DD209624A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolverbindungen - Google Patents
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Abstract
BESCHRIEBEN WIRD EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG NEUER BENZIMIDAZOLVERBINDUNGEN DER FORMEL I, WORIN R HOCH 1 WASSERSTOFF ODER C TIEF 1-C TIEF 4-ALKANOYL IST, R HOCH 2 UNTER ANDEREM WASSERSTOFF ODER -SO TIEF 2 R HOCH 3, IST, R HOCH 3 FUER C TIEF 1-C TIEF 5-ALKYL, C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL, PHENYL, FURYL, THIENYL ODER R HOCH 5 R HOCH 6 N STEHT, WORIN R HOCH 5 UND R HOCH 6 FUER C TIEF 1-C TIEF 3-ALKYL ODER ZUSAMMEN FUER PYRROLIDINO, PIPERIDINO ODER MORPHOLINO STEHEN, R HOCH 7 WASSERSTOFF, C TIEF 1-C TIEF 7-ALKYL, C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL, ( C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL )METHYL, 1-( C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL )ETHYL, PHENYL ODER SUBSTITUIERTES PHENYL IST, X WASSSERSTOFF BEDEUTET UND Y HYDROXY IST ODER X UND Y EINE DOPPELBINDUNG BILDEN, UND R HOCH 8 SOWIE R HOCH 9 UNABHAENGIG UNTER ANDEREM WASSERSTOFF, HALOGEN, CYANO, NITRO, PHENYL ODER SUBSTITUIERTES PHENYL BEDEUTEN. DIE HERSTELLUNG DIESER VERBINDUNGEN ERFOLGT UNTER ANWENDUNG AN SICH BEKANNTER VERFAHREN. BEISPIELE FUER ERFINDUNGSGEMAESSE VERBINDUNGEN SIND 1-ISOPROPYLSULFONYL-2-ACETAMIDO-5-(A-DIBROMMETHYLENBENZYL)-BENZIMIDAZOL ODER 1-ETHYLSULFONYL-2-AMINO-6-(A-AMINOCARBONYLMETHYLENBENZYL)- BENZIMIDAZOL. DIE ERFINDUNGSGEMAESS ERHAELTLICHEN VERBINDUNGEN ZEICHNEN SICH DURCH EIN BREITES SPEKTRUM AN ANTIVIRALER WIRKSAMKEIT AUS, SO DASS SIE ZUR BEKAEMPFUNG DER VERSCHIEDENSTEN INFEKTIONSKRANKHEITEN VERWENDET WERDEN KOENNEN.
Description
-Y-
24 96 9 0
Vertreter;
Patentanwaltsbüro Berlin
( " Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolverbindungen Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Benzimidazolverbindungen, die gekennzeichnet sind durch die Gegenwart eines substituierten Olefinrests im Arylring. Die neuen Verbindungen zeigen ein breites Spektrum an antiviraler Wirksamkeit.
Γ~ ^ Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Es ist bereits eine breite Vielfalt an Benzimidazolen bekannt, die für die verschiedensten Zwecke verwendet werden. Ein starkes Interesse war in letzter Zeit auf Benzimid-
^O azole mit antiviraler Wirksamkeit gerichtet, und hierzu wird hingewiesen auf US-PS 4 150 0 28, ÜS-PS 4 018 790 und US-PS 4 008 243. In ÜS-PS 4 118 742 werden verschiedene arylsubstituierte Alkylidenmethy!benzimidazole beschrieben. Diese Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den vor-
J liegend beanspruchten Verbindungen, da bei ersteren eine Alkylidengruppe vorhanden sein muß, die bei letzteren ... - ' nicht vorhanden sein darf.
-aüPR1983*0Sl433
14 a ο a υ ö
] Aufgabe der Erfindung;
Die bekannten antiviralen Mittel auf Basis.von Benzimidazolen sind in ihrer Wirksamkeit noch immer nicht voll befriedigend, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Benzimidazole mit verbesserter Wirksamkeit.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Gruppe von Verbindungen, bei denen es sich um 5- oder 6-substituierte ethylenische Benzimidazole handelt. Diese Benzimidazole sind starke antivirale Mittel und eignen sich daher zur Behandlung und Bekämpfung von Virenwachstum unter Einschluß des Wachstums, das auf Rhinoviren, Polioviren, Coxsackieviren, Echoviren, Mengoviren, Influenzaviren und damit verwandte Viren zurückzuführen ist. Ferner gehören zur Erfindung auch Verfahren, bei denen solche Verbindungen verwendet werden, sowie Formulierungen, die solche Verbindungen enthalten, und Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen.
Im einzelnen wird die obige Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch Benzimidazole der folgenden allgemeinen Formel
/V\
|| I )—*HR1
30 - · RS
worin
3 R1 Wasserstoff oder Cj-C^Alkanovl ist,
R2 Wasserstoff, -SO2R oder eine Gruppe der Formel
24 36 9 0
bedeutet, worin
R3 für C1-Ce-AUCyI, C,-C_-Cycloalkyl, Phenyl, Furyl, f '* 5 6 5 6
Thienyl oder R R N steht, worin R und R unabhängig C.-C-.-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino,
Piperidino oder Morpholino bedeuten, 4 R Wasserstoff, Cu-C^Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist
und
η für 2 oder 3 steht, R Wasserstoff, C.-C-,-Alkyl, C_-C7-Cycloalkyl,
(C3-C7-CyCloalkyl)methyl, 1-(C3-C_-Cycloalkyl)ethyl, Phenyl oder substituiertes· Phenyl ist, X Wasserstoff bedeutet und
Y Hydroxy ist oder .. .. . " . . '^. X und Y zusammen eine Bindung bilden, -
Rg und " ...
- ·.. R- unabhängig Wasserstoff ,-Halogen,. Cyano, Nitro, .' ·
(O)m
S-C1-C4-Alkyl, CH2R , COR1°,· Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, m für 0, 1 oder 2 steht, R Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-Alkanoyloxy, Halogen,
C_-Cc-Cycloälkyl-C,-C.-alkoxy oder (O-C -C4-„c jo 1112
CD Alkyl) NR R bedeutet, worin .
y für 0 oder 1 steht, und
11 12 R sowie R unabhängig Wasserstoff oder C -C.-Alkyl
sind.
49690
mit dar Maßgabe, daß. einer und nur einer der Substituenten
8 9
R und R Wasserstoff ist, mit der Ausnahme, daß, falls
8 9
einer der Substituenten R oder R für Halogen steht, der andere Halogen sein kann, und falls Y für Hydroxy steht,
c 8 9
die Substituenten R . und R eine andere Bedeutung als Halogen haben, - . - . .
und die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze
hiervon. 10 '
Die Verbindungen der obigen Formel I werden durch ein Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
15 (a) Benzimidazolverbindungen der Formel
\-NHR1 XI
. . ; R7X
1 7 7
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einem Carbanion der Formel
oder R9CH2 6
8 9
worin R-. und R. mit Ausnahme von Halogen die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Bildung von iQ Verbindungen der Formel I reduziert, worin Y Hydroxy ist und X Wasserstoff bedeutet, oder
(B) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin Y
8 9
Hydroxy ist, X Wasserstoff bedeutet und R sowie R
eine andere Bedeutung als Halogen haben, dtirch Dehydratisierung in Verbindungen der Formel I überführt, worin X und Y zusammen eine Bindung bilden, oder
L i4 Ό Ό Ό
(C) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin X und Y
8 9
zusammen eine Bindung bilden und R sowie R Wasserstoff sind, durch Halogenierung in Verbindungen der Formel I überfi bedeuten, oder
8 9
Formel I überführt, worin R und/oder R Halogen
8 (D) Benzimidazolverbindungen der Formel I1. worin R oder R9 für COR10.steht, worin R10 für C1-C4-AIkOXy steht, durch Verseifung in Verbindungen der Formel I über- " führt, worin R8 oder R9 für COR1'0 steht, wobei R10 Hydroxy bedeutet, oder
(S) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin R oder
R für COR steht, wobei R Hydroxy ist, durch Veresterung in Verbindungen der Formel I überführt,
worin X und Y zusammen eine Bindung bilden, R oder R9 für COR10 steht, worin R10 für C1-C4 C_-Cg-Cycloalkyl-C.j-C4-alkoxy, C.-C4-Alkanoyloxy
oder (0-C1-C4-Alkyl) NR11R12 steht, wobei Y, R11
12 14 y R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
(F) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin R oder
R für COR steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Reduktion in Verbindungen
der Formel I überführt, worin R oder R für CH_R10
10 2
steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
(G)- Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin R8 oder R für CH3R steht, wobei R10 Hydroxy ist, durch Acylierung in Verbindungen der Formel I überführt, worin R oder R9 für CH2R10 steht, wobei. R10 C1-C4-Alkanoyloxy bedeutet, oder
(H) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin R1
Wasserstoff ist, X und Y zusammen eine Bindung bilden und R oder R eine andere Bedeutung als CH R10
24 9Ö9 0
hat, wobei R Hydroxy .. ist, durch Acylierung in Verbindungen der Formel I überführt, worin R für C.-C-Alkanoyl steht, X und Y zusammen eine Bindung
8 9 bilden und R oder R eine andere Bedeutung als
CH2r1° hat' wobei r1° Hydroxy ist, oder
(I) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin X Wasser-
8 9
stoff ist, Y Hydroxy bedeutet und R oder R für C2-C,-Alkenyl steht, durch Umlagerung in Verbindungen
der Formel I überführt, worin X.und Y zusammen eine
8 9 Bindung bilden und R oder R für C^-C.-Alkanol steht,
oder .
(J) Benzimidazolverbindungen der Formel I durch Auftren-'** nung in ihre eis- und trans-Isomeren überführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen eine Bindung bilden, werden hierin als. olefinische Benzimidazole 2Qbezeichnet- Die Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff ist und Y für Hydroxy steht, sind_antivirale Mittel sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der olefinischen Benzimidazole und werden hierin als Benzimidazolcarbinole bezeichnet.
25 .
Bei den bevorzugten olefinischen Benzimidazolen der Formel I steht R für Wasserstoff. Zu weiteren bevorzugten Verbindungen, innerhalb dieser,Gruppe gehören die Verbindungen
2 3 3
der Formel I^ worin R für SO2R steht, wobei R für C1-C1--
3gAlkyl oder RRN steht, worin R° und R unabhängig C.-C--Alkyl sind. Bei zusätzlich bevorzugten Verbindungen der' Formel I steht R für 2-Thiazolinyl oder 2-Thiazinyi.
Zu weiteren bevorzugten. Verbindungen der Formel I gehören
7 8 9
35solche, worin R Phenyl ist und R sowie R unabhängig Halogen, Cyano oder COR bedeuten, worin R für C1-C4-Alkoxy oder NR11R12 steht.
7 j"SA. 1 1 J
^ Zur Erfindung gehört ferner auch ein Verfahren zur Behandlung oder prophylaktischen Bekämpfung von Vireninfektionen bei Säugetieren, durch Verabreichung einer antiviralen Menge eines Benzimidazols aus der oben angegebenen Formel.
Ein bevorzugtes Behandlungsverfahren besteht inmeiner Verabreichung einer antiviralen Menge eines olefinischen Benzimidazols der Formel I.
Zu einer weiteren Ausführüngsform der Erfindung" gehört '0 eine pharmazeutische Formulierung, die sich zur Behandlung oder prophylaktischen Bekämpfung von Vireninfektionen bei Säugetieren eignet und die ein Benzimidazol der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel hierfür enthält. Bevorzugt '5 sind solche Formulierungen, die als wirksamen Bestandteil ein olefinische^. Benzimidazol enthalten. ..
Steht bei den Verbindungen der obigen Formel I der Substi-
tuent R für Wasserstoff, dann sind diese Verbindungen auch
.als Zwischenprodukte brauchbar. Diese in Stellung 1 unsubstituierten Verbindungen können Umsetzungen unterzogen werden, wie sie in US-PS 4 008 243 oder in der am gleichen Tage eingereichten Parallelanmeldung mit dem internen
Aktenzeichen X-5091 beschrieben sind.
; . . . . ' "'. · ·
Obigen Ausführungen zufolge kann in der Formel I die an das
Benzimidazol in. Stellung 2 gebundene Aminogruppe substi- . tuiert oder unsubstituiert sein j so daß-R-'.für Wasserstoff.
oder C,-C.-Alkanoyl stehen kann. Bei den bevorzugten Ver- · ' 4 ' ι . . .
bindungen bedeutet. R Wasserstoff. Die Angabe C..-C.--Älkanoyl beinhaltet Formyl, Acetyl,· Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl. Die Verbindungen, worin R ,Alkanoyl ist, werden einfach durch Acylierung eines 2-Aminobenzimidazols. mit irgendeinem herkömmlichen Acylierungsmittel hergestellt, wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid und dergleichen.
j Die olefinischen Benzimidazole und die Benzimidazolcarbinole der Formel I sind an einer Stelle des Benzimidazolkerns durch eine SuIfonylgruppe oder durch eine Thiäzolinyl- oder Thiazinylgruppe substituiert. Diese Substituenten
2 2
c sind in der Formel I durch R definiert.. Steht R für. .' '.
Thiazolinyl oder Thiazinyl, dann können diese Gruppen einen · Substituenten enthalten, wie Alkyl, Phenyl oder Benzyl. Zu. Beispielen für solche Gruppen gehören 4-Methylthiazolinyl, 5-Phenylthiazinyl und 5-Benzylthiazinyl. Bevorzugte Verbin-η düngen der Formel I sind die SuIfony!benzimidazole, worin"
2 3 3
R für -SO2R steht, wobei R insbesondere
oder Dialkylamino ist. Die Angabe C. -C^-Alkyl umfaßt Gruppen, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl und Isopentyl. Dialkylamino bezieht sich auf Gruppen der Formel RR N, worin R und R unabhängig C^-C^-Alkyl. sind, und zu - solchen Gruppen gehören Dimethy!amino, Methylethylamino, Diisopropylamino, Ethyl-n-propylamino und dergleichen. R kann zusätzlich auch eine C3-C7-Cycloalkylgruppe sein, : wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
In ähnlicher Weise können sich R :und R zu einem stickstoffhaltigen Ring- ergänzen, der ausgewählt ist aus- Pyrrolidino, Piperidino und Morpholine^_
In der Formel I beinhaltet R unter anderem C.-C7-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Hexyl,. 3-Methylhexyl und dergleichen. Zu Beispielen für R im Falle einer C_-C7-Cycloalky!gruppe gehören Cyclopropyl,·. Cyclobutyl, Cyolopenty-1 .und Cycloheptyl. „Der Substituent /. R kann auch Phenyl oder;substituiertes Phenyl bedeuten, wobei unter letzterem eine Phenylgruppe gemeint ist, die durch eine Gruppe, substituiert ist/ welche ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen, C.-^-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl. Ein bevorzugter Rest R ist Phenyl. Ein anderer bevorzugter Rest R- ist 4-Methoxyphenyl. Zu weiteren substituierten Pheny!gruppen R gehören 3-Hydroxyphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl und dergleichen.
] Durch die folgenden Definitionen wird der Umfang der Sub-
8 9 stituenten R und R in der Formel I gezeigt. Unter Halogen wird Fluor, Brom, Chlor und Iod verstanden, und bevorzugte Halogengruppen sind Brom und Chlor
(ο)
Die Angabe S-C^C.-Alkyl bezieht sich auf Thio., SuIfinyl- und Sulfonylgruppen, an die eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden ist. Zu Beispielen für solche Gruppen gehören Methylthio, Ethylthio, Isobutylthio, Ethylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, t-Butylsulfonyl und dergleichen.
Die Angabe COR bezieht sich auf eine Carbonsäuregruppe, 15- falls R10 für Hydroxy steht, auf Alkylester, falls R10
für C1-C4-AIkOXy steht, wie Methoxycarbonyl oder t-Butoxy-
carbonyl, und auf Cycloalkyl-C.-C.-alkylester, falls R für C_-CC-Cyc1OaIkYl-C1-C.-alkoxy steht, wie 2-Cyclopentyl-
Jb .14 10
ethoxy oder Cyclohexylmethoxy. Die Angabe COR beinhaltet zusätzlich auch Amide, falls R10 für "(O-C.-C4-Alkyl) NR11R12 steht und y 0 ist. Solche Amide werden daher definiert
1112 11 12 durch die Angabe CONR R , worin R und R unabhängig
Wasserstoff oder C,-C.-Alkyl sind. Falls y 1 bedeutet und R10 für (0-C1-C4-AIkYl) NR11R12 steht, dann ist die so de-.25 finierte Gruppe ein Aminoalkylester der Formel
x - \ COOC1-C4-AIkYi-NR11R12", worin R11 und R12 unabhängig .Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl sind. Zu solchen Gruppen gehören Dimethylaminomethoxyoarbonyl,. * 3-(N-Ethyl-N-methy-laminO)-
proppxycarbonyl und der gleichen. . . 30
8 9 Die Substituenten R und R können ferner auch Phenyl oder substituiertes Phenyl sein, wobei es sich im letztgenannten Fall um eine monosubstituierte Phenylgruppe handelt, die durch Hydroxy, Halogen, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist. Eine bevorzugte substituierte Phenylgruppe ist obigen Angaben zufolge 4-Methoxyphenyl.
ab au Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten R oder R für COR steht, können durch Reduktion in
8 9 Verbindungen überführt werden, worin R oder R für
CH^R steht und R die oben angegebene Bedeutung hat.
10 8 9
.5 Steht R... für. Hydroxy ,..dann bedeutet-R oder R eine Hydroxymethylgruppe. Steht R für C1-C4-AIkOXy, dann
ist CH0R eine Alkoxymethylgruppe, wie Methoxymethy1-oder
10 . Isobutoxymethyl. Steht R für C1-C1-Alkanoyloxy, dann ist
10 14
CH2R eine Älkanoyloxymethylgruppe, wie Acetoxymethyl, Propionoxymethyl, Butyroxymethyl. und dergleichen. Steht R für Halogen, dann ist CH9R eine Halogenmethylgruppe,
10 wie Chlormethyl oder Brommethyl. Steht R für C5-C^-CyCIo-
10 alkyl-C.-C.-alkoxy, dann gehört zu CH_R Cyclopropylmethoxymethyl, S-Cyclohexylpropoxymethyl und dergleichen. Steht R10 für (Q-C1 -C4 -Alkyl) NR11 R1 2 ,. dann umfaßt CH2R10 Dimethy aminomethyl, Dimethyläminomethoxymethyl und 4-Diethyläminobutoxymethy1.
Die. olefinischen. Benzimidazolverbindungen der Formel I 2" können unter Anwendung irgendwelcher chemischer Verfahren hergestellt werden, die dem mit der organischen Chemie vertrauten Fachmann bekannt sind. Die antiviralen olefinischen Benzimidazole der Formel I, worin einer oder beide 25
8 9
Substituenten R und R für Halogen stehen, lassen sich beispielsweise durch direkte Halogenierung eines 5- oder 6-(a-Methylenmethyl)benzimidazolderivats herstellen. Eine solche Reaktion läuft formelmäßig wie folgt ab:
249690
+ Halogenierungsmittel
ίο -
W-NHR1
12 7 Hierin, haben R ,R und R die oben angegebenen Bedeutungen,
8 9 während R und R unabhängig Wasserstoff oder Halogen
sind, mit der Ausnahme, daß wenigstens einer der Substi-25
Q Q
tuenten R und R Halogen bedeutet.
Die Methylenmethylbenzimidazole, die als Ausgangsmaterialien für die Halogenierungsreaktion gebraucht werden, -lassen sich ohne weiteres nach dem in US-PS 4 118 742 be-.schriebenen Verfahren herstellen. Zu den normalerweise für eine solche Halogenierungsreaktion verwendeten HaIogenierungsmitteln gehören auch-N-Chlorsuccinimid. und N-Bromsuccinimid. Die Halogenierungsreaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man das Benzimidazol mit dem Halogenierungsmittel in deinem geeigneten nichtreagierenden
3-5 organischen Lösungsmittel vereinigt, wie Benzol, Tetra-, hydrofuran,.Chloroform, Toluol, Diethylether oder einem damit verwandten Lösungsmittel. Die Anwendung einer etwa äquimolaren Menge an Halogenierungsmittel ergibt eine
24 9 b" 9 O
Monohalogenierung unter Bildung einer Verbindung, bei der
8 9 einer der Substituenten R und R für Halogen steht und der andere Wasserstoff bedeutet. Die Anwendung einer 2-molaren Menge oder eines größeren Überschusses an Halogenierungs-
. 5 mittel ergibt eine Dihalogenierung und führt zu einer Ver-
8 9
bindung, worin R und R jeweils Halogen sind. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 20 bis 800C durchgeführt, und sie ist noramierweise innerhalb von etwa 1 bis 72 Stunden bei einer solchen Temperatur beendet.
Zur Isolierung des Produkts kühlt man das Reaktionsgemisch einfach ab und entfernt das Reaktionslösungsmittel, beispielsweise durch Verdampfen unter verringertem Druck. Die so hergestellten Verbindungen können gewünschtenfalls durch Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen weiter
15 gereinigt werden.
Eine monohalogenierte Verbindung, nämlich eine Verbindung,
8 9
worin einer der Substituenten R und R für Halogen steht und der andere Wasserstoff ist, kann gewünschtenfalls.; selbstverständlich mit dem gleichen oder einem anderen Halogenierungsmittel weiter halogeniert werden. Durch etwa eins-tündige Umsetzung eines Methylenbenzimidazols als Ausgangsmaterial, wie T-Phenylsulfonyl^-acetamido-S- (amethylencyclobuty!methyl)benzimidäzol mit etwa einem Äquivalent eines Halogenierungsmittels, wie N-Chlorsuccinimi'd, kommt .es. beispielsweise zu einer Monohalogenierung unter Bildung von i-Phenylsulfonyl^-acetamido-S-(a-chlormethylencyclobutylmethyl.)benzimidäzol. Die. Reaktion dieser letzten Verbindung mit etwa einem Äquivalent oder einem
Überschuß eines Mittels, wie N-Bromsuccinimid, führt unter weiterer Halogenierung zu 1-Phenylsulfonyl-2-acetamido-5-(a-brom-a-chlormethylencyclobutylmethyljbenzimidäzol.
Die olefinischen Benzimidazole der Formel I, worin R und
° R eine andere Bedeutung als Halogen haben, werden durch Dehydratisierung eines 5- oder 6-a-Hydroxymethylbenzimidazolderivats hergestellt. Eine solche Dehydratisierungsreaktion eines Benzimidazolcarbinols geht aus dem folgenden
-is- 249690 Reaktionsschema hervor:
• π Yv-
- x Dehydratisie-
12 7 Hierin haben R , R und R die oben angegebenen Bedeutun-
8 9
gen, während R und R ebenfalls die obengenannten Bedeutungen besitzen, jedoch nicht für Halogen stehen können. 15
Zur Dehydratisierung eines Benzimidazolcarbinols nach obigem . Reaktionsschema setzt man das Carbinol mit irgendeinem Dehydratisierungsmittel um, das je Mol Carbinol zur Entfernung von 1- Mol Wasser befähigt ist, wodurch man zum entsprechenden olefinischen Benzimidazol der Formel I gelangt. Zu typischen, normalerweise verwendeten Dehydratisierungsmitteln gehören Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure , Ameisensäure, Polyphosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure. Bei einer üblichen Dehydratisierungsreaktion vereinigt man ein Carbinol mit einer etwa gleichen Gewichtsmenge oder'einem Überschuß eines Dehydratisierungsmittels. Die Umsetzung wird normalerweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Chloroform, Benzol, Dichlor-
. methan und dergleichen, wobei am besten bei Temperaturen -·
zwischen etwa 20 und 800C gearbeitet wird, beispielsweise bei Raumtemperatur oder bei Rückflußtemperatur des für die Umsetzung jeweils verwendeten Lösungsmittels. Unter diesen Bedingungen ist die Dehydratisierung gewöhnlich innerhalb von etwa 1 bis 48 Stunden praktisch beendet. Gewünschtenfalls können auch längere Umsetzungszeiten angewandt werden. Das nach beendeter Dehydratisierungsreaktion als Produkt erhaltene olefinische Benzimidazol der Formel I kann einfach isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch mit
-14- 4
^ einer Base, beispielsweise mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonatund dergleichen,wäscht und das organische Reaktionslösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das Produkt kann gewünschtenfalls durch übliche Methoden weiter ge-
c reinigt werden, beispielsweise-durch Chromatographie und Kristallisation aus Lösungsmitteln., wie Ethanol, EthyIr acetat. Aceton und dergleichen.
... " 3 · 9 Sind die Substituenten R . und R der olefinischen Benzimid-
jQ azole der Formel I verschieden, dann kommen diese Verbindungen als eis- (Oder Z) und trans- (oder E) Isomere, vor. Die oben beschriebene Dehydratisierungsreaktion ergibt im allgemeinen ein Gemisch aus solchen Isomeren. So gelangt man beispielsweise durch Dehydratisierung einer Verbindung, wie 1-Methylsulfony1-2-amino-5-(α-hydroxy-a-ethylsulfinylmethylcyclopropylethyl)benzimidazol zu-einem Gemisch aus eis-1-Methylsulfonyl-2-amino-5-(a-ethylsulfinylmethylencyclopropylethyDbenzimidazol und dem entsprechenden transisomeren. Die eis- und trans-Isomeren der vorliegenden Benzimidazole gehen aus den folgenden allgemeinen Formeln hervor: . . . '
'Ti
R7_c_ J Ij I ^^HR1
\_^ mi in
> . ... . R
trans- (oder E) Isomer eis- (oder Z) Isomer
Sowohl die olefinischen eis- als auch trans-Benzimidazole der Formel I sind starke antivirale Mittel, und sie können zur .Behandlung von Vireninfektionen entweder allein oder als Gemisch verwendet werden.
24 95 9
] Die reinen olefinischen eis- und trans-Benzimidazole der Formel I werden im allgemeinen durch Chromatographie, Kristallisation oder fraktionierte Kristallisation aus Lösungsmitteln isoliert, wie Methanol, Ethanol, Aceton und dergleichen. Die trans-Isomeren scheinen wirksamer zu sein als die cis-Verbindungen, und sie sind daher gegenüber den cis-Isomeren bevorzugt.
Die Benzimidazolcarbinole der Formel Γ, die bei der oben beschriebenen Dehydratisierungsreaktion als Ausgangsmaterialien benötigt werden, sind selbst antivirale Mittel. Solche Carbinole werden hergestellt durch Umsetzung eines in Stellung 5 oder 6 durch Carbonyl substituierten Benzimidazole mit einem geeignet substituierten Carbanion. So ergibt sich beispielsweise durch Umsetzung eines Carbanions
Qq 9 θ 8 9
der Formel R CH2 oder R CH2 , worin R -und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, jedoch nicht für Halogen stehen, mit einem Carbonylbenzimidazol der Formel
20 ·ν
ft / S/\
WHR1
das entsprechende Benzimidazolcarbinol. Die hierzu erforderlichen Carbony!benzimidazole lassen sich nach dem in US-PS 4 118.742 beschriebenen Verfahren herstellen. Die benötigten Carbanionen werden gebildet, indem man eine aktive Methylenverbindung mit einer starken Base umsetzt, wie Methyllithium, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid und dergleichen. Aktive Methylenverbindungen sind diejenigen, bei denen eine elektronegative funk-
*" tionelle Gruppe an eine Methyl- oder Methylengruppe gebunden ist.. Zu typischen aktiven Methylenverbindungen, die leicht Carbanionen bilden, gehören Verbindungen der Formeln
1-.CH-CN, CH-NO9, CH SO-C1-C.-Alkyl, CH SO9-C1 -C,-Alkyl,
10 10 CH^S-C. -C.-Alkyl und CH3COR , worin R die oben angegebene
Bedeutung hat, CH CN und CH COR1° bevorzugt sind. Solche Verbindungen werden im allgemeinen mit einer etwa äquimolaren oder überschüssigen Menge einer starken Base in einem nichtreagierenden organischen Lösungsmittel umgesetzt, wie Diethylether,. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und dergleichen.. So kann man beispielsweise eine aktive Methylenverbindung, wie Phenylacetat, mit einer starken Base, wie n-Bütyllithium, in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, umsetzen, wodurch sich das entsprechende Carbanion ergibt, nämlich Lithiumphenoxycarbonylcarbanion. Solche Reaktionen werden normalerweise bei einer Temperatur von etwa -78 bis -500C durchgeführt und sind praktisch innerhalb von etwa 1 bis 6 Stunden beendet. Aktive Methylenverbindungen> .die eine funktioneile Gruppe mit sauren Wasserstoffatomen enthalten, werden vor einer Um- : setzung mit einer starken Base vorzugsweise geschützt. Zu typischen Schutzgruppen gehören Silylderivate, wie
20 Silylether und Silylester.
Das gebildete Carbanion wird normalerweise nicht isoliert, sondern direkt im Reaktionsgemisch mit eirem Carbonylbenzimidazolderivat umgesetzt. So kann man beispielsweise Nitromethan mit einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie'Tetrahydrofuran,, unter Bildung des ' . entsprechenden Carbanions umsetzen, das sich dann direkt im Reaktionsgemisch mit einem Benzimidazol, wie 1-Methyls.ulfqnyl-2-amino-5-acetylbenzimidazol, umsetzen läßt, indem man das Carbonylbenzimidazpl einfach zum Reaktions-
gemisch gibt. Das Carbanion wird im allgemeinen in einem Überschuß von etwa 1 bis.10 Mol- gegenüber dem Carbonylbenzimidazol eingesetzt, und die Umsetzung wird normalerweise bei einer Temperatur von etwa -700C bis 300C durch-
OJ geführt. Das Reaktionsprodukt ist das oben erwähnte Carbinolbenzimidazol, und dieses läßt sich einfach isolieren, indem man das Reaktionsgemisch ansäuert, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, und das Reaktionslösungs-
ι h s. b a u
mittel dann entfernt, beispielsweise durch Verdampfen unter verringertem Druck. Eine weitere Reinigung des Carbinolbenzimidazols ist im allgemeinen nicht erforderlich, läßt sich gewünschtenfalls jedoch unter Anwendung üblicher Verfahren erreichen, beispielsweise durch Chromatographie, Kristallisation und dergleichen.
Die olefinischen Benzimidazole, die sich in der oben beschriebenen Weise durch Halogenierung oder durch Dehydratisierung eines Benzimidazolcarbinols herstellen lassen, eignen sich als antivirale Mittel und sind ferner auch wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung anderer olefinischer Benzimidazole der Formel I. So lassen sich beispielsweise olefinische Benzimidazole der obigen Formel I, worin
R8 oder R9 für COR10 steht und R10 Alkoxy ist, wie t-Butoxy, mit, einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Ameisensäure, umsetzen, wodurch durch Verseifung das entsprechende Carbonsäurederivat gebildet wird, nämlich ein olefinisch.es Benzimidazol. der Formel I, worin einer der Substituenten
R8 und R9 für COR10 steht, und R10 Hydroxy ist. Die so gebildete Carbonsäure kann gewünschtenfalls. mit der gleichen oder einer, anderen esterbildenden Gruppe erneut verestert werden oder unter Anwendung bekannter Verfahren wahlweise auch in ein Anhydrid, worin R für C1-C,-Alkanoyloxy .14
steht, oder ein Aminderivat, ein Amid oder ein substituiertes Amid, worin*R10 für" (0-C1-C4-AIkYl) NR11R12 steht, überführt werden, wozu Reagenzien verwendet werden, wie Carbodiimide, Carbonyldiimidazol oder gemischte Anhydride.
Ferner lassen sich olefinische Benzimidazole der Formel I,
8 9 10
worin R oder R für COR steht, beispielsweise Verbindungen wie 1-Ρη·βηγΪΞμ1ΐοηγ1-2^ππ.ηο-5- (oder 6) - (a-N,N-diethylaminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol, durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie. Diboran und dergleichen, in das entsprechende olefinische Benzimidazol der Formel I überführen, worin einer der Substituenten R und R für CH-R steht, wodurch man beispielsweise i-Phenylsulfonyl^-amino-S-(oder'6)-(α-Ν,Ν-diethylamino-
8 9 ethylenbenzyl)benzimidazol erhält. Steht R oder R für
- ,8 - I
] CH-R und R für Hydroxy, dann erhält man durch normale Acylierung mit Reagenzien, wie gemischten Anhydriden,
Anhydriden oder Säurechloriden, Verbindungen, worin R
9 oder R für CH3-C1-C.-Alkanoyloxy steht.
5· ._ - Die 2-Aminobenzimidazole der Formel I, worin R Wasserstoff ist, können acyliert werden, indem man sie mit einem C1-C4-Alkanoylacylierungsmittel umsetzt, vorzugsweise einem Säurehalbgenid oder Anhydrid, wie Essigsäurechlorid, Ameisensäureessigsäureanhydrid oder dergleichen.
Die 2-Aminobenzimidazole der Formel I, worin R Wasserstoff ist, bilden durch Umsetzung mit Mineralsäuren und organischen Säuren leicht pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Zu organischen Säuren, die gewöhnlich zur Herstellung dieser Salze verwendet werden,. gehören Essigsäure, Buttersäure, ' p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure und dergleichen. Bevorzugte Salze sind die Salze, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie mit Chlorwasserstoffsäure,
20 Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
Aus der folgenden Tabelle I gehen typische olefinische Benzimidazole hervor, die unter die Formel I fallen. Alle
. olefinischen Benzimidazole, bei denen einer oder beide
8 9
Substituenten R und R eine andere Bedeutung als Halogen haben, sind, wie ersichtlich, vom' entsprechenden Benzimidazolcarbinol abgeleitet. Die folgende Aufstellung dient daher zur beispielsmäßigen.Nennung der Benzimidazolcarbinole der Formel I, von denen sich die angegebenen olefinisehen Benzimidazole der Formel I ableiten.
In dieser Tabelle ist in.Spalte 1 die Stellung des. olefinischen Rests am Ring angegeben, nämlich ob sich dieser Rest in Stellung 5 oder 6 am Benzimidazol befindet oder ob es sich bei der jeweiligen Verbindung um ein Gemisch aus 5(6)-Isomeren handelt.
to cn
H O
| Substituent in Stellung 5 oder 6 | R1 |
| 6 | H ' |
| 6 | H |
| 6 | II |
| 6 | H |
| 6 | H |
| 6 | H |
| 6 | H |
| 5 | H |
| 5 | H |
| 5 | CQCH |
| 5 | COCH |
J' f vmk1
S02-Cyclopropyl
S02-Cycloheptyl
S02-Cyclopentyl
SO2-(2-Furyl)
SO2~(2-Thienyl)
SO2-Phenyl
SO2-Cyclohepty1
S02-Phenyl
| Phenyl- | H | Cl | ι— |
| Phenyl- | CN | H | I |
| Phenyl- | NO0 | II | |
| 4-Hydroxyphenyl- | Cl | Br | |
| CH3 | H | SOCH3 | NJ |
| CH3 | H | SO2CH2CH3 | 4>* |
| H | SCH3 | H | |
| H | SCH3 | H | cn |
| 2-Methylphenyl- | H | COOCH3 | CD |
| H | H | Cl | |
| CH, | H | Br . | |
| ω ö | Ol | si | O | 1— r- Ul O | si | si | Ul | 5! | \ | COOCH3 | «! |
| COCH3 | Tabelle Γ (Fortsetzung) | SO2N(CH3)2 | CyclopropylmethyI | H | CH2OH | F | |||||
| Substituent in Stellung 5 oder 6 | COCH2CH3 | SO2N(CH3)CH2CH3 | Cyclopentylmethyl | Br | CH2OCH3 | Br | |||||
| 5 | COCH2CH3 | SO9-Piperidino | l-(Cycloheptyl)- ethyl | Br | H | Cl | |||||
| 5 | COCH3 | S02~ Pyrrolidino | Phenyl | NO2 | H | H | |||||
| 5(6) | H | SO„-Morpholino | 2-Chlorphenyl | H | NO2 | ||||||
| 6 | H | S02-Isopropyl | 3-Nitrophenyl | H | H | ||||||
| 6 | H | S02-lsopropyl | Phenyl . | CH3NH2 | TI | ||||||
| 6 . | II | SO2-n-Pentyl | Phenyl | CH0N(CHo)0 | II | ||||||
| 6 | H | SO2-n-Pentyl | phenyl | CON (CH2CH3)2 | CN | ||||||
| 6 | II | Thiazin-2-yl | 3-Trifluor- methylphenyl | COOCH3 | |||||||
| 6 | H · | Thiazin-2-yl | phenyl | CONHCH3 | |||||||
| 6 | II | Thiazin-2-yl | H | CH2NHCH3 | |||||||
| 6 | H | Thiazin-2-yl | CH3 | H | |||||||
| 5 | H | Thiazin-2-yl | Cyclobutyl | H | |||||||
| 5(6) | H | 4-Methylthiazin- | Cyclohexy!methyl | H | |||||||
| 5 | |||||||||||
| 5 |
2-yl
| OJ P | IO in | si | NI O | Ul O | R7 | U | R8 |
| COCH(CH3)2 | Tabelle I (Fortsetzung) | Phenyl | COOH | ||||
| Substituent in Stellung 5 oder 6 | H | R2 | CH3 | H | |||
| 5 | H | 4-Ethylthiazin-2-yl | Isopropyl | H | |||
| 6 | H | 4-Methylthiazolin- 2-yl | Cyclobutylmethyl | H | |||
| 6 | H | SO2CH3CH3 | Phenyl | F | |||
| 6 | H | SO2CH2CH2CH3 | 4-Broiiiphenyl | H | |||
| 6 | H | SO2N(CH3)2 | H | H | |||
| 6 | H | Thiazolin-2-yl | CH2CH3 | COOH | |||
| 6 | H | SO2 -(2-^hienyl) | 3-Nitrophenyl | CONH2 | |||
| 5 | H | SO2-(3-T hienyl) | CH3 | CONHCH3 | |||
| 5 | H | SO2-(3-Furyl) | Cyclobutyl | CH2OH | |||
| 5 | H | SO2CH3 | Cyclohexyl | CH2NHCH3 | |||
| 5 | H | SO2n-Pentyl | n-Heptyl | CONH2 | |||
| 5 | CQH | SO2n-Pentyl | I soheptyl | H | |||
| 5 | COCH3 | SO2n-Pentyl | 4-Methylhexyl | Br | |||
| 6 | H | SO2CH3 | Phenyl | H | |||
| 6 | Thiazolin-2-yl | ||||||
| 5(6). | Thiazolin-2-yl |
H CH2OCH3
CH2OH
CH2N(CH3J2
SOCH3
CN
Br COCH.
ao 3
] Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 .
i-Isopropylsulfonyl^-amino-e- (a-hydroxy-a-cyanomethyl-
benzyl) benziinidazol
Eine Lösung von 6,86 g Acetonitril in "200 ml Tetrahydrofuran (THF), die 115 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in THF enthält, wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad bei -700C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch über eine Zeitdauer von 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 7,0 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in 300 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 3 Stunden bei -700C gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt und dann durch tropfenweisen Zusatz von 200 ml Wasser verdünnt. Das THF wird vom Reaktionsgemisch durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, und das Produkt wird hierauf aus der wässrigen Schicht in Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und durch Verdampfen unter verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch man zu 9,0 g eines zähen Öls gelangt. Das Öl wird durch ümkehrphasenhochdruckflüssigkeitschromatographie (45 % Methanol/ Wasser) gereinigt, wodurch' man 6,0 g (76,5 %).1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-cyanomethylbenzyl)benzimidazol erhält.
| NMR | H1S | (CDCl3) | |
| δ | 6 1 | ||
| 1,3 35 3,5 | 2 | ||
| 3,2 | 8 | ||
| 7,0 bis 7,8 | 1 | ||
| 6,2 |
Dublett Quartett
breites Singlett Multiplett breites Singlett
- 23 Beispiel 2
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-cyanomethylenbenzyl)-benzimidazol 5
Eine Lösung von 6,0 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(ahydroxy-a-cyanomethylbenzyl)benzimidazol (von Beispiel 1} in 150 ml Polyphosphorsäure wird 90 Minuten auf 750C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 100 ml Wasser
^O gegeben, welches 100 g Eis enthält, und das wässrige Gemisch wird mehrmals mit Ethyläcetat extrahiert. Die .. Extrakt^ werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu 1,6 g des Produkts
•^ als Feststoff gelangt. Der so gebildete Feststoff wird mit Diethylether gewaschen und mit Luft getrocknet, wodurch man 1,6 g (36 %) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-cyanomethylenbenzyl) benzimidazol erhält.
Auftrennung von eis- und trans-1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol
Das Produkt von Beispiel 2 wird in 30 ml Methanol und 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und das Gemisch auf 50°C erwärmt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 450 mg (28 %) trans-1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-{a-cyanomethylenbenzyl ) benzimidazol auskristallisieren. Schmelzpunkt 209 bis 2100C.
Analyse für C19H13N4O2S
35 .
Berechnet: C 62,30; H 4,92; N 15,30;
Gefunden: C 62,57; H 4,92;· N 15,08. ·
303Ü.
Das oben angefallene Filtrat wird durch Zugabe von 15 ml Wasser verdünnt und. 3 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der entstandene kristalline Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wodurch man zu 700 mg (44 %) cis-i-Isopropylsulfonyl-^-amino-ö-(a-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol gelangt. Schmelzpunkt 190 bis 1930C.
Analyse für c-j9Hi3N4°2S
10 Berechnet: C 62,30; H 4,92; N 15,30; Gefunden: C 62,36; H 4,94; N 15,00.
Beispiel 4 15
1 -Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazol
Eine kalte (-750C) Lösung von 42,2 ml Hexamethyldisilazan in 100 ml THF wird unter Rühren tropfenweise über eine Zeitdauer von 30 Minuten mit einer Lösung von 125 ml an 1,6-molarem n-Butyllithium in THF versetzt, worauf man 14,8 g Methylacetat zugibt, das in 25 ml THF gelöst ist. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird während der Zugabe auf unter -700C gehalten. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei -75°C gerührt und dann über eine Zeitdauer von 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 13,72 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in 750 ml THF versetzt. Das Reaktions-
gemisch wird 4 Stunden bei -75°C gerührt und dann mit 150 ml Wasser sowie 30 ml 1n Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Das wässrige saure Gemisch wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung
-35 '
des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu 14,0 g des Produkts in Form eines weißen Feststoffs gelangt. Das Produkt wird mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 14,0 g (84 %) 1-Iso-
49690
] propylsulfonyl-2-amino-6-(α-hydroxy-a-methoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazol erhält. Schmelzpunkt 147 bis 149°C.
Analyse für C20H23N3°5S
Berechnet: C 57,54; H 5,55; N 10,07; Gefunden: C 57,45; H 5,55; N 9,82.
Beispiele 5 bis 10
Unter Anwendung des in Beispiel 4 angegebenen allgemeinen Verfahrens stellt man durch Umsetzung eines Benzoylbenzimidazols mit dem jeweiligen Alkylierungsmittel folgende (a-Hydroxy-a-alkoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazole her:
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-isopropoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazol
Schmelzpunkt = 145 bis 146°C. Ausbeute = 3,75 g (70 %) . 20
Analyse für C22H37N3O5S
Berechnet: C 59,31; H 6,11; N 9,43; Gefunden: C 59,55; H 6 ,32; N 9,67. 25
1-Isopropylsulfonyl-^-amino-ö-(a-hydroxy-a-t-butoxycarboriylr methylbenzyl)benzimidazol
Apsbeute = 16,5 g (96 %) , ..
Analyse für C23H39N3O5S
Berechnet: C 60,11; H 6,36; N 9,14; '
Gefunden: C 59,21; H 6,58; N 8,22.
L 4 "ό O 3 U
| 1 | δ | NMR (CDCl3) |
| 1,3 | H1S | |
| 5 | 3,1 | 6 |
| 3,5 | 2 | |
| 5,2 | 1 | |
| 6,2 | 1 | |
| 7,0 bis 7,7 | 2 | |
| 10 | 8 | |
Dublett
breites Singlett Quartett
breites Singlett breites Singlett Multiplett
i-Isopropylsulfonyl-^-amino-ö-(a-hydroxy-a-ethoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazol
15 Massenspektrum M :
Berechnet: 431
Gefunden: 431, 344 (Verlust von H5C2-O-C(O)-CH3-),
238 (Verlust von -SO2CH(CH3)
NMR (CDCl3) 6 H's Multiplizität
1,3 9 Dublett und Triplett
3,2 2 breites Singlett
3,5 1 Quartett
3,9 2 Quartett
7,0 bis 7,7 8 Multiplett
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-cyclopropyl-. methoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazol : ' Ausbeute = 5,63 g (100 %).
Massenspektrum M :
Berechnet: 457 Gefunden: 457, 439 (Verlust von -H2O), 344
5 . 0
Verlust von j A-CK2-O-C-CH-,-)
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(α-hydroxy-a-n-propoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazol jQ Ausbeute = 6,5 g.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-[a-hydroxy-a-(1-cyclopropylethoxy)carbonylmethylbenzyl]benzimidazol
Beispiel 11 .
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-methoxycarbonyImethylenbenzyl)benzimidazol
Eine Lösung von 6,0 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-{ahydroxy-a-methoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazol (von Beispiel 4) und 6,0 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Chloroform wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man sie zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser wäscht. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann durch Verdampfen unter verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch man zu 5,5 g (Ausbeute = 96 %) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-methoxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol gelangt. Schmelzpunkt = 160 bis 165°C.
Analyse für C-qH^N O.S oO
Berechnet: C 60 ,13 ; H 5,30; N 10,52; Gefunden: C 59 ,96; H 5 ,12; N 10,82 .
-2S- 249690. β
1 Durch Umkristallisation von 2,1 g des obigen Produkts aus 50 ml Methanol gelangt man zu 600 mg (29 %) einer ersten Ernte, die als trans-1-Isopropylsulfonyl-^-amino-ö-(amethoxycarbonylmethylenbenzyDbenzimidazol identifiziert
wird. Schmelzpunkt = 199 bis 2000C.
Analyse
Gefunden: C 60,29.; H 5,41; N 10,29.
Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 11 dehydratisiert man das geeignete (a-Hydroxy-a-alkoxy-15 carbonylmethylbenzyDbenzimidazol durch Umsetzung-mit p-Toluoisulfonsäure in rückfließendem Chloroform unter Bildung der folgenden (α-Substituierten-methylenbenzyl)-benzimidazole.
2" 1 -Isopropylsulf ony 1-2-amino-6- (a-n-propoxycarbonylmethylen-
benzyl)benzimidazol Schmelzpunkt = 165 bis 172°C. Ausbeute = 68 %.
Analyse für C22H35N3O4S
Berechnet: C 61,81; H 5,89; N 9,83; Gefunden: C 61 ,89; H 6 ,07; N 9 ,55.
1-Isopropylsulf onyl-2-amino-6.- (a-cyclopropylmethoxycarbonyl-30 . . -
methylenbenzyl)benzimidazol
Schmelzpunkt 200 bis 2010C. Ausbeute 820 mg (34 %.) Analyse für C33H2 N3O4S
Berechnet: C 62,85; H 5,73; N 9,56; . .
Gefunden: C 62,63; H 5,52; N 9,42.
If
_29- ^ H
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-ethoxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol Schmelzpunkt 59 bis 610C. Ausbeute=2,2 g (76 %).
5 Analyse für C21H23N3O4S
Berechnet: C 61,00; H 5,61; N 10,16; Gefunden: C 60,73; H 5,63; N 9,89.
1-Isopropylsulfonyl-2-aminc—6-(a-isopropoxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol Schmelzpunkt 148 bis 152°C. Ausbeute = 1,0 g (66 %).
Analyse für C 22H25N3°4S 15
Berechnet: C 61,81; H 5,89; N 9,83; Gefunden: C 61,60; H 6,02; N 9,53.
1-Isopropylsulfony1-2-amino-6-[α-(1-cyclopropylethoxy)-carbonylmethylenbenzyl]benzimidazol
1-isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol
Eine Lösung von 1,89 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(ahydroxy-a-t-butoxycarbonylmethylbenzyl)benzimidazol OVJ (von Beispiel 6) und 1,2 g p-Toluolsulfo.nsäure in 100 ml Chloroform wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wird dreimal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Die wässrigen Extrakte werden vereinigt, mit frischem
Chloroform gewaschen und dann durch Zugabe von 1n Chlorwasserstoff säure auf pH 7,0 neutralisiert. Die saure Lösung wird hierauf mehrmals mit Ethylacetat extrahiert.
JLh 3 0
Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu 1-Isopropylsulfony1-2-amino-6-(α-hydroxycarbonylmethylenbenzyl) -
5 benzimidazol gelangt. Schmelzpunkt = 200 bis 2300C (Zersetzung).
Analyse für C19H19N3O4S
10 Berechnet: C 59,21; H 4,97; N 10,90; Gefunden: C 59,20; H 5,02; N 10,67.
Beispiel 18 15
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-methoxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol
Eine Lösung von 0,77 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol (von Beispiel 17) in 10 ml Dimethylsulfoxid, die 0,1 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl enthält, wird unter Rühren in einem Anteil mit 0,3 g Methyliodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugabe von 50 ml Wasser verdünnt. Das- wässrige Gemisch wird mehrmals mit" Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man
zu 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-methoxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol in Form eines gelben Feststoffs gelangt.
m/e = 400, 293 (Verlust von -SO„CH(CH0)_) 35 23 2
UV (CH3OH):
(£ = 22500) .
Analyse für C20H31N3O4S
249690
Berechnet: C 60,13; H 5,30; N 10,52; Gefunden: C 59,82; H 5,41; N 10,48. 5
i-Isopropylsulfonyl^-amino-ö-(a-chlormethylenbenzyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 4,0 g i-Isopropyisulfonyl-^-amino-ö-(α-.. methylenbenzyl)benzimidazol (von US-PS 4 118 742) in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einem Guß mit 1,56 g '5 N-Chlorsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionslösungsmittel wird durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zum rohen Produkt in Form einer gummiartigen Masse
^w gelangt. Die Masse wird in Wasser suspendiert und dann in Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit frischem Wasser gewaschen, getrocknet und durch Eindampfen unter verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das so gebildete Produkt wird in 50 ml Diethylether
gelöst und das Gemisch auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt, wodurch ein weißes kristallines Produkt ausfällt, bei dem es sich um 1,5 g trans-1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-chlormethylenbenzyl)benzimidazol handelt.
Schmelzpunkt = 180 bis 1810C. Ausbeute = 34 %. 3G
Analyse für C18H1
Berechnet: C 57,52; H 4,83; N 11,18; Gefunden: C 57,30; H 4,87; N 10,89.
Durch weitere Einengung des obigen Filtrats kommt es zur Auskristallisation einer zweiten Ernte, wodurch man zu
k a b y
Ί 0,9 g cis-1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(α-chlormethylenbenzyl)benzimidazol gelangt. Schmelzpunkt = 158 bis 1600C. Ausbeute =20%.
5 Analyse
Gefunden: C 57,53; H 5,12; N 11,04.
Beispiel 20 10
1-Isopropylsulfonyl-2-amino~6-(a-brommethylenbenzyl)-benzimidazol
Unter Anwendung des. in Beispiel 19 beschriebenen allgemeinen •5 Verfahrens setzt man 5,0 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzy1)benzimidazol mit 2,9 g N-Bromsuccinimid um, wodurch man zu 3,65 g der Titelverbindung gelangt. Ausbeute = 59 %- Durch fraktionierte Kristallisation des so gebildeten Produkts aus Diethylether erhält man 1,0 g ^u trans-1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-brommethylenbenzyl)-benzimidazol. Schmelzpunkt =180 bis 1820C.
Analyse für C. gH-gBrN-O-S
25 Berechnet: C 51,44; H 4,32; N 10,00; Gefunden: C 51,24; H 4,60; N 9,90.
Durch Kristallisation erhält man auch hier 1,5g des entsprechenden cis-Isomers. Schmelzpunkt =148 bis 149°C.
Analyse . ' .
Gefunden: C 51,63; H 4,59; N 10,21.
-33- 24 98 9 0 δ
^ Beispiel 21
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-dichlormethylenbenzyl)-benzimidazol 5
Eine Lösung von 1,7 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(amethylenbenzyl)benzimidazol und 1/4 g N-Chlorsuccinimid in 50 ml Tetrahydrofuran wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf
^O Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Verdampfen, unter verringertem Druck entfernt, wodurch man das Rohprodukt in Form eines Öls erhält. Das Öl wird in 100 ml Chloroform gelöst, worauf man die Lösung dreimal mit jeweils 50 ml Wasser wäscht, trocknet und zur- Entfernung
'^ des Lösungsmittels eindampft. Das so gebildete Produkt wird aus Methanol und Tetrahydrofuran umkristallisiert, wodurch man 800 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(adichlormethylenbenzyl)benzimidazol erhält. Schmelzpunkt =
187 bis 188°C. Ausbeute = 39 %. 20
Analyse für C13H17Cl2N3O2S
Berechnet: C 52,69; H 4,18; N 10,24; Gefunden: C 52,56; H 4,38; N 10,03.
1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(a-hydroxy-a-aminocarbonylmethylbenzyl ) benzimidazol
Eine kalte (-780C) Lösung von 37,5 ml
1,6-molarem n-Butyllithium in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 50 ml Tetrahydrofuran versetzt, die 14,6 ml Bistrimethylsilylacetamid enthält. Nach beendeter Zugabe gibt man über eine Zeitdauer von 1 Stunde tropfen-
"J weise eine Lösung von 4,0 g 1- (Thiazin-2-yl) -2-amino-D-benzoylbenzimidazol in 300 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden gerührt, worauf man es mit 300 ml Wasser verdünnt und auf Raumtemperatur kommen läßt. Das wässrige Gemisch wird mit 1n Chlorwasserstoff säure angesäuert· Die sich abscheidende organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige saure Schicht wird mit 1n Natriumhydroxid auf pH 7,0 neutralisiert. Das wässrige Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser sowie mit Salzlösung gewaschen,, getrocknet und zur Entfernung^ des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem öl gelangt. Das öl wird mit Diethylether behandelt, und der Feststoff in verdünnter Chlorwas-'^ serstoff.säure gelöst. Der sich hierbei bildende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu 790 mg (17 %) 1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(a-hydroxy-a-aminocarbonylmethylbenzyDbenzimidazol gelangt.
Analyse für
Berechnet: C 60,74; H 5,35; N 17,71; Gefunden: C 60,49; H 5,50; N 18,00.
| UV | (CH3OH) | *248 | ( tf. = 19000) , | ^280 (ε = 7500) |
| 210 | (S = 40000), | NMR | (DMSO) | |
| H'.s | Multiplizität | |||
| δ | 2 | Multiplett | ||
| 1,8 | 2 | Singlett | ||
| 3,0 | 2 | Triplett | ||
| 3,3 | 2 | Triplett | ||
| 3,9 | 10 | Multiplett | ||
| 6,7 | bis 8,0 | |||
•j Beispiel 23
1 -Isopropylsulf onyl-2-ainino-6- (α-hydroxy-a-aminocarbonylmethylbenzyDbenzimidazol
Eine Lösung von 50 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 7,33 ml Bistrimethylsilylacetamid (30 mMol) und 18,75 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium (30 mMol) wird 10 Minuten bei -780C gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wird tropfenweise über eine Zeitdauer von 1 Stunde mit einer Lösung von 1,03 g (3 mMol) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-. benzoylbenzimidazol in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt-Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird während der Zugabe auf -780C gehalten, und das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe des Benzoylbenzimidazols 4 Stunden bei -78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 75 ml Wasser und 33 ml 1n Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige saure Schicht mehrmals mit Ethylacetat. extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte werden vereinigt, mit frischem Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu einem weißen festen Produkt gelangt. Durch chromatographische Reinigung dieses Produkts über Siliciumdioxidgel erhält man 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxya-aminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol.
Analyse für C 19 H22N4O4S "
30 Berechnet: C 56,70; H 5,51; N 13,92; Gefunden: C 56,68; H 5,69; N 13,70.
m/e = 402, 343 (Verlust von -( 35
NMR (DMSO)
4 9 6 9 0
| 5 | 1,3 | ,0 |
| 4,1 | ||
| 3,2 | 24 | |
| 6,8 bis 8 | ||
| 10 | ||
| Beispiel | ||
6 Dublett
1 Quartett
2 breites Singlett 13 Multiplett
1 -Isopropylsulf onyl-2-amino-6- (a-hydroxy-a-methylaminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol
Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel setzt man N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid mit 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in Gegenwart von n-Butyllithium um, wodurch man 120 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylaminocarbonylmethyl- benzyDbenzimidazol erhält. Schmelzpunkt = 92 bis 95°C.
Beispiel 25 25
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-dimethylaminocarbonyImethylbenzyl)benzimidazol
Eine kalte (-750C) Lösung von 62,5 ml einer 1,6-molaren Lösung von n—Butyllithium (100 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran, die 14,1 ml (100 mMol) Diisopropylamin enthält, wird unter Rühren tropfenweise über eine Zeitdauer von 0,5 Stunden mit einer Lösung von 9,3 ml (100 mMol) N7N-Dimethylacetamid in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die 0^ Temperatur des Reaktionsgemisches wird während der Zugabe zwischen -70 und -750C gehalten. Nach beendeter Zugabe des Dimethylacetamids wird das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden bei -75°C gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wird tropfen-
weise derart mit einer Lösung von 6,86 g (20 mMol) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenziraidazol in 400 ml Tetrahydrofuran versetzt, daß die Temperatur des Gemisches nicht über -700C ansteigt. Nach beendeter Zugabe des Benzoylbenzimidazols wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -750C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt, worauf man es mit 200 ml Wasser und 100 ml 1η Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige saure Schicht mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu 5,8 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-dimethylaminocarbonylmethylbenzyl)- benzimidazol gelangt. Ausbeute = 67,4 %. Schmelzpunkt = 209 bis 2100C.
Analyse für C2iH26N4°4S 20
Berechnet: C 58,59; H 6,09; N 13,01; Gefunden: C 58,47; H 6,36; N 12,83.
25 Beispiel 26
1~Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol
Eine Lösung von 3,0 g p-Toluolsulfonsäure und 3,0 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-aminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol (hergestellt wie in Beispiel 23 beschrieben) in 100 ml Chloroform wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
dann abgekühlt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
- sowie mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisation des so erhaltenen Produkts aus
. - 38 - m Ό Ό Ό. U . Ό
Tetrahydrofuran erhält man 1,1 g trans-1-Isopropylsulf onyl^-amino-ö- (a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219°C in einer Ausbeute von 35 % und 1,0 g des entsprechenden cis-Isomers mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212°C in einer Ausbeute von 32 %.
Analyse für C19H20N4O3S
10 Berechnet: C 59 ,36 , H 5 ,24 ; N 14,57; Gefunden (trans): C 59,14;, H 5,12; N 14,40; Gefunden (eis): C 59,45; H 5,21; N 14,87.
15
Beispiele 27 bis 28
Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 26 dehydratisiert man das entsprechende (a-Hydroxy-aaminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonsäure, wodurch man die folgenden (a-Aminocarbonylmethylenbenzy1)benzimidazole erhält.:
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylaminocarbonyl-
methylenbenzyl)benzimidazol Schmelzpunkt = 89 bis 900C- Ausbeute = 3,05 g.
Analyse für C20H22N4°3S
Berechnet: C 60,28; H 5,57; N 14,06;
Gefunden: C 59,52; H 5,05;'N 12,96.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-dimethylaminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol
Schmelzpunkt (trans): 194 bis 195°C. Ausbeute = 24 %. Schmelzpunkt (eis) : .169 bis 1720C. Ausbeute = 20 %.
4 y b 9
Analyse for
Berechnet: Gefunden (trans) 5 Gefunden (eis):
C 61,15; H 5,86; N 13,58; C 60,38; H 4,56; N 13,11; C 61 ,33; H 5,78; N 13,37.
1""(Thiazin-2-yl)-2-araino-6-(α-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol
Eine Lösung von 300 mg 1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(ahydroxy-ct-aminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol (von Beispiel 22) in 4 ml 97%-iger Ameisensäure läßt man 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und das Produkt daraus in Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch sich ein Öl ergibt. Das öl wird zur Reinigung über Siliciumdioxidgel (LOBAR, Iferck) unter Eluierung mit Chloroform, Methanol und Essigsäure (70:10:20 Volumen/Volumen/Volumen) chromatographiert. Die Fraktionen, die die überwiegenden Komponenten enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem öl gelangt. Das öl wird in Wasser gelöst und zu wässrigem Natriumbicarbonat gegeben, wodurch ein weißer Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird durch FiI-trieren gesammelt und getrocknet, wodurch man zu 130 mg (46 %) 1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol gelangt.
Massenspektrum M Berechnet =377 Gefunden =377
1 UV (CH3OH):
^210 (€= 35500; ^250 {ζ = 23500); X310 (€= 10250)
Analyse für C20H9N5OS
Berechnet: C 63,64; H 5,07; N 18,55; Gefunden: C 62,59; H 5,01; N 17,79.
10 Beispiel 30
1-Iso.propylsulf onyl-2-amino-^6- [α- (2-aminoethylenbenzyl) ] benzimidazol
Eine Lösung von 2,0 g i-Isopropylsulfonyl-2-amino-S-(ahydroxy-ct-aminocarbonylmethylbenzyl) benzimidazol in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise über eine Zeitdauer von 10 Minuten mit 2,5 ml eines Komplexes aus Boran und Methylsulfid in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 25 ml 1n Chlorwasserstoffsäure verdünnt, worauf man in einem Guß 100 ml 3n Chlorwasserstoffsäure zusetzt. Das saure Reaktionsgemisch wird zweimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat und einmal mit Diethylether gewaschen. Die wässrige saure Schicht wird dann durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Das Produkt fällt aus der Lösung aus und das
ou Lösungsmittel wird dekantiert. Der feste Niederschlag wird in 12n Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung 3 Stunden auf 1000C erhitzt. Sodann wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert mit Ammoniumhydroxid auf 7,0 eingestellt. Das hierbei aus der Lösung in Form
eines weißen Feststoffs ausfallende Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Durch Chromatographie dieses Produkts über Siliciumdioxidgel kommt es zu einer Auftrennung der eis- und trans-Isomeren unter Bildung von 100 mg
249690
(54,5 %} trans-1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-[α-(2-aminoethylenbenzyl)]benzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186°C,
Analyse für cigH22N4O2S
Berechnet: C 61,60; H 5,99; N 15,12; Gefunden: C 61,90; H 6,15; N 15,33;
und von 150 mg (81,5 %) des entsprechenden cis-Isomers mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 1500C.
Beispiel 31 15
1-:Isopropylsulf onyl-2-amino-6- [α- (2-dimethylaminoethylenbenzyl)]benzimidazol
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 30 setzt man 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(α-hydroxy-a-dimethylaminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol mit einem Komplex aus 3oran und Methylsulfid um, wodurch man nach Reinigung zu 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-[α-(2-dimethylaminoethylenbenzyl)]benzimidazol gelangt. Schmelzpunkt = 140 bis 145°C. Ausbeute = 35 %.
Analyse für C21H26N4O3S
Berechnet: C 63,29; H 6,58; N 14,06; Gefunden: C 63,25; H 6,78; N 13,84.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylsulfinylmethylbenzyl)benzimidazol »
Zur Herstellung von Lithiummethylsulfinylcarbanion setzt * man. 37 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran mit einer Lösung von 5 ml Dimethylsulfoxid in 70 ml Tetrahydrofuran um. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 30 Minuten bei 00C bis 50C gerührt und dann in einem Guß mit 4,0 g i-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei O0C gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur erwärmt, weitere 12 Stunden bei 240C rührt und dann 36 Stunden bei 500C rührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 100 ml Wasser verdünnt, worauf man das organische Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Das wässrige Gemisch wird mit In Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und das Produkt daraus in Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu i-Isopropylsulfonyl-2-amino-
^ 6-(a-hydroxy-a-methylsulfinylmethylbenzyl)benzimidazol gelangt.
Analyse für C.gH23N3°4S2
25 Berechnet: C 54,16; H 5,46; N 9,97; Gefunden: C 53 ,76 ; H 5 ,57 ; N 9,24.
UV (CH3OH):
^ 254 (S = 14686>'· S15- if.= .400QO); X335 (£ = 6037);
m/e = 421, 343 (Verlust von -CH2SOCH3), 237 (Verlust von -SO2CH
2ί fS f* 4 -9 ο
1 Beispiel 33
1-Isopropylsulfo nyl-2-amino-6-(a-methylsulfinylmethylenbenzyl)benzimidazol
Eine Lösung von 120 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 240 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-amethylsulfinylmethylbenzyDbenzimidazol von Beispiel 32 in 50 ml Chloroform wird 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Das so gebildete Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch man 30 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(αϊ 5 methylsulfinylmethylenbenzyl)benzimidazol erhält. Ausbeute = 13 %.
Analyse für c-| gH2-|N3°3S2
20 Berechnet: C 56,55; H 5,25; N 10,41; Gefunden: C 56,52; H 5,45; N 10,38.
m/e = 403, 388 (Verlust von -CH3), 282 (Verlust von
-SO-CH(CH )) 25
i-Isopropylsulfonyl-^-amino-e-(a-hydroxy-a-methylthiomethylbenzyl)benzimidazol
Eine kalte (00C) Lösung von 62,5 ml aus 1,6-molarem n-Butyllithium in THF wird unter Rühren tropfenweise mit 11,6 g Tetramethylethylendiamin versetzt. Das Reaktions-
gemisch wird bei 100C gerührt und während dieser Zeit in einem Guß mit 6,0. g Dimethylsulfid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt, worauf man es.in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf
&. Q -j U .3
ι -500C kühlt. Das kalte Reaktionsgeraisch wird unter Rühren anteilsweise mit einer Suspension von 6,8 g 1-Isopropylsulfonyl-2-aruino-6-benzoylbenzimidazol in 200 ml THF versetzt. Nach beendeter Zugabe des Benzoylbenzimidazols wird das Reaktionsgemisch auf 240C erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml Methanol und 50 ml Wasser verdünnt. Die organischen Lösungsmittel werden durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, worauf man das wässrige Gemisch mit 100 ml gesättigtem Ammoniumchlorid verdünnt und dann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt·, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen/ getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu 6,2 g 1-Isopropylsulfo-
nyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylthiomethylbenzyl)benzimidazol gelangt. Ausbeute = 76 %.
UV (CH3OH):
λ212 {£ = 38500); λ 257 ( e = 15000) ;* 284 .(£= 6000)
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylthiomethylenbenzyl)
benzimidazol
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-methylthiomethylbenzyl)benzimidazol von Beispiel 34 wird nach dem Verfahren von Beispiel 33 dehydratisiert, wodurch man zu
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylthiomethylenbenzyl) benzimidazol gelangt. Ausbeute = 110 mg.
UV (CH3OH): λ 214 U =36000); ^270 (€= 16000); ^308 (*= 18000)
- 45 - JU ] Analyse für C. 3H21N3O3S2
Berechnet: C 58,89; H 5,46; N 10,84; Gefunden: C 58,61; H 5,50; N 10,64.
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-brommethylenbenzyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 228 rag 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzimidazol (US-PS 4 118 742) in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einem Guß mit 238 mg eines Gemisches aus 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (handelsübliches DBU), Brom und Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter verrin- gertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit, wodurch man zu 241 mg (86 %) eines weißen Feststoffs gelangt. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus 20 ml Ethylacetat erhält man 89 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-brommethylenbenzyl)benzimidazol.
Analyse für
30 Berechnet: C 48,46; H 4,07; -N 13,30; Br 18,97; Gefunden: C 48,36; H 4,05; N 13,86; Br 19,29.
-46- j*. H *j V Ό \J Q , Beispiel 37
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(α-chlormethylenbenzyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 456 rag 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzimidazol in 20 ml Tetrahydrofuran, die 176 mg N-Chlorsuccinimid enthält, wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann weitere 3 Stunden bei
in Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu einem öl gelangt. Dieses Öl wird in Chloroform . gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und vom Lösungsmittel
ic befreit, wodurch man 404 mg des Produkts als Feststoff erhält. Der Feststoff wird aus 35 ml Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 196 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-(α-chlormethylenbenzyl)benzimidazol gelangt. Schmelzpunkt = 207 bis 215°C. Ausbeute = 23 %.
Analyse für C17H17ClN4O2S
Berechnet: C 54,18; H 4,55; N 14,87; Cl 9,41; Gefunden: C 54,28; H 4,52 ; N 14 ,86 ; Cl 9,37.
1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(α-chlormethylenbenzyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 500 mg 1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(α- . methylenbenzyl)benzimidazol in 50 ml Tetrahydrofuran, die 250 mg N-Chlorsuccinimid enthält, wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, worauf man das Filtrat mit Wasser verdünnt und dann auf ein Volumen von etwa 25 ml einengt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und
24 38 9 0
ο / ri r r%
- 47 -
getrocknet, wodurch man zu 140 mg 1- (Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(a-chlormethylenbenzyl)benzimidazol gelangt.
UV (CH3OH): 5 ^235 (^= 27500); A395 (£=15000) Analyse für
Berechnet: C 61,86; H 4,65; N 15,19; Cl 9,61; 10 Gefunden: C 61,16; H 4,89; N 14,59; Cl 10,29.
Aus dem Filtrat kristallisiert weiteres Produkt aus, das ebenfalls durch Filtrieren gesammelt wird. Auf diese Weise erhält man weitere 180 mg Produkt, so daß sich eine Gesamt-'^ ausbeute von 64 % ergibt.
i-Isopropylsulfonyl-2-amino-ö-[α-(2-N,N-dimethylaminoethoxycarbonylmethylen)benzyl]benzimidazol
Eine Lösung von 192 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol (von Beispiel
17) in 25 ml N,N-Dimethy!formamid, die 55 mg einer 50%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 120 mg 2-(Ν,Ν-Dimethylamino)ethylbromid enthält, wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wird durch Verdampfen untex- verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wird dann in 50 ml 1n Chlorwasserstoff säure gelöst. Die saure Lösung wird zweimal mit jeweils 25 ml Chloroform gewaschen und dann durch Zusatz von wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die wässrige Lösung wird mehrmals mit Ethylacetät extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen" unter" verringertem Druck entfernt, und der dabei erhaltene Feststoff wird mit Diethylether behandelt und getrocknet,
- 48 - 2 4 9 ο 9 G .6
^ wodurch man zu 7 0 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-[a-(2-N,N-dimethylaminoethoxycarbonylmethylen)benzyl]benzimidazol gelangt. Schmelzpunkt = 112 bis 114°C. Ausbeute = 31 %.
Analyse für C23H28N4°4S
Berechnet: C 60,54; H 6,14; N 12,27; Gefunden: C 60,28; H 6,24; N 11,80. 10
1-Isopropylsulfonyl-2-acetamido-6-(a-cyanomethylenbenzyl) '5 benzimidazol
Eine Lösung von 500 mg (1,4 mMol) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol (wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt) in 5 ml Essigsäurean-
hydrid wird bei Umgebungstemperatur 4 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen und das wässrige Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das wässrige Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Methylisobutylketon extrahiert, und die organischen
Extrakte werden vereinigt und getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu 460 mg (82,5 %) 1-Isopropylsulfonyl-2-acetamido-6-(a-cyanomethylenbenzyl)-benzimidazol gelangt- .
Analyse für C--H N4O3S
Berechnet: C 61,75; H 4,94; N 13,72; Gefunden: C 61,56; H 5,25; N 13,61.
| - 49 - | 249690 | |
| NMR (DMSO) | ||
| δ | H's | Multiplizität |
| 1,2 | 6 | doppeltes Dublett |
| 2,3 | 3 | Singlett |
| 4,1 | 1 | Quartett |
| 6,4 | 1 | zwei Singlett |
| 7,4 bis 8,0 | Aromaten | |
| Beispiel 41 |
1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(a-dichlormethylenbenzyl)-'** benzimidazol
Eine Lösung von 1,0 g 1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-tame thylenbenzyl) benzimidazol in 50 ml Tetrahydrofuran, die 500 mg N-Chlorsuccinimid enthält, läßt man 12 Stunden
^w bei Raumtemperatur stehen. Die dabei gebildete geringe Menge an festem Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit weiteren:500 mg N-Chlorsuccinimid versetzt und die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch erneut mit 500 mg
N-Chlorsuccinimid und rührt weitere 12 Stunden. Der dabei entstandene weiße Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet, wodurch man zu 640 mg (57 %) 1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(a-dichlormethylenbenzyl) benzimidazolhydrochlorid gelangt.
Schmelzpunkt = 214 bis 217°C. Analyse für C19H17N43
Berechnet: C 52,13; H 3,45; N 12,80; 35
. Gefunden: C 52,15; H 3,69; N 13,05.
- so - Ik %Z
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(α-hydroxy-a-viny!benzyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 1,0 g i-Isopropylsulfonyl^-amino-ö-, benzoylbenzimidazol in 100 ml Tetrahydrofuran und 25 ml 1,1-molarem Vinylmagnesiumbromid wird 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 700 ml einer Pufferlösung vom pH 7,0 gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit 1n Chlorwasserstoff säure auf pH 8 eingestellt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen unter verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch man zu einem gelben Schaum gelangt. Der Schaum wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie gereinigt, wodurch man 320 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(ahydroxy-a-vinylbenzyl)benzimidazol erhält.
20 Schmelzpunkt = 1.33 bis 134°C.
Analyse für C19H31N3O3S
Berechnet: C 61 ,45; H 5,66; N 11 ,32; 25' Gefunden: C 61,10; H 5,75; N 11,11.
1-lsopropylsulfonyl-2-amino-6-.[a-(2-hydroxyethylen)benzyl] benzimidazol
Eine Lösung von 500 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-vinylbenzyl)benzimidazol in 15 ml Dioxan, die 5 ml 1n Chlorwasserstoffsäure enthält, wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird lyophilisiert, wodurch man zu einem weißen Feststoff gelangt. Der Rückstand wird in Wasser aufgeschlämmt und
24SÖ9
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, wodurch man 37 0 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-[α-(2-hydroxyethylen)benzyl]benzimidazol erhält. Schmelzpunkt = 108 bis 115°C (Zersetzung).
Analyse für C19H31N3O3S
Berechnet: C 61,44; H 5,70; N 11,31; Gefunden: C 60,65; H 5,66; N 10,53. 10
m/e = 371, 328 (Verlust von -CHCH2OH), 264 (Verlust von -SO2CH(CH3)2)
1-Phenylsulfonyl-2-amino-6-(a-brommethylenbenzyl)benzimidazol
Unter Anwendung des in Beispiel 19 beschriebenen allgemeinen Verfahrens setzt man 5,0 g 1-Phenylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzimidazol mit 2,4 g N-Bromsuccinimid um, wodurch man 150 mg der Titelverbindung erhält. Durch fraktionierte Kristallisation aus Diethyl-
ether gelangt man zu 100 mg trans-i-Phenylsulfonyl-2-amino-6-(a-brommethylenbenzyl)benzimidazol. Schmelzpunkt. = 206 bis 2080C.
Analyse für Cj.H.gN O.BrS
Berechnet: C 55,52; H 3,55; N 9,25; Gefunden: C 55,28; H 3,58; N 9,04.
/ /, M h H O R
_52- Jim '*·% *J **J *J \J \J
j Beispiel 45
1-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(α-brommethylenbenzyl)-benzimidazol
Unter Anwendung des in Beispiel 19 beschriebenen allgemeinen Verfahrens setzt man 5,1 g 1-Cyclohexylsulfony1-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzimidazol mit 2,4 g N-Bromsuccinimid um, wodurch man zu 1,4 g der Titelverbindung ]0 gelangt. Schmelzpunkt = 154 bis 157°C. Durch fraktionierte Kristallisation aus Diethylether erhält man 1,3g trans-1-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(α-brommethylenbenzyl) benzimidazol. Schmelzpunkt =169 bis 174°C.
15 Analyse für C21H23N O3SBr
Berechnet: C 54,79; H 4,82; N 9,13; Gefunden: C 54,53; H 5,01; N 8,95.
1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(α-brommethylenbenzyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 1,6 g 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(amethylenbenzyl)benzimidazol in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einem Guß mit 900 mg N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt und der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, wodurch man zu 600 mg 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(α-brommethylenbenzyl) benzimidazol gelangt. Schmelzpunkt = 197 bis 1990C. Ausbeute = 30 %.
] Analyse für C1JjH1-BrN4S
Berechnet: C 53,91; H 3,74; N 13,08; Gefunden: C 54,14; H 3,79; N 14,03.
Beispiel 47 . .
1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol
Eine kalte (-7O0C) Lösung von 122 g Bis(trimethylsilyl)-acetamid, in 500 ml Tetrahydrofuran (THF) wird unter Rühren zuerst tropfenweise mit 250 ml n-Butyllithium und dann anteilsweise mit einer Aufschlämmung von 32,2 g 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in 1500 ml THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei -700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 2 1 kaltem Wasser gegeben, worauf man die organische Schicht abtrennt, trocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eindampft, wodurch man zu 33,27 g 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(ct-tr imethy lsilyloxy-a-aminocarbony Imethy Ibenzyl) benzimidazol gelangt. Schmelzpunkt = 242 bis 2430C.
Analyse für C22H27N502SS"'"
Berechnet: C 58,40; H 5,78; N 15,39; O 6,86; Gefunden: C 58,25; H 6,00; N 15,44; 0 7,05. 30
Eine Lösung von 9,06 g der obigen Verbindung in 50 ml Ameisensäure wird 1 Stunde auf etwa 8O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 50 ml Wasser gegeben und das wässrige Gemisch mit 1 η Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und aus Methylethylketon umkristallisiert, wodurch man zu 6,15 g 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(aaminocarbonyImethylenbenzyl)benzimidazol gelangt.
i Schmelzpunkt = 2280G. Ausbeute = 84,6 %. Analyse für C19H17N5OS
5 Berechnet: C 62,79; H 4,81; N 19,06; O 4,51; Gefunden: C 62,79; H 4,71; N 19,27; O 4,40.
Beispiel 48 10
1- (Thiazolin-2-yl) -2-aininc—6- (a-aminocarbonylmethylenbenzyl )benziraidazolmethansulfonat
Eine Suspension aus 2,0 g 1 -(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-'5 (a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol (von Beispiel 46) und 1,0 g Methansulfonsäure in 200 ml Isopropylalkohol wird 2 Stunden bei 240C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und die Feststoffe werden mit frischem Isopropylalkohol sowie mit Hexan gewaschen und dann ge-ÄU trocknet, wodurch man zu 6,5 g 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazolmethansulfonat gelangt. Schmelzpunkt = 235 bis 2370C.
Analyse für C20H21N5^4S2
Berechnet: C 52,03; H 4,52; N 15,00; O 13,69; S 13,78; Gefunden: C 52,27; H 4,61; N 15,24; 0 13,93; S 13,95.
i-Cyclohexylsulfonyl^-amino-ö- (a-cyanomethylenbenzyl) benzimidazol
Eine Lösung von 4,92 g Acetonitril in Tetrahydrofuran (THF) wird auf -700C gekühlt, worauf man tropfenweise 75 ml (0,1.2 Mol) n-Butyllithium und dann anteilsweise 11,52 g 1-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol
249b a 0 6
in THF zugibt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die THF-Schicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Das Produkt wird aus Methylethylketon umkristallisiert und abfiltriert, wodurch man zu 10,3 g festem 1-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-cyanomethylbenzyl)benzimidazol gelangt.
Das obige Carbinol wird 3 Stunden in Ameisensäure bei 00C dehydratisiert. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Wasser versetzt und auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt. Durch anschließende Zugabe von Methylethylketon kristallisiert das Produkt aus.
| ra/e: 406, | (CH3OH) | 260, 342 | * • | 0 | S 260 (£ = 22500) ; h | H's | 325 (* = 15000) |
| UV | 215 (€ = | 35000) ; } | NMR (DMSO) | 10 | |||
| 1 | Multiplizität | ||||||
| • | Multiplett | ||||||
| δ | 0 bis 2, | 7 | 1 | Multiplett | |||
| 1, | 7 | 8 | für eis- und | ||||
| 3, | 15 ^ | trans-Gemisch | |||||
| 6, | 25/ | Multiplett (Aromaten) | |||||
| 6, | 0 bis 7, | ||||||
| 7, |
Analyse für C22H21N4°2S
Berechnet: C 65,16; H 5,22; N 13,82; Gefunden: C 65,27; H 5,43; N 13,64.
- 56 1 Beispiel 50
/L
1 -(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-{a-cyanomethylenbenzyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 5,3 g 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(ahydroxy-a-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol in 100 ml Pyridin wird unter Rühren bei 00C mit 1,8 g Thionylchlorid versetzt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach beendeter Umsetzung wird das Pyridin unter verringertem Druck verdampft, worauf man Wasser zugibt , .den erhaltenen.Niederschlag abfiltriert und zum gewünschten Produkt gelangt.
m/e = 345, 298, 190 UV (CH3OH): ^ (£=20500); λ 26Q (£=20000); ^222 (£ =25000)
Beispiel 51 20
1-Phenylsulfonyl-2-amino-6-(a-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol
Eine Lösung von 10,54 g 1-Phenylsulfonyl-2-amino-§- benzoylbenzimidazol in 500 ml Tetrahydrofuran (THF) wird bei -7O0C zu einer Lösung von 6,15 g Acetonitril in THF mit 92 ml n-Butyllithium gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden gerührt und dann auf in Eis befindliche 1n Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die THF-Schicht wird gewaschen, getrocknet, durch Verdampfen unter verringertem Druck eingeengt und filtriert, wodurch man zu 1-Phenylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-cyanomethylenbenzyl)-
benzimidazol gelangt
.
Das obige Carbinol wird 3 Stunden auf einem Wasserbad in Ameisensäure erhitzt und dann mit 0,2n Natriumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf angesäuert,
filtriert, in Methylethylketon gelöst und erneut filtriert, wodurch man zu 3,2 g Produkt gelangt. Schmelzpunkt = 218 bis 2200C.
5 Analyse für C22H16N4°2S
Berechnet: C 65,98; H 4,03; N 13,99; Gefunden: C 65,74; H 3,96; N 13,72.
10 m/e = 400, 259, 190, 77
UV (CH
204
= 36000);
(£ = 23500);
NMR (DMSO)
(€ = 14000)
| 6 | ,2 | i | 8, | 1 | 1 | |
| 20 | 6 | ,3 | bis | 10 | ||
| 7 | ,0 | |||||
Jedes eis- oder trans-Isomer = CH-CN
Multiplett (Aromaten und NH_)
i-Cyclohexylsulfonyl^-amino-ö-(a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol
Eine Löisung aus 100 ml Tetrahydrofuran, das 51 g Bistrimethylsilylacetamid (0,25 Mol) enthält, und 156 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium (0,25 Mol) wird 2 Stunden bei -700C gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise über eine Zeitdauer von 1 Stunde mit einer Lösung von 19,5 g (0,05 Mol) 1-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird während der Zugabe bei -700C gehalten, und das Reaktionsge-
misch wird nach beendeter Zugabe des Benzoylbenzimidazols noch 2 Stunden bei -700C gerührt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf -200C erwärmen und versetzt es mit 150 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne eingeengt.'Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und das Produkt ausgefällt, wodurch man zu 7,2 g i-Cyclohexylsulfonyl^-amino-ö-(a-trimethylsilyloxy-a-aminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol gelangt.
Das obige Produkt wird in Ethylacetat aufgenommen, filtriert, zur Trockne eingeengt und mit 97%-iger Ameisensäure versetzt. Die Lösung wird bis zur Konzentrierung auf einem Wasserbad erwärmt und dann mit Wasser versetzt, wodurch sich ein gummiartiges Material abtrennt. Dieser Rückstand wird in Methylethylketon gelöst, filtriert, in Methanol und Methylethylketon gelöst und dann unter verringertem Druck eingeengt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt kristallisiert in zwei Formen aus, nämlich einer grüngelben cis-Form und. einer weißlichen trans-Form. Die Kristalle werden von Hand getrennt, wodurch man zu 3 g reinem trans-Produkt gelangt. Schmelzpunkt = 210 bis
25 2110C.
m/e = 424, 278 (Verlust von -SC^-Cyclohexyl)
Analyse für C22H24N4°3S 30
Berechnet: C 62,24; H 5,70; N 13,20; Gefunden: C 61,97; H 5,42; N 13,01.
UV (CH3OH); 35 ^ 215 U= 19500); ^310 U= 10800)
- 59 NMR (DMSO)
£4 SO S
H1S
5 1,0 bis 2,0 3,6
10 1
Multiplett (Cyclohexyl)
Multiplett, _ / ς \
6,35
6,8 bis 7,4
1 10
Singlett (C=CH-)
Multiplett (Aromaten und -NH _)
1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-chlormethylenbenzyl)-benzimidazolhydrochlorid
Eine Lösung von 25 g (0,0078 Mol) 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzimidazol in Tetrahydrofuran wird mit 1,1 g (0,00825 Mol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, worauf man unter verringertem Druck einengt, Wasser zugibt, in THF extrahiert, wäscht, trocknet und unter verringertem Druck einengt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt = 214 bis 2160C.
Analyse für
Berechnet: C 55,25; H 4,12; N 14,32; Cl.18,12; Gefunden: C 56,03; H 4,48; N 14,44; Cl 19,39.
UV (CH3OH): A (C= 28000); Λ236 (£=23000);
(£=15000)
| NMR (CDCl3) | |
| δ | H1S |
| 3,6 | 2 |
| 4,35 | 2 |
| 6,6 | 1 |
| 7,0 bis 7,7 | 8 |
| 9,5 | 2 |
| 11,3 | 1 |
Triplett Triplett Singlett Multiplett breites Singlett breites Singlett
1 -(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(a-ethoxycarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol
Eine Lösung von 23 g Bistrimethylsilylacetamid in Tetrahydrofuran (THF) wird mit 80 ml (0,12 Mol) n-Butyllithium versetzt. Die Lösung wird auf -700C gekühlt und mit 11 ml Ethylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann anteilsweise mit 6,72 g (0,02 Mol) 1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in THF versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf -100C erwärmen, worauf man es in ein Bad aus HCl und Eiswasser gießt, filtriert, mit Ethylacetat extrahiert, wäscht und zur Trockne einengt. Der Rückstand wird mit einigen Tropfen Methansulfonsäure in Chloroform gelöst, worauf man das Ganze 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und einengt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und an Siliciumdioxid absorbiert, worauf man das Ganze mit Diethylether, mit Ethylacetat und schließlich mit THF wäscht. Das bei der EIution mit THF anfallende Produkt wird konzentriert und aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch man zu 1-(Thiazin-2-yl) -2-amino-6- (a-hydroxy-a-ethoxycarbonylmethylbenzyl)-benzimidazol gelangt. Schmelzpunkt =167 bis 169°C.
24
1 Analyse für
Berechnet: G 62,24; H 5,70; N 13,20; Gefunden: G 63,14; H 6,04; N 12,80.
Das obige Carbinol wird 3 Stunden bei Rückflußtemperatur mit Toluol und Methansulfonsäure dehydratisiert. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck eingeengt, worauf man den Rückstand in Ethylacetat löst, mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und unter verringertem Druck einengt, wodurch man zum Endprodukt gelangt.
m/e = 406, 365, 334, 307, 276, 262, 195,
Analyse für C 22H22N4°2S
Berechnet: C 65,00; H 5,46;N 13,78; Gefunden: C 64,70; H 5,33; N 13,52.
UV (CH OH): λ210 (Z = 41500);
(ζ = 25000);
NMR (DMSO)
(C = 14000)
H1S
| 1,0 | 3 |
| 2,85 | 2 |
| 3,15 | 2 |
| 3,9 | 4 |
| 6,3 | 1 |
| 6,7 bis 7,6 | 10 |
Triplett.
Multiplett Triplett Triplett und Quartett zwei Singletts
Multiplett (Aromaten und NH_)
1- (2-Thienylsulfonyl) -2-amino-6- (α-bronunethylenbenzyl) benzimidazol
Eine Lösung von 5 g 1-(2-Thienylsulfonyl) -^-amino-ö-(amethylenbenzyl)benzimidazol in 250 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 2,46 g (0,0138 Mol) N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch entwickelt eine tiefrote Farbe. Die
]0 Lösung wird über Nacht weitergerührt. Die Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem · Druck eingeengt. Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst, worauf man das Ganze filtriert und dreimal mit Wasser wäscht. Auf diese. Weise gelangt man zu 5,41 g (90 %) des
15 gewünschten Produkts. Schmelzpunkt = 180 bis 185°C.
m/e = 461, 312, 233, 190, 147,
Analyse für C19H14N3O2S3Br
Berechnet: C 49,57; H 3,07; N 9,13; Gefunden: .C 49,33; H 3,30; N 8,91.
UV (CH3OH): λ210 (£= 32500);
(ί= 22000); >>
NMR (DMSO)
2g5
= 12000)
6,8 bis 7,8 7,8 bis 8,0 ^ 8,0 bis 8,2 J
H's
10 3
Multiplett Multiplett χ Multiplett i
2 4 9 c
- 63 ] Beispiel 56
1-Cyclohexylsulfonyl-^-acetamido-e-(a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol
Man setzt 1 Mol 1-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(α-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol in THF mit 1 MoI Essigsäureanhydrid unter Rühren über eine Zeitdauer von 2 Tagen um. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, TO worauf man den Rückstand in THF löst, die Lösung zweimal mit Natriumchlorid und Natriumbicarbonat wäscht, trocknet, unter verringertem Druck einengt, in Methylethylketon löst und filtriert, wodurch man zum Produkt gelangt.
15 Analyse für C24H36N4O4S
Berechnet: C 61,78; H 5,62; N 12,01; Gefunden: C 59,05; H 5,64; N 11,14.
20 UV (CH3OH):
λ A ^
| Λ 290 | U = 15000), | Λ260 < | £ = 15000); ^210 (£= 29000) | Multiplizität | |
| NMR | (DMSO) | Multiplett | |||
| 25 | δ | Η*1 S | Singlett | ||
| 0,8 bis | 2,0 | 10 | Multiplett | ||
| 2,15 | 3 | Singlett (2, jedes | |||
| 3,8 | 1 | Isomer) Multiplett | |||
| 30 | 6,46 | 3 | |||
| 6,9 bis | 7,8 | 9 |
- 64 - Z4 α Ο
1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-hydroxy-a-aminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol
Eine Lösung von 12g Bistrimethylsilylacetainid in Tetrahydrofuran (THF) wird auf -750C gekühlt und mit 40 ml einer 1,5-molaren Lösung von n-Butyllithium versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt und dann anteilsweise
IQ mit 3,22 g 1-(Thiazolin-2-yl)^-amino-ö-benzoylbenzimidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten weiter gerührt, worauf man.es auf 50C kommen und über Nacht stehen läßt. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingeengt, worauf man den Rückstand in Wasser aufnimmt und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether aufgeschlämmt und filtriert, wodurch man zu 3,88 g Produkt gelangt.
Analyse für C19H^9N5O2S
Berechnet: C 59,83; H 5,02; N 18,36; Gefunden: C 60,00; H 5,35; N 18,07.
NMR (DMSO)
Triplett Triplett
Multiplett (Aromaten)
breites Singlett breites Singlett
| 30 | 3,6 | 7'T | 2 |
| 4,4 | 2 | ||
| 7,3 bis | 8 | ||
| 8,2 | |||
| 10,0 | 1 | ||
| 35 | 12,8 | 2 | |
249690
τ Die Benzimidazolverbindungen der Formel I werden als reine Verbindungen und als Isomerengemische untersucht. Beide Isomeren hemmen das Wachstum von Viren, wobei das 6-Isomere im allgemeinen wirksamer ist als das 5-Isomere.
Die Verbindungen der Formel I unterdrücken das Wachstum mehrerer Viren, wenn man sie zu einem Medium gibt, in dem der jeweilige Virus wächst. Die Verbindungen der Formel I können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen
IQ mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polioviren, Coxsackiviren, Rhinoviren und sonstige Viren vorhanden sind, und zu solchen Oberflächen gehören Krankenhausglaswaren und Krankenhausarbeitsflächen sowie ähnliche Flächen
J5 bei der Herstellung von Nahrungsmitteln.
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in Kombination mit ein oder mehr Hilfsstoffen eingesetzt, die für den jeweiligen Verabreichungsweg geeignet sind. Im Falle einer oralen Verabreichung wird die Verbindung daher mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern modifiziert, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Akaziepulver, Gelatine, Natriumalginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure. Solche Zusammensetzungen können für eine einfache Verabreichung als Tabletten oder in Kapseln eingeschlossen formuliert sein. Weiter lassen sich die Verbindungen auch parenteral verabreichen. Die Verbindungen der Formel I können ferner auch mit einer Flüssigkeit vermischt und als Nasentropfen oder Nasenspray verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele zeigen einige typische Formulierungen, bei denen von Verbindungen der Formel I Gebrauch gemacht wird.
-es- 249690 6
] Beispiel 58 .
Herstellung von 250 mg Tabletten
5 Verbindung der Formel I, beispielsweise
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-[(a-ethoxycarbonylmethylen)eyelobuty!methyl]-benzimidazol 250 mg
Lactose 200 mg
Maisstärke 300 mg
Maisstärkepaste 50 mg
Calciumstearat 5 mg
Dicalciumphosphat 45 mg
Olefinisches Benzimidazol, Maisstärke, Lactose und Dicalciumphosphat werden gleichförmig miteinander vermischt. Die Maisstärkepaste wird in Form einer 10%-igen wässrigen Paste zubereitet und gleichförmig in das Gemisch eingemischt. Das Gemisch wird mit dem Calciumstearat vermischt und dann zu einer Tablette verpreßt. Solche Tabletten werden in einer Menge von 1 bis etwa 6 Tabletten pro Tag einem Patienten verabreicht, der etwa 70 kg wiegt und an einer Vireninfektion, wie Influenza, leidet.
Herstellung von Suppositorien
30 verbindung der Formel I, beispielsweise
1-Isopropylsulfonyl-2-acetamido-5-(a-dibrommethylenbenzyl)benzimidazol 500 mg
Theobrominöl 1500 mg
Die obigen Bestandteile werden bei einer Temperatur von etwa 600C bis zur Gleichförmigkeit miteinander vermischt und dann in einer verjüngten Form abgekühlt. Ein solches
Suppositorium kann einem Menschen verabreicht werden, der an einer Vireninfektion leidet, die durch Polio-I-Virus oder dergleichen hervorgerufen worden ist.
Herstellung einer oralen Suspension
IQ Verbindung der Formel I, beispielsweise
1-Ethylsulfonyl-2-amino-6-(a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol (als Hydrochloridsalz) 500 mg
Sorbitlösung (70 % N.F.) 40 mg
Natriumbenzoat 150 mg
Lactose 10 mg
Kirscharoma 50 mg
Ethanol 100 ml
Die obigen Bestandteile werden so miteinander vereinigt, daß je ml Sirup 5 mg Wirkstoff vorhanden sind. Eine Verabreichung von etwa 5 bis 20 ml dieses Sirups pro Tag führt zu einem Schutz von Menschen gegenüber Vireninfek— tionen bei gewöhnlichen Erkältungen.
Intranasale Formulierung 30
Verbindung der Formel I, beispielsweise Gewichtsprozent .
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-
6-[(a-brommethylen)-4-methoxy-
benzyl]benzimidazol 1,0
Antarox (nichtionisches polyoxyethyliertes fixiertes Öl, GAF Corp.) 38,5
Ethanol . 10,0
V /a u κ Q π
- 6 8 - λ- H ^ U Ό IJ
Freon 11 (Trichlormonofluormethan) 25,0
Freon 12 (Dxchlordifluormethan) 25,0
Menthol 0,5
c Das olefinische Benzimidazol wird bei etwa 70 bis 800C zum Antarox gegeben und das Gemisch bis zur Bildung einer Lösung gerührt. Die Lösung wird abgekühlt und mit einem Gemisch des Menthols im Ethanol verdünnt. Die erhaltene Lösung wird in einen Aerosolbehälter gegeben und auf 00C •jQ abgekühlt, worauf man die Freon-Treibmittel zugibt und den Aerosolbehälter mit einem Ventil verschließt.
Die olefinischen Benzimidazole und die Benzimidazolcarbinole der Formel I unterdrücken und eliminieren das Wachsturn von Viren. Diese Verbindungen eignen sich daher als antivirale Mittel und können zur. Bekämpfung, Behandlung und Verhinderung der verschiedensten Vireninfektionen, die bei Tieren auftreten, verwendet werden, und hierzu gehören Vireninfektionen, die hervorgerufen werden beispielsweise durch Coxsackieviren (A9, A21, B5), Echoviren (Stämme 1 bis 4), Mengoviren, Rhinoviren (25 Stämme), Polioviren (Typen I, II und III) und damit verwandte Viren. Die antivirale Wirksamkeit einer Anzahl von Benzimidazolen der Formel I ist anhand üblicher Versuche ermittelt worden, mit denen solche biologische Eigenschaften gemessen werden. Bei einem solchen Versuch werden Nierenzellen und Heia-Zellen von Meerkatzen verwendet, die man wie in US-PS 4 018 790 beschrieben wachsen läßt. Die Zellen werden mit Polio-I-Virus infiziert und die mit dem Virus infizierten Zellen werden mit Formulierungen überschichtet, die verschiedene Konzentrationen einer Verbindung der Formel I enthalten. Nach erfolgter Inkubation der behandelten infizierten Virenzellen werden die Virenflecken, die sich in den Bereichen gebildet haben, wo es zu einer Virusinfektion und Virusreproduktion in den Zellen gekommen ist, gezählt, wobei man die dabei erhaltene Fleckenauszählung mit der Kontrollauszählung bei jedem Konzentrationswert der Versuchsverbindung
- 69 -
vergleicht. Die Wirksamkeit der Versuchsverbindung wird dann ausgedrückt als die Konzentration der Verbindung (in μg/ml), die zur Hemmung einer Fleckenbildung um 50 % erforderlich ist, was den sogenannten I5Q-Wert darstellt.
Aus der Tabelle II geht die Wirksamkeit mehrerer olefinischer Benzimidazole der Formel I gegenüber Polio-I-Virus hervor. In Spalte I der Tabelle II ist die jeweilige Verbindung durch die Nummer des entsprechenden Herstellungsbeispiels angegeben. Aus Spalte II geht das jeweilige Isomer der untersuchten Verbindung hervor. In Spalte III ist die Konzentration in μg/ml einer jeden Verbindung angeführt, die für eine Erniedrigung des Virenwachstums um 50 % erforderlich ist (I5Q-Wert).
Hemmung von Polio-I-Virus (Ι,-Ω) durch olefinische Benzimidazole ()j,g/ml) .
Spalte I Beispiel Nr.
14 26 26 19 19 21 39 20 11 11 29
| Spalte II | Spalte III |
| Isomer | 1SO |
| trans | 0,02 |
| eis | 0,17 |
| trans | 0,08 |
| eis | 0,08. |
| trans | 0,01 |
| eis | 6 |
| trans | 0,01 |
| — | 0,35 |
| trans | 1/5 |
| trans | 0,02 |
| trans | 0,01 |
| eis | 0,08 |
| Gemisch | 0,35 bis |
| 0,75 |
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die olefinischen Benzimidazole der Formel I starke antivirale Mittel sind und daß diese Verbindungen zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden können, die durch irgendeine Anzahl an
5 Viren hervorgerufen werden.
Eine Reihe von Verbindungen der Formel I ist auch in einem in vitro Gewebekulturscreening untersucht worden. Bei diesen Untersuchungen läßt man eine Zellschicht auf dem Boden einer Gewebekulturplatte wachsen. Die Zellen werden mit einem Virusstamm infiziert und mit einer gleichförmigen Schicht aus Nähragar überdeckt. Auf die Oberfläche des Agars werden dann Filterpapierscheiben gelegt, die mit abgemessenen Mengen der zu untersuchenden Verbindung im-
'5 prägniert sind. Die Scheiben werden bei 370C inkubiert, worauf man die Zellen mit Formalin fixiert und mit einem Tetrachrom farbstoff anfärbt. Sodann bestirrmt man die auf die jeweils untersuchte Verbindung zurückzuführenden Zonen an antiviraler Wirksamkeit in mm. Die Morphologie der geschützten Zellen wird nach einer von 0 bis 4 reichenden Bewertungsskala beurteilt, wobei die Zahl 0 für vollständig geschädigte Zellen, steht und mit der Zahl 4 normale Zellen bezeichnet werden.
In der folgenden Tabelle III sind die bei diesem in vitro Versuch unter Verwendung mehrerer Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt. Alle Verbindungen werden bei einer Konzentration von 2000 jj.g/ml analysiert.
Die Zonengrößen für den Zellschutz sind in mm angegeben.
Die neben den Zonengrößen in Klammern angeführten Zahlen sind morphologische Beurteilungsdaten. Die olefinischen
8 9 Benzimidazole, bei denen R und R verschieden sind, werden
in Form eines Gemisches aus eis- und trans-Isomeren untersucht. Ein Strich in dieser Tabelle bedeutet, daß bei der 35
untersuchten Dosis keine Wirksamkeit beobachtet werden
konnte. . · '
Ul W WH H Ol
ο υι ο in O
| S. Forest | 14 | 15 (3) | 12 | - | Tabelle | III | (2) | 25 | (D | Ann | Arbor | 12 | Coxsackie | (2) | (3) | ι | |
| 13 (2) | 27 | - | 26 | . - | (3) | (D | 20 | (3) | 18 | (3) | ^J | ||||||
| Beispiel Nr. | - | Virenstämme | (D | - | 13 | (3) | ι | ||||||||||
| 4 | - | - | Polio | (3) | (D | ; 12 (4) | 17 | (D | |||||||||
| 25 | 20 (1) | 12 | (4) | - | 20 | (D | |||||||||||
| 23 | 12 | (2) | 10 | (2) | 24 | 16 | (D | (4) | |||||||||
| 5 | - | . 11 | (2) | (2) | - | 10 | 10 | (D | (3) | CO | |||||||
| 21 | - | 20 | 18 | (D | 16 | (3) | 23 | 28 | 18 | (2) | CD | ||||||
| 31 | 15 | 24 | - | (2); | (4) | CD | |||||||||||
| 15 | 15 | (3) | - | 24 | |||||||||||||
| 12 | 20 | (4) | . - | - | (2) | ||||||||||||
| 39 | (D; | (4) | - | 22 | (3) | ||||||||||||
| 35 | (4) ; | (4) | - | 12 | 32 | ||||||||||||
| 13 | 25 | 15 | - | (3) ; | 20 | ||||||||||||
| 33 | 17 | 25 | 11 | (4) | (2) ; | 24 | |||||||||||
| 11 | 17 | (4) | - | (D; | (3) | ||||||||||||
| 17 | 35 | - | 36 | (3) | |||||||||||||
| 14 | (3) ; | 25 | (D | 17 | |||||||||||||
| 29 | (4); | ||||||||||||||||
| 22 | 36 | ||||||||||||||||
| - | |||||||||||||||||
ro
u»
Ul
Tabelle III (Fortsetzung) Virenstamme
| Beispiel Nr. | S. Forest |
| 52 | - |
| 28 | - - |
| 38 | - |
| 3 (trans) | - |
| 44 | - |
| 4 5 (trans) | - |
| 45 (eis) | - |
| 46 | - |
| 47 | - |
| 48 | - |
| 49 | - |
| 50 | - |
| 51 | 12 (4) |
| 52 (eis) | - |
| 52 (trans) | - |
| 56 | - |
| 55 | - |
| 26-(5-Isomer) | 10 (4) |
| 54 | _ |
Polio
Ann Arbor
19 (4)
23 (4)
21 (2)
13 (4)
10 (1)
16 (3)
13 (2)
14 (4) 49 (3) 36 (3)
14 (4)
15 (4) 13 (3) 27 (4) 40 (4)
27 (3)
17 (4) 35 (4)
28 (3)
16 (3)
36 (2)
14 (2)
Coxsackie
18 (2)
17 (3)
28 (1)
15 (2)
15 (2)
| 16 | (3) |
| 24 | (2) |
| 16 | (4) |
| 13 | (3) |
| 37 | (3) |
| 53 | (3) |
| 31 | (3) |
| 14 | (3) |
| 35 | (4) |
J
K)
UD
ο au Man läßt Nierenzellen (BSC-1) und Heia-Zellen (5 bis 3) von Meerkatzen in 25 ml Falcon-Kolben bei 370C in Medium 199 wachsen, das 5 % inaktiviertes Rinderfötenserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten/ml) und Streptomycin (150 μ9/πι1) enthält. Nach Bildung zusammenhängender Einschichten entfernt man das überstehende Wachsturnsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer geeigneten Verdünnung des jeweiligen Virus (Echo-, Mengo-, Coxsackie-, Polio- oder Rhinovirus). Nach einstündiger Absorption bei Raumtemperatür wird die mit dem Virus infizierte Zellschicht mit einem Medium überdeckt, das einen Teil an 1%-igem Ionagar Nr. 2 und einen Teil an doppelt starkem Medium 199 zusammen mit FBS, Penicillin und Streptomycin enthält und das den jeweiligen Wirkstoff, in Konzentrationen von 100, 50, 25, 12, 6, 3 und 0 Mikrogramm pro Milliliter ^g/ml) enthält. Die Kolben, die keinen Wirkstoff enthalten, dienen als Kontrolle für den Versuch. Die Vorratslösungen der Benzimidazolverbindungen der Formel I werden in Dimethylsulf-
4 oxidverdünnung mit einer Konzentration von 10 ug/ml zubereitet. Die Kolben werden 72 Stunden bei 370C für Polio-, Coxsackie-, Echo- und Mengovirus und 120 Stunden bei 320C für Rhinovirus inkubiert. Flecken lassen sich in den Bereichen erkennen, in denen es zu einer Virusinfektion und Virusreproduktion in den Zellen gekommen ist. Jeder Kolben wird mit einer Lösung von 10 % Formalin und 2 % Natriumacetat versetzt, um hierdurch den Virus zu inaktivieren und die Zellschicht an der Oberfläche des Kolbens zu fixieren. Die Virenflecken werden unabhängig von ihrer Größe ausgezählt, nachdem man die umgebenden Zellbereiche
mit Kristallviolett angefärbt hat. Die Fleckenauszählung wird mit der Kontrollauszählung bei jeder Wirkstoffkonzentration verglichen. Die Wirksamkeit der untersuchten Verbindung wird als prozentuale Fleckenerniedrigung oder prozentuale Hemmung ausgedrückt. (Wahlweise läßt sich als
Maßzahl für die Wirksamkeit auch die Wirkstoffkonzentration heranziehen, die die Fleckenbildung um 50 % hemmt. Eine solche 50%-ige Hemmung wird als I__-Wert bezeichnet- Einige dieser Ergebnisse sind in der oben erwähnten Tabelle II
- 74 - 14 ό
j angegeben
Die Versuchsergebnisse sind in Form der Hemmwerte für den Polio-Virus Typ I ausgedrückt, da dieser Virus gut wächst ε und widerspruchsfreie Versuchsergebnisse ergibt. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wird jedoch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt, wie Coxsackieviren (A9, A21, B5), Echoviren (Stämme. 1 bis 4), Mengoviren, Rhinoviren (25 Stämme) und Polioviren (Typ I, II, III).
Versuchsergebnisse für verschiedene Verbindungen der Formel I sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt, in deren Spalte 1 die Nummer des Beispiels angegeben ist, in der die jeweilige Verbindung beschrieben ist, während aus der Spalte 2 die Stellung 5(6) des entsprechenden
]5 Benzimidazolprodukts hervorgeht und in den Spalten 3 bis 10 die prozentuale Virenfleckenerniedrigung bei Wirkstoff Verdünnungen von 0,75 bis 100 μg/ml angeführt ist.
uj κ> ro μ . H ι/ι
ο Ui ο in o
Fleckenerniedrigung von Polio I durch 1-Substituierte-2-aniino-5(6)-substituierte-benzimidazole
Wirkstoffkonzentration
| Beispiel Nr. | Isomer** | 100 | 50 | 1. t". | 25 | 12 | 6 | 3 | 1.5 | 0.75 |
| 37 | 6 | l.t.****100 | 92 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 36 | 6 | m.t.*** 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 20 | 6-trans | l.t. | 100 | l.t. | l.t. | l.t. | inn | 1 00 | ι nn | |
| 4 | 6 | 100 | toxisch | 44 | 39 | 19 | X \J \J 0 | A. \J KJ 0 | J- \J Ki 0 | |
| 28 | 6 | 100 | toxisch | 100 | 98 | 81 | 53 | 11 | 0 | |
| 29 | 6 | 100 | toxisch | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 85 | |
| 21 | 6 | toxisch | 100 | toxisch | l.t. | 100 | 100 | 80 | 64 | |
| 38 | 6 | toxisch | 100 | toxisch | m.t. | 100 | 61 | 45 | 3 | |
| 12 | 6 | toxisch | toxisch | toxisch | 100 | 100 | 97 | 60 | 35 | |
| 39 | 6 | toxisch | toxisch | 100 | 100 | 100 | 100 | 55 | 34 | |
| 3 | 6-trans | 100 | toxisch | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 3 | 6-cis | toxisch | toxisch | l.t. | 100 | 100 | 100 | 96 | ||
| 11 | 6 | toxisch | m.t. | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||
| 14 | 6 | toxisch | toxisch toxisch | l.t. | 100 | 100 | 100 | |||
| ο | W UX | 100 | M O | M | 50 | 25 | 12 | 6 | O | 9 | 1.5 | Ul | 0.75 |
| toxisch | Tabelle | toxisch | toxisch | toxisch | 95 | 100 | 0 | 0 | |||||
| l.t. | s IV (Fortsetzung) | l.t. | l.t. | l.t. | 100 | .(uq/ml) | 100 | 100 | 100 | ||||
| Beispiel Nr. | Isomer** | l.t. | Wirkstoffkonzentration | 100 | 100 | 100 | 100 | 3 | 100 | 100 | 100 | ||
| 19 | 6-cis | l.t. | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| 19 | 6-trans | l.t. | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 69 | 20 | ||||
| 26 | 6-cis | l.t. | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| 26 | 6-trans | toxisch | toxisch | toxisch | toxisch | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| 43 | 6 | toxisch | toxisch | toxisch | toxisch | l.tv | 100 | 100 | 94 | ||||
| 44 | 6 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| 45 | 6-trans | l.t. | l.t. | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| 45 | 6-cis | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| 46 | 6 | toxisch | toxisch | toxisch | 100 | 100 | 100 | 100 | 97 | ||||
| 47 | 6-trans | 100 | 100 | 100 | 1.00 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| 48 | 6 | m.t. | l.t. | 100 | 100 | 100 | . 96 | 99 | 87 | ||||
| 49 | 6 | toxisch | 100 | 100 | 100 | 100 | 83 | 75 | |||||
| 50 | 6 | ||||||||||||
| 51 | 6 | ||||||||||||
| 52 | 6-cis | ||||||||||||
CO-CO
| O | to UV | 100 | O | 1-· in | 50 | 25 | 100 | 100 | 12 | 6 | r* O | 1.5 | Jl | 0.75 |
| toxisch | Tabelle | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||||||
| 81 | 5 IV (Fortsetzung) | 75 | 57 | 33 | 27 | ^g/ml) | 0 | 0 | ||||||
| Beispiel Nr. | Isomer** | toxisch | Wirkstoffkonzentration | toxisch | l.t. | 100 | 100 | 3 | 100 | 99 | ||||
| 52 | 6-trans_ | toxisch | l.t. | 100 | 100 | 100 | 100 | 54 | 0 | |||||
| 1 | 6 | l.t. | 100 | 100 | 100 | 100 | 16 | 79 | 47 | |||||
| 40 | 6 | l.t. | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 94 | 58 | |||||
| 47 | 6-cis | 100 | 100 | 100 | 100 | 99 | 86 | 60 | 42 | |||||
| 56 | 6 | toxisch toxisch toxisch | toxisch | 100 | 100 | 100 | 98 | |||||||
| 55 | 6 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||||||
| 26 | 5 | 87 | ||||||||||||
| 54 | 6 | 100 | ||||||||||||
| 53 | 6 | 100 | ||||||||||||
Wirkstoffkonzentration in Mikrogramm pro Milliliter
Die Zahlen 5 oder 6 bezeichnen das jeweilige Isomer m.t. = mittelmäßig toxisch l.t. = leicht toxisch
cn co
.24 3 Wie bereits ausgeführt, gehört zur Erfindung auch eine pharmazeutische Formulierung für die Behandlung oder prophylaktische Bekämpfung von Vireninfektionen bei Tieren, insbesondere bei Menschen. Solche Formulierungen enthalten ein Benzimidazol der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger hierfür. Bevorzugte Formulierungen enthalten ein olefinisches Benzimidazol der Formel I als Wirkstoff. Solche Formulierungen enthalten etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent Wirkstoff. Die Verbindungen lassen sich für eine bequeme orale Verabreichung formulieren, indem man sie mit festen Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Sorbit, Mannit, Stärke unter Einschluß von Kartoffelstärke und Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykolwachsen, Polyvinylpyrrolidon und_ verwandten Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen, vermischt. Solche Formulierungen werden für eine bequeme orale Verabreichung am besten zu Tabletten verpreßt. Wahlweise kann man die Formulierungen auch in Gelatinekapseln oder dergleichen einkapseln oder zu einer Tablette formen, die sich für eine sublinguale Verabreichung eignet.
Die Verbindungen der Formel I sind ferner auch bei rektaler Verabreichung wirksam, und für eine solche Verabreichung geeignete Formulierungen werden am besten in Form von Suppositorien hergestellt, die ein Benzimidazol der Formel I im Gemisch mit einer geeigneten Neutralfettbase oder mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Zubereitungen für eine orale Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden. Solche Formulierungen enthalten etwa 0,5 bis 20 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel I in Kombination mit irgendeinen geeigneten Hilfsstoff, wie Zucker, Ethanol,
Wasser,Glycerin, Propylenglykol und dergleichen.
'ff- 9 6 9 0
] Die Benzimidazole der Formel I können weiter auch parenteral an Patienten verabreicht werden, die an einer Vireninfektion leiden oder eine prophylaktische Behandlung brauchen. Für eine solche Verabreichung lassen sich Lösungen herstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, insbesondere ein Säureadditionssalz, in einem geeigneten Lösungsmittel löst, wie in isotonischer Kochsalzlösung, wässriger Glucose oder dergleichen. Die Lösungen enthalten etwa 0,5 bis 80 Gewichtsprozent eines Benzimidazols der Formel I, und vorzugsweise etwa 1 bis 20 Gewichtsprozent hiervon.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch als Nasenspray oder Inhaliermittel formuliert sein. Solche Formulierungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 10 Gewichtsprozent eines Benzimidazols. Nasensprays enthalten im allgemeinen etwa 0,5 bis 5 Gewichtsprozent.Wirkstoff und ferner auch Träger, wie nichtionische polyoxyethylierte öle, Alkohole, wie Ethanol, Aromastoffe wie Menthol, und ein Treibmittel, wie ein polyhalogeniertes Methan.
Zu einer weiteren Ausführungsform der Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an einer Vireninfektion leiden oder einer prophylaktischen Bekämpfung von Vireninfektion bedürfen. Ein solches Verfahren schließt eine Behandlung von Haustieren ein, wie Schweinen, Rindern, Pferden und dergleichen. Das Verfahren besteht in einer Verabreichung einer antiviralen Menge eines Benzimidazols der Formel I an ein entsprechendes Subjekt. Die Verbindungen lassen sich, wie bereits erwähnt, zweckmäßxgerweise für eine bequeme Verabreichung nach irgendeinem von mehreren Wegen unter Einschluß des oralen und parenteralen Wegs formulieren. Die besondere Dosis der wirksamen Verbindung kann in Abhängigkeit vom jeweils gewählten Benzimidazol, dem Verabreichungsweg, dem speziellen Virus, der behandelt werden soll oder vor dem geschützt werden soll, der Verträglichkeit des Wirts und verschiedenen anderen bekannten Parametern zwar schwanken, doch gilt als
' allgemeine Regel, daß ein Benzimidazol der Formel I in einer antiviralen Menge verabreicht wird/ bei der es sich im allgemeinen um eine Dosis von etwa 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Tieres handelt. Eine typische Wirkstoff-
dosis beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 300 mg/kg und insbesondere etwa 10 bis 250 mg'/kg. Eine solche Dosis läßt sich etwa einmal täglich verabreichen oder sie kann im Falle ernsterer Vireninfektionen auch zwei- bis dreimal täglich oder bedarfsweise auch öfter verabfolgt werden.
'" Eine solche wiederholte Wirkstoffgäbe empfiehlt sich insbesondere dann,- wenn die jeweilige Verbindung als Nasenspray formuliert ist.
Claims (20)
1 tisiert.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-chlormethylenbenzyl)benzimxdazol , dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Isopropylsulf onyl-2-amino-6- (a-methylenbenzyJ) benzimxdazol mit N-Chlorsuccinimid halogeniert.
1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-brommethylenbenzyl)benzimxdazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzimxdazol mit N-Bromsuccinimid halogeniert.
1 10 10
S-C1 -CA -Alkyl, CH„R · , COR ,Phenyl oder substituier-
c tes Phenyl sind, m für 0, 1 oder 2 steht,
R Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, C -C.-Alkanoyloxy, Halogen,
C--C--Cycloalkyl-C -C.-alkoxy oder (0-C1-C.-
Jb 1112 'I 14
Alkyl) NR R bedeutet, worin
in y für 0 oder 1 steht, und
1112
R sowie R unabhängig Wasserstoff oder C1-C.-Alkyl
R sowie R unabhängig Wasserstoff oder C1-C.-Alkyl
sind,
mit der Maßgabe, daß. einer und nur einer der Substituenten
1 /\
( —S ^-R4
bedeutet,
worin
R3 für C1-C -Alkyl, C,-C_-Cycloalkyl, Phenyl, Furyl,
56 5 6
25 Thienyl oder RRN steht, worin R und R unabhängig C.-C -Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino,
Piperidino oder Morpholino bedeuten, 4
R Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, Phenyl oder Benzyl ist
R Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, Phenyl oder Benzyl ist
1. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolverbindungen der Formel
V ,Nn
V\
V-NHR1
worin
R Wasserstoff oder C.-C.-Alkanoyl ist,
1 Erfindungsansprüche
2 3
] 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Ameisensäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Thionylchlorid in Pyridin verwendet.
3" 2. Verfahren nach Punkt 1 (A) , dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Carbanion der Formel
9CH2CN oder 9CH2COR10 ,
worin R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat, und bei einer Temperatur von etwa -700C bis etwa 300C arbeitet.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel N-Halogensuccinimid, vorzugsweise N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, verwendet.
5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verseifungsmittel eine Säure wie p-Toluolsulfonsäure, verwendet.
]5 R und R Wasserstoff ist, mit der Ausnahme, daß, falls
6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ve
verwendet.
verwendet.
man als Veresterungsmittel R -CO-Cl oder R -Anhydrid
7. Verfahren nach Punkt 1(F), dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Diboran verwendet.
8. Verfahren nach Punkt 1(H) oder 1(G), dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel ein C.-C.-Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, vorzugsweise Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Ameisensäureessigsäureanhydrid
25 verwendet.
8 9 stoff ist, Y Hydroxy bedeutet und R oder R für C2-C.-Alkenyl steht, durch Umlagerung in Verbindungen der Formel I überführt, worin X und Y zusammen eine
Q Q
Bindung bilden und R oder R für C-^.-Alkanol steht, oder
(J) Benzimidazolverbindungen der Formel I durch Auftrennung in ihre eis- und trans-Isomeren überführt.
8 9
bilden und R oder R eine andere Bedeutung als
bilden und R oder R eine andere Bedeutung als
CH-R hat, wobei R Hydroxy ist, oder
(I) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin X Wasser-
8 9 10
den und R oder R eine andere Bedeutung als CH-R
8 (G) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin R oder R für CH-R steht, wobei R Hydroxy ist, durch Acylierung in Verbindungen der Formel I überführt, worin R8 oder R9 für CH2R10 steht, wobei R10 C1-C4-Alkanoyloxy bedeutet, oder
(H) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, X und Y zusammen eine Bindung bil-
8 S
·. ·- · führt, worin R oder R"
25 Hydroxy bedeutet, oder
führt, worin R8 oder R9 für COR10 steht, wobei R10
(E) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin R oder R9 für COR10 steht, wobei R10 Hydroxy ist, durch Veresterung in Verbindungen der Formel I überführt, worin X und Y zusammen eine Bindung bilden, R oder R9 für COR10 steht, worin R10 für C1-C4-AIkOXy, C--Cfi-Cycloalkyl-C.-C,-alkoxy, C..-C .-Alkanoyloxy
oder (0-C1-C.-Alkyl) NR11R12 steht, wobei Y, R11 und
8 9
Formel I überführt, worin R und/oder R Halogen
(D) E
8 9
zusammen eine Bindung bilden und R sowie R Wasserstoff sind, durch Halogenierung in Verbindungen der Formel I überfi
bedeuten, oder
bedeuten, oder
8 9 Hydroxy ist, X Wasserstoff bedeutet und R sowie R eine andere Bedeutung als Halogen haben,' durch Dehydratisierung in Verbindungen der Formel I überführt, worin X und Y zusammen eine Bindung bilden, oder
(C) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin X und Y
8 9
die Substituenten R und R eine andere Bedeutung als Halogen haben,
20 .
und von pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen hiervon,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) Benzimidazolverbindungen der Formel
II
30 ^V >'
8 9
einer der Substituenten R oder R für Halogen steht, der andere Halogen sein kann, und falls Y für Hydroxy steht,
einer der Substituenten R oder R für Halogen steht, der andere Halogen sein kann, und falls Y für Hydroxy steht,
8 9
9. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise
Chlorwasserstoffsäure, durchführt. 30
,9 ^„ .„10
(D) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin R oder
R"
für COR steht, worin R für C1-C4-AIkOXy steht,
durch Verseifung in Verbindungen der Formel I über-
10. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomeren durch Chromatographie, Kristallisation oder fraktionierte Kristallisation, vorzugsweise aus
Methanol, Ethanol oder Aceton, auftrennt. 35
10
hat, wobei R Hydroxy ist, durch Acylierung in Verbindungen der Formel I überführt, worin R für C1-C.-Alkanoyl steht, X und Y zusammen eine Bindung
hat, wobei R Hydroxy ist, durch Acylierung in Verbindungen der Formel I überführt, worin R für C1-C.-Alkanoyl steht, X und Y zusammen eine Bindung
10
steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,
steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
11. Verfahren nach Punkt 1 oder 3 zur Herstellung von i-Isopropylsulforiyl^-amino-e-(a-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Isopropylsulfo-
] nyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-cyanoniethylbenzyl) benzimidazol mit Polyphosphorsäure dehydratisiart.
12. Verfahren nach Punkt 1 oder 3 zur Herstellung von 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimxdazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-hydroxy-a-aminocarbonylmethylbenzyl)benzimxdazol mit Ameisensäure dehydratisiert.
12 ¥
R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
(F) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin R oder R für COR steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Reduktion in Verbindungen
_ 84 _ -£4 3 Ό 3 U O
der Formel I überführt, worin R oder R für CH„R
12 7
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen
35 haben mit einem Carbanion der Formel
249890
R8CH2 9 oder R2 ,
Q Q
worin R und R mit Ausnahme von Halogen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Bildung von Verbindungen der Formel I reduziert, worin Y Hydroxy ist und X Wasserstoff bedeutet, oder
(B) Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin Y
13. Verfahren nach Punkt 1 oder 3 zur Herstellung von 1-(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(α-aminocarbonylmethylenbenzyl) benzimxdazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(Thiazin-2-yl) -2-amino-6-(α-hydroxy-a-aminocarbonylmethylbenzyl)-benzimxdazol mit Ameisensäure dehydratisiert.
13
30 und
30 und
η für 2 oder 3 steht,
R Wasserstoff, C.-C_-Alkyl, C3-C7 (C3-C7-CyClOaIkYl)methyl, 1-(C3-C7-CyClOaIkYl)ethyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist,
R Wasserstoff, C.-C_-Alkyl, C3-C7 (C3-C7-CyClOaIkYl)methyl, 1-(C3-C7-CyClOaIkYl)ethyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist,
OsJ X Wasserstoff bedeutet und
Y Hydroxy ist oder
X und Y zusammen eine Bindung bilden,
Y Hydroxy ist oder
X und Y zusammen eine Bindung bilden,
! Rg und
R unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro,
14. Verfahren nach Punkt 1 oder 4 zur Herstellung von
15. Verfahren nach Punkt 1 oder 4 zur Herstellung von
15 R Wasserstoff, -SO3R oder eine Gruppe der Formel
16. Verfahren nach Punkt 1 oder 4 zur Herstellung von 1 -(Thiazin-2-yl)-2-amino-6-(a-chlormethylenbenzyl)benz-
imidazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -(Thiazin-2-yl) 2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzimxdazol mit N-Chlorsuccinimid halogeniert.
17. Verfahren nach Punkt 1 oder 3 zur Herstellung von u 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimxdazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-aminocarbonylmethylbenzyl)benzimxdazol mit p-Toluolsulfonsäure dehydra-
- 87 - a4 J D J' U . D
18. Verfahren nach Punkt 1 oder 3 zur Herstellung von 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-hydroxy-a-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol mit Thionylchlorid in Pyridin dehydratisiert.
19. Verfahren nach Punkt 1 oder 4 zur Herstellung von 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(α-brommethylenbenzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-methylenbenzyl)benzimidazol mit N-Bromsuccinimid halogeniert.
20. Verfahren nach Punkt 1 oder 3 zur Herstellung von 1-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(a-aminocarbonylmethylenbenzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Cyclohexylsulfonyl-2-amino-6-(a-hydroxy-a-aminocarbonylmethylbenzyl)benzimidazol mit Ameisensäure dehydratisiert.
20 25
35
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