AT396235B - Phenoxyessigsaeurederivate und ihre herstellung - Google Patents

Description

AT 396 235 B

Diese Erfindung betrifft eine neue Phenoxyessigsäureverbindung und Verfahren zur Herstellung derselben. Insbesondere betrifft sie eine Phenoxyessigsäureverbindung der allgemeinen Formel s’soixn

OCIUCOOB* CD. worin der Ring A eine Phenylengruppe oder eine Phenylengruppe mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe und einem Halogenatom ist; entweder eine oder zwei Gruppe(n) von Rl, R% R^und R4 eine Niedrigalkylgruppe isl/oder sind, und die anderen Gruppen ein Wasserstoffatom bedeuten; r5 eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Trihalogenmethylgruppe und einer Nitrogruppe ist; und -COOr6 eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

Die Phenoxyessigsäureverbindung (I) zeigt starke Plättchenaggregationshemmaktivität und ist für die Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen Erkrankungen nützlich.

Beispiele für die Verbindung der vorliegenden Erfindung sind jene der Formel CD, in welcher der Ring A eine Phenylengruppe oder eine Phenylengruppe mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 Ns 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Äthoxy oder Propoxy und einem Halogenatom wie Chlor, Brom oder Fluor darstellt; entweder eine oder zwei Gruppe(n) von R^bisR4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl ist/ oder sind, und die anderen Gruppen von R1 bis R4 ein Wasserstoffatom darstellen; R^ eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Klasse bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 Ns 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl oder Propyl, einem Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom, ein» Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Äthoxy oder Propoxy, einer Trihalogenmethylgruppe wie Trifluormethyl und einer Nitrogruppe ist; und -COOR^ eine Carboxylgruppe ist, welche gegebenenfalls geschützt sein kann mit ein» Schutzgruppe wie ein» Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl od» Propyl) oder einer substituierten oder unsubstituierten Phenyl-Alkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl oder Benzyhydryl) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

Unter diesen sind jene der Formel CD bevorzugte Beispiele für die erfindungsgemäße V»bindung, in welch» d» RingAeinePhenylengruppe oder eine Phenylengruppe mit loder2Substituenten ausgewählt auseiner Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; entweder eine oder zwei Gruppe(n) von R* bisR4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist/ oder sind und die anderen Gruppen von R* bis R4 ein Wasserstoffatom darstellen; R^ eine Phenylgruppe od» eine Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, ein» Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Trihalogenmethylgruppe und einer Nitrogruppe ist; und -COOR6 eine freie Carboxylgruppe oder eine mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen geschützte Carboxylgruppe ist, od» ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Andere bevorzugte Beispiele für die erfindungsgemäße Verbindung sind jene der Formel (I), worin der Ring A eine Phenylengruppe odereine miteinem Halogenatom substitui»te Phenylengruppe ist, irgendeines vonR^ bis R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die anderen Gruppen von Rl bis R4 ein Wasseretoffatom sind; R^ eine Phenylgruppe od» eine Phenylgruppe substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, ein» Trihalogenmethylgruppe od» einer Nitrogruppe ist; und -COOR^ eine freie Carboxylgruppe oder eine mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen geschützte Carboxylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Andere bevorzugte Beispiele für die erfindungsgemäße Verbindung sind jene der Formel (I),worin derRingAeine Phenylengruppe oder einemiteinemFluoratomoderChloratom substituierte Phenylengruppe ist; irgendeines von R^ bis R4 eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, und die and»en Gruppen ein Wasserstoffatom darstellen; R^ eine Phenylgruppe oder eine mit einer Methylgroppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einer Trifluormethylgruppe oder einer Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe ist; und -COOR^ eine freie Carboxylgruppe oder eine mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen geschützte Carboxylgruppe darstellt, od» ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Während die erfindungsgemäße Verbindung (I) in Form von zwei optisch aktiven Isomeren od» in Form von -2-

AT 396 235 B zwei Stereoisomeren oder vier optisch aktiven Isomeren existier») kann, was auf ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome zurückzuführen ist, schließtdie vorliegende Erfindung in ihrem Bereich jedes dieser Isomeren und eine Mischung derselben ein.

Gemäß der vorliegend«) Erfindung kann die neue Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz S davon durch i) Umsetzen ein» Phenolveibindung der allgemeinen Formel

worin der Ring, A, R1, R2, R^, R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder eines Salzes davon mit einem 20 Essigsäurederivat der allgemeinen Formel X1CH2COOR61 ,(III) worin X* ein reaktiver Rest ist, und -COOR^l eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe ist, 25 (ii) falls -COOR^l eine geschützte Carboxylgruppe ist, gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe und gewünschtenfalls (iii) Überführen einer erhaltenen Säure in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, hergestellt werden. 30

Alternativ kann die neue Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon durch (i) Umsetzen eines Phenoxyessigsäurederivates der allgemeinen Formel 35 40

,<IV) worin Y eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder ein reaktiver Rest ist, und der Ring A, R1, R2, R^, 45 R4 und -COOR61 wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, mit einer Benzolsulfonsäureverbindung der allgemeinen Formel R5S02Z , (V) 50 worin Z eine Hydroxygruppe oder ein reaktiver Rest ist, wenn Y eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist oder Z eine Aminogruppe ist, wenn Y ein reaktiver Rest ist, und R? wie oben definiert ist, ii) falls -COOR^1 eine geschützte Carboxylgruppe ist und/oder Y eine geschützte Aminogruppe ist, gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe(n) daraus und 55 iii) gewünschtenfalls Überführen einer erhaltenen Säure in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, hergestellt werden. -3-

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Irgendwelche Schutzgruppen, welche leicht auf herkömmliche Weise wie mittels Hydrolyse, Säurebehandlung und Reduktion entfembar sind, können verwendet werden, um die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindung (M) und (IV) zu schützen. Beispiele für eine solche Schutzgruppe (z. B. die Gruppe R^) schließen zum Beispiel eine Niedrigalkylgruppe wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl und eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-5 Niedrigalkylgruppe wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl oder Benzhydril ein. Beispiele für den reaktiven

Rest X* und Y oder Z schließen ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, eine NiedrigaUcylsulfonyloxygruppe wie Methansulfonyloxy, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonyloxygruppe wie Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy und dagleichen ein.

Das Kondensieren der Ausgangsverbindungen (Π) und (ΠΙ) kann leicht in einem inerten Lösungsmittel 10 durchgeführt werden. Aceton, Chloroform, Niedrigalkanole, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid,

Dimethylformamidund eine Mischung davon sindalsLösungsmittelgeeignet. Bei der Durchführung derUmsetzung kann diePhenolverbindung (Π) in Form eines Salzes davon wie eines Alkalimetallsalzes, eines Erdalkalimetallsalzes und dergleichen verwendet werden. Bevorzugterweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors wie eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetalloxids, eines Alkalimetallbicarbonats und eines organischen Amins IS (z. B. Triäthylamin) durchgeführt Es wird auchbevorzugt siebei einer Temperatur von 20bis 100 °C durchzuführen.

Das Kondensieren der Ausgangsverbindungen (IV) und (V) kann in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für den Säureakzeptor schließen ein Alkalimetallbicarbonat, ein Alkalimetallcarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat und organische Basen wie Pyridin, Trimethylamin oder Triäthylaminein. Äther,Benzol,Methylenchlorid,Dioxan,Äthanol,Methanol,Wasser undeine 20 Mischung davon sind als Lösungsmittel geeignet. Die Verbindung (IV), worin Y eine Aminogruppe darstellt kann für die Umsetzung in Form eines organischen oder anorganischen Säureadditionssalzes wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Methansulfonat, Oxalat und dergleichen verwendet werden; oder die Verbindung (IV), worin Y eine geschützte Aminogruppe ist und/oder-COOR^ eine freie Carboxylgruppe ist, kann für dieUmsetzung in Form eines Salzes wieeines Alkalimetallsalzes odereines Erdalkalimetallsalzes verwendet werden. Weiters kann vorzugsweise, 25 wenn Y eine geschützte Aminogruppe ist, eine Niedrigalkanoylgruppe wie Acetyl oder eine Propionylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe als die Schutzgruppe für diese Aminogruppe verwendet werden. Es wird bevorzugt die oben erwähnte Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 150 °C durchzuführen.

Wenn -COOR^l die geschützte Carboxylgruppe ist, und/oder Y eine geschützte Aminogruppe ist, kann das 30 darauffolgende fakultative Entfernen dieser Schutzgruppe oder -gruppen auf herkömmliche Weise wie mittels Hydrolyse, Solvolyse, Säurebehandlung oder Reduktion durchgeführt werden.

Da alle die oben angeführten Umsetzungen der Erfindung ohne Racemisierung durchgeführt werden können, kann die Verbindung in einer optisch aktiven Form leicht durch die Verwendung eines optisch aktiven Isomeren da Verbindung (II) oder (IV) als die Ausgangsverbindung erhalten werden. 35 Die Vabindung (I) kann zur pharmazeutischen Verwendung entweder in der freien Form oda in Farn eines

Salzes davon verwendet waden. Geeignete Salze der Verbindung (I) zur pharmazeutischen Verwendung schließen zum Beispiel pharmazeutisch akzeptable Salze davon wie Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalz oder Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalz oder Magnesiumsalz), Schwermetallsalze (z. B. Zinksalz), Ammoniumsalz, organische Aminsalze (z. B. Triäthylaminsalz, Pyridinsalz oder Äthanolaminsalz), basische Aminosäuresalze 40 (z. B. Lysinsalz, Argininsalz oder Histidinsalz) und dergleichen ein. Diese Salze können durch Behandlung da

Verbindung (I) mit der stöchiometrisch äquimolaren Menge der entsprechenden organischen oda anorganischen Base erhalten werden.

Die Vabindung (I) und ein Salz davon können entweder oral oder parenteral verabreicht wadoi und können auch in Form einer pharmazeutischen Präparation, welche die gleiche Verbindung in Mischung mit zur oralen- oda 45 parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Corrigentien enthält, verwendet werden. Die pharmazeutischen Piäparationen können feste Form wie Tabletten, Kapseln oder Suppositorien oda flüssige Form wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen aufweisen. Weiters kann die pharmazeutische Präparation in Farn von Injektionen verwendet werden, wenn sie parenteral verabreicht wird.

Wie hierin schon erwähnt wurde zeigen die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und ein Salz davon starte 50 Plättchenaggregations-Hemmaktivität und sind für die Behandlung, Besserung und/oda Prophylaxe eina Vielzahl von Thrombosen oder Embolien wie zerebraler Thrombose, Koronararterienthrombose, Lungenthrombose, Lungenembolie, peripha-vaskulärer Embolie, Thrombangiitis, usw. nützlich. Wenn zum Beispiel die Kollagen-induzierte Plättchenaggregations-Hemmaktivität einer Testverbindung in vitro geschätzt wird, zeigt die (±)-4-[2-(4-Chlorphenyl)-sulfonylamino-l-methyläthyl]-phenoxyessigsäure der vorliegenden Erfindung eine etwa 55 viermal so starke Plättchenaggregations-Hemmaktivität als jene der 4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-phenoxyessigsäure, welche in der Japanischen Patentveröffentlichung (geprüft) Nr. 35910/1982 geoffenbart wurde. Weiters weisen die Verbindung (I) und ein S alz davon niedrige Toxizität auf und zeigen eine hohe Sicherheit bei da Verwendung als Medikament. -4-

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Gleichzeitig kann die Ausgangs Verbindung (II) der vorliegenden Erfindung zum Beispiel durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel: R' R*

<VD, worin eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, undderRing A, R *, R^, r3 Und die gleiche

Bedeutung wie oben haben, mit einem Phenylsulfonylhalogenidderivat der allgemeinen Formel R5S02X2 (VII), worinR^ die gleiche Bedeutungwieoben hat, undX2ein Halogenatom ist, in Gegenwarteines Alkalimetallcaibonats oder organischen Amins in einem Lösungsmittel, und nötigenfalls Entfernen der Schutzgruppe aus dem oben erhaltenen Produkt, hergestellt werden. Alternativ kann die Ausgangsverbindung (Π), worin jeweils eines von R2 oder R^ eine Niedrigalkylgruppe ist, und das andere ein Wasserstoffatom darstellt, und R* und R2 ein Wasserstoffatom sind, mittels Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel R7

coch2nh2 (VIII), worin der Ring A und R? die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit der Verbindung (VEQ in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats ineinemLösungsmittel,Umsetzung des Produktes miteinemNiedrigalkylmagnesiumhalogenid, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX), R* ( oder R4) C!lsNIt$0«Rs worin der Ring, A, R2, R^, R^ und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben, zu ergeben, katalytischer Hydrierung der Verbindung (IX) in Gegenwart von Palladium/Kohle und nötigenfalls weiteres Entfernen der Schutzgruppe daraus hergestellt werden.

Andererseits kann die Ausgangsverbindung (IV) zum Beispiel durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin Y1 eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder ein reaktiver Rest ist, und der Ring A, R1, R2, R2 und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit der Verbindung (Π1) in Anwesenheit eines Säureakzeptors in -5-

AT 396 235 B einem Lösungsmittel und nötigenfalls Entfernen der Schutzgruppe oder -gruppen aus dem Produkt auf herkömmliche Weise hergestellt werden.

Experiment 1

Wirkung auf Kollagen-induzierte Plättchenaggregation (in vitro!

Von einem gesunden Menschen abgenommene neun Volumen Blut wurden mit einem Volumen 3,13 % (GewyVol.) Trinatriumcitratlösung gemischt, und die Mischung wurde zentrifugiert, um an Plättchen reiches Plasma („PRP“) als Überstand zu ergeben. Die unterste Schichte wurde weiter zentrifugiert, um an Plättchen armes Plasma („PPP“) als Überstand zu ergeben. PRP wurde mit PPP verdünnt, sodaß die Plättchenzählung etwa 4 x 10^ Zellen pro mm^ ergab. 25 μΐ einer eine äquimolaie Menge von Natriumbicarbonat enthaltenden Testverbindungslösung wurden zu 200 μΐ dieser verdünnten PRP gegeben. Nachdem die Mischung 2 Minuten lang bei 37 °C gerührt wurde, wurde eine Collagenlösung [25-29 pg/ml Lösung: Biochim. Biophys. Acta, 186.254 (1969)] dazugegeben, um Plättchenaggregation zu induzieren. Das Ausmaß der Plättchenaggregation wurde mittels der Bom’schen Methode (Nature, 194.927 (1962)) untersucht, und die Plättchenaggregations-Hemmaktivität der Testverbindung wurde geschätzt. Die Plättchenaggregations-Hemmaktivität der Testverbindung wurde als IC50 ausgedrückt, d. h. als die Konzentration der Testverbindung, welche nötig ist, um eine 50 % Hemmung von Kollagen-induzierter Plättchenaggregation zu induzieren. Die Resultate werden in der folgenden Tabelle 1 gezeigt

Tabelle 1

Kollagen-induzierte Plättchenaggregations-Hemmaktivität (in vitro)

Testverbindungen*) IC50 (pg/ml) (die Verbindungen der vorliegenden Erfindung) Verbindung Nr. 1 0,7 Verbindung Nr. 2 0J5 Verbindung Nr. 3 0,5 Bekannte Verbindung 2 *) Anmerkung: Chemische Bezeichnung jeder Testverbindung:

Verbindung Nr. 1: (+)-4-[2-(4-Chlorphenyl)-sulfonyl-aminopropyl]-phenoxyessigsäure Verbindung Nr. 2: (±)4-[2-(4-Chlorphenyl)-sulfonylamino-l-methyläthyl]-phenoxyessigsäure Verbindung Nr. 3: (±)-4-[2-(4-Bromphenyl)-sulfonylamino-1 -methyläthy 1] -phenoxyessigsäure Bekannte Verbindung: 4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)phenoxyessigsäure (in der Japanischen Patentveröffentlichung (geprüft) Nr. 35910/1982 geoffenbarte Verbindung)

Experiment 2

Wirkung auf Arachidonsäure-induzierte Lungenembolie (in vivo!

Eine Testveibindung (suspendiert oder gelöst in einer wässerigen Natriumbicarbonat- und 0,25 %-igen Carboxymethylcelluloselösung) wurde oral an männliche ddy-Mäuse (5 Wochen alt 10 Mäuse pro Gruppe), welche -6-

AT 396 235 B über Nacht gefastet hatten, verabreicht. Drei Stunden später wurde Arachidonsäure (125 mg/2,5 ml 1 %-iger NaHC03-Lösung+7,5 ml 0,9 %-igen, wässerigen Natriumchlorids pro kg) in die Schwanzvene ναι Mäusen injiziert, um Lungenembolie zu induzieren, und die Restitutionszeit (Minuten) der lokomotorischen Aktivität der Mäuse (d. h. die Zeitspanne von der Injektioi der Arachidonsäure bis zu dem Zeitpunkt, an dem sich die Mäuse von da Atemnot erholt hatten und zu gehen begannen) wurde mit jener der Kontrollgruppe von Mäusen, an welche eine wässerige 0,25 %-ige CMC-Lösung anstelle der Testverbindungslösung verabreicht wurde, verglichen. Die Hemmwirkung von jeder Testverbindung auf Arachidonsäure-induzierte Lungenembolie wurde mittels einer wirksamen Minimaldosis, d. h. da Dosis, welche nötig ist, um die Restitutionszeit verglichen mit der Kontrollgruppe um mindestens 15 % zu verkürzen, geschätzt. Die Resultate waden in der folgenden Tabelle 2 gezeigt

Tabelle 2

Hemmwirkung auf Arachidonsäure-induzierte Lungenembolie

Testverbindungen*) Wirksame Minimaldosis (mg/kg) (die Verbindungen der valiegenden Erfindung) Verbindung Nr. 1 1,0 Verbindung Nr. 2 03 Verbindung Nr. 3 0,1 Verbindung Nr. 4 0,1 Verbindung Nr. 5 0,03 Bekannte Vabindung 30 *) Anmerkung: Chemischer Name jeder Testverbindung:

Verbindung Nr. 4: (±)-4-(2-Benzolsulfoiylamino-l-methyl-äthyl)-2-fluorphenoxyessigsäure

Verbindung Nr. 5: (±)-4-[2-(4-Chlorphenyl)-sulfonylamino-l-methyläthyl]-2-fluorphenoxyessigsäure

Verbindung Nr. 1 - 3 und die bekannte Verbindung sind die gleichen wie die im Experiment 1 erwähnten.

Experiment 3

Wirkung auf die Blutungszeit rin vivo)

Eine Testvabindung (suspendiert oder gelöst in einer wässerigen 0,25 %-igen Carboxymethylcelluloselösung) wurde aal an männliche ddy-Mäuse (5 Wochen alt, 10 Mäuse pro Gruppe), welche über Nacht gefastet hatten, verabreicht Drei Stunden später wurde die Spitze (etwa 2 mm) des Schwanzes unter Ätheranästhesie abgcschnilten, und diesa Schwanz wurde sofort in physiologische Salzlösung (37 °C) eingetaucht Die Blutungszeit (Sekunden) der behandelten Gruppe von Mäusen wurde mit jener da Kontrollgruppe von Mäusen vaglichen, an welche eine wässerige 0,25 %-ige CMC-Lösung anstelle da Testverbindungslösung verabreicht wurde. Die verlängonde WirkungjederTestvabindung auf dieBlutungszeit wurde bezugnehmend auf eine wirksame Minimaldosis,d.h. die Dosis, welche nötig ist an zumindest eine 50 %-ige Verlängerung da Blutungszeit vaglichen mit jena da Kontrollgruppe zu induzieren, bewertet (Resultate)

In aen oben erwähnten Experimenten betrugen die wirksamen Minimaldosen der Verbindungen Nr. 1,2 und 3, welche im Expoiment 1 erwähnt wurden, jeweils 3 mg/kg, 10 mg/kg und 10 mg/kg, während die wirksame Minimaldosis von 4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)phenoxyessigsäure, geoffenbart in der Japanischen Patentveröffentlichung (geprüft) Nr. 35910/1982,30 mg/kg betrug. -7-

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PttSPfcl 1 (1) 4,74 g l-Benzolsulfonylamino-2-(4-benzyloxyphenyl)-2-propanol werden in in einer Mischung von 100 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst, und 4,29 g Oxalsäure werden dazugegeben. Die Mischung wird katalytischer Hydrierung in Anwesenheit von 10 % Palladium/Kohle unter Wasserstoffgasatmosphäre (3,5 Atmosphären) bei 40 bis 50 °C über Nacht unterworfen. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Äthylacetat wird zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wird der Reihe nachmiteinerwässerigenNatriumbicarbonatlösungundeinergesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei 2,96 g 4-(l-Methyl-2-benzolsulfonylaminoäthyl)-phenol als farblose Nadeln erhalten werden.

Ausbeute 85 %

Fp. 162,5 bis 164 °C (2) 2,96 g des oben erhaltenen Produktes werden in 25 ml Aceton gelöst 1,54 g Kaliumcarbonat und 1,87 g Äthylbromacetat werden dazugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 6,5 Stunden lang gerührt, 0,57 g Kaliumcarbonat und 0,68 g Äthylbromacetat werden weiters dazugegeben und über Nacht gerührt Nach der Umsetzung wird Aceton unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert DerExtrakt wird mit Wasserundeiner gesättigten wässerigenNatriumchloridlösunggewaschen und getrocknet Der Äthylacetatextraktwird unter reduziertem Dmckeingedampft,undder Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Toluol und ToluohÄthylacetat = 20:1 und 10:1) gereinigt wobei 2,04 g Äthyl-4-(l-methyl-2-benzolsulfonylaminoäthyl)-phenoxyacetat als farbloses Öl erhalten werden.

Ausbeute 53 %

Masse (m/e): 377(M+) K vreinmax (cm*1): 3300,1750 KMR(CDC13,8): 1,19 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), 2,6-3,3 (3H, m),4,28 (2H, q, J=7Hz), 4,59 (2H, s), 6,7-7,9 (9H, m) (3) 1,55 g des oben erhaltenen Produktes werden in 16 ml Äthanol gelöst 6,2 ml ein»- lN-wässerigen Natriumhydroxidlösung werden dazugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt Die Mischung wird unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird in 6 ml Wasser gelöst und durch eine mit einem nicht-ionischen Adsorptionsharz gefüllte Säule (hergestellt von Mitsubishi Chemical IndustriesLtd. unter der Handelsmarke „HP-20“, nachstehend mit „HP-20“ bezeichnet) durchgeleitet. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit einer wässerigen 50 %-igen Methanollösung eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Isopropylalkohol wird zu dem Rückstand gegeben, wobei 1,13 g Natrium-4-(l-methyl-2-benzolsulfonylaminoäthyl)-phenoxyacetat als farbloses Pulver erhalten werden.

Ausbeute 74 %

Fp. 180 °C

Masse (m/e): 394 (M++Na), 372 (M++H) IR vNujolmax (cm"1): 3280 KMR(D20,8): 1,11 (3H, d, J=7Hz), 2,6-3,1 (3H, m), 4,43 (2H, s), 6,7-7,1 (4H, m), 7,4-7,8 (5H, m)

Freie Carbonsäure: farbloser Karamel Masse (m/e): 349 (M+), 179 mvClicl3max (c®·1): 1740 KMR (CDC13, δ): 1,19 (3H, d, J=6,5Hz), 2,86-3,29 (3H, m), 4,63 (2H, s), 6,67-7,83 (9H, m)

Beispiel 2 (1)11,13g von dl-4-(2-Aminopropyl)-phenol-hydrobromid werden zu einer Mischung von 3,18 gNatriumcarbonat, 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser gegeben. Eine Lösung von 9,71 g Benzolsulfonylchlorid in 50 ml Äthylacetat und einer Lösung von 3,18 g Natriumcarbonat in 30 ml Wasser werden tropfenweise zu dieser Mischung bei 0 bis 5 °C unter Rühren gegeben. Nachdem die Mischung bei 10 °C eine halbe Stunde lang gerührt wurde, wird die Mischung mit 10 %-iger Salzsäure neutralisiert. Die organische Schichte wird davon getrennt, und die wässerige Schichte wird mit Chloroform extrahiert. Die oben erhaltene organische Schichte und der Chloroformextrakt werden gemischt, und die Mischung wird unter reduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 7,48 g von dl-4-(2-Benzolsulfonylaminopropyl)-phenol als farbloses Prisma erhalten werden. -8-

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Ausbeute 86 %

Fp.97bis99°C Masse (m/e): 291 (M+) m (cm*1): 3480,3440,3340,3300 KMR (CDCI3+D2O, δ): 1,08 (3H, d, J=6Hz), 2,59 (2H, d, J=6Hz),3,23-3,72(1H, m), 6,67 (2H, d, J=9Hz), 6,84 (2H, d, J=9Hz), 73-747 (3H, m), 7,6-7,8 (2H, m) (2) 7,4 g des oben erhaltenen Produktes und 3,51 g Kaliumcarbonat worden zu 140 ml Aceton gegeben. Eine Lösung von 4,66 g Äthylbromacetat in 10 ml Aceton wird dazugegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wird die Lösung bis zu einem Volumen von etwa 50 ml unter reduziertem Druck kondensiert, mit 10 %-iger äthanolischer Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform: Methanol = 50:1 und 20:1) gereinigt, wobei 8,50 g Äthyl-dl-4-(2-Benzolsulfonylaminopropyl)phenoxyacetat als farbloses Öl erhalten werden.

Ausbeute 88,5 %

Masse (m/e): 377(M+) iR (cm'·1): 3270,1745 (3) 84 g des oben erhaltenen Produktes werden zu 100 ml einer 10 %igen wässerigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wird bei 100 °C 5 Minuten lang gerührt und bei Raumtemperatur 04 Stunden lang und dann mit konz. Salzsäure auf pH-Wert 3 eingestellt Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei 6,88 g von dl-4-(2-Benzolsulfonylatninopropyl)-phenoxycssigsäure als farbloses Pulver erhalten werden.

Ausbeute 87 %

Fp. 131 bis 132 °C (umkristallisiert aus der Mischung von Aceton und n-Hexan)

Masse (m/e): 349 (M+) IR (cm’1): 3285,1730 KMR (CDC13+D20,5): 1,06 (3H, d, J=7Hz), 2,61 (2H, d, J=7Hz), 3,20-3,75 (lH,m),4,55 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=9Hz), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 7,22-7,60 (3H, m), 7,63-7,82 (2H, m)

Natriumsalz: farbloses Pulver (umkristallisiert aus Äthanol)

Fp. 192 bis 194 °C

Masse (m/e): 394 (M++Na), 372 (M++H) IR vNujoijrjax (cm'1): 3290,1615 KMR (DMSO-dg, S): 0,85 (3H, d, J=6,5Hz), 234-2,70 (2H, m), 3,04-3,54 (1H, m), 3,40 (1H, s), 4,10 (2H, s), 6,70 (2H, d, J=9Hz), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 7,40-7,90 (5H, m)

Beispiel 3: (1) 5,043 g von (R)-l-(4-Methoxyphenyl)-2-aminopropan und 8,40 g Natriumbicarbonat weiden zu einer Mischung von 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser gegeben. Eine Lösung von 4,86 g Benzolsulfonylchlorid in Methylenchlorid wird tropfenweise zu der Mischung bei 5 bis 10 °C gegeben und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt Nach der Umsetzung wird die Methylenchloridschichte davon getrennt, und die wässerige Schichte wird mit Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridlösungen werden kombiniert, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform und Chloroform:Methanol=50:1) gereinigt und umkristallisiert aus einer Mischung von Isopropyläther und Methanol, wobei 6,76 g von (R)-l-(4-Methoxyphenyl)-2-benzolsulfonylaminopropan als farbloses Prisma erhalten werden.

Ausbeute 88,6 %

Fp. 75 bis 7540 °C

[0]¾ -18,84° (C=l,072, Methanol) (2) Eine Lösung von 143 g Bortribromid in 20 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu 120 ml 6,10 g des oben erhaltenen Produktes enthaltendem Methylenchlorid gegeben. Diese tiopfenweiseZugabe wird in Aigongasatmosphäre bei -78 °C durchgeführt Nachdem die Lösung 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde, werden 20 ml Wasser unter Kühlung dazugegeben. Die Methylenschichte wird davon abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigenNatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft Der Rückstand wird aus einer Mischung von Chloroform und Isopropyläther umkristallisiert, wobei 549 g von (R)-4-(2-Benzolsulfonylaminopropyl)-phenol als farblose Plättchen erhalten werden. -9-

AT 396 235 B

Ausbeute 96,1 %

Fp. 92 bis 92,50 °C

[a]20!) -22,50° (C=1,00, Methanol) (3) 5,24 g des oben erhaltenen Produktes, 331 g Äthylbromacetat und 2,49g Kaliumcaibonat werden zu 150 ml Aceton gegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. 0,6 g Äthylbromacetat wird weiters dazu gegeben. Nach 8-stiindigem Rühren werden anorganische Materialien abfiltriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform:Methanol= 100:l)gereinigt undauseiner MischungvonChloioform undlsopropylätherumkristallisiert wobei 5,05 g Äthyl-(R)-4-(2-benzolsulfonylaminopropyl)-phenoxyacetat als farblose Nadeln erhalten werden.

Ausbeute 74,3%

Fp. 108,5 bis 109 °C

[a]20!) -11,03° (C=l,015, Methanol) R vNöjolmax (cm*1): 3300,1750 Masse (m/e): 377 (M+) (4) 4,68 g des oben erhaltenen Produktes werden in einer Mischung von 1 g Natriumhydroxid, 80 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt Nach der Umsetzung wird Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck verdampft Der Rückstand wird mit 10 %-iger Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropyläther und Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 4,2 g von (R)-4-(2-Benzolsulfonylaminopropyl)-phenoxyessigsäure als farblose Nadeln erhalten werden.

Ausbeute 97 %

Fp.92bis93°C

[a)20n -12,01° (C=l,074, Methanol) IRv^max te"1*1): 3315>3215» 1740>1705

Die massenspektroskopischen und KMR-Daten dieses Produktes sind identisch mit jenen des im Beispiel 2-(3) erhaltenen Produktes.

Natriumsalz: farbloses Pulver (umkristallisiert aus Äthanol)

Fp. 193 bis 196 °C

[a]20D -15,41° (C=l,012, Methanol)

Beispiel 4 (1) (S)-l-(4-Methoxyphenyl)-2-aminopropan wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3-(l) beschrieben behandelt wobei (S)-l-(4-Methoxyphenyl)-2- benzolsulfonylaminopropan erhalten wird.

Ausbeute 94,2 %

Fp. 74,5 bis 76 °C

[a]20D +18,60° (C=1,00, Methanol) (2) Das oben erhaltene Produkt wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3-(2) beschrieben behandelt wobei (S)-4-(2-Benzolsulfonylaminopropyl)-phenol erhalten wird.

Ausbeute 90,2 %

Fp.92bis94°C

[0]¾ +22,00° (C=1,00, Methanol) (3) Das oben erhaltene Produkt wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3-(3) beschrieben behandelt wobei Äthyl-(S)-4-(2-benzolsulfonylaminopropyl)-phenoxyacetat erhalten wird.

Ausbeute 75 %

Fp. 109 bis 110,5 °C

[cx]20d +10,50° (C=1,00, Methanol) (4) Das oben erhaltene Produkt wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3-(4) beschrieben behandelt wobei (S)-4-(2-Benzolsulfonylaminopropyl)-phenoxyessigsäure erhalten wird.

Ausbeute 99%

Fp. 89 bis 91 °C -10-

AT 396 235 B

[002¾ +11,90° (C=l,008, Methanol) IRv^^maxicm'l): 3315,3215,1740,1705

Die massenspektroskopischen und KMR-Daten dieses Produktes sind identisch mit jenen des im Beispiel 2-(3) erhaltenen Produktes.

Natriumsalz: farbloses Pulver (umkristallisiert aus Äthanol)

Fp. 192 bis 195 °C

[002¾ +15,13° (C=l,004, Methanol)

Beispiel 5 (1) Eine Mischung von 2,32 g (±)-4-(2-Aminopropyl)-phenol-hydrobromid, 4,2 g Natriumbicarbonat 50 ml Wasser, 100 ml Äthylacetat und 2,06 g 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wird die Äthylacetatschichte davon äbgetrennt, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 2,4 g (±)-4-[2-(4-Methoxyphenyl)-sulfonylaminopropyl)-phenol als braunes Öl erhalten werden.

Ausbeute 75 %

Fp. 119 bis 120,5 °C (umkristallisiert aus n-Hexan) IR v^J01^ (cm*1): 3420,3260 (2) Eine Mischung von 2,37g des oben erhaltenen Produktes, 1,21 g Methylbromacetat, 1 g Kaliumcarbonat und 30 ml Aceton wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt Nach der Umsetzung wird Aceton abdestilliert Wasser wird dem Rückstand zugesetzt, und die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird eingedampft, um Äthylacetat unter reduziertem Druck zu entfernen. Methyl-(±)-4-[2-(4-Methoxyphenyl)-sulfonylaminopropyll-phenoxyacetat, erhalten als Rohprodukt, wird in 30 ml Methanol gelöst, und 15 ml einer 10 %igen wässerigen Natriumhydroxidlösung werden dazugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehengelassen. Dann wird die Mischung mit 10 %iger Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Dar Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform und Chloroform:Methanol = 19:1) gereinigt wobei 2,01 g ναι (±)-4-[2-(4-Methoxyphenyl)-sulfonylaminopropyl]-phenoxyessigsäure als Öl erhalten werden.

Ausbeute 77 %

Masse (m/e): 379 (M+)

Ir vCHCl3max (Cm-1): 3680,1738 KMR (CDC13,8): 1,06 (3H, d, J=7,3Hz), 2,58 (2H, d, J=6,6Hz), 3,83 (3H, s), 3,2-3,6 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,6-7,0 (6H, m), 7,61 (2H, d, J=9Hz) (3) 1,7 g des oben erhaltenen Produktes werden in 10 ml Methanol gelöst, und 5 ml einer lN-wässerigen Natriumhydroxidlösung werden dazugegeben. Die Lösung wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, mittels Säulenchromatographie gereinigt und umkristallisiert aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Wasser, wobei 1,43 g Natrium-(±)-4-[2-(4-methoxyphenyI)-sulfonylamino-propyljphenoxyacetat als farblose Granula erhalten werden.

Fp. 177 bis 179°C

Masse (m/e): 424 (M++Na), 402 (M++H) KMR (D2O, δ): 1,14 (3H, t, J=6Hz), 2,38 (1H, d, d, J=14Hz, J=9Hz), 2,62 (1H, d, d, J=14Hz, J=5,5Hz), 3,1-3,5 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,62 (2H, d, J=9Hz), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 6,86 (2H, d, J=9Hz), 7,44 (2H, d, J=8Hz)

Beispiel 6 (1) Eine Mischung von 2,69 g von (±)-l-(4-Methoxyphenyl)-2-aminobutan, 6,3 g Natriumbicarbonat 60 ml Wasser, 120 ml Äthylacetat und 2,65 g Benzolsulfonylchlorid wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt Nach der Umsetzung wird die Äthylacetatschichte davon abgetrennt getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft Da so erhaltene ölige Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst Eine Lösung von 9,02 g Bortribromid in 10 ml Methylenchlorid wird tropfenweise bei einer Temperatur von -50 bis -60 °C zugesetzt Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wird die Mischung abgekühlt überschüssiges Bortribromid wird mit Wasser zersetzt, und 50 ml Chloroform werden dazugegeben. Die organische Schichte wird davon abgetrennt getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Da Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Äthylacetatn-Hexan = 1:9 bis 1:3) gereinigt, wobei 3,70 g von (±)-4-(2-Benzolsulfonylaminobutyl)-phenol als hellgelbes Öl erhalten werden. -11-

AT 396 235 B

Ausbeute 81 %

Masse (m/e): 305(M+) (Cm-1): 3600,3380,1608 (2) Das oben erhaltene Produkt wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 5-(2) beschrieben behandelt, um (±)-4-(2-Benzolsulfonylaminobutyl)-phenoxyessigsäure als öl zu ergeben.

Ausbeute 68 % IR (cm-l). 3380,173g

Beispiele 7 bis 20 (1) Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 5-(l) oder 6-(l) beschrieben behandelt, um die in Tabelle3 gezeigten Verbindungen zu «geben. [In den folgenden Tabellen drücken (+) und (-) die optische Aktivität jeder erhaltenen Verbindung aus.]

Tabelle 3

-> RsS0« 8* R1

(Teil 1) (Ring A = p-Phenylengruppe, R1 = H, R2 = H, R? = OH im Bereich 7,9 und 10, und R^ = OCH3 im Beispiel 8 und 11 bis 19)

Bsp. Nr. Verbindung (Π) R5 R3 R4 Ausbeute Fp. 7 clO- ch3 H 100%, Öl 8 phQ. ch3 H 99%, Öl 9 a-qy n-C4Hp H 68%, Öl 10 0- H c2h5 78%, 115-116 °C 11 O- H n-C3H7 75%, 110-111,5 °C 12 o- H n-C^g 74 %, 123,5-124,5 °C -12- AT396235B Tabelle 3 (Fortsetzung)

Bsp. Nr. Verbindung (Π) RS R3 R4 Ausbeute Fp. 13 Cl“ö~ H 1-C3H7 76%, 123,5-124,5 °C 14 H ch3o 61 %, 172-172,5 °C 15 H CH3(+) 59 %, 172-172,5 °C 16 “-O CH3(-) H 80%, 108-108,5 °C 17 0·' CH3(+) H 78%, 108-108,5 °C 18 0· H CH3(-) 94%, 223,5-224,5 °C 19 0- H CH3(+) 93 %, 2234-225 °C (Teil 2) (Ring A=Phenylengrappe, R1 = H, R7 = OCH3)

Bsp. Nr. Verbindung (Π) R5 R3 R2undR4 Ausbeute Fp. 20 0- H ch3 87%, 135-136 °C (2) Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 5-(2) beschrieben behandelt, wobei die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen erhalten werden.

Tabelle 4

-13-

AT 396 235 B CTeil 1) (Ring A = Phenylengruppe, R1 = H, R2 = H, = H)

Bsp. Nr. Verbindung (I) R5 R3 R4 Ausbeute Fp. (Umkristallisierungslösungs-mittel) IR und/oder optische Drehung 7 Cl-0- ch3 H 50 %, 132-136 °C (Chloroform - n-Hexan) IR vNujolmax (cm-l): 3340> 3260, Π80 8 ch3 H 72 %, 134-137 °C (Äthylacetat - n-Hexan) IR vNu-iolmax (cm'1): 3290,1730 9 n-C^g H 73 %, Öl KvCnC^maxicm-1): 1730 10 H c2h5 71%, Öl mv^maxicm'1): 3280,1730 11 o- H n-C3H7 63%, Öl m ^‘"maxiem'1): 3280,1730 12 o- H n-C4H9 59%, Öl JR vreinmax (cm'1): 3280,1730 13 o- H 1-C3H7 64 %, 137-138 °C (Äthylacetat - n-Hexan) iR vNujolmax (cm-1): 3300,1740 14 o- H ch3 (-) 50%, Öl [a]20D -11,26° (C=l,039, Methanol) 15 o- H ch3(+) 51%, Öl [a]20D +11,10° (C=1,020, Methanol) 16 ci-^3" CH3(-) H 60 %, 132-133 °C (Äthylacetat - n-Hexan) IR vNujolmax (cm-1): 3300,3275,1725,1700 [a]20D -17,33° (C=l,027, Methanol) 17 ci-^3“ CH3(+) H 52 %, 132,5-133 °C (Isopropyläther -Chloroform) IR vNuJolmax (cm'1): 3300,3275,1725,1700 [oc]20D +17,47° (C=l,007, Methanol) 18 H CH3(-) 149,5-150 °C (Isopropylalkohol - Chloroform) [a]20D -7,84° (C=0,790, Methanol) 19 B-O- H ch3 (+) 150,5-152 °C (Isopropylalkohol - Chloroform) [a]20D +8,07° (C=l,016, Methanol) -14-

AT 396 235 B (Teil 2) (Bing A=Phenylengruppe, r! = H,r6=H)

Bsp. Nr. Verbindung (1) R5 R3 R2undR4 Ausbeute IR 20 o- H ch3 94 % Öl Ir vNu^max (cm*1): 1738

Natriumsalz der Verbindung aus Beispiel Nr. 9: Fp. 187 bis 188 °C.

Beispiel 21 (1) Eine Mischung von 4,72 g von (±)-4-(2-Benzyloxycarbonylamino-l-methyläthyl)-phenol, 2,53 g Methylbromacetat, 50 ml Aceton und 3,43 g Kaliumcarbonat wird bei Raumtemperatur üb» Nacht gerührt Nach der Umsetzung wird die Mischung zur Entfernung von Aceton eingedampft, und Wasser wird dem Rückstand zugesetzt Die wässerige Mischung wird mit Chloroform extrahiert, und dann wird der Extrakt getrocknet und unter reduziertem Druckeingedampft wobei 5,68 gMethyl-(±)-4-(2-benzyloxycarbonylamino-l-methyläthyl)-phenoxy-acetat als Öl erhalten werden.

Ausbeute 96 %

Masse (m/e): 357 (M+) IR Vrcinmax (cm'1): 3200-3500,1755,1712 (2) 536 g des Produktes werden in 60 ml Methanol gelüst, und 2 ml konz. Salzsäure werden dazugefügt Die Mischung wird in Gegenwart von 0,6 g 10 % Palladium/Kohle bei Raumtemperatur unter einem atmosphärischen Druck katalytischer Hydrierung unterworfen. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Äther umkristallisiert, wobei 3,06 g Methyl-(±)-4-(2-amino-l-methyläthyl)-phenoxyacetat-hydrochlorid als farblose Kristalle erhalten werden.

Ausbeute 79 %

Fp.: 99 bis 104 °C Masse (m/e): 223 (M+) - IRvNujdm^icm-1): 2400-2800,1732 (3) Eine Mischung von 1,82 g des oben erhaltenen Produktes, 50 ml Äthylacetat, 1,76 g Natriumbicarbonat, 30 ml Wasser und 1,53 g 2,4,6-Trimethylphenylsulfonylchlorid wird bei Raumtemperatur von 5 bis 10 °C 23 Stunden lang gerührt Nach der Umsetzung wird die Äthylacetatschichte davon abgetrennt getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft Methyl-(±)-4-[2-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino-l-methyläthyl]-phenoxyacetat, welches als das Rohprodukt erhalten wurde, wird in 20 ml Methanol gelöst, und 8 ml ein» ΙΝ-wässerigen Natriumhydroxidlösung werden dazugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde stehengelassen. Dann wird die Mischung eingedampft um Methanol zu entfernen, mit 5 %-iger Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei 1,6 g von (±)-4-[2-(2,4,6-Trimethylphenyl)-sulfonylamino-l-methyläthyl]-phenoxyessigsäure als viskoses Öl erhalten werden.

Ausbeute 59 %

Masse (m/e): 391 (M+) IR vCHCl3max (cm’1): 1735,1600 h!-KMR (CDC13, δ): 1,17 (3H, d, J=6,4Hz), 2,30 (3H, s), 2,48 (6H, s), 2,6-3,2 (3H, m), 4,65 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9Hz), 6,91 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9Hz)

Beispiel 22 bis 24 (1) Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 21-(1) und (2) beschrieben behandelt um die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen zu ergeben. -15- AT 396 235 B Tabelle 5

*^^.Y = NH2) (Ring A = Phenylengruppe, R1 = H, R^ = H, R^1 = CH3, Y1 = NHCOOCHj

Bsp. Nr. Verbindung (I) R1 2 R4 Ausbeute Fp. 22 ch3 H 81 %, 123,5-125 °C (Hydrochlorid) 23 c2h5 H 60 %, 138-139 °C (Hydrochlorid) 24 H C2H5 59%, 98-100 °C (Oxalat) (IV) Q) (Ring A = Phenylengruppe, Ri = H, R^ = H, = H, R^l = Η, Y = NH2)

Bsp. Nr. Verbindung (Π) R5 R2 R4 Ausbeute Fp., IR 22 B-θ' ch3 H 95 %, 140,5-142 °C (Äthylacetat - n-Hexan) IRv^max (cm’1): 3290,1730 -16- 1

Die entsprechenden Ausgangs Verbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 21-(3) beschrieben 2 behandelt, um die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen zu ergeben. AT 396 235 B Tabelle 6 (Fortsetzung!

Bsp. Nr. Verbindung (II) R5 R3 R4 Ausbeute Fp., IR 23 c2h5 H 86 %, 126-128 °C (Äthylacetat) - n-Hexan) IR vNuioImax (cm'1): 3270,3180,1780 24 H c2h5 100%, Öl IRvCH^maxfcm-1): 1735

Natriumsalz der Verbindung aus Beispiel Nr. 22: Fp. 216 bis 219,5 °C Beispiele 25 bis 33

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 21 beschrieben behandelt, um die in Tabelle 7 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

Tabelle 7 B* B*

(D

(Teil 1) (Ring A = Phenylengruppe, R1 - H, R2 = H, R6 = Η, Y1 = NHCOOCH2

Bsp. Nr. Verbindung (I) R5 R3 R4 Ausbeute Fp. (Umkristallisationslösungsmittel) IR und/oder optische Drehung 25 * °ίΟ* H ch3 100%, Öl IRvCHCl3max(cm-l); 1730 26 «°ίΟ- ch3 H 93 %, 178-179 °C (Äthylacetat - n-Hexan) IR VNujolmax (cm'1): 3280,1730 -17-

AT 396 235 B

TaMe-7..CFprtmng)

Bsp. Nr. Verbindung (I) R5 R3 R4 Ausbeute Fp. (Umkristallisationslösungsmittel) IR und/oder optische Drehung 27 Q- ^C1 H ch3 100%, Öl IR (cm"1): 3300,1730 28 o- ^C1 ch3 H 100%, Öl TR (cm’1): 3300,1730 29 ^Cl H ch3 100%, Öl IR vreinmax (chi"1): 3320,1735 30 H ch3 100%, Öl JR vCH^max (cm*1): 3500,3300,1735 31 «JQ- CI H ch3 100%, Öl IR vreinmax (cm*1): 3320,1730 32 H ch3 100%, Öl IRVCHC1max (cm’1): 3500,3380,1735 33 “3-0* H ch3 100 %, 99-102 °C (zers. Äthylacetat - n-Hexan) !R vNujolmax (cm'1): 3280,1730,1710 (Teil 2) (R1 = H, R2 = CH3, R3 = H, R4 = Η, Y1 = NHCOOCH2

Bsp. Nr. Verbindung (I) R5 -^^“OCHjCOOR6 Ausbeute Fp. (Umkristallisationslösungsmittel) IR und/oder optische Drehung 34 o- -^-OCKjCOOH P 90 %, 49-51 °C (Isopropylalkohol - Wasser) IR vNuiolmax (cm-1): 1740 -18- AT 396 235 B Tabelle 7 (Fortsetzung)

Bsp. Nr. Verbindung (I) R5 -^^-ock2coor6 Ausbeute Fp. (Umkristallisationslösungsmittel) IR und/oder optische Drehung 35 -^3-och,cooh 1 P 90 %, 106,5-108,5 °C (Äthylacetat - n-Hexan) KvNuj^maxicm-1): 1740 36 asO- -^^-OCKjCOOH F 93%, Öl Ir vNujolmax (cm-1): 1740 37 «3-0- -^-OCfijCOOH F 70 %, 104-105 °C (Isopropylalkohol - Wasser) !R vNujolmax (cm-1): 1720 38 «°iO- -^VoCK-COOK \ F 62 %, 138-140 °C (Äthylacetat - n-Hexan) IR vNuj°lmax (cm-1): 1740 39 o- -^^-OCH2COOH F 96 %, 105-106 °C (Isopropylalkohol - Wasser) !R vNujoifnax (cm"1): 1730 40 -^-OCH2COOH F 96%, Öl ffi ^"maxiem-1): 1740 41 “jO- -^-OCH2COOH F 95%, Öl IR vreinmax (cm-1): 1740 42 «3<> -^^-0CH2C00H F 74 %, 118-120 °C (Äthylacetat - n-Hexan) IR vNujolmax (cm-1): 1740

Die Eigenschaften von Natriumsalzen:

Beispiel Nr. 25: Fp. 226 bis 228,5 °C Beispiel Nr. 26: Fp. 127 bis 131 °C (zers.) Beispiel Nr. 32: Fp. 206 bis 207 °C Beispiel Nr. 33: Fp. 226,5 bis 229 °C -19-

AT396235B

Beispiel 43

Eine Mischung von 1,56 g Methyl-(±)-4-(2-aminopropyl)-phenoxyacetat-hydrochlorid, 48 ml Äthylacetat, 2,07 g Kaliumcarbonat, 16 ml Wasser und 1,6 g 4-Nitrophenylsulfonylchlorid wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Äthylacetatschichte wird davon abgetrennt, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan wobei 2,14 g Methyl-(±)-4-[2-(4-nitrophenyl)sulfonylaminopropyl]-phenoxyacetat als hellgelbes Prisma erhalten weiden.

Ausbeute 87 %

Fp. 127,5 bis 128 °C Masse (m/e): 408 (M+) mvNuj0lmax («η'1): 3320,3280,1740 KMR (CDCl3, δ): Ul (3H, d, J=6,4Hz), 2,5-2,7 (2H, m), 33-3,7 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,67 (2H, d, J=8,3Hz), 631 (2H, d, J=83Hz), 7,78 (2H, d, J=8,7Hz), 832 (2H, d, J=8,7Hz)

Beispiele 44 bis 51

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 43 beschrieben behandelt, um die in Tabelle 8 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

Tabelle 8

(Ring A = Phenylengruppe, R1 = H, R2 = H, R6 = CH3, R61 = CH3, Y=NHj)

Bsp. Nr. Verbindung (I) R5 R3 R4 Ausbeute Fp. (Umkristallisationslösungsmittel) IR 44 HoiO H ch3 94 %, 128,5-1303 °C (Isopropyläther) IR vNuj°lmax (cm'1): 3250,1745 45 ch3 H 77 %, 115-116 °C (Methanol-Isopropyläther -n-Hexan) KvNujdma^cm-1): 3260,1750 46 Q- H ch3 83%, Öl IR Vreinmax (cm’1): 3320,1760 47 0- ^C1 ch3 H 93%, Öl mvrdnmax (cm'1): 3310,1760 -20- AT 396 235 B Tabelle 8 (Fortsetzung!

Bsp. Nr. Verbindung (I) R5 R1 R4 Ausbeute Fp. (Umkristallisationslösungsmittel) IR 48 ν=<Γςΐ H ch3 94%, Öl Rvfeinmax (cm'1): 3340,1760 49 KV H ch3 86%, Öl IR vNuj°1max (cm*1): 3320,1755 50 “«Qi, H ch3 90%, Öl IR (cm’1): 3330,1760 51 “Qi, H ch3 85 %, Öl IR vNujol^ (cm-l): 3315,1755

Beispiel 52 (1) 23,1 g von (±)-4-(2-Acetylaniino-l-niethyläthyl)-phenol werden in 400 ml Aceton gelöst, und 19,9 g Methylbromacetat und 18 g Kaliumcarbonat werden dazugegeben, und die Mischung wird über Nacht gerührt. 7,96 g Methylbromacetat und 7,2 g Kaliumcarbonat werden weiters dazugegeben, und die Mischung wird 3 Tage lang gerührt. Nach der Umsetzung wird die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft, und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. Dann wird der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösunggewaschen,getrocknetundzurTrocknekondensiert,wobei31,6gMethyl-(±)-4-(2-acety]amino-l-methyläthyl)-phenoxyacetat als gelbes Öl erhalten werden.

Masse (m/e): 265 (M+)

KvN^tnaxicm-1); 3310,1760,1650 (2) Das oben erhaltene Produkt wird in 200 ml 6N-Salzsäure gelöst, und die Lösung wird 7,5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, und da Rückstand wird mit Tetrahydrofuran kristallisiert, wobei 19 g von (±)-4-(2-Amino-l-methyläthyl)-phenoxyessigsäure-hydrochloridals farblose Feststoffe erhalten werden.

Fp. 220,5 bis 223 °C(zers.)

Masse (m/e): 209 (M+), 179 IR vNuj°1max (cm'1); 1730 -21- 1

Eine Mischung von 2,95 g des oben erhaltenen Produktes, 3,65 g Kaliumcarbonat, 30 ml Wasser und 2,45 g 4-Fluorphenylsulfonylchlorid wird bei 80 °C 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf pH-Wert 1 mit 6N Salzsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne kondensiert, und (±)-4-[2-(4-Fluorphenyl)-sulfonylamino-l-methyläthyl]-phenoxyessigsäure, welche als Rückstand erhalten wurde, wird mit einer lN-wässerigenNatriumhydroxidlösung zur Überführungin Natriumsalz behandelt. Dann wird Natriumsalz mittels Chromatographie auf der mit HP-20 gefüllten Säule gereinigt, wobei 2,82 g Natrium-(±)-4-[2-(4-fluorphenyl)-sulfonylamino-l-methyläthyl]-phenoxyacetat als Pulver erhalten werden.

Ausbeute 60 %

Fp. 213 bis 214,5 °C (farbloses Prisma, umkristallisiert aus einer Mischung von Wasser und Isopropylalkohol)

AT 396 235 B (4) 1,95 g des oben erhaltenen Produktes werden in 30 ml Wasser gelöst und mit 10 % -iger Salzsäure auf pH-Wert 1 eingestellt Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylactetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei 1,65 g von (±)-4-[2-(4-Fhiorphenyl)-sulfonylamino-l-methyläthyl]-phenoxyessigsäure werden als farbloses Prisma erhalten.

Ausbeute 90 %

Fp. 111,5 bis 114 °C H*-KMR (CDC13, S): 1,19 (3H, d, J=6,2Hz), 2,6-3,3 (3H, m), 4,63 (2H, s), 6,6-7,3 (7H, m), 7,6-7,9 (2H, m) IRvNu^max (cm'l): 3300,1740

Masse (m/e): 367 (M+)

Beispiele 53 bis 55

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 52 beschriehen behandelt, um die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

Tabelle 9BI gs gl gt

(Ring A = Phenylengruppe, R1 = H, R2 = H, R6 = Η, Y1 = NHCOCH3)

Bsp. Nr. Verbindung (I) R5 R3 R4 Fp. (Umkristallisationslösungsmittel) IR 53 <*J0- H ch3 133,5-136 °C (zers. Äthylacetat - n-Hexan) m vNuj°lmax (cm*1): 3270,1740 54 ci-0- H ch3 118-119,5 °C (zers. Äthylacetat - n-Hexan) IR (cm'1): 3263,1740 55 Br-0- H ch3 131-133 °C (Äthylacetat - n-Hexan) IR νΝΦ1,,^ (cm'1): 3280,1750

Beispiel 56

Eine Mischung von 2,95 g (±)-4-(2-Amino-l-methyläthyl)-phenoxyessigsäure-hydrochlorid, 3,82 g Natriumcarbonat, 30 ml Wasser und 3,1g 2,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid wird bei 80 °C 3 Stunden lang gerührt. Die Umsetzungsmischung wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 43 beschrieben, behandelt, wobei (±)-4-[2-(2,5-Dichlorphenyl)-sulfonylamino-l-methyläthyl]-phenoxyessigsäure erhalten wird.

Fp. 111,5 °C bis 116,5 °C (zers.) (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan) -22-

AT 396 235 B

KvN^maxiem·1): 3320,1740,1710 H^KMR (CDC13,5): 1,20 (3H, d, J=6,4Hz), 2,7-3,3 (3H, m), 4,65 (2H, s), 4,96 (1H, m), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,9-8,1 (1H, m)

Beispiel 57 (1) 1,98 g von 4-(2-Amino-2-methylpropyl)-phenoloxalat werden in 40 ml Methylenchlorid suspendiert, und 6,27 g Triäthylamin und 6,5 g 4-Chlorphenylsulfonylchlorid werden dazugegeben. Die Suspension wird 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, 35 ml einer 10 %-igen wässerigen Natriumhydroxidlösung werden dazugegeben, und die Lösung wird40 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wirdzur Entfernung desLösungsmittels eingedampft, mit 10 %-iger Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird der Reihe nach mit Wasser, einer verdünnten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform und Chloroform:Methanol «* 50:1) gereinigt und aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei 1,40 g von 4-[2-(4-Chlorphenyl)-sulfonylamino-2-methylpropyl]-phenol als hellgelbes Prisma erhalten werden.

Ausbeute 53 %

Fp. 131,5 bis 133,5 °C Masse We): 339 (M+) IR v^max (cm’1): 3450,3310 (2) 1,50 g des oben erhaltenen Produktes werden in 20 ml Aceton gelöst und 0,91 g Kaliumcarbonat werden dazugegeben. Eine Lösung von 0,84 g Methylbromacetat in 20 ml Aceton wird unter Rühren bei Raumtemperatur dazugegeben, und die Mischung wird 24 Stunden lang gerührt Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand wird in einer Mischung von Äthylacetat und Wasser gelöst Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Dann wird der erhaltene Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei 1,70 g Methyl-4-[2-(4-chlorphenyl)-sulfonylamino-2-methylpropyl]-phenoxyacetat als hellgelbes Prisma erhalten werden.

Ausbeute 94%

Fp. 133 bis 135 °C Masse (m/e): 411 (M+) IR yNupijnax (cm*1): 3270,1750,1230 H^-KMR (CDCI3, δ): 1,16 (6H, s), 2,78 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,52 (1H, s), 4,63 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,8Hz), 7.15 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=9Hz), 7,75 (2H, d, J=9Hz) (3) Das oben erhaltene Produkt wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel 21 beschrieben behandelt um 4-[2-(4-Chlorphenyl)-sulfonylamino-2-methylpropyl]-phenoxyessigsäure zu ergeben.

Fp. 177 bis 178 °C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan)

Masse (m/e): 397 (M+) IRvNujolmax (cm*1): 3300,1730,1710 h!-NMR (CDCl3+DMSO-d6, δ): 1,13 (6H, s), 2,79 (2H, s), 4,58 (2H, s), 5,67 (1H, s), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8,8Hz), 73-7,8 (4H, m)

Beispiele 58 bis 60

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 52-(1) und (2) beschrieben behandelt Die resultierenden freien Carbonsäuren werden mit Methanol umgesetzt um die entsprechenden Methylester davon zu ergeben, welche in der Folge auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 21-(3) beschrieben, behandelt werden. Die in Tabelle 10 gezeigten Verbindungen werden dadurch erhalten. -23-

AT 396 235 B

TateU? IQ

(Teil 1) (Ring A=Phenylengruppe, R1 = H, R2=H, R6= Η, Y1 = NHCOCH3)

Bsp. Nr. Verbindung (I) R5 R1 2 R3 Fp. (Umkristallisationslösungsmittel) IR optische Drehung 58 C1-0K H CH3(-) 99 %, 137-138 °C (Äthylacetat - n-Hexan) Ir vNujolmax (Cm-1); 3280,1740 [a]20D -8,63° (C=l,019, Methanol) 59 Cl-0- H CH3(+) 95 %, 138-139 °C (Äthylacetat - n-Hexan) IR vN^max (cm'1): 3280,1740 [a]20D +8,92° (C=l,008, Methanol) (Teil 2) (R1 = H, R2 = CH3, R3 = H, R4 = Η, Y1 - NHCOCH3)

Bsp. Nr. Verbindung (I) R4 -^-OCH2COOR5 IR 60 αφ- -^^-OCHjCOOH 92%, Öl IRv^maxicm'1): 1740

Beispiel 61 (1) 6,76 g von (±)-l-(4-BenzyIoxy-3-methoxyphenyl)-2-aminopropan werden in 120 ml Äthylacetat gelöst, und eineLösungvon6,9gKaliumcaibonatin60mlWasserwirdhinzugefügLEineLösungvon4,42gBenzolsulfonylchlorid in 60 ml Äthylacetat wird tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wird 45 Minuten lang gerührt. Die Äthylacetatschichte wird abgetrennt, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 7,24 g von (±)-l-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-benzolsulfonylaminopropan als hellgelbes Öl erhalten werden. -24- 1 7,16 g des oben erhaltenen Produktes werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und katalytischer Hydrierung 2 in Gegenwartvon3gnaßemlO%Palladium/KohlebeiRaumtemperatur unteratmosphärischem Druck unterworfen. 3

Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels 4 eingedampft. Das gelbe Rückstandsöl wird in 60 ml Aceton gelöst, und 3,61 g Kaliumcarbonat und eine Lösung von 5 2,66 g Methylbromacetat in 60 ml Aceton werden hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht gerührt Nach da Umsetzung wird Aceton abdestilliert, und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. Die Mischung wird mit

AT 396 235 B Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampftDas hellgelbe Rückstandsöl wird in 35 ml Methanol gelöst, 35 ml einer ΙΝ-wässerigen Natriumhydroxidlösung werden dazugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt Nach der Umsetzung wird Methanol unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter reduziertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dann wird der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloioform:Methanol = 1000:1, 100:1, 10:1) gereinigt wobei 4,06 g von (±)-2-Methoxy-4-(2-benzolsulfonylaminopropyl)’phenoxyessigsäure als öl erhalten werden.

Ausbeute 62 %

Beispiel 62 (1) (±>l-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-2-aminopropan und Benzolsulfonylchlorid werden auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 61-(1) beschrieben, behandelt um (+)-l-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-2-benzolsulfonyl-aminopropan zu ergeben. (2) 11,48 g des oben erhaltenen Produktes werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst und bei -60 °C abgekühlt. 29,7 g Bortribromid werden tropfenweise unter Rühren dazugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser zersetzt und mit Chloroform extrahiert Nach dem Trocknen wird der Extrakt zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Das braune Rückstandsöl wird in 320 ml Aceton gelöst und 10,7 g Kaliumcarbonat und 7,89 g Methylbromacetat werden dazugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt Nach der Umsetzung wird Aceton abdestilliert, und Wasser wird dem Rückstand zugesetzt Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert.

Der Äthylacetatextrakt wird mit ein»: gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, eine lN-wässerige Natriumhydroxidlösung wird dazugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt. Nach der Umsetzung wird Methanol abdestilliert, und der Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform:Methanol = 1000:1, 100:1, 10:1) gereinigt, wobei 13,5 g von (±)-2-Methyl-4-(2-benzolsulfonyl-aminopropyl)-phenoxyessigsäure als Öl erhalten werden.

Ausbeute 72 %

Beispiele 63 bis 67

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 62 beschrieben, behandelt, um die in Tabelle 11 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

Tabelle 11

(D (VI) (R1 = CH3, R2 = H,r3 = H, R4 = H, R7 = OCH3) -25-

AT 396 235 B

Bsp. Nr. Verbindung I R5 -^-OCHjCOOR6 Fp. (Umkristallisationslösungsmittel) 63 O- ch3 -$3-OCH2COOH ch3 60 %, Öl IR vCHCl3max (cm*1): 1730 64 0- -^3~0CH2C00H 62 %, 148-150 °C (Äthylacetat -Isopropyläther - n-Hexan) KvN^maxicm-1): 1740 65 Cl-^3- -^)-och2cooh F 72 %, 130,5-1323 °C (Chloroform) IR vNui°*max (cm'1): 1720 66 «J0- -^3-0CH2C00H 77 %, 138-141 °C (Äthylacetat -Isopropyläther) IRvNuj0lmax(cm‘1): 1740 67 »3-0* -^3“°CH2COOH 74 %, 163-164 °C (Äthylacetat -Isopropyläther) Ir vNujolmax (cm-1): 1720 [Herstellung der Ausgangsverbindungen]

Herstellungsvorschrift 1 (1) 78 g von l-(4-Benzyloxyphenyl)-2-chloräthanon und 63 g Hexamin werden in 2,2 Liter Chloroform gelöst, und die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird auf ein Volumen von 1,1 Litern kondensiert und 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle mittels Filtrierens gesammelt, gewaschen und dann getrocknet. Die so erhaltenen farblosen Kristalle werden zu 610» Mischung von 750 ml Äthanol und 120 ml konz. Salzsäure gegeben, und die Mischung wird 50 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle mittels Filtrierens gesammelt, gewaschen und dann getrocknet 55,6 g 2-Amino-l,4-benzyloxyphenyl)-äthanon werden als farblose Kristalle erhalten.

Ausbeute 67 %

Fp. 225 °C (zers.) (2) 1,11 g des oben erhaltenen Produktes werden in einer Mischung von 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser gelöst Eine Lösung von 1,11 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser und eine Lösung von 1,41 gBenzolsulfonylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise dazugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt, und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,34 g 2-Benzolsulfonyl-amino-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthanon als farblose Nadeln erhalten werden.

Ausbeute 89 %

Fp. 148 bis 149 °C (3) 437 g Magnesium werden in 180 ml getrocknetem Äther suspendiert und vier Tropfen 1,2-Dibromäthan werden hinzugefügt Nachdem die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird eineLösung von 183 g Methyljodid in 50 ml Äther tropfenweise dazugegeben. Eine Lösung ναι 7,6 g 2-Benzolsulfonylamino-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthanon in 150 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu dieser Mischung unter Rühren und Abkühlung dazugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann 2 S binden lang unter -26-

AT 396 235 B Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird eine verdünnte wässerige Ammoniuinchloridlösung zu der Mischung gegeben, und die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform und Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt und aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei 4,92 g l-Benzolsulfonylamino-2-(4-benzyloxyphenyl)-2-propanol als farblose Kristalle erhalten werden.

Ausbeute 62 %

Fp. 150 bis 151 °C Herstellungsvorschrift 2

Eine Tetrahydrofuranlösung von 6,78 g l-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-nitropropen wird tropfenweisezu einer Suspension von 2,15 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rückfluß gehalten. Nach der Umsetzung wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Eiswasser zersetzt und anorganische Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne kondensiert 6 g l-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-aminopropan werden als hellgelbes viskoses öl erhalten.

Ausbeute 97 %

Herstellungsvorschrift 3 (1) Eine Dimethoxyäthanlösungvon5,25gKalium-tert.-butoxid wird tropfenweise zueinerDimethoxyäthanlösung, welche 3,93 g 2-Fluor-4-methoxyacetophenon und 4,57 g p-Toluolsulfonylmethylisocyanid enthält, hinzugefügt. Dieser tropfenweise Zusatz wird bei einer Temperatur unter 10 °C durchgeführt. Nach der Umsetzung wird die Mischung zu Eiswasser gegeben und mit Äther extrahiert Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und zur Trockne kondensiert Der Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 3,83 g 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-methyläthannitril als farbloses öl erhalten werden.

Ausbeute 83 % IR vreinmax (cro'1): 2250 (2) 15 ml Raney Nickel werden einer Äthanollösung von 5,05 g des oben erhaltenen Produktes zugefügt, und 30 g Hydrazinmonohydrat werden tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 40 und 50 °C dazugegeben. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird zu 15 %-iger methanolischer Salzsäure gegeben, und die Mischung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropyläther umkristallisiert, wobei 4,23 g l-Amino-2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-propan-hydrochlorid als farblose Kristalle erhalten werden.

Ausbeute 75 %

Fp. 147 bis 149 °C

Herstellungsvorschrift 4

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise, wie in Herstellungsvorschrift 3 beschrieben, behandelt, um l-Amino-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-propan zu ergeben.

Ausbeute 99 % IRvreinmax(cm'1): 3270

Herstellungsvorschrift 5 (1) 504 mg 60 %-iges Natriumhydrid werden zu Tetrahydrofuran gegeben, und eine Lösung von 2,47 g Triäthylphosphonoacetat wird unter Argonatmosphäre dazugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 1,85 g 3-Chlor-4-methoxyacetophenon in Tetrahydrofuran dazugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird Wasser zu der Mischung gegeben, und die organische Schichte wird davon abgetrennt. Die wässerige Schichte wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden kombiniertund zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 1,47 g Äthyl-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-isocrotonat und 0,18 g Äthyl-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-crotonat erhalten werden. Äthyl-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-isocrotonat:

Ausbeute 57,7 %

Fp. 67 bis 68 °C mvNujdmaxfenr1); 1700 Äthyl-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-crotonat:

Ausbeute 7,1 %, Öl mvreinmax(cnrl): 1710 -27-

AT 396 235 B (2) 03 g 10 % Palladium/Kohle werden zu einer 1,41 g Äthyl-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-isocrotonat enthaltenden Essigsäurelösunggegeben, und die Mischung wird katalytischer Hydrierung bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck unterworfen. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird kondensiert Methanol und eine wässerige Natriumhydroxidlösung werden zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wird gerührt Dann wird das Lösungsmittel abdes tilliert, und der Rückstand wird mit Salzsäure angesäuert Die wässerige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne kondensiert Der Rückstand wird mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt und aus n-Hexan umkristallisiert wobei 807 mg 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-buttersäure als farbloses Öl erhalten werden.

Ausbeute 64 %

Fp. 733 bis 75 °C (3) Eine Lösung von 12,23 g des oben erhaltenen Produktes, 6,49 g Triäthylamin und 17,66 g Diphenyl-phosphorylazidiriToluol wirdbeiRaumtemperatur gerührt unddann unter Rückfluß gehalten. 11,58 g Benzylalkohol weiden dazugegeben, und die Mischung wird wieder unter Rückfluß gehalten. Äthylacetat wird zu der Reaktionsmischung gegeben, und diese Mischung wird gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne kondensiert 17,85 g l-Benzyloxycarbonyl-amino-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-propan werden als Öl erhalten.

Ausbeute 100 % (4) 33 ml einer wässerigen 25 %-igen Hydrobromidessigsäurelösung werden tropfenweise zu einer Essigsäurelösung, welche 16,42 g des oben erhaltenen Produktes enthält, gegeben. Nach Rühren der Mischung wird Äther hinzugefügt und die ausgefällten Kristalle werden mittels Filtrierens gesammelt. 10,33 g l-Amino-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-propan-hydrobromid werden erhalten.

Ausbeute 78 %

Fp. 163,5 bis 165 °C

Herstellungsvorschrift 6

Eine Mischung von 4,64 g (±)-4-(2-Amino-l-methyläthyl)phenol-hydrobromid, 100 ml Äthylacetat 6,92 g Kaliumcarbonat 40 ml Wasser und 3,75 g Benzyloxycarbonylchlorid wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Nach der Umsetzung wird die Äthylacetatschichte davon abgetrennt gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 4,82 g von (±)4-(2-Benzyloxycarbony]amino-l-methyläthyl)-phenol werden als hellgelbes Öl erhalten.

Ausbeute 85 %

Masse (m/e): 285 (M+) iRv^Vaxicm-i): 3350,1690

Herstellungsvorschriften 7 bis 9

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise, wie in der Herstellungsvorschrift 6 beschrieben, behandelt um die in Tabelle 12 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

Tabelle 12 R' R*

I .

V V (R1 = H,R2=H,Ring A=Phenylen, Y1 = NHCOOCH2-/~~\) -28-

AT 396 235 B

Herstellungs vorschrift Nr. Verbindung (X) R1 2 R3 Ausbeute Fp. 7 ch3 H 91 %,Ö1 8 c2h5 H 85%, 126-128 °C 9 H c2h5 90%, Öl

Herstellungsvorschrift 10 (1) 4,19 g 1 -Amino-2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-propan-hydrochlorid werden mit einer Mischung von Chloroform und ein«' wässerigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Chloroformschichte wird davon abgetrennt und zur Trockne kondensiert. Brom wasserstoffsäure wird zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung eingedampft, und der Rückstand wird umkristallisiert aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Isopropyläther. 4,53 g 3-Fluor-4-(2-amino-l-methyläthyl)-phenol-hydrobromid werden erhalten.

Ausbeute 95 %

Fp. 182 bis 183,5 °C (2) 2,9 g Benzyloxycarbonylchlorid werden zu ein« Lösung von 4,47 g des oben erhaltenen Produktes in Äthylacetat-Wasser, welches Natriumbicarbonat enthält, gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Nach d« Umsetzung wird die Äthylacetatschichte davon abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Dann wird die Äthylacetatschichte zur Trocknekondensiert, wobei5,82g3-Fluor-4-(2-benzyloxycarbonyl-amino-l-methyläthyl)-phenol als Öl erhalten werden.

Ausbeute 100 % K vreinmax (cm*1): 3330,1690

Herstellungsvorschrift 11 l-Amino-2-(3-fluor4-rnethoxyphenyl)-propan-hydrochlorid wird auf die gleiche Weise, wie in Herstellungs-vorschriftlObeschrieben, behandelt, um 2-Fhior4-(2-benzyloxy-carbonylamino-l-methyläthyl)-phenol als farbloses Öl zu «geben.

Ausbeute 100 % IR ^‘"maxiem'1): 3350,1670

Herstellungsvorschrift 12 (1) Eine Mischung von 19,8 g von (±)-l-Amino-2-(4-methoxyphenyl)-propan, 200 ml Äthylacetat, 200 ml Wasser und 84 g Natriumbicarbonat wird bei 5 bis 10 °C unter Rühren abgekühlt, und 18,8 g Acetylchlorid in 100 ml Äthylacetat werden tropfenweise bei gleicher Temperatur zugegeben. Nach der Umsetzung wird die Äthylacetatschichte davon abgetrennt, gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck zur Trockne kondensiert, wobei 24,8 g von (±)-l-Acetylamino-2-(4-methoxyphenyl)-propan als öl «halten werden.

Masse (m/e): 207 (M+) K vreinmax (cm-l): 3290,1650 -29- 1

Das oben «haltene Produkt wird in 750 ml Methylenchlorid gelöst Nach dem Abkühlen auf -60 °C wird eine 2

Methylenchloridlösung von 69 g Bortribromid bei gleicher Temperatur 1,5 Stunden lang unter Rühren tropfenweise zugefügt Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird diese Mischung wieder auf -50 bis 3 -60 °C abgekühlt Wasser und Methylenchlorid werden zu der Mischung gegeben. Dann wird die organische Schichte davon äbgetrennt und mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässerigen Schichten werden kombiniert, mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung neutralisi«t und unter reduziertem Druck eingedampft Der resultierende ölige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unt« reduziertem Druck eingedampft, wobei 23,1 g von (±)4-(2-Acetylamino-l-methyläthyl)-phenol als Öl erhalten weiden.

AT 396 235 B

Ausbeute 100 %

Masse (m/e): 193 ΓΜ+) JR (cm'1): 3290,3020,1655

Herstellungsvorschrift 13 bis 15

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise, wie in Herstellungsvorschrift 12 beschrieben, behandelt, um die in Herstellungsvorschrift 12 beschrieben, behandelt, um die in Tabelle 13 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

Tabelle 13 B* ß*

(R1 = H,R3 = H, R4 = H,Y1= NHCOCH3)

Herstellungs- Vorschrift Nr. Verbindung (X) R5 -^-OH Ausbeute Fp. 13 CH3(-) -0-OB 94% m vieinmax («η'1): 3290,1650 [a]20D -44,60° (C=1,009, Methanol) 14 CH3(+) -0-OH verwendet für spätere Umsetzungen ohne Isolierung aus der Reaktionslösung 15 ch3 80%, Öl !R (cm*1): 3300,3100,1650 -30-

Claims (13)

1. AT 396 235 B PATENTANSPRÜCHE 1. Phenoxyessigsäurederivat der allgemeinen Formel RsS0«KD-

   OClUCOOß* ,d) worin der Ring A eine Phenylengruppe oder eine Phenylengruppe mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe und einem Halogenatom ist; entweder eine oder zwei Gruppe(n) von Rl, r2 Rj und R^ eine Niedrigalkylgruppe ist/oder sind und die anderen Gruppen ein Wasserstoffatom bedeuten; r5 eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Trihalogenmethylgruppe und einer Nitrogruppe ist; und -COOR^ eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher der Ring A eine Phenylengruppe oder eine Phenylengruppe mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom und ein« Alkoxygruppemit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; entweder eine oder zwei Gruppe(n) von R1 bis R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist/oder sind, die anderen Gruppen von R1 bis R^ ein Wasserstoff atom darstellen und R^ eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Trihalogenmethylgruppe und einer Nitrogruppe ist; und -COOR^ eine freie Carboxylgruppe oder eine mit ein« Alkylgruppemit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, in welcher der Ring A eine Phenylengruppe oder eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylengruppe ist; irgendeines von R* bis eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und die anderen Gruppen vonR* bisR^ ein Wasserstoffatom bedeuten; undR^ einePhenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem Substituenten ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Trihalogenmethylgruppe und einer Nitrogruppe darstellt; und -COOR^ eine freie Carboxylgruppe oder eine mit ein«: Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, in welcher der Ring A eine Phenylengruppe oder eine Phenylengruppe mit einem SubstituentenausgewähltauseinemFluoratom und einem Chloratom ist; irgendeines vonR* bisR^ eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe ist, und die anderen Gruppen ein Wasserstoffatom darstellen; und R^ eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem Substituenten ausgewählt aus einer Methylgruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einer Trifluormethylgruppe und einer Nitrogruppe ist; und -COOR^ eine freie Carboxylgruppe oder eine mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, in welcher R^ eine Phenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, 4-Chlorphenylgruppe, 4-Bromphenylgruppe,4-Methylphenylgruppe,4-Trifluormethylphenylgruppe oder eine4-Nitrophenylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. -31- AT 396 235 B
6. 6. Verbindung nach den Ansprüchen 4 und 5, in welcher der Ring A eine Phenylengruppe oder eine mit einem Fluoratom substituierte Phenylengruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
7. 7. Verbindung nach den Ansprüchen 4 und 6, in welcher der Ring A eine Phenylengruppe bedeutet; und R^ für eine 4-Chlorphenylgruppe steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
8. 8. Verbindung nach den Ansprüchen 4 und 7, in welcher einer der beiden Reste R* und R^ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutetund der andere für Wasserstoff stehtiR^undR4 Wasserstoff bedeuten,oderein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
9. 9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher -COOR^ eine freie Carboxylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
10. 10.4-[2-(4-Chlorphenyl>sulfonylaminopropyl]phenoxyessigsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
11. 11. (-)-4-[2-(4-Chlorphenyl)-sulfonylaminopropyl]phenoxyessigsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
12. 12. Verfahren zur Herstellung einer neuen Phenoxyessigsäureverbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel R* R* RsSQsKR-

    I ** /aVoch.coob» ,<d worin der Ring A eine Phenylengruppe oder eine Phenylengruppe mit 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxy gruppe und einem Halogenatom ist; entweder eine oder zwei Gruppe(n) von R^R^R^undR^eineNiedrigalkylgruppeist/oder sind unddieanderen Gruppen ein Wasserstoffatom sind;R* eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus einer Niedrigalkylgruppe, einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Trihalogenmethylgruppe und einer Nitrogruppe ist; und -COOR^ eineCarboxylgruppeoder eine geschützte Carboxylgruppe ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder [A-i] eine Phenolverbindung der allgemeinen Formel

    worin der Ring A, r!,r2,r3, r4 Und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder eines Salzes davon mit einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel ,(m) X1CH2COOR61 worin X* ein reaktiver Rest ist, und -COOR^l eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe ist, oder [A-ii] ein Phenyloxyessigsäurederivat der allgemeinen Formel -32- AT 396 235 B w Y

    CHtCQOR ,0V) worin Y eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder ein reaktiver Rest ist, und da-Ring A, R1, R2, R3, R und -COOR^1 die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder eines Salzes davon mit einer Benzolsulfonsäureverbindung der allgemeinen Formel ,(V) r5so2z worin Z eine Hydroxygruppe oder ein reaktiver Rest ist, wenn Y eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt, oder Z eine Aminogruppe ist, wenn Y ein reaktiver Rest ist, und die gleiche Bedeutung wie oben tot, umsetzt, falls -COOR^ 1 eine geschützte Carboxylgruppe ist und/oder Y eine geschützte Aminogruppe darstellt, gegebenenfalls die Schutzgruppe(n) daraus entfernt und gewünschtenfalls eine erhaltene Säure in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon überführt
13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1,7 oder 10 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür umfaßt -33-