DE69031959T2 - Phenylalkan(en)-Säuren mit Leukotriene B4 antagonistischer Wirkung - Google Patents

Phenylalkan(en)-Säuren mit Leukotriene B4 antagonistischer Wirkung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylalkan(en)säuren, die sich für Medikamente eignen.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung
  • 1) Phenylalkan(en)säuren der Formel:
  • worin alle Symbole die im folgenden angegebene Bedeutung besitzen, sowie nichttoxische Salze hiervon,
  • 2) Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und
  • 3) diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthaltende Antagonisten gegenüber Leukotrien (im folgenden als LT abgekürzt) B&sub4;.
    • Hintergrund
  • Die Metabolisierungswege, auf denen verschiedene Verbindungen aus derselben Stammverbindung, d.h. Arachidonsäure, biosynthetisiert werden, werden insgesamt als "Arachidonatkaskade" bezeichnet.
  • Arachidonsäure wird unter Einwirkung von Lipoxygenase, beispielsweise 5-Lipoxygenase, 12-Lipoxygenase und 15-Lipoxygenase, zu 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (im folgenden als HPETE abgekürzt), 12-HPETE bzw. 15-HPETE, metabolisiert.
  • Diese HPETEs werden mit Hilfe von Feroxidase, die Hydroperoxygruppen in Hydroxygruppen umwandelt, zu 5-Hydroxyeicosatetraensäure (im folgenden als HETE abgekürzt), 12-HETE bzw. 15-HETE, umgewandelt. Darüber hinaus wird aus 5-HPETE auch LTA&sub4; gebildet. LTA&sub4; wird zu LTB&sub4; und LTC&sub4; umgewandelt. LTC&sub4; wird unter der Einwirkung von γ-Glutamyltranspeptidase in LTD&sub4; um gewandelt. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß LTD&sub4; zu LTE&sub4; metabolisiert wird (vgl. Biochem. Biophys. Res. Commun., 91, 1266 (1979) und Prostaglandins, 19 (5), 645 (1980))
  • Darüber hinaus wurde die Wirkung von LTB&sub4; jüngst schrittweise identifiziert. Es wurde festgestellt, daß LTB&sub4; der folgenden Struktur:
  • worin die Substituenten der Doppelbindungen zwischen dem 6. und 7. Kohlenstoffatom, dem 8. und 9. Kohlenstoffatom, dem 10. und 11. Kohlenstoffatom bzw. dem 14. und 15. Kohlenstoffatom in Z-, E-, E- bzw. Z-Konfiguration vorliegen, eine starke Wirkung hinsichtlich einer Anhäufung von polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PNGs), einer PNGs-Haftung sowie einer PNGs-Degranulation besitzt (vgl. Nature, 286, 264 (1980), Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 78, 3887 (1981) und J. Biol. Chem., 256, 5317 (1981)). Darüber hinaus wurde gemutmaßt, daß LTB&sub4; durch Angreifen verschiedenster Zellen die Freisetzung von Arachidonsäuremetaboliten fördert, da es eine starke Wirkung wie Calciumionophore besitzt (vgl. J. Biol. Chem., 257, 4746 (1982)).
  • Darüber hinaus wurde LTB&sub4; in hoher Konzentration an Stellen verschiedenster Entzündungen, beispielsweise bei Rheumatismus, Spinalarthritis (vgl. L.B. Klickstein, C. Shapleigh und E.J. Goetzl (1980), J. Clin. Invest., 66, 1166-1170), Gicht (S.A. Rae, E.M. Davidson und M.J.H. Smith (1982), Lancet II 1122-1123), Psoriasis (vgl. J. Grabbe, B.M. Czarnetzki, T. Rosenbach und M. Mardin (1984), J. Invest. Dermatol., 82, 477-479), Colitis ulcerosa (vgl. P. Sharon und W.F. Stenson (1984), Gastroenterology 86, 453- 460), Atemwegserkrankungen (vgl. B.R. O'Driscoll, O. Cromwell und A.B. Kay (1984), Olin. Exp., Immunol., 55, 397- 404), nachgewiesen. Die oben beschriebenen Fakten zeigen, daß LTB&sub4; in enger Verbindung mit verschiedenen Entzündungen steht.
  • Folglich werden LTB&sub4;-Antagonisten als geeignete entzündungshemmende Mittel und Antiallergika angesehen.
    • Stand der Technik
  • In jüngsten Forschungsergebnissen wurde über einige Verbindungen mit einer Wirkung als LTB&sub4;-Antagonisten berichtet. Beispielsweise wurde von den folgenden Verbindungen berichtet:
  • 1) Verbindungen der Formel (J. Feinmark, J.A. Lindgren, H.E. Claesson, C. Malmsten und B. Samuelsson (1981) FEBS Lett., 136, 141-144; H.J. Showell, I.G. Oherness, A. Marfat und E.J. Corey (1982) Biochem. Biophys. Res. Commun., 106, 741-747)
  • 2) Verbindungen der Formel (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 59-33258, d.h. Derwent-Zugangs-Nr.84-173740/28):
  • worin R1b Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, R2b C&sub1;-C&sub8;- Alkylen darstellt und R3b Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-Ab-R4b ist, wobei Ab cis-Vinylen oder Ethinylen bedeutet und R4b C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl darstellt,
  • 3) Verbindungen der Formel (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 59-95249, d.h. Derwent-Zugangs-Nr. 84-84453/14):
  • worin Yc Stickstoff oder Aminomethyl bedeutet, R1c Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt, R2c C&sub1;-C&sub8;-Alkylen ist und R3c für C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-Ac-R4c steht, wobei Ac cis-Vinylen oder Ethinylen bedeutet und R4c C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl darstellt,
  • 4) Verbindungen der Formel (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-188644, d.h. EP-A-276065):
  • worin R1d Wasserstoff oder -COORd' bedeutet, Zd -(CH&sub2;)nd- oder Phenylen bedeutet (nd ist 1-8), R2d für Hydroxy, Halogen oder -O-(CH&sub2;)md-Yd steht, R3d C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, substituiert durch Hydroxy oder -CH&sub2;-Dd, darstellt, Ad eine Bindung ist oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyliden bedeutet, R&sup4;d für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Hydroxy, -CN, Halogen, -N&sub3;, -NR5dR6d, -COR7d, -S(O)pd-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl), 1,2,4-Triazol-1-yl, 5-Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -(CH&sub2;)gdCOORd', Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Halogenatome, -CN, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, -CF&sub3;, -CH&sub2;CN, -CH&sub2;Br, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -S(O)pd-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), Acetenyl, Acetyl, COORd', 5-Tetrazolyl oder 5-Tetrazolyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -(CH&sub2;)gd-COORd' (wobei jeder Rest Rd Wasserstoff oder C&sub1;- C&sub4;- Alkyl bedeutet, md 1-4 ist, gd 1-4 ist, Yd Wasserstoff oder -CN darstellt, Dd ein Halogenatom, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder -S-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) darstellt) steht, R5d und R6d unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl bedeuten oder R5d und R6d zusammengenommen mit einem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Morpholinorest bilden, R7d für Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, NR5dR6d, -NHOH, 5- Tetrazolylamino oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht, jedes pd 0-2 bedeutet, wobei gilt, daß, wenn Ad eine Bindung darstellt, R4d C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten sollte, und wenn einer der Reste R5d und R6d C&sub2;-C&sub4;- Alkanoyl bedeutet, dann der andere Rest Wasserstoff sein sollte, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon,
  • 5) Verbindungen der Formel (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-188646, d.h. EP-A-276064):
  • worin Ae und De unabhängig voneinander für -CN, -COOR1e oder 5-Tetrazolyl stehen, ne 0 oder 1 bedeutet, Ye -O-, -CO-, -CH&sub2;CO-, -C(=NOH)-, -CHOH-, -CH&sub2;- oder -C(=CH&sub2;) darstellt, me 0-3 bedeutet, Ee -O- oder -CH&sub2; - ist, pe 0-16 bedeutet, Ze für Wasserstoff oder -Ge-Qe steht, Ge eine Bindung, -O-, -S(O)te-, -NH- oder -CH=CH- ist, Qe für Phenyl oder durch ein oder zwei Halogenatome, C&sub1;-C&sub3;-Alkylreste, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxyreste, Nitroreste, Aminoreste, Trifluormethylreste, Hydroxyreste und -S(O)pe-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)-Reste substituiertes Phenyl steht, pe und te jeweils 0-2 bedeuten und R1e Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl darstellt, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1) Phenylalkan(en)säuren der Formel:
  • worin bedeuten:
  • A i) -NHCO-
  • ii) -O-
  • iii) -NHSO&sub2;-
  • iv) -CO-
  • v) -CH&sub2;- oder
  • vi) -CH(OH)-;
  • W C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylen;
  • R¹ i) Wasserstoff,
  • ii) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
  • iii) -COOH,
  • iv) einen gesattigten oder ungesättigten, 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteraatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom, der durch eine Oxogruppe substituiert ist,
  • A zusammen mit W und R¹
  • zwei Reste R², die gleich oder verschieden sind,
  • i) Wasserstoff,
  • ii) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder
  • iii) einen 4-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei Stickstoff- und/oder Schwefelatomen, oder zwei Reste R² zusammen mit einem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten,
  • i) 7-14-gliedrigen, bi- oder tricyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom oder
  • ii) 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen;
  • Y Ethylen oder Vinylen;
  • D i) -Z-B oder
  • Z C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Alkylen oder -Alkenylen;
  • Z zusammen mit B C&sub3;-C&sub2;&sub2;-Alkyl;
  • R³ i) Wasserstoff,
  • ii) Halogen,
  • iii) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, -Alkoxy oder -Alkylthio oder
  • iv) C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, -Alkenyloxy oder -Alkenylthio;
  • n = 1-3;
  • R&sup4; C&sub1;-C&sub7;-Alkylen;
  • R&sup5; i) C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl,
  • ii) C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl,
  • iii) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl oder
  • iv) Phenethyl oder Phenethyl, dessen Ring durch ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist;
  • zwei Reste R&sup6;, die gleich oder verschieden sind,
  • i) C&sub1;-C&sub7;-Alkyl,
  • ii) Benzyl oder
  • iii) Phenyl oder Phenyl mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylsubstituenten am Ring; und
  • zwei Reste R&sup7;, die gleich oder verschieden sind, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl,
  • wobei gilt, daß -A-W-R¹ an den Kohlenstoff in 4-Stellung des Benzolrings gebunden ist; und
  • deren nichttoxische Salze,
  • 2) Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und
  • 3) diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthaltende Leukotrien-B&sub4;-Antagonisten.
  • Sofern nicht anders angegeben, umfaßt die vorliegende Erfindung alle Isomere. Beispielsweise bedeuten Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkylen- und Alkenylengruppen geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkylen- bzw. Alkenylengruppen. Die Doppelbindungen in den Alkenylen-, Alkenyl-, Alkenyloxy- und Alkenylthiogruppen können in E-, Z- und Gemischen aus E- und Z-Konfigurationen vorliegen. Im Falle von auftretenden verzweigten Alkylgruppen usw. umfaßt die vorliegende Erfindung auch die durch existierende asymmetrische Kohlenstoffatome hervorgerufenen Isomere.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch W dargestellte C&sub1;-C&sub1;&sub3;-Alkylengruppe eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylen-, Octamethylen-, Nonamethylen-, Decamethylen-, Undecamethylen-, Dodecamethylen- oder Tridecamethylengruppe sowie Isomere hiervon.
  • In der Formel (I) steht die durch R¹, R², einen Substituenten an R&sup6; bzw. durch R&sup7; dargestellte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- bzw. Butylgruppe sowie Isomere hiervon.
  • In der Formel (I) stehen die durch R¹ dargestellten 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein Stickstoffatom als Heteroatom enthaltenden monocyclischen Heteroringe beispielsweise für Pyrrolringe, Pyridinringe und teilweise oder vollständig gesättigte Ringe hiervon, wie Pyrrolidinringe. Diese Ringe können durch eine Oxogruppe substituiert sein. Die durch R² dargestellten, 4- bis 7-gliedrigen, gesattigten oder ungesattigten, zwei oder drei Stickstoff-, und/oder Schwefelatome insgesamt enthaltenden monocyclischen Heteroringe stehen beispielsweise für Thiazolringe, Isothiazolringe, Thiadiazolinringe sowie teilweise oder vollständig gesättigte Ringe hiervon.
  • In der Formel (I) stehen die gesättigten oder ungesättigten, 7- bis 14-gliedrigen, einen Stickstoff als Heteroatom enthaltenden, durch die beiden Reste R² zusammen mit einem Stickstoffatom, an dem sie hängen, dargestellten bi- oder tricyclischen Heteroringe, beispielsweise für Indolringe, Isoindolringe, Chinolinringe, Isochinolinringe, Carbazolringe, Acridinringe und teilweise oder vollständig gesättigte Ringe hiervon. Die durch die beiden Reste R² zusammen mit einem Stickstoff dargestellten, gesättigten oder ungesattigten, 4- bis 7-gliedrigen, zwei oder drei Stickstoff und/oder Sauerstoffatome insgesamt enthaltenden, monocyclischen Heteroringe stehen beispielsweise für Oxazolringe, Isooxazolringe, Furazanringe und teilweise oder vollständig gesättigte Ringe hiervon sowie Morpholinringe.
  • In der Formel (I) stehen die durch Z dargestellten C&sub3;-C&sub1;&sub1;- Alkylen- und -Alkenylengruppen für Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylen-, Octamethylen-, Nonamethylen-, Decamethylen-, Undecamethylengruppen und Isomere hiervon sowie diese Gruppen mit 1 bis 3 Doppelbindung(en).
  • In der Formel (I) stehen die durch R³ dargestellten C&sub1;-C&sub8;- Alkylgruppen für Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen sowie Isomere hiervon. Die durch R³ dargestellten C&sub1;-C&sub8;-Alkoxygruppen stehen für Methoxy-, Ethoxy-&sub1; Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxygruppen sowie Isomere hiervon. Die durch R³ dargestellten C&sub1;-C&sub8;-Alkylthiogruppen stehen für Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Butylthio-, Pentylthio-, Hexylthio-, Heptylthio-, Octylthiogruppen sowie Isomere hiervon.
  • In der Formel (I) stehen die durch R³ dargestellten C&sub2;-C&sub8;- Alkenylgruppen für 1 bis 3 Doppelbindung(en) in Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen enthaltende Gruppen sowie Isomere hiervon. Die durch R³ dargestellten C&sub2;-C&sub8;-Alkenyloxygruppen stehen für 1 bis 3 Doppelbindung(en) in Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxygruppen enthaltende Gruppen und Isomere hiervon. Die durch R³ dargestellten C&sub2;-C&sub8;-Alkenylthiogruppen stehen für 1 bis 3 Doppelbindung(en) in Ethylthio-, Propylthio-, Butylthio-, Pentylthio-, Hexylthio-, Heptylthio-, Octylthiogruppen enthaltende Gruppen sowie Isomere hiervon. Die durch R³ dargestellten Halogenatome stehen für Fluor-, Chlor-, Brom- bzw. Iodatome.
  • In der Formel (I) stehen die durch Z zusammen mit B dargestellten C&sub3;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppen für Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Eicosyl-, Henicosyl-, Docosylgruppen sowie Isomere hiervon.
  • In der Formel (I) stehen die durch R&sup4; dargestellten C&sub1;-C&sub7;- Alkylengruppen für Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylengruppen sowie Isomere hiervon.
  • In der Formel (I) stehen die durch R&sup5; dargestellten C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylgruppen für Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecylgruppen sowie Isomere hiervon. Die durch R&sup5; dargestellten C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenylgruppen stehen für 1 bis 3 Doppelbindung(en) in Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecylgruppen enthaltende Gruppen sowie Isomere hiervon. Die durch R&sup5; dargestellten C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppen stehen für Cyclopentan-, Cyclohexan-, Cycloheptangruppen. Die durch Substituenten an R&sup5; dargestellten C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen stehen für Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxygruppen sowie Isomere hiervon. In der Formel (I) stehen die durch R&sup6; dargestellten C&sub1;-C&sub7;- Alkylgruppen für Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptylgruppen sowie Isomere hiervon.
    • Vergleich mit dem Stand der Technik
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), bei denen W für eine Alkylengruppe steht, besitzen eine völlig neue Struktur. Darüber hinaus ist es aus den Informationen des Standes der Technik auf dem einschlägigen Fachgebiet nicht zu erwarten, daß die diese Strukturen besitzenden Verbindungen Leukotrien-B&sub4;-Antagonisten sind.
  • Die Verbindungen der Formel (e) besitzen eine Struktur, bei der die W in Formel (I) entsprechende Gruppe eine Phenylengruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel ist:
  • Folglich unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen von der Struktur her von den Verbindungen des Standes der Technik stark dahingehend, daß die durch W dargestellten Gruppen völlig anders sind.
  • Darüber hinaus war es nicht zu erwarten, daß die Verbindungen, bei denen die Phenylengruppe oder die Gruppe der Formel
  • durch eine Alkylengruppe ersetzt ist, Leukotrien-B&sub4;-Antagonisten sind.
    • Salze
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Nichttoxische und wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze sind beispielsweise die folgenden:
  • Salze von Alkalimetallen (Natrium, Kalium usw.), Salze von Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium usw.), Ammoniumsalze, Salze von pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen (Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)amin, Lysin, Arginin, N-Methyl-D-glucamin usw.).
    • Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) lassen sich wie folgt herstellen:
  • (1) Verseifen einer Verbindung der Formel:
  • worin bedeuten:
  • A¹ i) -NHCO- oder
  • ii) NHSO&sub2;-;
  • R¹¹
  • i) die Gruppe R1a mit R1a gleich Wasserstoff, einem gesattigten oder ungesättigten, 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom, der unsubstituiert oder durch eine Oxogruppe substituiert ist, oder gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
  • ii) -CO&sub2;H oder
  • iii) die Gruppe der Formel
  • A¹ zusammen mit W und R¹¹
  • Ethylen oder Vinylen;
  • t-Bu die tert.-Butylgruppe und
  • worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • oder von Verbindungen der Formel:
  • worin R¹&sup6; für
  • i) -CO&sub2;H oder
  • ii) die Gruppe der Formel
  • steht und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • mit Hilfe einer Säure (Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dergl.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Methanol, Tetrahydrofuran und dergl.),
  • (2) Verseifen einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin R¹² für
  • i) die Gruppe R1a,
  • ii) die Gruppe der Formel
  • iii) -CH&sub2;CH&sub3; oder
  • iv)
  • steht und
  • die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin bedeuten:
  • A¹¹ -NHSO&sub2;-;
  • R¹³
  • i) die Gruppe -R1a;
  • ii) die Gruppe der Formel
  • iii) -CH&sub2;OCHO oder
  • iv) -CO&sub2;H, und
  • A¹¹ zusammen mit W und R¹³
  • und worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin bedeuten:
  • Et Ethyl, und
  • R¹&sup4;
  • i) die Gruppe -R1a,
  • ii) die Gruppe der Formel
  • iii) -CO&sub2;Et, und
  • worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin bedeuten:
  • A²
  • i) -O- oder
  • ii) -CH&sub2;-, und
  • R¹&sup5;
  • i) Wasserstoff oder
  • ii) eine Acetylgruppe, und
  • worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin R¹&sup7; für
  • i) die Gruppe der Formel
  • ii) -CH&sub2;OH oder
  • iii) - CO&sub2;H steht und
  • die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin R¹&sup8; für
  • i) -CO&sub2;Et,
  • ii) die Gruppe der Formel
  • iii) -CH&sub2;OH steht, und
  • die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen; oder
  • einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
  • mit Hilfe eines Alkalis (Natriumhydroxid und dergl.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Methanol, Tetrahydrofuran und dergl.) oder
  • (3) Reduzieren einer Verbindung der Formel:
  • worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
  • mit einem Reduktionsmittel (Natriumborhydrid und dergl.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (Methanol und dergl.).
    • Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte
  • Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) und (XX) lassen sich im Rahmen der durch die folgenden Schemata [A], [B], [C], [D] und dargestellten Stufen herstellen. Schema [A]-1 ist einn bekanntes Reagens Schema [A]-1 (Fortsetzung) siehe bei Schema Schema [A]-1 (Fortsetzung) siehe bei Schema [A]-2 Schema [A]-1 (Fortsetzung) siehe bei Schema [B]-1 Schema [A]-2 Schema [A]-2 (Fortsetzung) siehe bei Schema [A]-2 (Fortsetzung) siehe bei Schema [A]-3 Schema [A]-3 siehe bei (e) Schema [A]-3 (Fortsetzung) Schema [B]-1 siehe bei Schema [B]-2 siehe bei (f) Schema [B]-1 (Fortsetzung) siehe bei (g) Schema [B]-1 (Fortsetzung) Schema [B]-2 siehe bei Schema [B]-3 siehe bei Schema [B]-2 (Fortsetzung) Schema [B]-2 (Fortsetzung) Schema [B]-3 Schema [B]-3 (Fortsetzung) Schema [C]-1a siehe bei siehe bei Schema [C]-2a Schema [C]-1a (Fortsetzung) Schema [C]-1a (Fortsetzung) siehe bei Schema [C]-2a Schema [C]-2a Schema [C]-2a (Fortsetzung) siehe bei (m-a) Schema [C]-2a (Fortsetzung) Schema [D]-1a siehe bei Schema [E]-1a siehe bei (o-a) Schema [D]-1a (Fortsetzung) siehe bei Schema siehe bei (p-a) Dowex 50Wx8 (H&spplus;-Form) Benzol, Δ Schema [D]-1a (Fortsetzung) Schema [D]-2a siehe bei (q-a) Schema [D]-2a (Fortsetzung) Schema [D]-3a Fortsetzung bei (r-a) Schema [D]-3a (Fortsetzung) Schema [D]-4a siehe bei Schema [D]-5a siehe bei (s-a) Schema [D]-4a (Fortsetzung) Schema [D]-5a Fortsetzung bei (t-a) Schema [D]-5a (Fortsetzung) Schema [E]-1a Schema [E]-1a (Fortsetzung) siehe bei Schema [E]-2a Schema [E]-2a ºC oder Dowex 50Wx8 (H&spplus;-Form) Benzol Δ siehe bei (u-a) Schema [E]-2a (Fortsetzung) Schema [E]-3a siehe bei (v-a) Schema [E]-3a (Fortsetzung) Schema [E]-4a siehe bei Schema [E]-4a (Fortsetzung) siehe bei Schema [E]-5a Schema [E]-5a
  • In den Schemata besitzen die Symbole die folgende Bedeutung:
  • R1a steht für Wasserstoff, einen gesattigten oder ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen, einen Stickstoff als Heteroatom enthaltenden unsubstituierten oder durch eine oxogruppe substituierten, monocyclischen Heteroring oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe;
  • Z¹ zusammen mit B¹ stellt C&sub3;-C&sub2;&sub2;-Alkyl dar;
  • Z² bedeutet C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Alkylen oder -Alkenylen;
  • B² ist eine Gruppe der Formel:
  • p bedeutet 2-8;
  • r bedeutet 2 oder 3;
  • THP steht für Tetrahydropyran-2-yl;
  • Ms steht für Mesyl;
  • Ac bedeutet Acetyl;
  • p-TSOH bedeutet p-Toluolsulfonsäure;
  • SO&sub3;Py steht für einen Komplex aus Schwefeltrioxid und Pyridin;
  • DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid;
  • Py ist Pyridin;
  • DCC bedeutet 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und
  • die anderen Symbole besitzen die oben angegebene Bedeutung.
  • In jeder Reaktion in der vorliegenden Beschreibung können die Produkte auf herkömmliche Weise gereinigt werden. Beispielsweise kann dies durch Destillation bei Atmosphärendruck oder vermindertem Druck, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat, Waschen oder Umkristallisieren erfolgen. Die Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchgeführt werden.
    • Ausgangsmaterialien
  • Die Ausgangsmaterialien und jeweiligen Reagenzien in der vorliegenden Erfindung sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
    • Wirkung
  • Eine antagonistische Wirkung auf Leukotrien-B&sub4; durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand der folgenden experimentellen Ergebnisse bestätigt.
    • i) Bindungsaffinität des ³H-LTB-Antagonisten an einen Human-PNG-LTB&sub4;-Rezeptor
  • Human PNGS (1 x 10&sup7; Zellen) wurden in einer im Gleichgewicht befindlichen Hanks-Salzlösung (1 ml) 20 min bei 4ºC in An- bzw. Abwesenheit zunehmender Konzentrationen von nichtmarkiertem LTB&sub4; oder verschiedener Verbindungen mit 1 nM ³H-LTB&sub4; inkubiert. Freies ³H-LTB&sub4; wurde durch Vakuumfiltration durch Whatman-GF/B- oder C-Glasfaserfilter von PNG- gebundenen Liganden abgetrennt. Die Filter wurden anschließend 4mal rasch mit 2,5 ml eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen. Die im Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Spezifisches Binden wurde als die Differenz zwischen dem insgesamt erfolgten Binden und dem Binden in Gegenwart von 3 µM LTB&sub4; (nichtspezifisches Binden) definiert. Die Hemmwirkung auf die spezifische ³H-LTB&sub4;-Bindung wurde auf der Basis der folgenden Gleichung berechnet:
  • Prozentsatz der Hemmung (%) = 100 - (B&sub1;/B&sub0; x 100).
  • B&sub1;: spezifisches ³H-LTB&sub4;-Binden in Gegenwart eines Antagonisten
  • B&sub0;: spezifisches ³H-LTB&sub4;-Binden in Abwesenheit eines Antagonisten
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
    • ii) Hemmung einer Human-PNG-Aggregation
  • Die gereinigten menschlichen PNGs wurden in Hankschem 0,5%- BSA-Medium (pH-Wert 7,4) in einer Konzentration von 1 x 10&sup7; Zellen/ml suspendiert. Die PNG-Suspensionen (200 µl) wurden mit wechselnden Konzentrationen an zu testenden Verbindungen 3 min bei 37ºC vorinkubiert. Anschließend wurden 10 ml einer 10&supmin;&sup8; molaren Lösung an LTB&sub4; in die Hank-Lösung eingetragen. Die PNG-Aggregation wurde in vitro mit Hilfe eines Mehrkanal-Plättchenaggregationsmeßgeräts durchgeführt. Die Aggregation wurde in Form der Veränderung der Lichttransmission mit dem Gerät zur Bestimmung der Plättchenaggregation nachgewiesen.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
  • Die Ergebnisse in Tabelle 1 und Tabelle 2 zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Leukotrien-B&sub4;-Antagonisten sind.
    • Toxizität
  • Es wurde bestätigt, daß die Toxzität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr niedrig ist. Folglich wurde bestätigt, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für Arzneimittel eignen.
    • Anwendung in Arzneimitteln
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Verhinderung und/oder Behandlung von allergischen Dermatosen, Rheumatismus, Gicht, Psoriasis, Arthritis, Trychophytonose, Herzinfarkt usw. bei Säugetieren, einschließlich Menschen, da sie LTB&sub4;-Antagonisten sind.
  • Für die oben beschriebenen Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre nichttoxischen Salze normalerweise systemisch oder partiell üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung gegeben werden.
  • Die zu verabreichenden Dosen werden abhängig von Alter, Körpergewicht, den Symptomen, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung usw. festgelegt. Bei erwachsenen Menschen liegen die Dosen pro Person und Dosis im allgemeinen zwischen 1 mg und 1000 mg bei oraler Verabreichung (bis zu mehrmals täglich) und zwischen 1 mg und 100 mg bei parenteraler Verabreichung (bis zu mehrmals täglich) oder kontinuierlicher Verabreichung zwischen 1 und 24 h pro Tag durch die Venen.
  • Wie oben erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Folglich gibt es Fälle, in denen über oder unter den oben angegebenen Bereichen liegende Dosen verwendet werden können.
  • Eine Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in Form von festen Zubereitungen, flüssigen Zubereitungen oder anderen Zubereitungen für eine orale Verabreichung, sowie in Form von Injektionen, Salben oder Suppositorien usw. für eine parenterale Verabreichung.
  • Feste Zubereitungen für eine orale Verabreichung umfassen Preßtabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
  • In derartigen Zubereitungen ist (sind) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel (Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon&sub1; Magnesiummetasilicataluminat usw.) vermischt. Die Zubereitungen können ferner entsprechend der normalen Praxis weitere, von den inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen umfassen: beispielsweise Gleitmittel (Magnesiumstearat usw.), den Zerfall fördernde Mittel (Cellulosecalciumglycolat usw.), Stabilisiermittel (Lactose usw.) sowie Hilfsmittel für ein Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure usw.).
  • Die Tabletten oder Pillen können gewünschtenfalls mit einem Film aus einem gastrischen oder enterischen Material (Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat usw.) oder mit mehr als zwei Filmen überzogen sein. Des weiteren können auch Kapseln aus absorbierfähigen Materialien wie Gelatine verwendet werden.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere.
  • In derartigen Zubereitungen ist (sind) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) in üblicherweise auf dem einschlägigen Fachgebiet verwendeten Verdünnungsmitteln (gereinigtes Wasser, Ethanol usw.) enthalten.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zubereitungen auch Hilfsmittel (Benetzungsmittel, Suspendiermittel usw.), Süßungsmittel, Geschmackstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel umfassen.
  • Weitere Zubereitungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprühzusammensetzungen, die nach bekannten Verfahren hergestellt und eine oder mehrere aktive Verbindung(en) umfassen können.
  • Sprühzusammensetzungen können weitere von inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen, beispielsweise Stabilisierungsmittel (Natriumsulfit usw.), isotonische Puffer (Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure usw.), umfassen.
  • Zur Herstellung derartiger Sprühzusammensetzungen kann beispielsweise das in der US-A-2 868 691 oder 3 095 355 beschriebene Verfahren verwendet werden.
  • Injektionen für eine parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. In derartigen Zubereitungen ist (sind) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten wäßrigen Verdünnungsmittel (destilliertes Wasser für Injektionszwecke, physiologische Kochsalzlösung usw.) oder inerten nichtwäßrigen Verdünnungsmittel (Propylenglycol, Polyethylenglycol, Olivenöl, Ethanol, POLYSORBAT80 (eingetragene Handelsbezeichnung) usw.) vermischt.
  • Injektionen können weitere, von inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Stoffe umfassen, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel (Lactose usw.), Hilfsmittel, wie Hilfsmittel zum Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure usw.).
  • Sie können beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzung oder durch Bestrahlung sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, beispielsweise durch Gefriertrocknen, hergestellt werden. Letztere werden in sterilem Wasser oder einigen anderen sterilen Verdünnungsmitteln für Injektionszwecke unmittelbar vor der Verwendung gelöst.
  • Weitere Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung umfassen Flüssigkeiten für eine externe Verwendung sowie endermale Linimente (Salben usw.), Suppositorien und Pessare, die eine oder mehrere aktive verbindung(en) umfassen und nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.
    • Referenzbeispiele und Beispiele
  • Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.
  • Die Lösungsmitteln in Klammern geben die Eluier- oder Entwicklungslösungsmittel an. Die Verhältnisse der verwendeten Lösungsmittel beziehen sich in chromatographischen Trennungen auf das Volumen.
  • Sofern nicht anders angegeben, wurden "IR-Spektren" mit Hilfe der KBr-Tablettenmethode bzw. "NMR-Spektren" in einem Gemisch aus Chloroform-d und Methanol-d&sub4; gemessen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Alkan(en) säurederivaten mit der folgenden Numerierung am Benzolring benannt werden: (wenn Y Ethylen bedeutet)
  • Die obige Verbindung kann als 3-(1-substituiertes-(3 oder 4)-substituiertes-Phen-2-yl)propionsäure bezeichnet werden.
    • Referenzbeispiel 1 tert.-Butyl-3- (2-hydroxy-5-nitrophenyl)-2E-acrylat
  • Natriumhydrid (Gehalt: 62%, 3,3 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) suspendiert. Die Suspension wurde in einer Argongasatmosphäre eisgekühlt. Anschließend wurde die Suspension mit einer Lösung von tert.-Butyldiethylphosphonoacetat (20,9 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt. Nach 15minütigem Verrühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (6,6 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) nach und nach zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur verrührt. Nach stufenweiser Zugabe von Essigsäure zu dem Gemisch, bis der pH-Wert des Gemisches auf 5,0 abgefallen war, wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung eines YMC-Gels gelfutriert. Anschließend wurde das Gel mit Ethylacetat gewaschen. Nach Eindampfen des Gemisches aus Filtrat und Waschlösungen wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan: Ethylacetat = 2 : 1 T 3 : 2) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (10,0 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • TLC(n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 2) : Rf-Wert 0,40.
    • Referenzbeispiel 2 tert.-Butyl-3-(2-hydroxy-5-aminophenyl)propionat
  • Der ungesättigte Ester (hergestellt in Referenzbeispiel 1; 8,0 g) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst. Nach Zugabe einer Suspension von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (1,0 g) in Ethanol (10 ml) wurde das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffgasatmosphäre verrührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter Verwendung von Celite 545 filtriert. Nach Waschen des Celites mit Ethanol wurde das Gemisch aus Filtrat und waschlösungen eingedampft. Dabei wurde ein Rückstand (7,1 g) erhalten, der die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten enthielt. Der Rückstand wurde in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet.
  • TLC(n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 2) : Rf-Wert 0,22.
    • Referenzbeispiel 3 tert.-Butyl-3-[1-hydroxy-4-(4-methoxycarbonylbutanamido)phen-2-yl]propionat
  • Der Ester (hergestellt in Referenzbeispiel 2; 6,4 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von Pyridin (5,0 ml) wurde die Lösung unter Eiskühlung mit 4-Methoxycarbonylbutanoylchlorid (3,75 ml) versetzt. Nach 10minütigem Verrühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde dem Reaktionsgemisch Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure, einer gesattigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach einem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat erfolgte ein Eindampfen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 3 T 3 : 8) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (9,6 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten. TLC(n-Hexan : Ethylacetat 2 : 3) : Rf-Wert 0,51.
    • Referenzbeispiel 4 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- methoxycarbonylbutanamido)phen-2-yl]propionat
  • Das Phenol (580 mg; hergestellt in Referenzbeispiel 3) und Natriumhydrid (Gehalt: 62%, 62 mg) wurden in getrocknetem Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur in einer Argongasatmosphäre verrührt. Nach Zugabe einer Lösung von 6-(p-Methoxyphenyl)-5E-hexenolmethansulfonat (450 mg) in getrocknetem Dimethylformamid (1 ml) wurde das Gemisch 2 h bei 60ºC verrührt. Nach Eingießen des Reaktionsgemisches in ein Gemisch aus Eis und 1N Salzsäure (10 ml) wurde das Gemisch mit Diethylether/Ethylacetat (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 2) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (265 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC(n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) : Rf-Wert 0,30.
    • Referenzbeispiel 5 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- carboxylbutanamido)phen-2-yl]propionat
  • Der Ester (265 mg; hergestellt in Referenzbeispiel 4) wurde in einem Gemisch aus Methanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Nach Zugabe einer wäßrigen 1N Lösung von Natriumhydroxid (1,0 ml) wurde die Lösung 3 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser und Zusetzen von 1,5 ml 1N Salzsäure wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand enthielt die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten.
  • Der Rückstand wurde in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet.
  • TLC (Ethylacetat) : Rf-Wert 0,10.
    • Referenzbeispiel 6 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4(5-oxo- 5-morpholinopentanamido)phen-2-yl]propionat
  • Der Ester (86 mg; hergestellt in Referenzbeispiel 5) wurde in einem Gemisch aus trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) und Triethylamin (44 µl) gelöst. Nach stufenweisem Zugeben von Ethylchlorformiat (23 µl) bei -10ºC wurde die Lösung 15 min bei 10ºC verrührt. Nach Zugabe von Morpholin (im allgemeinen 0,5 ml) wurde das Gemisch 30 min bei 0ºC und anschließend 30 min bei Raumtemperatur verrührt. Nach einem Eingießen des Reaktionsgemisches in ein Gemisch aus Eis und 2N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2N-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (74 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • TLC(Ethylacetat) : Rf-Wert 0,10;
  • MS: m/z 608(M&spplus;), 552, 184, 156, 121.
    • Referenzbeispiel 7 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(5- hydroxypentanamido)phen-2-yl]propionat
  • Der Ester (210 mg, hergestellt in Referenzbeispiel 5) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von Triethylamin (56 µl) wurde die Lösung bei -10º mit Ethylchlorformiat (35 µl) versetzt. Dann wurde die Lösung 10 min bei -10ºC gerührt. Zur halben Menge der Reaktionslösung wurden schrittweise Natriumborhydrid (25 mg) und Methanol (0,3 ml) zugegeben, worauf das Ganze 15 min lang gerührt wurde. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wurde die Reaktionslösung mit 1N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann gesättigter Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2 T 1 : 3) gereinigt, wobei die Titelverbindung (51 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC(n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) : Rf-Wert 0,32; MS: m/z 511 (M&spplus;), 455.
    • Referenzbeispiel 8 1-Hydroxy-2-dimethoxymethyl-4-nitrobenzol
  • 2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (3134 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Trimethylorthoformiat (20 ml) und anschließend Dowex 50W x 8 (H&spplus;-Form) (im allgemeinen 2 ml) versetzt wurde. Nach 3ominütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Harz aus dem Reaktionsgemisch entfernt, indem das Gemisch durch Aluminiumoxid laufen gelassen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung (4,0 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC(n-Hexan : Ethylacetat 2 : 1) : Rf-Wert 0,21; MS: m/z 2/3 (M&spplus;), 195, 181.
    • Referenzbeispiel 9 tert.-Butyl-3-[1-hydroxy-4-(4-methoxycarbonylbutanamido)phen-2-yl]-2E-acrylat
  • Das Amid (853 mg), das unter Verwendung des in Referenzbeispiel 8 hergestellten Acetals (549 mg) nach dem in Referenzbeispiel 2 Referenzbeispiel 3 beschriebenen Verfahren erhalten worden war, wurde in 5% Wasser enthaltendem Aceton (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von p-Toluolsulfonsäure (100 mg) wurde die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend gesättigter Salziake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus n-Hexan - Ethylacetat (= 1 : 1) umkristallisiert, wobei der entsprechende Aldehyd (711 mg) erhalten wurde.
  • Natriumhydrid (Gehalt: 62%; 110 mg) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) suspendiert. Die Suspension wurde in einer Argongasatmosphäre eisgekühlt und dann mit einer Lösung von tert.- Butyldiethylphosphonoacetat (700 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf es unter gelegentlichem Kühlen mit Eis schrittweise mit einer Lösung des erhaltenen Aldehyds (711 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt wurde. Dann wurde das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt und nach und nach mit Essigsäure versetzt, bis der pH-wert des Reaktionsgemischs auf 5,0 gesunken war. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung von YMC-Gel gelfiltriert. Darüber hinaus wurde das Gel mit Ethylacetat gewaschen. Ein Gemisch des Filtrats und der Waschflüssigkeit wurde eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 3) gereinigt, wobei die Titelverbindung (179 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC(n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 4) : Rf-Wert 0,49.
    • Referenzbeispiel 10 tert.-Butyl-3-[1-[5-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-n-pentyl]oxy- 4-(4-N,N-dimethylaminocarbonylbutanamido)phen-2-yl]propionat
  • Die unter Verwendung des in Referenzbeispiel 3 hergestellten Esters nach dem in Referenzbeispiel 5 T Referenzbeispiel 6 beschriebenen Verfahren (wobei anstelle von Morpholin Dimethylamin verwendet wurde) erhaltene Phenolverbindung (356 mg) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Nach einem Eiskühlen der Lösung und einer Zugabe von Natriumhydrid (Gehalt: 62%, 22,6 mg) wurde die Lösung 15 min bei Raumtemperatur verrührt. Nach Zugabe einer Lösung von 1-Chlor-5-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-n-pentan (206 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 75ºC verrührt. Nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Ether wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch säulenchromatographie auf Silicagel (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (336 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • MS: m/z 548 (M&spplus;), 464.
    • Referenzbeispiel 11 3-[1-(5-Formyloxy-n-pentyl)oxy-4-(4-N,N-dimethylaminocarbonylbutanamido)phen-2-yl]propionsäure
  • Der in Referenzbeispiel 10 hergestellte Ester (336 mg) wurde in Ameisensäure (5 ml) gelöst, worauf die Lösung 1 h lang bei Raumtemperatur und danach eine weitere h bei 45ºC gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand enthielt die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten:
  • TLC(Chloroform : Methanol 10 : 1) : Rf-Wert 0,33.
  • Der Verdampfungsrückstand wurde in der nächsten Reaktion ohne Reinigung weiterverarbeitet.
    • Referenzbeispiel 12 Methyl-3-[1-(5-formyloxy-n-pentyl)oxy-4-(4-N,N-dimethylaminocarbonylbutanamido)phen-2-yl]propionat
  • Der die in Referenzbeispiel 11 hergestellte Carbonsäure enthaltende Rückstand wurde in Ethylacetat (2 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Ether versetzt, bis sich das Reaktionsgemisch leicht gelb färbte. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf silicagel (Chloroform Methanol = 20 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (227 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • MS: m/z 450 (M&spplus;), 406.
    • Referenzbeispiel 13 Methyl-3-[1-(5-hydroxy-n-pentyl)oxy-4-(4-N,N-dimethylaminocarbonylbutanamido)phen-2-yl]propionat
  • Der in Referenzbeispiel 12 hergestellte Ester (220 mg) wurde in Methanol (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat (82,8 mg) zu der Lösung wurde das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Chloroform : Methanol 20 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (176 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • MS: m/z 422(M&spplus;), 281.
    • Referenzbeispiel 14 Methyl-3-[1-(4-formyl-n-butyl)oxy-4-(4-N,N-dimethylaminocarbonylbutanamido)phen-2-yl]propionat
  • Der in Referenzbeispiel 13 hergestellte Alkohol (173 mg) wurde in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von Triethylamin (207,5 mg) und eines Schwefeltrioxid-Pyridin- Komplexes (195,6 mg) wurde das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur verrührt. Nach Ansäuern der Reaktionslösung mit 1N Salzsäure wurde die Lösung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Chloroform : Methanol 20 : 1) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (61 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • NMR: δ 9,80 (1H, t, J=1Hz), 8,10 (1H, s), 7,42 (1H, d, d, J=8Hz, J=1Hz), 7,23 (1H, d, J=1Hz), 6,75 (1H, d, J=8Hz), 4,00-3,90 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,03 (3H, s), 2,99 (3H, s), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 2,65-2,40 (6H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,90-1,45 (4H, m).
    • Referenzbeispiel 15 Methyl-3-[1-(5E-7-oxopentadecenyl)oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutylamido)phen-2-yl]propionat
  • In eine Suspension von Natriumhydrid (Gehalt: 62%, 7,75 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde eine Lösung von Dimethyl-2- oxodecylphosphonat (132 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) eingetragen. Nach Zugabe einer Lösung des in Referenzbeispiel 14 hergestellten Aldehyds (59 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde die Lösung 30 min bei Raumtemperatur und anschließend 1 h bei 60ºC verrührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend mit Essigsäure angesäuert. Nach einer Gelfiltration der Lösung wurde das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : Methanol = 20 : 1) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (50 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • MS: m/z 558 (M&spplus;), 417.
    • Referenzbeispiel 16 Methyl-3-[1-(5E-7-hydroxypentadecenyl)oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutanamido)phen-2-yl]propionat
  • Die in Referenzbeispiel 15 hergestellte Verbindung (48 mg) und Cerchlorid 7H&sub2;O (37,3 mg) wurden in Methanol (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumborhydrid (3,25 mg) in eingeschränkten Mengen wurde das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend mit Essigsäure angesäuert. Die Lösung wurde daraufhin mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (46 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • MS: m/z 560, 542.
    • Referenzbeispiel 17 tert.-Butyl-3-(1-hydroxy-4-trifluoracetamidophen-2-yl)propionat
  • tert.-Butyl-3-(1-hydroxy-4-aminophen-2-yl)propionat wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml) und Triethylamin (7,1 ml) gelöst. Nach einer Zugabe von wasserfreier Trifluoressigsäure (6,0 ml) bei 0ºC in einer Argongasatmosphäre wurde die Lösung 2 h bei 0ºC verrührt. Nach einem Eingießen der Reaktionslösung in ein Gemisch aus Eis und 1N Salzsäure (100 ml) wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Bei einem Umkristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan (1 : 5) wurde die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • TLC (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 2): Rf-Wert 0,30;
  • MS: m/z 333 (M&spplus;), 277, 259, 231, 217.
    • Referenzbeispiel 18 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4- aminophen-2-yl]propionat
  • Das unter Verwendung der in Referenzbeispiel 17 hergestellten Verbindung nach dem in Referenzbeispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellte Trifluoracetamid (513 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (30 ml) und Wasser (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,8 g) wurde das Gemisch bei Raumtemperatur einen ganzen Tag und eine ganze Nacht verrührt. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (2 x 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : n-Hexan = 2 : 3) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (3,5 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • TLC (Ethylacetat: n-Hexan = 1 : 2): Rf-Wert 0,20;
  • MS: m/z 425(M&spplus;), 369, 189, 181, 163, 147, 121.
    • Referenzbeispiel 19 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(N- acetyl-N-mesylaminophen-2-yl]propionat
  • Der in Referenzbeispiel 18 hergestellte Ester (176 mg) wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid (3 ml) und Triethylamin (0,29 ml) gelöst, worauf die Lösung bei 0ºC mit Methansulfonylchlorid (35 µl) versetzt und dann 30 min lang gerührt wurde. Nach Zugabe von Acetylchlorid (0,12 ml) wurde die Reaktionslösung 10 min auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann in ein Gemisch aus Eis und 1N Salzsäure (10 ml) gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und anschließend Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (200 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1) : Rf-Wert 0,40;
  • MS: m/z 545 (M&spplus;), 489, 447, 189, 147, 121.
    • Referenzbeispiel 20 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-dimesylaminophen-2-yl]propionat
  • Der in Referenzbeispiel 18 hergestellte Ester (158 mg) wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid (3 ml) und Triethylamin (0,15 ml) gelöst. Nach Zugabe von Methansulfonylchlorid (72 µl) bei Raumtemperatur wurde die Lösung 1 h verrührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend in ein Gemisch aus Eis und 1N Salzsäure (10 ml) eingegossen. Nach Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Ethylacetat (80 ml) wurde der Extrakt mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 2) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (170 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • TLC (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 2) : Rf-Wert 0,25;
  • MS: m/z 581 (M&spplus;), 525, 189, 147, 121.
    • Referenzbeispiel 21 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4- phthalimidophen-2-yl]propionat
  • Der in Referenzbeispiel 18 hergestellte Ester (176 mg) wurde in Chloroform (5 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit wasserfreier Phthalsäure (120 mg) versetzt und dann 24 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wurde. Danach wurde die Reaktionslösung eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Methylenchlorid T Methylenchlorid : Ethylacetat 10 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (130 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 4) : Rf-Wert 0,20;
  • MS: m/z 555 (M&spplus;), 499, 311, 293, 189, 147, 121.
    • Referenzbeispiel 22 tert.-Butyl-3-[1-[6-(4-methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(perhydro-1,2-thiazin-1,1,3-trion-2-yl)phen-2-yl]propionat
  • Der unter Verwendung des in Referenzbeispiel 18 hergestellten Esters nach dem in Referenzbeispiel 3 (wobei anstelle von 4-Methoxycarbonylbutanoylchlorid das entsprechende Sulfonylchlorid verwendet wurde) Referenzbeispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellte tert.-Butylester (950 mg) wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (15 ml) und Triethylamin (0,69 ml) gelöst. Nach einer stufenweisen Zugabe von Ethylchlorformiat (0,24 ml) bei 15ºC in Argongasatmosphäre wurde die Lösung 10 min bei -15ºC und anschließend 30 min bei 0ºC verrührt. Nach einem Eingießen der Reaktionslösung in ein Gemisch aus Eis und 1N Salzsäure (20 ml) wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : n-Hexan = 2 : 1) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (710 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • TLC (Ethylacett : n-Hexan 2 : 1) : Rf-Wert 0,60;
  • MS: m/z 557 (M&spplus;), 501, 187, 121.
    • Referenzbeispiel 23 tert.-Butyl-3-[1-(5-hydroxy-n-pentyl)oxy-4-trifluoracetamidophen-2-yl]propionat
  • Der unter Verwendung des in Referenzbeispiel 17 hergestellten Esters nach dem in Referenzbeispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellte Ester (2,56 g) wurde in Ethanol gelöst. Nach Zugabe von p-Toluolsulfonsäure (15 mg) wurde die Lösung 40 min bei Raumtemperatur verrührt. Nach Zugabe von wenigen Tropfen Triethylamin wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (1,93 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • TLC (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 2) : Rf-Wert 0,10;
  • MS: m/z 419 (M&spplus;), 363, 277, 259, 231.
    • Referenzbeispiel 24 3-(1,4-Dimethoxyphen-2-yl)prop-2E-ensäure
  • 2,5-Dimethoxybenzaldehyd (1,7 g) wurde in Pyridin (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Piperidin (0,2 ml) und Malonsäure (2,0 g) wurde die Lösung 1 h bei 85ºC und anschließend 3 h bei 110ºC verrührt. Nach Abkühlen der Lösung und Zugabe von Wasser (80 ml) wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung auf etwa 2 abgesunken war. Nach einem Ausfallen von Kristallen wurden diese abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung (1,97 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • NMR: δ 8,08 (1H, d, J=16Hz), 7,08 (1H, d, J=2Hz), 6,98-6,83 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=16Hz), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s).
    • Referenzbeispiel 25 6-Hydroxycumarin
  • Die Carbonsäure (1,97 g; hergestellt in Referenzbeispiel 24) und Pyridinhydrochlond (12 g) wurden auf 180-190ºC erwärmt. Nach einem 3,5stündigen Umsetzen des Gemisches wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und anschließend in Wasser gelöst. Nach Extrahieren der Lösung mit Ethylacetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan Ethylacetat = 3 : 1 T 1 : 1) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (3 : 1 T 1 : 1) gewaschen. Dabei wurde die Titelverbindung (751 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • NMR: δ 7,67 (1H, d, J=10Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,05 (1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 6,90 (1H, d, J=1Hz), 6,40 (1H, d, J=10Hz).
    • Referenzbeispiel 26 6-(4-Ethoxycarbonylbutyl)oxycumarin
  • 6-Hydroxycumarin (405 mg; hergestellt in Referenzbeispiel 25) wurde in trockenem Dimethylformamid (6 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumhydrid (60 mg) wurde das Gemisch 15 min reagierengelassen. Nach tropfenweiser Zugabe von Ethyl-5- brompentanoat (0,48 ml) wurde das Gemisch 1 h bei 60ºC verrührt. Nach Zugabe von Eiswasser wurde das Gemisch mit 1N Salzsäure angesäuert. Nach Extrahieren mit Ether wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 T 2 : 1) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (398 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • NMR: 7,75 (1H, d, J=10Hz), 7,25 (1H, d, J=8Hz), 7,10 (1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 6,90 (1H, d, J=1Hz), 6,43 (1H, d, J=10Hz).
    • Referenzbeispiel 27 Ethyl-3-[1-hydroxy-4-(4-ethoxycarbonylbutoxy)phen-2-yl]prop- 2E-enoat
  • Natriumhydrid (Gehalt: 62%; 60 mg) wurde nach und nach in wasserfreies Ethanol (10 ml) eingetragen und darin gelöst. Nach Zugabe einer Lösung des Esters (314 mg; hergestellt in Referenzbeispiel 26) in wasserfreiem Ethanol (1 ml) wurde das Gemisch 4 h bei 70ºC und anschließend 30 min bei 80ºC verrührt. Nach Zugabe von Eisessig (210 mg) unter Eiskühlung zum Abstoppen der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt. Nach Waschen des Gemisches mit Wasser wurde die wäßrige Schicht entfernt. Die Etherschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt. Dabei wurde die Titelverbindung (122 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • TLC (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) : Rf-Wert 0,20.
    • Referenzbeispiel 28 Methyl-3-[1-methoxy-4-(1-oxo-4-methoxycarbonyl-n-butyl)phen-2-yl]propionat
  • Wasserfreies Aluminiumchlorid (22,2 g) wurde in Methylenchlorid (150 ml) suspendiert. Nach dem Kühlen der Suspension auf 0ºC wurde diese bei 0ºC mit Methyl-4-(chlorformyl)butylat (10,0 g) versetzt. Der unter Verwendung von 3-(1- Methoxyphen-2-yl)propansäure (10,0 g) nach dem Verfahren des Referenzbeispiels 12 hergestellte Methylester (10,5 g) wurde zu der erhaltenen Suspension zugegeben, worauf diese 30 min lang gerührt wurde. Danach wurde die Reaktionslösung in ein Gemisch aus Eis und 2N Salzsäure gegossen und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 T 3 : 2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (13,6 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) : Rf-Wert 0,33;
  • MS: m/z 322 (M&spplus;), 291.
    • Referenzbeispiel 29 3-[1-Hydroxy-4-(4-carboxyl-n-butyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Ein unter Verwendung des in Referenzbeispiel 28 hergestellten Esters nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 16 gewonnener Ester (1,0 g) wurde in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst, worauf die Lösung 30 min bei 180ºC gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionslösung mit Ether verdünnt und mit iN Salzsäure und anschließend gesättigter Salziake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wobei eine Olefinverbindung erhalten wurde. Die Olefinverbindung (848 mg) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst. Dann wurde die Lösung mit einer Suspension von 10% Palladium-Kohle (100 mg) in Ethanol (5 ml) versetzt und das Gemisch unter Wasserstoffgasatmosphäre 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Katalysators aus der Reaktionslösung mit Hilfe von Celite 545 wurde die Reaktionslösung eingedampft, wobei eine reduzierte Verbindung (798 mg) erhalten wurde. Die reduzierte Verbindung (1,66 g) wurde mit Pyridiniumchlorid (15 g) versetzt, worauf das Gemisch 4 h bei 180ºC gerührt wurde. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wurde es in 1N Salzsäure gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rest enthielt die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten:
  • TLC (Ethylacetat) : Rf-Wert 0,39;
  • MS: m/z 266 (M&spplus;), 248, 161.
  • Der erhaltene Rest wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktion weiterverarbeitet.
    • Referenzbeispiel 30 5-(3,4-Dihydrocumarin-6-yl)valeriansäure
  • Die in Referenzbeispiel 29 hergestellte Dicarbonsäure (1,72 g) wurde in einem Gemisch aus Benzol (100 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von Dowex 50W x 8 (H&spplus;-Form) (etwa 10 ml) wurde das Gemisch 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wurde die Reaktionslösung zur Entfernung von Dowex filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand (1,28 g) enthielt die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten:
  • TLC (Chloroform : Methanol = 10 : 1) : Rf-Wert 0,49;
  • MS: m/z 248 (M&spplus;), 230.
  • Der Rückstand wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktion weiterverarbeitet.
    • Referenzbeispiel 31 Ethyl-3-[1-hydroxy-4-dimethylaminocarbonyl-n-butyl)phen-2- yl]propionat
  • Eine unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 30 erhaltenen Lactons nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 6 (bei dem jedoch anstelle von Morpholin Dimethylamin verwendet wurde) T Beispiel 5 hergestellte Carbonsäure wurde in Ethanol (5 ml) gelöst. Nach tropfenweiser Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure (etwa 0,1 ml) wurde die Lösung 1,5 h bei 60ºC gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,5 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (Ethylacetat) : Rf-Wert 0,58;
  • MS: m/z 307 (M&spplus;), 276.
    • Referenzbeispiel 32 3-[1-Hydroxy-4-(1-oxo-4-carboxylbutyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Eine unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 28 erhaltenen Esters nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 5 hergestellte Dicarbonsäure (6,6 g) wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 47%iger Bromwasserstoffsäure (30 ml) zu der Lösung wurde das Gemisch die ganze Nacht auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wurde die Reaktionslösung eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit gesättigter Salzlake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (915 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • MS: m/z 280 (M&spplus;), 262.
    • Beispiel 1 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(5-oxo-5-morpholinopentanamido)phen-2-yl]propionsäure
  • Der Butylester (70 mg, hergestellt gemäß Referenzbeispiel 6) wurde in Ameisensäure (5 ml) gelöst, worauf die Lösung 5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionslösung zur Entfernung von Ameisensäure eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wobei die erfindungsgemäße Titelverbindung (40 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 10 : 1) : Rf-Wert 0,10; IR (cm&supmin;¹): ν 3307, 2932, 1723, 1609, 1510, 1245, 1116, 1032.
    • Beispiel 1(a) - 1(t)
  • Unter Verwendung von Verbindungen, die mit Hilfe des in Referenzbeispiel 5 hergestellten Butylesters und der entsprechenden Amine nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 6 (wobei jedoch anstelle des Morpholins die entsprechenden Amine verwendet wurden) hergestellt wurden, oder von Verbindungen, die unter Verwendung entsprechend geeigneter Verbindungen der Formel MsO-Z¹-B² oder Br-Z²-B² (bei welchen sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen) nach den Maßnahmen gemäß Referenzbeispiel 4, 5 und 6 (wobei jedoch anstelle des Morpholins die entsprechenden Amine verwendet wurden) hergestellt wurden, wurden entsprechend Beispiel 1 die in der folgenden Tabelle 4 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt. Tabelle 4 Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung)
    • Beispiel 2 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4-carboxylbutanamido)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des in Referenzbeispiel 5 hergestellten Esters wurde nach dem Verfahrens des Beispiels 1 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 17 : 2 : 1): Rf-Wert 0,70;
  • IR (cm&supmin;¹): ν 3276, 2932, 1702, 1650, 1609, 1541, 1512, 1245, 1223.
    • Beispiel 2(a)
  • Die in der folgenden Tabelle 5 angegebene erfindungsgemäße Verbindung, Beispiel 2(a), wurde unter Verwendung eines tert.-Butylesters, der unter Benutzung des in Referenzbeispiel 9 erhaltenen Esters hergestellt worden war, nach dem Verfahren Referenzbeispiel 4 Referenzbeispiel 5 gewonnen. Tabelle 5
    • Beispiel 3 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-heptanamidophen- 2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung einer Verbindung, die unter Benutzung des in Referenzbeispiel 2 hergestellten Esters nach dem Verfahren Referenzbeispiel 3 (wobei jedoch anstelle von Methyl-4-(chlorformyl)butyrat Heptanoylchlorid verwendet wurde) T Referenzbeispiel 4 hergestellt worden war, wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten gewonnen:
  • TLC (Ethylacetat) : Rf-Wert 0,40;
  • IR (cm&supmin;¹): ν 3436, 3269, 2934, 2872, 1732, 1607, 1559, 1512, 1252.
    • Beispiel 3(b) und 3(c)
  • Unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids anstelle von Heptanoylchlorid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 3 die in der folgenden Tabelle 6 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt. Tabelle 6 Tabelle 6 (Fortsetzung)
    • Beispiel 4 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(5-hydroxypentanamido)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 7 erhaltenen Esters wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 7 : 1): Rf-Wert 0,50;
  • MS: m/z 469 (M&spplus;), 369, 189, 163, 147, 121.
    • Beispiel 4(a)
  • Unter Verwendung eines tert.-Butylesters, der unter Verwendung des in Referenzbeispiel 2 erhaltenen tert.-Butylesters nach dem Verfahren Referenzbeispiel 3 (wobei jedoch anstelle von 4-Methoxycarbonylbutanoylchlorid ein entsprechend geeignetes Reagens verwendet wurde) T Referenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 T Referenzbeispiel 7 hergestellt worden war, wurde entsprechend Beispiel 4 die in der folgenden Tabelle 7 aufgeführte erfindungsgemäße Verbindung hergestellt. Tabelle 7
    • Beispiel 5 3-[1-(5E-7-Hydroxypentadecenyl)oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutanamido)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 16 hergestellten Methylesters wurde entsprechend Referenzbeispiel 5 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Chloroform : Methanol = 10 : 1): Rf-Wert 0,29;
  • IR (cm&supmin;¹): ν 3306, 2928, 2856, 1712, 1626, 1552, 1504, 1470, 1414, 1235, 1119, 1051, 972, 812.
    • Beispiel 5(a) - 5(e)
  • Unter Verwendung von Verbindungen, die mit Hilfe entsprechend geeigneter Reagenzien in entsprechender Weise wie die Verbindung des Referenzbeispiels 16 erhalten wurden, wurden nach dem Verfahren des Beispiels 5 die in der folgenden Tabelle 8 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen gewonnen. Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle (Fortsetzung)
    • Referenzbeispiel 41 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hexyl]oxy-4-(4-methylphenyl)sulfonylaminophen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung eines tert.-Butylesters, der mit Hilfe des gemäß Referenzbeispiel 17 erhaltenen tert.-Butylesters entsprechend Referenzbeispiel 4 (wobei jedoch anstelle von 6-(p-Methoxyphenyl)-5E-hexenolmethansulfonat ein entsprechend geeignetes Methansulfonat verwendet wurde) T Referenzbeispiel 18 T Referenzbeispiel 3 (wobei jedoch anstelle von 4-Methoxycarbonylbutanoylchlorid das entsprechend geeignete Sulfonylchlorid verwendet wurde) hergestellt worden war, wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten gewonnen:
  • TLC (Ethylacetat : n-Hexan = 2 : 1): Rf-Wert 0,40;
  • IR (cm&supmin;¹): ν 3256, 2932, 2857, 1714, 1612, 1505, 1471, 1396, 1245, 1158, 1037, 815, 667.
    • Beispiel 6(b)
  • Entsprechend Referenzbeispiel 41 wurde die in der folgenden Tabelle 9 aufgeführte erfindungsgemäße Verbindung gewonnen. Tabelle 9
    • Beispiel 7 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hexyl]oxy-4-(3-dimethylaminocarbonyl-n-propyl)sulfonylaminophen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung der gemäß Referenzbeispiel 1 hergestellten Phenolverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 4 (wobei jedoch anstelle von 6-(p-Methoxyphenyl)-5E- hexenolmethansulfonat das entsprechend geeignete Methansulfonat verwendet wurde) T Referenzbeispiel 2 T Referenzbeispiel 3 (wobei jedoch anstelle von 4-Methoxycarbonylbutanoylchlorid das entsprechend geeignete Sulfonylchlorid verwendet wurde) T Referenzbeispiel 5 T Referenzbeispiel 6 T Beispiel 1 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten gewonnen:
  • TLC (Ethylacetat): Rf-Wert 0,10;
  • IR (cm&supmin;¹): ν 2933, 1693, 1621, 1512, 1247, 1207, 1148.
    • Beispiel 7(a) 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(3-dimethylaminocarbonyl-n-propyl)sulfonylaminophen-2-yl]propionsäure
  • Entsprechend Beispiel 7 wurde die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 10 : 1): Rf-Wert 0,30;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2937, 1732, 1615, 1505, 1246, 1152, 1034.
    • Beispiel 8 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(3-carboxylpropyl)sulfonylaminophen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des tert.-Butylesters, der gemäß Referenzbeispiel 18 hergestellt worden war, wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 3 T Referenzbeispiel 5 T Beispiel 1 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 9 : 1): Rf-Wert 0,10;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3270, 2932, 1713, 1608, 1504, 1470, 1299, 1153.
    • Beispiel 9 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(N-acetyl-N- mesyl)-aminophen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 19 hergestellten tert.-Butylesters wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden pyhsikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Ethylacetat) : Rf-Wert 0,30;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2937, 1707, 1511, 1500, 1353, 1246, 1163.
    • Beispiel 10 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-dimesylaminophen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des in Referenzbeispiel 20 hergestellten tert.-Butylesters wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten gewonnen:
  • TLC (Ethylacetat : n-Hexan = 2 : 1): Rf-Wert 0,25;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2936, 1708, 1607, 1511, 1368, 1248, 1161.
    • Beispiel 10(a) - 10(c)
  • Unter Verwendung von tert.-Butylestern, die unter Benutzung des in Referenzbeispiel 18 erhaltenen Esters nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 20 (wobei jedoch anstelle von Methansulfonylchlorid das entsprechend geeignete Sulfonylchlorid verwendet wurde) hergestellt worden waren, wurden nach dem Verfahren gemäß Beispiel 10 die in der folgenden Tabelle 10 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen gewonnen. Tabelle 10 Tabelle 10 (Fortsetzung)
    • Beispiel 11 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-phthalimidophen- 2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 21 hergestellten tert.-Butylesters wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • MS: m/z 499 (M&spplus;), 293, 265, 189, 147, 121;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3215, 2935, 1756, 1702, 1511, 1256, 1150, 1122, 725.
    • Beispiel 12 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(perhydro-1,2- thiazin-1,1,3-trion-2-yl]phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 22 hergestellten tert.-Butylesters wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 10 : 1): Rf-Wert 0,40;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2935, 1718, 1697, 1511, 1500, 1333, 1248, 1151, 1120, 1025.
    • Beispiel 12(a) und 12(b)
  • Unter Verwendung von Verbindungen&sub1; die unter Benutzung entsprechend geeigneter Reagenzien in gleicher Weise wie die Verbindung des Referenzbeispiels 22 hergestellt worden waren, wurden nach dem Verfahren des Beispiels 12 die in der folgenden Tabelle 11 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt. Tabelle 11
    • Beispiel 13 3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(perhydro-1,2- thiazin-1,1,3-trion-2-yl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 23 hergestellten tert.-Butylesters wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 14 T Referenzbeispiel 15 T Referenzbeispiel 16 T Referenzbeispiel 18 T Referenzbeispiel 3 (wobei jedoch anstelle von 4-Methoxycarbonylbutanoylchlorid das entsprechend geeignete Sulfonylchlorid verwendet wurde) T Referenzbeispiel 5 T Referenzbeispiel 22 T Referenzbeispiel 11 T Referenzbeispiel 13 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat Methanol = 9 : 1): Rf-Wert 0,50;
  • MS: m/z 537 (M&spplus;), 519, 424, 406, 369, 342, 313, 295.
    • Beispiel 14 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4-carboxylbutoxy)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des in Referenzbeispiel 27 hergestellten Ethylesters wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 2 T Referenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 und anschließende Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Chloroform : Methanol 10 : 1): Rf-Wert 0,35;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2938, 1669, 1606, 1510, 1474, 1426, 1289, 1246, 1227, 1178, 1109, 1053, 968, 847, 805.
    • Beispiel 15 3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4-carboxylbutyl)oxyphen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des in Referenzbeispiel 27 hergestellten Ethylesters wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 2 T Referenzbeispiel 10 T Referenzbeispiel 23 T Referenzbeispiel 14 T Referenzbeispiel 15 T Referenzbeispiel 16 T Referenzbeispiel 5 und anschließende Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Chloroform : Methanol): Rf-Wert 0,36;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2926, 2852, 1696, 1508, 1466, 1278, 1229, 1168, 1108, 1070, 972, 873, 810.
    • Beispiel 15(a) - 15(c)
  • Unter Verwendung von gemäß Referenzbeispiel 25 hergestelltem 6-Hydroxycumarin wurden nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 26 (wobei jedoch anstelle von Ethyl-5-brompentanoat bei Beispiel 15(b) und 15(c) die entsprechend geeigneten Ester verwendet wurden) T Referenzbeispiel 27 T Referenzbeispiel 2 T Referenzbeispiel 10 T Referenzbeispiel 23 T Referenzbeispiel 14 T Referenzbeispiel 15 (wobei jedoch anstelle von Dimethyl-2-oxodecylphosphonat bei Beispiel 15(a) entsprechend geeignetes Phosphonat verwendet wurde) T Referenzbeispiel 16 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die in der folgenden Tabelle 12 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten. Tabelle 12 Tabelle 12 (Fortsetzung)
    • Beispiel 16 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4-dimethylaminocarbonyl-n-butyl)oxyphen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung von gemäß Referenzbeispiel 25 hergestelltem 6-Hydroxycumarin wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 26 (wobei anstelle von Ethyl-5-brompentanoat N,N-Dimethyl-5-brompentanamid verwendet wurde) T Referenzbeispiel 27 T Referenzbeispiel 2 T Referenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Chloroform : Methanol 10 : 1): Rf-Wert 0,56;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2937, 1728, 1609, 1510, 1411, 1402, 1247, 1220, 1176, 1121, 1036, 969, 846, 803, 756.
    • Beispiel 16(a) 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(3-dimethylaminocarbonyl-n-propyl)oxyphen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung von gemäß Referenzbeispiel 25 hergestelltem 6-Hydroxycumarin wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 16 (wobei jedoch anstelle von N,N-Dimethyl-5-brompentanamid N,N-Dimethyl-4-brombutanamid verwendet wurde) die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat) : Rf-Wert 0,42;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2935, 1729, 1608, 1505, 1471, 1246, 1219, 1176, 1121, 1038, 969, 847, 803.
    • Beispiel 17 3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutyl)oxyphen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung von gemäß Referenzbeispiel 25 hergestelltem 6-Hydroxycumarin wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 26 (wobei jedoch anstelle von Ethyl-5-brompentanoat N,N-Dimethyl-5-brompentanamid verwendet wurde) T Referenzbeispiel 27 T Referenzbeispiel 2 T Referenzbeispiel 10 T Referenzbeispiel 23 T Referenzbeispiel 14 T Referenzbeispiel 15 T Referenzbeispiel 16 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Chloroform : Methanol = 10 : 1): Rf-Wert 0,42;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3402, 2928, 2857, 1727, 1626, 1500, 1470, 1402, 1220, 1158, 1058, 972, 804.
    • Beispiel 17(a) und 17(b) Beispiel 17(a) 3-[1-(5E,9Z-7-Hydroxy-n-pentadecadienyl)oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutyl)oxyphen-2-yl]propionsäure Beispiel 17(b) 3-[1-(5E-6-Methyl-7-hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutyl)oxyphen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung von gemäß Referenzbeispiel 25 hergestelltem 6-Hydroxycumarin wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 17 (wobei jedoch anstelle von Dimethyl-2-oxodecylphosphonat im Rahmen von Referenzbeispiel 15 das entsprechend geeignete Phosphonat verwendet wurde) die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
    • 17(a):
  • TLC (Chloroform : Methanol = 10 : 1): Rf-Wert 0,46;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2931, 2860, 1727, 1626, 1500, 1470, 1402, 1220, 1158, 1055, 804.
    • 17(b):
  • TLC (Chloroform : Methanol = 10 : 1): Rf-Wert 0,51;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2928, 2857, 1728, 1627, 1500, 1471, 1401, 1220, 1159, 1057, 804.
    • Beispiel 18 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des in Referenzbeispiel 31 erhaltenen Esters wurde gemäß Referenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Ethylacetat): Rf-Wert 0,50;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2935, 2861, 1729, 1609, 1510, 1468, 1402, 1249, 1176, 1121, 1036, 969, 846, 809.
    • Beispiel 18(a) 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(5-dimethylaminocarbonylpentyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung eines Esters, der mit Hilfe von 3-(1-Methoxyphen-2-yl)propionsäure nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 12 T Referenzbeispiel 28 (wobei anstelle von Methyl-4-(chlorformyl)butyrat Methyl-5-(chlorformyl)pentanoat verwendet wurde) T Referenzbeispiel 16 T Referenzbeispiel 29 T Referenzbeispiel 30 T Referenzbeispiel 31 erhalten wurde, wurde nach dem Verfahren des Beispiels 18 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat Methanol = 10 : 1): Rf-Wert 0,65;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2933, 2857, 1728, 1609, 1511, 1467, 1402, 1290, 1249, 1176, 1121, 1035, 968, 846, 809, 756.
    • Beispiel 19 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-oxo-4-dimethylaminocarbonylbutyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung der gemäß Referenzbeispiel 32 hergestellten Dicarbonsäure wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 30 T Referenzbeispiel 27 T Referenzbeispiel 2 T Referenzbeispiel 6 T Referenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 9 : 1): Rf-Wert 0,56;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3448, 2941, 2871, 2519, 1736, 1714, 1674, 1603, 1512, 1470, 1411, 1362, 1334, 1299, 1282, 1254, 1176, 1160, 1126, 1106, 1035.
    • Beispiel 19(a) 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-oxo-5- dimethylaminocarbonylpentyl]phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung einer Dicarbonsäure, die mit Hilfe von 3-(1-Methoxyphen-2-yl)propionsäure nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 12 T Referenzbeispiel 28 (wobei jedoch anstelle von Methyl-4-(chlorformyl)butyrat Methyl-5-(chlorformyl)pentanoat verwendet wurde) T Referenzbeispiel 5 T Referenzbeispiel 32 hergestellt worden war, wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 19 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 10 : 1): Rf-Wert 0,50;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3034, 2941, 2872, 1729, 1674, 1617, 1578, 1510, 1466, 1411, 1373, 1315, 1248, 1210, 1176, 1116, 1038, 1016, 998, 972, 845, 817.
    • Beispiel 20 und 20(a) Beispiel 20 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-hydroxy-4- dimethylaminocarbonylbutyl)phen-2-yl]propionsäure Beispiel 20(a) 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-hydroxy-5- dimethylaminocarbonylpentyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 19 bzw. 19(a) hergestellten Carbonsäure wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 16 die jeweilige erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
    • Beispiel 20:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol 9 : 1): Rf-Wert 0,48;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2936, 1723, 1609, 1511, 1468, 1403, 1249, 1176, 1120, 1035,
    • Beispiel 20(a)
  • TLC (Ethylacetat: Methanol 10 : 1): Rf-Wert 0,42;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2936, 2864, 1725, 1609, 1511, 1467, 1403, 1249, 1176, 1119, 1035, 969, 814, 756.
    • Beispiel 21 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-n-propoxyphen-2- yl]propionsäure
  • Unter Verwendung von gemäß Referenzbeispiel 25 hergestelltem 6-Hydroxycumarin wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 26 (wobei jedoch anstelle von Ethyl-5-brompentanoat 1-Brom-n-propan verwendet wurde) T Referenzbeispiel 27 T Referenzbeispiel 2 T Referenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch säulenchromatographie auf silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1): Rf-Wert 0,30;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2937, 1713, 1608, 1504, 1471, 1217, 1036.
    • Beispiel 22 3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4-dimethylaminocarbonyl-n-butyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 31 hergestellten Ethylesters wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 10 T Referenzbeispiel 23 T Referenzbeispiel 14 T Referenzbeispiel 15 T Referenzbeispiel 16 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat): Rf-Wert 0,42;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3402, 2927, 2856, 1728, 1626, 1504, 1468, 1402, 1251, 1161, 1121, 1058, 971, 908, 810, 723.
    • Beispiel 23 3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-dimesylaminophen-2- yl]propionsäure
  • Unter Verwendung des gemäß Referenzbeispiel 17 hergestellten tert.-Butylesters wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 10 T Referenzbeispiel 18 T Referenzbeispiel 20 T Referenzbeispiel 11 T Referenzbeispiel 12 T Referenzbeispiel 13 T Referenzbeispiel 14 T Referenzbeispiel 15 T Referenzbeispiel 16 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Ethylacetat): Rf-Wert 0,40;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3368, 2921, 2856, 1714, 1504, 1373, 1325, 1261, 1219, 1158, 976, 921, 871, 762.
    • Beispiel 24 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4-carboxylbutyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung der gemäß Referenzbeispiel 29 hergestellten Dicarbonsäure wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 31 T Referenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 6 : 1): Rf-Wert 0,70;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3015, 2938, 2857, 1702, 1610, 1514, 1503, 1473, 1463, 1447, 1422, 1408, 1341, 1305, 1288, 1250, 1202, 1179, 1118, 1040, 1020, 963, 807.
    • Beispiel 24(a) 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(5-carboxylpentyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung einer Dicarbonsäure, die mit Hilfe von 3-(1-Methoxyphen-2-yl)propionsäure entsprechend Referenzbeispiel 12 T Referenzbeispiel 28 (wobei anstelle von Methyl-4-(chlorformylbutyrat) Methyl-5-(chlorformyl)pentanoat verwendet wurde) T Referenzbeispiel 29 hergestellt worden war, wurde nach dem Verfahren des Beispiels 24 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 20 : 1): Rf-Wert 0,68;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2932, 2853, 1709, 1609, 1512, 1500, 1465, 1420, 1289, 1245, 1206, 1176, 1128, 1031, 966, 836, 814, 800.
    • Beispiel 25 3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4-carboxyl-n- butyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 29 hergestellten Carbcnsäure wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 31 T Referenzbeispiel 10 T Referenzbeispiel 23 T Referenzbeispiel 14 T Referenzbeispiel 15 T Referenzbeispiel 16 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit falgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat): Rf-Wert 0,33;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3426, 2922, 2855, 1719, 1703, 1611, 1503, 1465, 1447, 1429, 1409, 1311, 1286, 1241, 1199, 1127, 1059, 1001, 975, 960, 806.
    • Beispiel 26 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-n-butylphen-2- yl]propionsäure
  • Unter Verwendung von 3-(1-Methoxyphen-2-yl)propionsäure wurde entsprechend dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 12 T Referenzbeispiel 28 (wobei anstelle von Methyl-4-(chlorformyl)butyrat Butyrylchlorid verwendet wurde) T Referenzbeispiel 16 T Referenzbeispiel 29 T Referenzbeispiel 31 T Referenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (n-Hexan : Ethylacetat 2 : 1): Rf-Wert 0,48;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3003, 2931, 2858, 1708, 1609, 1577, 1510, 1467, 1456, 1442, 1290, 1247, 1224, 1175, 1124, 1037, 967, 844, 804.
    • Beispiel 27 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-oxo-4- carboxylbutyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung der gemäß Referenzbeispiel 32 hergestellten Dicarbonsäure wurde nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 31 T Referenzbeispiel 4 T Referenzbeispiel 5 und mit anschließender Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 9 : 1): Rf-Wert 0,20;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2943, 1697, 1682, 1603, 1510, 1259, 1117
    • Beispiel 27(a) 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-oxo-5- carboxylpentyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung einer Dicarbonsäure, die mit Hilfe von 3-(1-Methoxyphen-2-yl)propionsäure nach dem Verfahren gemäß Referenzbeispiel 12 T Referenzbeispiel 28 (wobei anstelle von Methyl-4-(chlorformyl)butyrat Methyl-4-(chlorformyl)pentanoat verwendet wurde) T Referenzbeispiel 5 T Referenzbeispiel 32 hergestellt worden war, wurde nach dem Verfahren des Beispiels 27 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol 20 : 1): Rf-Wert 0,45;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 2939, 1709, 1694, 1682, 1604, 1578, 1511, 1300, 1260, 1245, 1179, 1116, 1037, 973.
    • Beispiel 28 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-hydroxy-4- carboxylbutyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung der gemäß Beispiel 27 hergestellten Dicarbonsäure wurde nach dem Verfahren des Referenzbeispiels 16 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 9 : 1): Rf-Wert 0,20;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3401, 2938, 1608, 1558, 1511, 1409, 1249, 1176, 1119, 1034, 968, 810.
    • Beispiel 28(a) 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-hydroxy-5- carboxylpentyl)phen-2-yl]propionsäure
  • Unter Verwendung der gemäß Beispiel 27(a) hergestellten Dicarbonsäure wurde nach dem Verfahren des Beispiels 28 die erfindungsgemäße Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten gewonnen:
  • TLC (Ethylacetat : Methanol = 20 : 1): Rf-Wert 0,47;
  • IR(cm&supmin;¹): ν 3555, 3032, 2932, 2861, 1703, 1609, 1513, 1503, 1467, 1449, 1427, 1408, 1286, 1250, 1211, 1178, 1122, 1036, 963, 808.
    • Formulierungsbeispiel 1
  • Die folgenden Komponenten wurden in üblicher bekannter Weise gemischt und ausgestanzt, um 100 Tabletten mit jeweils 50 mg an aktivem Bestandteil herzustellen.
  • 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- carboxylbutyl)oxyphen-2-yl]propionsäure ---- 5,0 g
  • Cellulosecalciumglycolat (Carboxymethylcellulosecalcium) (den Zerfall förderndes Mittel) ---- 0,2 g
  • Magnesiumstearat (Gleitmittel) ---- 0,1 g
  • Mikrokristalline Cellulose ---- 4,7 g Namen der Verbindungen in den Tabellen

Claims (18)

1. Phenylalkan(en)säure der Formel:
worin bedeuten:
A i) -NHCO-
ii) -O-
iii) -NHSO&sub2;-
iv) -CO-
v) -CH&sub2;- oder
vi) -CH(OH)-;
W C&sub1;-C&sub1;&sub3;-Alkylen;
R¹ i) Wasserstoff,
ii) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
iii) -COOH,
iv) einen gesättigten oder ungesattigten, 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom, der durch eine Oxogruppe substituiert ist,
A zusammen mit W und R¹
zwei Reste R², die gleich oder verschieden sind,
i) Wasserstoff,
ii) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder
iii) einen 4-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei aus Stickstoff- und Schwefelatomen, oder zwei Reste R² zusammen mit einem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten,
i) 7-14-gliedrigen, bi- oder tricyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom oder
ii) 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei aus Stickstoff- und Sauerstoffatomen;
Y Ethylen oder Vinylen;
D i) -Z-B oder
Z C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Alkylen oder Alkenylen;
oder
Z zusammen mit B C&sub3;-C&sub2;&sub2;-Alkyl;
R³ i) Wasserstoff,
ii) Halogen,
iii) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio oder
iv) C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, Alkenyloxy oder Alkenylthio;
n = 1-3;
R&sup4; C&sub1;-C&sub7;-Alkylen;
R&sup5; i) C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl,
ii) C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl,
iii) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl oder
iv) Phenethyl oder Phenethyl, dessen Ring durch ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist;
zwei Reste R&sup6;, die gleich oder verschieden sind,
i) C&sub1;-C&sub7;-Alkyl,
ii) Benzyl oder
iii) Phenyl oder Phenyl mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylringsubstituenten; und
zwei Reste R&sup7;, die gleich oder verschieden sind, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl,
wobei gilt, daß -A-W-R¹ an den Kohlenstoff in 4-Stellung des Benzolrings gebunden ist; und
deren nichttoxische Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für -NHCO- steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(5-oxo-5- morpholinopentanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-n-Propoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-[4-(2-Propenyl)oxyphenyl]hex-5E-enyl]oxy-4-(4- dimethylaminocarbonylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[7-(4-Methoxyphenyl)hept-6E-enyl]oxy-4-(4- dimethylaminocarbonylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[7-(-methoxyphenyl)-n-heptyl]oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)-n-hexyl]oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-[4-(1- indolinyl)carbonylbutanamido]benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-[4-(2-thiazolyl)aminocarbonylbutanamido]benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(3-dimethylaminocarbonylpropionamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methylthiophenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- dimethylaminocarbonylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methylphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-chlorphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- carboxylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- carboxylbutanamido)benz-2-yl]E-acrylsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4- heptanamidobenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4- acetamidobenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(5- hydroxypentanamido)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- hydroxybutanamido)benz-2-yl]propionsäure oder
3-[1-(5E-7-Hydroxypentadecenyl)oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutanamido)benz-2-yl]propionsäure
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für -O- steht.
5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- carboxylbutaxy)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4- carboxylbutyl)oxybenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- dimethylaminocarbonylbutyl)oxybenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4-dimethylaminocarbonylbutyl)oxybenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-(5E,9Z-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4- dimethylaminocarbonylbutyl)oxybenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[5E-7-Hydroxy-9-(4-methoxyphenyl)nonenyl]oxy-4-(4- carboxylbutyl)oxybenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-(5E-7-Hydroxypentadecenyl)oxy-4-(3-carboxylpropyl)oxybenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-(5E-7-Hydroxypentadecenyl)oxy-4-carboxylmethoxybenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-n-propoxybenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-(5E-6-Methyl-7-hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4- dimethylaminocarbonylbutyl)oxybenz-2-yl]propionsäure oder
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(3-dimethylaminocarbonyl-n-propyl)oxybenz-2-yl]propionsäure
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für -NHSO&sub2;- steht.
7. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hexyl]oxy-4-(3-dimethyl-aminocarbonyl-n-propyl)sulfonylaminobenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(3-dimethylaminocarbonyl-n-propyl)sulfonylaminobenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-methylsulfonylaminobenz-2-yl]propionsäure oder
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(3-carbonylpropyl)sulfonylaminobenz-2-yl]propionsäure
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für -CO- steht.
9. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich
3-[1-6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-oxo-4- diinethylaminocarbonylbutyl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-oxo-4- carboxylbutyl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-oxo-5- carboxylpentyl)benz-2-yl]propionsäure oder
3-[1-6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-oxo-5- dimethylaminocarbonylpentyl]benz-2-yl]propionsäure.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für -CH&sub2;- steht.
11. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- carboxylbutyl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(4- dimethylaminocarbonylbutyl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4- dimethylaminocarbonyl-n-butyl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(4-carboxylbutyl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-n- butylbenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(5- carboxylpentyl)benz-2-yl]propionsäureoder
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(5- dimethylaminocarbonylpentyl)benz-2-yl]propionsäure
12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für -CH(OH)- steht.
13. Verbindung nach Anspruch 12, nämlich
3- [1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-hydroxy-4- dimethylaminocarbonylbutyl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(l1-hydroxy-4- carboxylbutyl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-hydroxy-5- carboxylpentyl)benz-2-yl]propionsäure oder
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(1-hydroxy-5- dimethylaminocarbonylpentyl)benz-2-yl]propionsäure
14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A zusammen mit W und R1 für
steht.
15. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hexyl]oxy-4-(perhydro-1,2-thiazin-1,1,3-trion-2-yl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-perhydro-1,2- thiazin-1,1,3-trion-2-yl]benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(isothiazolidin-1,1,3-trion-2-yl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4- phthalimidobenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-(N-acetyl-N- mesyl)aminobenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4- dimesylaminobenz-2-yl]propionsäure,
3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-(perhydro-1,2- thiazin-1,1,3-trion-2-yl)benz-2-yl]propionsäure,
3-[1-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-5E-enyl]oxy-4-bis(n- butylsulfonyl)aminobenz-2-yl]propionsäure oder
3-[1-(5E-7-Hydroxy-n-pentadecenyl)oxy-4-dimesylaminobenz-2-yl]propionsäure.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
worin bedeuten:
A i) -NHOO
ii) -O-
iii) -NHSO&sub2;-
iv) -CO-
v) -CH&sub2;- oder
vi) -CH(OH)-;
W C&sub1;-C&sub1;&sub3;-Alkylen;
R¹ i) Wasserstoff&sub1;
ii) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
iii) -COOH,
iv) einen gesättigten oder ungesättigten, 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteraatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom, der durch eine Oxogruppe substituiert ist,
A zusammen mit W und R¹
zwei Reste R², die gleich oder verschieden sind,
i) Wasserstoff,
ii) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder
iii) einen 4-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei aus Stickstoff- und Schwefelatomen, oder zwei Reste R² zusammen mit einem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesattigten,
i) 7-14-gliedrigen, bi- oder tricyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom oder
ii) 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit insgesamt zwei oder drei aus Stickstoff- und Sauerstoffatomen;
Y Ethylen oder Vinylen;
D i) -Z-B oder
Z C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Alkylen oder Alkenylen;
oder
Z zusammen mit B C&sub3;-C&sub2;&sub2;-Alkyl;
R³ i) Wasserstoff,
ii) Halogen,
iii) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio oder
iv) C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, Alkenyloxy oder Alkenylthio;
n = 1-3;
R&sup4; C&sub1;-C&sub7;-Alkylen;
R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl,
ii) C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl,
iii) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl oder
iv) Phenethyl oder Phenethyl, dessen Ring durch ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist;
zwei Reste R&sup6;, die gleich oder verschieden sind,
i) C&sub1;-C&sub7;-Alkyl,
ii) Benzyl oder
iii) Phenyl oder Phenyl, wobei der Ring mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiert ist; und
zwei Reste R&sup7;, die gleich oder verschieden sind, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl,
wobei gilt, daß -A-W-R¹ und eine entsprechende Gruppe der im folgenden beschriebenen Verbindung an den Kohlenstoff in 4-Stellung des Benzolrings gebunden ist; und von deren nichttoxischen Salzen durch
(1) Verseifen einer Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
A¹ i) -NHCO- oder
ii) -NHSO&sub2;-;
R¹¹
i) die Gruppe R1a mit R1a gleich Wasserstoff, einem gesättigten oder ungesättigten, 4-7-gijedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff als Heteroatom, der unsubstituiert oder durch eine Oxogruppe substituiert ist, oder gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
ii) -CO&sub2;H oder
iii) die Gruppe der Formel
A¹ zusammen mit W und R¹¹
Ethylen oder Vinylen;
t-Bu die tert.-Butylgruppe und
worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen:
oder von Verbindungen der Formel:
worin R¹&sup6; für
i) -CO&sub2;H oder
ii) die Gruppe der Formel
steht und
die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen:
mit Hilfe einer Säure (Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dergl.),
(2) Verseifen einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin R¹² für
i) die Gruppe R1a,
ii) die Gruppe der Formel
iii) -CO&sub2;CH&sub3; oder
iv)
steht und
die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
A¹¹ -NHSO&sub2;-;
R¹³
i) die Gruppe -R1a;
ii) die Gruppe der Formel
iii) -CH&sub2;OCHO oder
iv) -CO&sub2;H, und
A¹¹ zusammen mit W und R¹³
und worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
Et Ethyl, und
R¹&sup4;
i) die Gruppe R1a,
ii) die Gruppe der Formel
iii) -CO&sub2;Et, und
worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
A²
i) -O- oder
ii) -CH&sub2;-, und
R¹&sup5;
i) Wasserstoff oder
ii) eine Acetylgruppe, und
worin die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin R¹&sup7; für
i) die Gruppe der Formel
ii) -CH&sub2;OH oder
iii) -CO&sub2;H steht und
die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen:
einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
einer Verbindung der Formel:
worin R¹&sup8; für
i) -CO&sub2;et,
ii) die Gruppe der Formel
iii) -CH&sub2;OH steht, und
die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, oder
einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
mit Hilfe eines Alkalis (Natriumhydroxid und dergl.),
(3) Reduzieren einer Verbindung der Formel:
worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, oder
(4) erforderlichenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I) in ihr entsprechendes Salz.
17. Arzneimittelzubereitung mit der Phenylalkan(en)säure der Formel (I) nach Anspruch 1 oder den pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen derselben als aktivem Bestandteil.
18. Verwendung der Phenylalkan(en)säure der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze bei der Verhinderung und/oder Behandlung verschiedener durch Leukotrien-B4 induzierter Erkrankungen.
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