CN108997158B - 一种实现二取代酰胺与二苯基甲酮偶联的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种在碘化亚铜催化下使用金属钐促进下实现二苯甲酮和N,N‑二取代酰胺缩合偶联的方法。搅拌下将二苯甲酮在少量N,N‑二取代酰胺中混合溶解，然后依次加入金属钐粉、催化量的碘和碘化亚铜粉末。反应体系在无水的条件下进行。反应温度范围可以是室温到回流温度。搅拌下直至反应完全。所得到的反应混合液经后处理后，色谱柱分离得到产物纯品，产率60‑95％。

Description

一种实现二取代酰胺与二苯基甲酮偶联的方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种在无溶剂条件下用金属钐促进的N,N-二取代酰胺与二苯基甲酮的缩合偶联方法。
背景技术
碳负离子缩合偶联反应是有机合成中构筑碳碳键的基本反应策略之一，例如羟醛缩合反应[文献1.R·克罗克辛斯基,S·厄伦施莱格,R·帕普,等.醛的催化羟醛缩合方法,CN201380062177.8,2013.11]，以及羧酸衍生物与酮等羰基化合物的缩合偶联反应等。其中，经典的Claisen酮酯缩合反应，三乙合成法以及丙二酸酯合成法，Perkin缩合反应，Knoevenagel缩合反应等，则都属于羧酸衍生物与醛酮等羰基化合物之间的缩合偶联反应。
在羧酸衍生物与酮的缩合偶联反应中，通常以α-氢活性适中的酯与酮的缩合反应比较多见。另外，α-氢活性较高的酸酐以及活泼亚甲基化合物如三乙、丙二酸酯等与酮的缩合反应也比较普遍。相比之下，酰胺类化合物由于α-氢活性较低，与酮发生缩合反应比较困难，通常需要比较苛刻的条件。例如，如过量的烷基锂、氨基锂、LDA、氢氧化钾等强碱性试剂条件下二苯甲酮和N,N-二甲基乙酰胺发生缩合偶联反应生成3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺[文献2.Shang X,Liu H-J.Synthetic Communications,1994,24(17):2485-2489.文献3.Dobrev A,et al.Godishnik na Sofiiskiya Universitet Sv.KlimentOkhridski,Khimicheski Fakultet,1978,70,Pt.1:201-207.文献4.Welch J T,Eswarakrishnan S.Journal of Organic Chemistry,1985,50(25):5403-5405.]。当二取代酰胺α-位连有苯基等吸电基时，不需使用强碱夺氢也能与二苯甲酮发生缩合反应，但产率低下[文献5.Stefanovsky Y,et al.Tetrahedron,1986:42(19):5355-62.]。
N,N-二取代酰胺与二苯基甲酮的缩合偶联反应的产物3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二烷基丙酰胺，消除可得到3,3-二苯基-N,N-二烷基丙烯酰胺，还原则生成3,3-二苯基-N,N-二甲基丙酰胺，是很有用的有机合成中间体[文献6.Gilbert G.Journal of AmericanChemical Society,1955,77(16):4413–4415.]，近年来在与富勒烯结合衍生物方面，也有新的应用[文献7.Tada T,Ishida Y,Saigo K.The Journal of Organic Chemistry,2006,71:1633-1639.]。在还原剂如H2、LiAlH4等试剂作用下，N,N-二烷基二苯基丙酰胺可以还原成具有广泛生物活性和药物价值的N,N-二烷基二苯基丙胺类化合物[文献8.Kleeman A,Engel J.Pharmazeutische Wirkstoff；Thieme:Stuttgart,Germany,1987.文献9.Giringauz A.Medicinal Chemistry；Wiley-VCH:New York,NY,1997]。
传统化学反应及其相关的化学工业是当今世界严重污染的主要来源，污染的很大部分来自于反应过程中使用的大量的易挥发性有机溶剂，如苯、氯代烷烃、醇、酮、醚类等。针对有机溶剂的污染，寻找绿色替代方法便是重要研究内容。其中，无溶剂有机反应是目前绿色替代技术中一种重要方法。
本发明公开了一种在少量N,N-二取代酰胺中，碘化亚铜催化下使用金属钐促进二苯基甲酮和N,N-二取代酰胺发生缩合偶联反应的方法，该方法尚未见有国内外文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无溶剂条件下二苯基甲酮和N,N-二取代酰胺在简单反应条件下缩合偶联的方法。
本发明的技术方案如下：
在催化量的碘、催化量碘化亚铜存在下，使用金属钐将二苯甲酮和N,N-二取代酰胺直接偶联为3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二烷基酰胺，其反应通式如下式所示：
Figure GDA0002643151390000021
式中，R优选甲基，乙基；R′优选甲基，乙基
具体技术方案为：搅拌下将二苯甲酮在少量N,N-二取代酰胺中混合溶解，然后依次加入金属钐粉、催化量的碘和碘化亚铜粉末。其中，N,N-二取代酰胺用量为二苯甲酮用量的质量比1-3倍；钐粉用量为二苯甲酮用量的摩尔比0.1-0.5倍；碘的用量为钐粉用量的摩尔比0.01-0.05倍；碘化亚铜用量为钐粉用量的摩尔比0.01-0.05倍；反应体系在无水的条件下进行。反应温度范围可以是室温到回流温度。
搅拌下直至反应完全。所得到的反应混合液经后处理后，色谱柱分离得到产物纯品，产率60-95％。
本发明的优点和积极效果：
本发明合成路线简单高效，只需通过一步反应即可实现二取代酰胺与二苯基甲酮的缩合偶联反应，操作步骤少，避免使用大量强碱，无需分离中间体，后处理过程简单，产品易于分离，极大地简化了操作要求；本发明反应条件易于实现，不需要苛刻条件如低温、高温、光照、压力、强酸强碱等条件，避免了生物催化、贵金属催化等特殊要求；本发明中所用金属钐表现出优良的反应性，使二苯甲酮与N,N-二取代酰胺顺利偶联为3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二烷基酰胺，相比之下金属镁、锌等其他金属在相似条件下难以实现该类转化，由于钐为稀土金属，我国的稀土资源占世界的90％以上，因此有效开发利用稀土金属对我国具有重大意义；本发明中直接用少量N,N-二取代酰胺进行反应，避免了使用其他溶剂，这既使绿色化了工艺过程，并由此使反应成本进一步下降，且提高了反应体系的浓度从而增强反应效果。
具体实施方式
下列合成实例用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实例1
向干燥的反应容器中依次加入3.6g二苯甲酮、5mL预先除水干燥的N,N-二甲基乙酰胺，搅拌溶解后，继续加入0.9g新制的金属钐粉、5mg碘和2.6mg碘化亚铜，磁力搅拌。反应在80℃下进行，反应2h。反应液用乙酸乙酯萃取，经后处理得粗产物。然后进一步柱色谱分离并通过重结晶纯化，得到3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺，产率86％。
3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺,白色固体，熔点105-106℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.87-2.90(s,3H),3.00-3.04(s,3H),3.20-3.24(s,2H),6.67-6.70(s,1H),7.19-7.23(t,2H),7.28-7.33(m,4H),7.37-7.43(d,4H).
实例2
按实例1的方法，用N,N-二甲基丙酰胺代替N,N-二甲基乙酰胺，其他条件不变，得到3,3-二苯基-2-甲基-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺，产率87％。
3,3-二苯基-2-甲基-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺，熔点104-106℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.12-1.20(d,3H),2.81-2.86(s,3H),3.14-3.18(s,3H),3.77-3.83(q,1H),6.61-6.66(s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.24-7.33(q,4H),7.45-7.54(q,4H).
实例3
按实例1方法，使用1.5g新制的钐粉，其他条件不变，得到3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺，产率91％。
实例4
按实例1方法，反应温度为室温条件，其他条件不变，得到3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺，产率63％。

Claims (6)

1.一种实现N,N-二取代酰胺和二苯甲酮缩合偶联的方法，其特征在于在少量碘和碘化亚铜催化下，在少量N,N-二取代酰胺中使用金属钐促进二苯甲酮和N,N-二取代酰胺一步实现偶联反应，得到3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二烷基酰胺，所述的N,N-二取代酰胺具体为N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基丙酰胺，其制备过程包括如下步骤：
搅拌下将二苯甲酮在N,N-二烷基取代酰胺中混合溶解，然后依次加入金属钐粉、碘、碘化亚铜粉末；反应体系在无水的条件下进行，搅拌下直至反应完全；所得到的反应混合液经后处理后，柱色谱分离得到3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二烷基酰胺纯品。
2.根据权利要求1所述的一种实现N,N-二取代酰胺和二苯甲酮缩合偶联的方法，其特征在于所采用的N,N-二取代酰胺用量为二苯甲酮用量的质量比1-3倍；钐粉用量为二苯甲酮用量的摩尔比0.1-0.5倍；碘的用量为钐粉用量的摩尔比0.01-0.05倍；碘化亚铜用量为钐粉用量的摩尔比0.01-0.05倍。
3.根据权利要求1所述的一种实现N,N-二取代酰胺和二苯甲酮缩合偶联的方法，其特征在于所采用的反应温度为室温到80℃。
4.根据权利要求1所述的一种实现N,N-二取代酰胺和二苯甲酮缩合偶联的方法，其特征在于反应不采用其他溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种实现N,N-二取代酰胺和二苯甲酮缩合偶联的方法，其特征在于所采用的偶联金属为钐。
6.根据权利要求1所述的一种实现N,N-二取代酰胺和二苯甲酮缩合偶联的方法，其特征在于反应过程为一锅法一步反应，产率60-95％。
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