DE3873127T2 - Therapeutische praeparate. - Google Patents

Therapeutische praeparate.

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DE3873127T2 DE8888300281T DE3873127T DE3873127T2 DE 3873127 T2 DE3873127 T2 DE 3873127T2 DE 8888300281 T DE8888300281 T DE 8888300281T DE 3873127 T DE3873127 T DE 3873127T DE 3873127 T2 DE3873127 T2 DE 3873127T2
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf neue therapeutische Präparate und insbesondere auf neue Zusammensetzungen, die ein Indazol-Derivat enthalten, welches ein Inhibitor für das Enzym 5-Lipoxygenase (nachstehend als 5-LO bezeichnet) ist. Die Erfindung bezieht sich auch auf neue Indazolon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Eingeschlossen in die Erfindung ist auch die Verwendung eines Indazol-Derivats bei der Herstellung eines neuen Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung von verschiedenen entzündlichen und/oder allergischen Erkrankungen, bei denen die direkten oder indirekten Produkte der durch 5-LO katalysierten Oxidation von Arachidonsäure eine Rolle spielen.
  • Wie bereits festgestellt, sind die nachstehend beschriebenen Indazol-Derivate Inhibitoren für 5-LO, von welchem Enzym bekannt ist, daß es die Oxidation von Arachidonsäure katalysiert und somit über einen Kaskadenprozeß Anlaß gibt zu den physiologisch aktiven Leukotrienen, wie z.B. Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;), und den Peptido-lipid-leukotrienen, wie z.B. Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;) und Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;), sowie verschiedenen Metaboliten.
  • Die biosynthetischen Beziehungen und physiologischen Eigenschaften der Leukotriene sind von G.W. Taylor und S.R. Clarke in "Trends in Pharmacological Sciences" 1986, 7, 100-103, zusammengefaßt. Die Leukotriene und ihre Metaboliten spielen eine Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von verschiedenen entzündlichen und allergischen Erkrankungen, wie z.B. arthritische Erkrankungen, Asthma, allergische Rhinitis, atopische Dermatitis, Psoriasis, Cardiovascular- und Cerebrovascular-Erkrankungen sowie entzündliche Darmerkrankungen. Weiterhin sind die Leukotriene Mediatoren für entzündliche Erkrankungen aufgrund ihrer Möglichkeit, die Lymphozyt- und Leukozyt-Funktion zu modulieren. Andere physiologisch aktive Metaboliten von Arachidonsäure, wie z.B. die Prostaglandine und Thromboxane, entstehen über die Wirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf Arachidonsäure.
  • Es wurde nunmehr gefunden (und dies ist die Basis für die vorliegende Erfindung), daß gewisse Indazol-Derivate als Inhibitoren des Enzyms 5-LO und somit der Leukotrienbiosynthese wirksam sind. Deshalb sind solche Verbindungen brauchbar als therapeutische Mittel bei der Behandlung von beispielsweise allergischen Zuständen, Asthma, Cardiovascular- und Cerebrovacular-Erkrankungen und entzündlichen und arthritischen Zuständen, die alleine oder teilweise durch ein oder mehrere Leukotriene mediiert werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist also eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein 1,2-Dihydro-3-H-indazol-3-on der Formel I (sie ist weiter unten angegen), worin Ra für Wasserstoff, Halogeno, Nitro, Hydroxy, (2-6C)Alkanoyloxy, (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Fluoro-(1-4C)alkyl, (2- 6C)Alkanoyl, Amino, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (2-6C)Alkanoylamino oder Hydroxy-(1-6C)alkyl steht; Rb für Wasserstoff, Halogeno, (1-6C)Alkyl oder (1-6)Alkoxy steht; und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen, (3- 6C)Alkinylen oder Cyclo(3-6C)alkylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl und Phenyl, oder A¹ für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Halogeno, Trifluoromethyl, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy; X für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Imino, (1-6C)Alkylimino, (1- 6C)Alkanoylimino, Iminocarbonyl (nämlich -NH.CO- oder -CO.NH-) oder Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Halogeno, Trifluoromethyl, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy, oder X für eine direkte Bindung zu A² steht; A² für (1-6C)Alkylen, (3- 6C)Alkenylen oder (3-6C)Alkinylen steht, wobei eine darin vorkommende Methylen-Gruppe durch eine Oxy- oder Thio-Gruppe ersetzt sein kann, oder A² für Cyclo(3-3C)alkylen gemäß obiger Definition oder eine direkte Bindung zu Q steht, oder die Gruppe -A¹-X-A²- für eine direkte Bindung zu Q steht; oder Y für (2-10C)Alkyl, (3-10C)Alkenyl oder (3- 6C)Alkinyl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus (1-6C)Alkoxy, (1- 6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Cyano, Carbamoyl, N-[(1-6C)Alkyl]carbamoyl, N,N-Di[(1- 4C)alkyl]carbamoyl, Amino, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Morpholino, Piperidino, Thiophenoxy und Phenoxy; und Q für Aryl, Heteroaryl oder ein hydriertes Derivat davon steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus (1-10C)Alkyl, (2-10C)Alkenyl, (1-10C)Alkoxy, Halogeno, Nitro, Hydroxy, Oxo, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1- 6C)Alkylsulfonyl, Amino, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1- 4C)alkyl]amino, Carbamoyl, N-[(1-6C)Alkyl]carbamoyl, N,N- Di-[(1-4C)Alkyl]carbamoyl, Cyano, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenyl-(1-4C)alkyl, Fluoro-(1-4C)alkyl, (2-6C)Alkanoyl, (2-6C)Alkanoylamino, Di-[(2- 6C)alkanoyl]amino und Hydroxy-(1-6C)alkyl, oder das gegebenenfalls einen (1-4C)Alkylendioxy-Substituenten trägt; wobei ein oder mehrere der genannten Phenyl-, Phenoxy- oder Thiophenoxy-Substituenten selbst gegebenenfalls einen oder zwei fakultative Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus Halogeno, Fluoro-(1-4C)alkyl, Nitro, Carbamoyl, N-[(1- 6C)Alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, Cyano, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy, mit der Maßgabe, daß, wenn Y für Butyl oder 4-Methyl-, 4-Methoxy- oder 4-Ethoxyphenyl steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff, Chloro, Methyl oder Ethyl steht, und, wenn Y für gerades (2-5C)Alkyl, das gegebenenfalls einen endständigen Hydroxy-Substituenten trägt, oder für unsubstituiertes Phenyl oder Benzyl oder für Benzyl, das einen Acetyl-Substituenten trägt, steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff steht; oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon oder ein (1- 4C)Alkoxycarbonyl-Derivat davon zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.
  • Die oben durch römische Zahlen bezeichneten chemischen Formeln sind der Einfachheit halber weiter unten auf einem gesonderten Blatt angegeben. In dieser Beschreibung bezieht sich der Ausdruck "Alkyl" sowohl auf gerade als auch auf verzweigte Alkyl-Gruppen, während eine Bezugnahme auf einzelne Alkyl-Gruppen, wie z.B. Propyl, nur für die gerade (normale) Version gilt und jedes verzweigte Isomer, wie z.B. Isopropyl, speziell bezeichnet wird. Eine ähnliche Konvention gilt auch für die anderen allgemeinen Ausdrücke.
  • Für den Fall, daß gewisse der oben definierten Verbindungen der Formel I oder ihre (1-4 C)Alkoxycarbonyl-Derivate in optisch aktiven oder racemischen Formen existieren können, weil ein oder mehrere Substituenten ein asymmertisches Kohlenstoffatom enthalten, wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung in ihrer Definition des aktiven Bestandteils alle solche aktiven oder racemischen Formen umfaßt, die die Eigenschaft der Inhibierung von 5-LO besitzen. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann durch in der organischen Chemie allgemein bekannte Standardtechniken ausgeführt werden, beispielsweise durch Synthese von optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Trennung einer racemischen Form. In ähnlicher Weise können die Inhibierungseigenschaften gegen 5-LO unter Verwendung der weiter unten angegebenen Standardlabortechniken bestimmt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können eine Form aufweisen, die sich für orale Anwendung (beispielsweise Tabletten, Pastillen, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granalien, Sirupe oder Elixiere), für topische Anwendung (beispielsweise Cremen, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise feinteilige Pulver oder flüssige Aerosole), für Verabreichung durch Schnupfen (beispielsweise feinteilige Pulver) oder für parenterale Verabreichung (beispiele sterile wäßrige oder ölige Lösungen für intravenöse, subkutane, intramuskuläre oder intravaskulare Dosierung) oder als Suppositorien für rectale Dosierung eignen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden, wobei übliche pharmazeutische Excipientien verwendet werden, wie sie in der Technik bekannt sind. So können Zusammensetzungen für orale Anwendung beispielsweise ein oder mehrere Färbe-, Süßungs-, Geschmacks- und/oder Schutzmittel enthalten.
  • Geeignete pharmazeutische Excipientien für eine Tablettenformulierung sind beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat; Granulierungsmittel und Desintegrierungsmittel, wie z.B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, wie z.B Gelatine oder Stärke; Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumsterat, Sterinsäure oder Talcum; Schutzmittel, wie z.B. Ethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat, und Antioxidantien, wie z.B. Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, um entweder ihre Desintegration und die nachfolgende Absorption des aktiven Bestandteils innerhalb des Gastrointestinaltraktes zu modifizieren, oder um ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu modifizieren, wobei in jedem Fall übliche Beschichtungsmittel und in der Technik bekannte Verfahren verwendet werden.
  • Zusammensetzungen für orale Anwendung können die Form von harten Gelatinekapseln aufweisen, bei denen der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt ist, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder sie können die Form von weichen Gelatinekapseln aufweisen, bei denen der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Öl gemischt ist, wie z.B. Erdnußöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten im allgemeinen den aktiven Bestandteil in feiner Pulverform zusammen mit ein oder mehreren Suspendiermitteln, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthgummi und Akaziengummi; oder Dispergier- oder Netzmitteln, wie z.B. Lecithin oder Kondensationprodukte aus einem Alkylenoxid mit Fettsäuren (wie z.B. Polyoxethylensterat) oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und einem Hexit ableiten, wie z.B Polyoxyethylen-Sorbit- Monooleat, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydriden ableiten, wie z.B. Polyethylen-sorbitan-monooleat. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Schutzmittel (wie z.B. Ethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat, Antioxidantien (wie z.B. Ascorbinsäure), Färbemittel, Geschmacksmittel und/oder Süßungsmittel (wie z.B. Saccharose, Saccharin und Aspartam) enthalten.
  • Ölige Suspensionen können formuliert werden durch Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem pflanzlichen Öl (wie z.B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie z.B. flüssiges Paraffin). Die öligen Suspensionen können auch ein Eindickungsmittel enthalten, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylakohol. Süßungsmittel, wie sie oben aufgeführt sind, und Gemacksmittel können zugegeben werden, um ein schmackhaftes orales Präparat herzustellen. Solche Zusammensetzungen können durch den Zusatz eines Antioxidans, wie z.B. Ascorbinsäure, dauerhaft gemacht werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granalien, die sich für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser eignen, enthalten im allgemeinen den aktiven Bestandteil zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und/oder einem Schutzmittel. Geeignete Dispergiermittel oder Netzmittel und Suspendiermittel wurden oben bereits erwähnt. Zusätzliche Excipientien können ebenfalls anwesend sein, wie z. B. Süßungs-, Gemschmacks- und Färbemittel.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, wie z.B. Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl, wie z.B. flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch aus denselben sein. Geeignete Emulgiermittel sind z.B. natürlich vorkommende Gummi, wie z.B. Akaziengummi und Tragacenthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie z.B. Sojabohnenlecithin, Ester oder Teilester, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydriden ableiten, (wie z.B. Sorbitan-monooleat) und Kondensationsprodukte, dieser Teilester mit Ethylenoxid, wie z.B. Polyoxyethylen- Sorbitan-Monooleat. Die Emulsionen können auch Süßungs-, Geschmacks- und Schutzmittel enthalten.
  • Syrupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbit, Aspartam oder Saccharose, formuliert werden, und können auch ein Demulgens, ein Schutzmittel, ein Geschmacksmittel und/oder ein Färbemittel enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch die Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösung aufweisen, welche entsprechend bekannten Prozeduren hergestellt werden, wobei ein oder mehrere geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel verwendet werden, die oben bereits genannt wurden. Ein steriles injizierbares Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichtgiftigen parenteral zulässigen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, wie z.B. eine Lösung in 1,3-Butandiol.
  • Suppositorien können hergestellt werden durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit einem geeigneten nichtreizenden Excipiens, das bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei der Rectaltemperatur flüssig ist und somit im Rectum schmilzt, um den Wirkstoff freizugeben. Geeignete Excipientien sind beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Topische Formulierungen, wie z.B. Cremen, Salben, Gele und wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, können im allgemeinen dadurch erhalten werden, daß man einen aktiven Bestandteil mit einem herkömmlichen, topisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel mischt, wobei in der Technik an sich bekannte Maßnahmen verwendet werden.
  • Zusammensetzungen für die Verabreichung durch Schnupfen können die Form von feinen Pulvern aufweisen, die Teilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von beispielsweise 30 um oder weniger enthalten, wobei das Pulver selbst entweder vollständig aus dem aktiven Bestandteil besteht oder diesen in Verdünnung mit ein oder mehreren physiologisch zulässigen Trägern, wie z.B. Lactose, enthält. Die Pulver zum Schnupfen werden üblicherweise in eine Kapsel eingeschlossen, die beispielsweise 1 bis 50 mg des aktiven Bestandteils enthält und die sich für die Verwendung in einem Turboinhalator eignet, wie er z.B. zum Schnupfen des bekannten Mittels Natriumcromoglycat verwendet wird.
  • Zusammensetzungen für die Verabreichung durch Inhalation können die Form eines üblichen unter Druck stehenden Aerosols aufweisen, wobei der aktive Bestandteil als Aerosol abgegeben wird, das einen feinen Feststoff oder flüssige Tröpfchen enthält. Übliche Aerosoltreibmittel, wie z.B. flüchtige Kohlenwasserstoffe oder fluorierte Kohlenwasserstoffe, können verwendet werden, wobei die Aerosolvorrichtung üblicherweise so gebaut ist, daß sie eine gemessene Menge des aktiven Bestandteils abgibt.
  • Die Menge des aktiven Bestandteils, der mit ein oder mehreren Excipientien kombiniert wird, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, hängt nötigerweise von dem behandelten Patienten und von der jeweiligen Verabreichungsroute ab. Beispielsweise wird eine für orale Verabreichung an Menschen geeignete Formulierung üblicherweise beispielsweise 0,5 mg bis 2 g der aktiven Verbindung zusammen mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Excipientien enthalten, die von ungefähr 5 bis ungefähr 98 Gew.% der gesamten Zusammensetzung ausmachen. Einheitsdosierungsformen werden im allgemeinen ungefähr 1 mg bis ungefähr 500 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
  • Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung eines oben definierten aktiven Bestandteils (nämlich eines Indazolons der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon oder eines oben definierten (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivats) oder eines Indazolons der Formel I, worin Y für Butyl oder 4-Methyl-, 4-Ethoxy- oder 4-Methoxyphenyl steht, Ra für Wasserstoff, Halogeno, Methyl oder Ethyl steht und Rb für Wasserstoff steht oder worin Y für gerades (2-5C)Alkyl, das gegebenenfalls einen endständigen Hydroxy-Substituenten trägt, oder für unsubstituiertes Phenyl oder Benzyl oder für Benzyl, das einen Acetyl-Substituenten trägt, steht und Ra und Rb für Wasserstoff stehen, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon oder eines (1-4C)Aalkoxycarbonyl- Derivats davon bei der Herstellung eines neuen Medikaments für die Verwendung bei durch Leukotrien mediierten Erkrankungen oder medizinischen Zuständen.
  • Ein besonders bevorzugtes bekanntes Indazolon der Formel I für die Verwendung bei einem solchen Verfahren zur Behandlung oder Herstellung eines neuen Medikaments ist beispiesweise 1,2-Dihydro-2-benzyl-3H-indazol-3-on oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Spezielle Werte für die allgemeinen Radikale, die oben erwähnt wurden, sind in der Folge aufgeführt:
  • Wenn A¹ oder A² für (1-6)Alkylen steht, dann ist ein spezieller Wert beispielsweise Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethyliden, Propyliden, Tetramethylen oder Pentamethylen, wenn es für (3-6C)Alkylen steht, dann ist ein spezieller Wert beispielsweise 1-Propenylen, 2- Propenylen, 1-Butenylen, 2-Butenylen oder 3-Butenylen, und wenn es für (3-6C)Alkinylen steht, dann ist ein spezieller Wert beispielsweise 2-Propinylen, 2-Butinylen oder 3- Butinylen.
  • Wenn A¹ oder A² für Cyclo(3-6C)alkylen steht, dann ist ein spezieller Wert beispielsweise Cyclopropyliden, 1,2- Cyclopropylen, Cyclopentyliden, 1,2-Cyclopentylen, 1,3- Cyclopentylen, Cyclohexyliden oder 1,4-Cyclohexylen.
  • Ein spezieller Wert für einen (1-4C)Alkoxycarbonyl-Substituenten, der in A¹ vorliegen kann, ist beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl. Bevorzugte Werte für A¹ sind beispielsweise Methylen und Ethyliden.
  • Ein spezieller Wert für einen fakultativen Substituenten, der in A¹ vorliegen kann, wenn es für Phenylen steht, oder der in X vorliegen kann, wenn es für Phenylen steht, ist beispielsweise Fluoro, Chloro, Bromo, Trifluoromethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy.
  • Wenn X (für 1-6C) Alkylamino steht, dann ist ein spezieller Wert beispielsweise Methylimino, Ethylimino, Propylimino oder Hexylimino, und wenn es für (1-6C)Alkanoylimino steht, dann ist ein spezieller Wert beispielsweise Acetylimino, Propionylimino oder Butyrylimino.
  • Wenn Y für (2-10C)Alkyl steht, dann ist ein spezieller Wert beispielsweise Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl oder Octyl, wenn es für (3-10C)Alkenyl steht ist ein spezieller Wert beispielsweise Allyl, Allenyl, 2-Methyl-2- Propenyl oder 3,5-Hexadienyl und wenn es für (3-6C)Alkinyl steht, dann ist ein spezieller Wert beispielsweise 2- Propinyl, 2-Butynyl oder 3-Butynyl.
  • Spezielle Werte für die fakultativen Substituenten, die vorliegen können, wenn Y für (2-10C)Alkyl, (3-10C)Alkenyl oder (3-6C)Alkinyl steht, sind beispielsweise:
  • für (1-6)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und Hexyloxy;
  • für (1-6C)Alkylthio: Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
  • für (1-6C)Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Propylsulfinyl;
  • für (1-6C)Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl;
  • für N-[(1-6C)Alkyl]carbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N- Ethylcarbamoyl und N-Butylcarbamoyl;
  • für N,N-Di[(1-4C)alkyl]carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
  • für (1-6C)Alkylamino: Methylamino, Ethylamino und Butylamino; und
  • für Di-[(1-4C)Alkyl]amino: Diemethylainino und Diethylamino.
  • Wenn Q für Aryl oder ein hydriertes Derivat davon steht, dann sind spezielle Werte beispielsweise Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl und Indanyl, die gegenüber irgendeine verfügbare Stellung gebunden sein können und die ein oder zwei Substituenten tragen können.
  • Wenn Q für Heteroaryl steht oder ein hydriertes Derivat davon steht, dann sind spezielle Werte beispielweise Furyl, Benzofuranyl, Tetrahydrofuryl, Chromanyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Imidazolyl, N-Methylimidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl und Thiadiazolyl, die über eine verfügbare Stellung und auch über irgendein verfügbares Stickstoffatom gebunden sein können und die ein oder zwei Substituenten tragen können, einschließlich eines Substituenten an irgendeinem verfügbaren Stickstoffatom.
  • Spezielle Werte für Ra oder Rb und für fakultative Substituenten, die an einen oben definierten Phenyl-, Phenoxy oder Thiophenoxy-Substituenten vorliegen können, sind beispielweise die folgenden:
  • Für Halogeno: Fluoro, Chloro, Bromo und Jodo;
  • für (1-6C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl;
  • für (1-6C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
  • für Fluoro-(1-4C)alkyl: Trifluoromethyl, 2,2,2- Trifluoroethyl und Pentafluoroethyl;
  • für (2-6C)Alkanoyl: Acetyl, Propionyl, Butyryl und Hexanoyl;
  • für (1-6C)Alkylamino: Methylamino, Ethylamino Propylamino, Butylamino, Pentylamino und Hexylamino;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino: Dimethylamino, Diethylamino und Dipropylamino;
  • für (1-6C)Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
  • für (2-6C)Alkanoylamino: Acetamido, Propionamido, Butyramido und Hexanamido;
  • für Hydroxy-(1-6C)alkyl: Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl und 3 Hydroxypropyl;
  • und für (2-6C)Alkanoyloxy: Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy.
  • Spezielle Werte für fakultative Substituenten, die vorliegen können, wenn Q für Aryl oder Heteroaryl oder ein hydriertes Derivat davon steht, sind beispielsweise:
  • für (1-10C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl und Octyl;
  • für (1-10C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 1-Methylhexyloxy und Nonyloxy;
  • für Halogeno: Fluoro, Chloro und Bromo;
  • für Fluoro-(1-4C)alkyl: Trifluoromethyl und Pentafluoroethyl;
  • für Phenyl-(1-4C)alkyl: Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und Phenylbutyl;
  • für (2-6C)Alkanoyl: Acetyl, Propionyl, Butyryl und Hexanoyl;
  • für (1-6C)Alkylthio: Methylthio, Ethylthio und Butylthio;
  • für (1-6C)Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Butylsulfinyl;
  • für (1-6C)Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Butylsulfonyl;
  • für (1-6C)Alkylamino: Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino Pentylamino und Hexylamino;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino: Dimethylamino, Diethylamino und Dipropylamino;
  • für (2-6C)Alkanoylamino: Acetamido, Propionamido und Butyramido;
  • für Di-[(2-6C)alkanoyl]amino: Diacetylamino und Dipropionylamino;
  • für Hydroxy-(1-6C)alkyl: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxypentyl und 1-Hydroxyhexyl;
  • für (1-4C)Alkylendioxy: Methylendioxy und Ethylendioxy;
  • für (2-10C)Alkenyl: Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 2-Methyl-2-propenyl und 3,5-Hexadienyl;
  • für (1-6C)Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
  • für Di-[(1-4C)Alkyl]carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
  • und für (1-4C)Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
  • Ein spezieller Wert für ein (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivat eines Indazolons der Formel I ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl- Derivat, bei welchem die Alkoxycarbonyl-Gruppe an N1 des Indazol-Rings vorliegen.
  • Geeignete pharmazeutisch zulässige Salze sind beispielsweise Alkalimetall- (wie z.B. Kalium- oder Natrium-), Erdalkalimetall- (wie z.B. Calcium- oder Magnesium-), Ammonium- und Aluminium-Salze und Salze mit organischen Basen, die physiologisch zulässige Kationen liefern, wie z.B. Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin und Morpholin. Bei solchen aktiven Bestandteilen, die ausreichend basisch sind (wie z.B. bei solchen, die eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe enthalten) sind außerdem geeignete pharmazeutisch zulässige Salze beispielsweise physiologisch zulässige Säureadditionssalze, wie z.B. Salze mit Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Zitronen- und Maleinsäure.
  • Gewisse der aktiven Bestandteile der Formel I sind bekannt, wie z.B. diejenigen der Verbindungen der Formel I, worin Ra für Wasserstoff, 5-Methyl oder 5-Chloro steht, Rb für H steht und Y für 4-Methyl oder 4-Methoxy-phenyl steht und worin Ra für Wasserstoff steht, Rb für H steht und Y für 4- Ethoxyphenyl steht. Sie sind in der japanischen Patentveröffentlichung 72 29900 (Chemical Abstracts, Band 77, 140065q) und in J. Heterocyclic Chemistry 1970, 7, 815-820 als chemische Zwischenprodukte und als mögliche entzündungshemmende Mittel beschrieben. In ähnlicher Weise sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Ra und Rb für Wasserstoff stehen und Y für Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Phenyl, Benzyl oder 2-, 3- oder 4-Acetylbenzyl steht, in J. Medicinal Chemistry 1984, 27, 768-772 als mögliche antihypertensive Mittel beschrieben. Es wurde jedoch bisher noch nicht gefunden, daß die Verbindungen der Formel I die Eigenschaft besitzen, daß sie das Enzym 5-LO inhibieren und daß sie als therapeutische Mittel bei der Verhinderung oder Behandlung solcher Erkrankungen brauchbar sind, bei denen die Inhibierung von 5-LO erwünscht ist.
  • Ein besonderes bekanntes Indazolon der Formel I, das von speziellem Interesse als Inhibitor für 5-LO ist, ist beispielsweise 1,2-Dihydro-2-benzylindazol-3-on. Zwar wird von dieser Verbindung behauptet, daß sie bei einem durch Carrageenin induzierten Ödem in Rattenpfoten schwache entzündungshemmende Eigenschaften aufweist (J. Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 815-820) aber es war unmöglich, irgendwelche wesentlichen Effekte dieser Verbindung festzustellen, wenn sie oral mit 100 mg/kg in diesem Testsystem dosiert wurde.
  • Die Hauptzahl der Verbindungen der Formel I ist neu. Die Erfindung betrifft weiterhin eine neue Gruppe von Indazolonen der Formel I, worin Ra, Rb und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei zusätzlich zu den oben angegebenen Maßgaben noch die folgenden Maßgaben gelten: wenn Y für Phenyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Nitro, Chloro Dimethylamino, Methyl oder Methoxy; wenn Y für Tolyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Wasserstoff, Methyl, Chloro oder Nitro; wenn Y für Chlorophenyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Wasserstoff oder Chloro; wenn Y für 4-Chlorobenzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2-Hydroxyphenyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Wasserstoff; wenn Y für 2-Hydroxy-5- t-butylphenyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Wasserstoff oder Methyl; und wenn Y für 2-Pyridyl oder 2- Carboxyphenyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Wasserstoff oder Chloro;
  • sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon und die (1- 4C)Alkoxycarbonyl-Derivate davon.
  • Spezielle Werte für die allgemeinen Radikale Y, Ra und Rb sind beispielsweise die oben angegebenen, wobei jedoch die oben erwähnten Maßgaben gelten.
  • Spezielle Gruppen von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin:
  • i) Ra die oben angegebenen Bedeutungen unter Ausschluß von Wasserstoff besitzt und Rb und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • ii) das Kohlenstoffatom in Y am Anknüpfungspunkt zum Indazolon-Stickstoffatom einen oder keinen Wasserstoff-Substituenten trägt und Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • iii) Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹, X und A² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, aber die Brückengruppe -A¹-X-A²- mindestens ein Brückenatom enthält und die Brückengruppe etwas anderes ist als Methylen, wenn Q für Phenyl, Acetylphenyl, 4-Methoxyhenyl oder 4-Chlorophenyl steht, und Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • iv) Y für Benzyl steht, das zwei oben für Q angegebene Substituenten trägt, und Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • v) Y für Benzyl steht, das einen oder zwei oben für Q angegebene Substituenten trägt, und Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch Y nicht für Acetylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4- Chlorobenzyl oder Benzyl steht, wenn Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen;
  • vi) Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, A¹, X und A² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Q für ein 6-gliedriges Heteroaryl steht, das ein oder zwei Stickstoffatome enthält, die gegebenenfalls einen oder zwei oben für Q definierte Substituenten tragen, und Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch, wenn Y für 2-Pyridyl steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff oder Chloro steht;
  • vii) Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹, X und A² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Q für Chinolyl oder Isochinolyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei oben für Q definierte Substituenten trägt, und Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder
  • viii) Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹, X und A² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Q für ein 5-gliedriges Heteroaryl, das ein oder mehrere (insbesondere ein oder zwei) Stickstoffatome gegebenenfalls zusammen mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom enthält, oder ein mit Benzol kondensiertes Derivat davon steht, wobei das Heteroaryl oder das mit Benzol kondensierte Derivat davon gegebenenfalls einen oder zwei oben für Q definierte Substituenten trägt, und Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • sowie in jeder Gruppe die pharmazeutisch zulässigen Salze davon und die (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivate davon.
  • Wenn Q für ein 6-gliedriges Heteroaryl steht, das ein oder zwei Stickstoffatome enthält, dann sind spezielle Werte beispielsweise Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
  • Wenn Q für ein 5-gliedriges Heteroaryl, das ein oder mehrere (insbesondere ein oder zwei) Stickstoffatome gegebenenfalls zusammen mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom enthält, oder ein mit Benzol kondensiertes Derivat davon steht, dann sind spezielle Werte beispielsweise Pyrrolyl, Imidazolyl, N-Methylimidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl, Thiadiazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl und Indazolyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen neuen Verbindungen umfaßt jene Verbindungen der der Formel I, worin Ra für Wasserstoff, Halogeno oder (1-6C)Alkyl (insbesondere Wasserstoff, Fluoro, Chloro oder Methyl steht); Rb für Wasserstoff steht; und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für Methylen oder Ethyliden steht, X für eine direkte Bindung zu A² steht, A² für eine direkte Bindung zu Q steht oder die Gruppe -A¹-X-A²- für eine direkte Bindung zu Q steht und Q für Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Benzimidazolyl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt ist aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogeno, Hydroxy, Di- [(1-4C)alkyl]amino, Cyano und Hydroxy-(1-6C)alkyl (insbesondere Methyl, Methoxy, Fluoro, Chloro, Bromo, Hydroxy, Dimethylamino, Cyano und 1-Hydroxypropyl); unter der Voraussetzung, daß diese Gruppe von neuen Verbindungen den oben erwähnten Maßgaben unterliegt, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen neuen Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen; und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für Methylen oder Ethyliden steht, X für eine direkte Bindung zu A² steht, A² für eine direkte Bindung zu Q steht und Q für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
  • Besondere neue Verbindungen der Formel I sind in den beigefügten Beispielen erläutert. Von diesen Beispielen sind jedoch drei Verbindungen von besonderem Interesse, nämlich diejenigen, die in den Beispielen 24, 58 und 60 beschrieben sind, welche zusammen mit ihren pharmazeutisch zulässigen Salzen als weitere Ausführungsform der Erfindung vorgeschlagen werden.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Ra für Wasserstoff, Halogeno, (1-6C)Alkyl oder (1- 6C)Alkoxy (insbesondere Wasserstoff, Fluoro, Chloro, Methyl, Methoxy oder Butoxy) steht; Rb für Wasserstoff steht; und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen oder Cyclo(3- 6C)alkylen (insbesondere Methylen, Ethylen, Trimethylen, Ethyliden, Propyliden, 2-Propenylen, 1,2-Cyclopropylen oder Cycloproyliden) steht, X für Oxy, Imino oder eine direkte Bindung zu A² steht, A² für Methylen oder eine direkte Bindung zu Q steht oder die Gruppe-A¹-X-A²- für eine direkte Bindung zu Q steht und Q für ein 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Stickstoffatomen (insbesondere Pyridyl oder Pyrazinyl) steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus (1-10C)Alkyl, (1-10C)Alkoxy, Halogeno und Cyano (insbesondere Methyl, Ethyl, Methoxy, Bromo, Chloro und Cyano), mit der Maßgabe, daß wenn Y für 2-Pyridyl steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff oder Chloro steht, oder Q für ein 5-gliedriges Heteroaryl, das ein oder mehrere (insbesondere ein oder zwei) Stickstoffatome gegebenenfalls zusammen mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom enthält, oder ein mit Benzol kondensiertes Derivat davon (insbesondere Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl oder Benzimidazolyl) steht, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind aus (1-10C)Alkyl, Amino, Phenyl-(1-4C)alkyl und (2-6C)Alkanoylamino (insbesondere Methyl, Amino, Benzyl und Acetamido); oder Y für Naphthylmethyl steht; oder Y für Benzyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus (1-10C)Alkyl, (1-10c)Alkoxy, Halogeno, Nitro, Hydroxy, Amino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Cyano, Phenyl, Fluoro-(1-4C)alkyl, (2-6C)Alkanoylamino, Di-[(2- 6C)alkanoyl]amino und Hydroxy-(1-6C)alkyl (insbesondere Methyl, Methoxy, Bromo, Chloro, Nitro, Hydroxy, Amino, Dimethylamino, Cyano, Phenyl, Trifluoromethyl, Acetamido, Diacetylamino und 1-Hydroxypropyl); oder Y für Benzyl steht, das gegebenenfalls einen (1-4C)Alkylendioxy-Substituenten (insbesondere Methylendioxy) trägt, mit der Maßgabe, daß Y nicht für 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorobenzyl oder Benzyl steht, wenn Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen; oder Y für (3-10C)Alkenyl oder (3-6C)Alkinyl (insbesondere Allenyl oder 2-Propinyl) steht;
  • sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen der Formel I, worin Ra für Wasserstoff oder Methyl steht; Rb für Wasserstoff steht; und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für Methylen oder Ethylen steht, X für eine direkte Bindung zu A² steht, A² für eine direkte Bindung zu Q steht und Q für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Methoxy, Bromo und Chloro, oder Q für 2-Thienyl, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl, 5- Thiazolyl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl oder 1,2,3-Thiadiazol-4-yl steht;
  • sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen der Formel I, worin Ra für Wasserstoff, Methyl oder Fluoro steht; Rb für Wasserstoff steht; und Y für Benzyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Methyl, Methoxy, Nitro und Amino, oder einen Methylendioxy-Substituenten trägt, mit der Maßgabe, daß Y nicht für 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorobenzyl oder Benzyl steht, wenn Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen;
  • sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
  • Besondere neue Verbindungen der Formel I sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen Beispielen sind jedoch sieben weitere Verbindungen von besonderem Interesse, nämlich diejenigen, die in den Beispielen 117, 123, 151, 239, 246, 247 und 248 beschrieben sind, die zusammen mit ihren pharmazeutisch zulässigen Salzen eine weitere Ausführungsform der Erfindung darstellen.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, wie sie für die Herstellung von strukturell analogen Indazolonen bekannt sind. So können Sie beispielsweise erhalten werden durch Verfahren, die denjenigen analog sind, die in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" (herausgegeben von R.H. Wiley, veröffentlicht von Interscience 1967), Band 22, Kapitel 10, Seiten 356-361, in "The Heterocyclic Compounds" (herausgegeben von R.C. Elderfield, veröffentlicht von Wiley 1957), Band 5, Seiten 166-182, und in dem Artikel von L. Baiocci und G. Palazzo (Synthesis, 1978, 633-648) beschrieben sind, deren Inhalt als in die vorliegende Beschreibung eingeschlosse gelten soll. Die Erfindung betrifft weiterhin die Hertellung von neuen Verbindungen der Formel I oder von (1- 4C)Alkoxycarbonyl-Derivaten derselben oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen derselben durch ein solches analoges Verfahren.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung einer oben definierten neuen Verbindung der Formel I durch ein Verfahren (a), bei welchem von einem geschützten Indazolon- Derivat der Formel II, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rd für eine Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abgespalten wird.
  • Geeignete Beispiele für Schutzgruppen Rd sind z.B Acyl- Gruppen, wie z.B. (1-4C)Alkanoyl, (insbesondere Acetyl), (1-4C)Alkoxycarbonyl (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl) und Aroyl (insbesondere Benzoyl). Die für das obige Verfahren verwendeten Bedingungen zur Schutzgruppenabspaltung richten sich nach der Natur von Rd. So können beispielsweise Acyl-Gruppen, wie z.B Alkanoyl, Alkoxycarbonyl und Aroyl, entfernt werden durch Hydrolyse mit einer Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Lithium- oder Natriumhydroxid), oder mit einer Säure, wie z.B. Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, und zwar im allgemeinen in Gegenwart eines wäßrigen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z.B. einem (1- 4C)Alkanol, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 60ºC (zweckmäßig etwa Raumtemperatur). Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn eine Base für die Schutzgruppenabspaltung verwendet wird, das Indazolon zunächst als entsprechendes Salz gebildet wird, aus welchem das freie Indazolon durch ein herkömmliches Ansäuerungsverfahren in Freiheit gesetzt werden kann, beispielsweise durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure. Das Verfahren eignet sich besonders für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin Y für Alkyl, Alkenyl oder eine Gruppe -A¹.X.A²-Q steht, wie sie oben definiert wurde, wobei jedoch -A¹.X.A²- für etwas anderes als eine direkte Bindung zu Q steht.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel II können zweckmäßig dadurch erhalten werden, daß man beispielsweise den Dihydropyrazolon-Teil eines Indazolon-Derivats der Formel III mit einer Schutzgruppe versieht, indem man dieses beispielsweise mit einem geeigneten Acylhalogenid oder -anhydrid, wie z.B. einem (1-4C)Alkanoylchlorid oder -bromid, einem (1-4C)Alkansäureanhydrid, Benzoylchlorid, Benzoesäureanhydrid oder einem (1-4C)Alkoxycarbonylchlorid (welches bevorzugt wird) unter üblichen Acylierungsbedingungen umsetzt, beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder N-Methylmorpholin, wobei ein geschütztes Derivat der Formel IV erhalten wird, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt. Letzteres Derivat kann dann mit einem Alkylierungsmittel der Formel L-Y umgesetzt werden, worin L für eine abspaltbare Gruppe steht und Y die oben angegebene Bedeutung besitzt. Geeignete abspaltbare Gruppen, wenn Y für Alkyl oder Alkenyl steht oder für eine Gruppe der Formel -A¹.X.A².Q steht, worin -A¹.X.A²- für etwas anderes als eine direkte Bindung zu Q steht, sind z.B. Halogeno (insbesondere Chloro, Bromo oder Jodo) und Alkan- und Aren-sulfonyloxy (insbesondere Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy). Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. t-Butyl-methyl-ether, Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan, N-Methylpyrrolidon oder N,N- Dimethylformamid, ausgeführt. Alternativ kann das geschützte Indazol-Derivat der Formel IV in Form eines vorher hergestellten wasserfreien Alkalimetall-Salzes verwendet werden, das beispielsweise durch vorhergehende Umsetzung mit einem molekularen Equivalent einer geeigneten Base umgesetzt wird, wie z.B. Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -hydrid oder Butyllithium, in welchem Fall ein größerer Bereich von üblichen Lösungsmitteln, wie z.B. (1-4C)Alkanol-Verdünnungsmittel, für die Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel der Formel L-Y verwendet werden kann. Das Verfahren eignet sich besonders, wenn Rd für eine (1- 4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe steht. In jedem Fall wird die Alkylierung im allgemeinen in einem Temperaturbereich von beispielsweise 10 bis 100ºC und zweckmäßig in der Nähe von Raumtemperatur ausgeführt.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß die Umsetzung von geschützten Derivaten der Formel IV mit einem Alkylierungsmittel der Formel L-Y zusätzlich zu einer Verbindung Anlaß geben kann, die mit derjenigen der Formel II isomer ist, d.h., in welcher Y an das Sauerstoffatom der Amid-Gruppe gebunden ist. Solche isomeren Verbindungen können durch Fachleuten bekannte Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch Kolonnenchromatographie oder durch Kristallisation.
  • Die Ausgangs-Indazolderivate der Formel III können durch Analogie mit bekannten Indazolsyntheseverfahren erhalten werden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung einer oben definierten neuen Verbindung der Formel I durch ein Verfahren (b), bei welchem eine 2-Hydrazino-benzoesäure der Formel V oder ein reaktives Derivat davon, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert wird.
  • Die Cyclisierung kann unter einer Reihe von Bedingungen ausgeführt werden. Beispielsweise kann sie thermisch durch Erhitzen der freien Carbonsäure auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 40 bis 120ºC unter dem Einfluß eines Säurekatalysators, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure oder einer Mineralsäure (z.B Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure), ausgeführt werden. Alternativ kann die freie Carbonsäure in ein reaktives Derivat überführt werden, wie z.B. in ein Säurehalogenid, wobei beispielsweise Phosphorylclorid, Oxalylchlorid oder Thionylchlorid bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 60ºC verwendet wird, welches Halogenid in gewissen Fällen spontan in das gewünschte Indazolon der Formel I cyclisieren kann. Ein alternatives reaktives Derivat der Carbonsäure der Formel V ist beispielsweise ein (1-4C)Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl-ester dieser Säure, welche Derivate beispielsweise unter dem Einfluß von Wärme, gegebenfalls in Anwesenheit eines sauren oder basischen Katalysators, cyclisiert werden können.
  • Die Ausgangs-2-Hydrazino-benzoesäuren der Formel V können durch Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. So können beispielsweise diejenigen Verbindungen der Formel V, worin Y für eine Gruppe der Formel CH&sub2;-A³-X-A²-Q steht, worin A³ für (1-5C)Alkylen, (3- 5C)Alkenylen oder (3-5C)Alkinylen steht, das gegebenenfalls einen oben für A¹ definierten Substituenten trägt, und Q, X und A² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder worin die Gruppe -A³-X-A²-eine direkte Bindung zu Q ist, oder worin Y für eine Gruppe der Formel -CH&sub2;.Y¹ steht, worin Y¹ für (2-9C)Alkyl oder (3-9C)Alkenyl steht, das gegebenenfalls wie oben für Y angegeben substituiert ist, wenn es für Alkyl oder Alkenyl steht, dadurch erhalten werden, daß man ein Hydrazon der Formel VIa oder VIb reduziert, wobei man beispielsweise ein Alkalimetallamalgam, -borohydrid oder - cyanoborohydrid (insbesondere Natriumcyanoborohydrid) in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. (1-4C)Alkanol (z.B. Ethanol oder Methanol) oder einen Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder t-Butyl-methyl-ether) bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 50ºC verwendet. Die Hydrazone der Formel VIa oder VIb können ihrerseits durch ein herkömmliches Verfahren erhalten werden, bei welchem ein Aldehyd der Formel H.CO.A³.X.A².Q oder H.CO.Y¹ mit einem Hydrazin der Formel VII umgesetzt wird. Die Hydrazine der Formel VII können ihrerseits beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man eine herkömmliche Reduktion an einem Diazonium-Salz ausführt, das sich von der entsprechenden 2- Aminobenzoesäure ableitet, wobei man beispielsweise Natriumsulfit, Schwefeldioxid oder Zinn(II)-chlorid als Reduktionsmittel verwendet. Die nötigen 2-Aminobenzoesäuren und die Aldehyde der Formel H.CO.A³.X.A².Q oder H.CO.Y¹ sind im allgemeinen bekannt und können durch Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden.
  • Wie ohne weiteres einzusehen ist, eignet sich das Verfahren (b) insbesondere für die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Y für eine Gruppe der Formel -CH&sub2;Q oder -CH&sub2;Y¹, wie sie oben definiert wurden, steht.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung einer oben definierten neuen Verbindung der Formel I durch ein Verfahren (c) bei welchem ein 2-Aminobenzamid-Derivat der Formel VIII, worin Z für eine geeignete abspaltbare Gruppe steht, wie z.B. Hydroxy, Acetoxy, Methoxy oder p- Toluolsulfonyloxy, cyclisiert wird.
  • Die Cyclisierung kann unter Verwendung der verschiedensten Bedingungen ausgeführt werden, beispielsweise kann sie unter herkömmlicher saurer oder basischer Katalyse (wobei die letztere im allgemeinen bevorzugt wird) bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40 bis 120ºC in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. einem (1-4C)Alkanol, z.B. Methanol oder Ethanol, ausgeführt werden. Eine geeignete Base ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid oder -(1-4C)alkoxid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid oder Kaliumethoxid.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel VIII können durch Standardtechniken der organischen Chemie hergestellt werden. Beispielsweise können diejenigen Verbindungen der Formel VIII, worin Z für Hydroxy steht, dadurch erhalten werden, daß man die entsprechende Nitro-Verbindung der Formel IX unter Verwendung von solchen Bedingungen, wie sie für die Herstellung des gewünschten Hydroxylamins bekannt sind, beispielsweise unter Verwendung von Zink- oder Eisenstaub in Gegenwart einer Base, wie z.B. in einem Alkalimetallhydroxid oder Ammoniumacetat, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 50ºC und in einem geeigneten wäßrigen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B Methanol oder Ethanol, reduziert.
  • Die Herstellung einer neuen Verbindung der Formel I kann deshalb auch durch das bevorzugte Verfahren ausgeführt werden, bei welchem man eine Nitro-Verbindung der Formel IX mit einem geeigneten reduzierenden Metall, wie z.B. Zink- oder Eisenstaub, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. einem (1-4C)Alkanol (z.B Methanol oder Ethanol, von denen letzteres bevorzugt wird), und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40 bis 120ºC umsetzt.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel IX können aus den entsprechenden Carbonsäuren der Formel X und den Aminen der Formel H&sub2;N.Y unter Verwendung herkömmlicher Amidierungsverfahren erhalten werden, wie sie beispielsweise in den Beispielen erläutert sind.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung einer oben definierten neuen Verbindung der Formel I, worin Y für die Gruppe Q steht, durch ein Verfahren (d), bei welchem ein 2- Hydroxy-3-substituiertes-2H-indazol-Derivat der Formel XI oder ein Alkalimetallsalz oder ein Alkalimetallsulfitcomplex davon isomerisiert wird.
  • Die Isomerisierung wird im allgemeinen dadurch ausgeführt, daß man eine Verbindung der Formel XI in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid), in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. einem (1- 4C)Alkanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 60 bis 120ºC erhitzt.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel XI können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein Diazonium-Salz, das aus einem Anilin-Derivat der Formel XII erhalten wird, mit Natriumsulfit reduziert, in welchem Fall im allgemeinen ein Sulfit-Komplex der Verbindung der Formel XI erhalten wird.
  • Eine zweckmäßige Abwandlung dieses Verfahrens (d) umfaßt somit die Reduktion eines Diazoniums-Salzes (wie z.B. eines Diazoniumchlorids oder -bromids), das sich von einem Anilin der Formel VIII ableitet, mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt, von dem bekannt ist, daß es die Diazonium-Gruppierung in eine Hydrazino-Gruppe umwandelt, wie z.B. Natriumsulfit, worauf man dann das Zwischenprodukt mit einem Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 60 bis 120ºC erhitzt.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I, worin Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin X Sulfinyl oder Sulfonyl bedeutet, und/oder worin einer oder mehrere der weiteren Substituenten für Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen, durch ein Verfahren e, bei welchem eine Verbindung der Formel I, worin Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin X Thio bedeutet, und/oder worin ein oder mehrere der weiteren Substituenten für Alkylthio stehen, oxidiert wird.
  • Ein besonders geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise irgendein in der Technik für die Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekanntes, wie z.B. Wasserstoffperoxid, eine Persäure (z.B. 3-Chloroperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen unter möglichst milden Bedingungen und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge Oxidationsmittel ausgeführt, um das Risiko einer Überoxidation und Schädigung anderer funktioneller Gruppen zu vermeiden. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran oder t-Butyl-methyl-ether, und bei einer Temperatur von beispielsweise etwa Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC, ausgeführt. Wenn eine Verbindung, worin X für Sulfinyl und/oder einer der weiteren Substituenten für Alkylsulfinyl steht, gewünscht wird, dann kann auch ein milderes Oxidationsmittel verwendet werden, wie z.B. Natrium- oder Kaliummetaperjodat, zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn eine Verbindung der Formel I, die eine Sulfonyl-Gruppe enthält, gewünscht wird, diese nicht nur durch Oxidation der entsprechenden Thio-Verbindung, sondern auch durch Oxidation der entsprechenden Sulfinyl- Verbindung erhalten werden kann.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung derjenigen neuen Verbindungen der Formel I, die ein oder mehrere phenolische Hydroxy-Gruppen enthalten, durch ein Verfahren (f), bei welchem von einer geschützten Version einer solchen Verbindung der Formel I die Schutzgruppe abgespalten wird.
  • Geeignete phenolische Hydroxy-Schutzgruppen sind beispielsweise (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alk-2-enyl, Tri-(1-4C)alkylsilyl, Tetrahydropyran-2-yl, 1-Aryl-(1-4C)alkyl, (1-6C)Alkanoyl und Aroyl (wie z.B. Methyl, Ethyl, t-Butyl, Allyl, Trimethylsilyl, Tetrahydopyran-2-yl, Benzyl, 1-Phenylethyl, Formyl, Acetyl und Benzoyl).
  • Die Schutzgruppenabspaltungsbedingungen hängen notwendigerweise von der verwendeten Schutzgruppe ab. Jedoch werden im allgemeinen Bedingungen verwendet, die in der Technik der Entfernung der gleichen Schutzgruppe von chemisch analogen Verbindungen verwendet werden. Wenn beispielsweise die Schutzgruppe aus (1-6C)Alkyl (und insbesondere Methyl) besteht, dann kann die Schutzgruppenabspaltung beispielsweise durch die Verwendung von Bortribromid bei -80 bis 20ºC, üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, oder aber durch Erhitzen mit Natriumthioethoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, bei einer Temperatur von beispielsweise 50 bis 160ºC ausgeführt werden. Alternativ kann eine Ethyl- oder Methyl-Schutzgruppe beispielsweise durch Umsetzung mit Lithiumdiphenylphosphid in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder t-Butyl- methyl-ether, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 60ºC entfernt werden. In ähnlicher Weise kann eine Alkanoyl- oder Benzoyl-Schutzgruppe beispielsweise durch basisch katalysierte Hydrolyse (wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem wäßrigen (1- 4C)Alkanol oder Glycol) bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 60ºC entfernt werden. Schließlich kann eine Allyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Schutzgruppe beispielsweise durch herkömmliche Behandlung mit einer starken Säure, wie z.B. Trifluoroessigsäure, entfernt werden. Eine Trimethylsilyl-Schutzgruppe kann auch beispielsweise durch übliche Behandlung mit wäßrigem Tetrabutylammoniumfluorid oder Natriumfluorid entfernt werden, während eine Benzyl- oder 1-Phenylethyl-Schutzgruppe beispielsweise durch Behandlung mit Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt werden kann.
  • Die nötigen geschützten Derivate sind durch Verfahren erhältlich, die den oben beschriebenen analog sind, oder aber auch durch Abwandlungen derselben, wie sie einem Fachmann der organischen Chemie bekannt sind.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung derjenigen neuen Verbindungen der Formeln I oder II, welche ein oder mehrere Alkanoylamino- oder Dialkanoylamino-Gruppen enthalten, durch ein Verfahren (g), bei welchem eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung der Formel II, die ein oder mehrere Amino-Gruppen enthält, acyliert wird.
  • Ein besonders geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise ein Mittel, das für die Acylierung von Amino zu Acylamino und/oder Diacylamino bekannt ist, wie z.B. ein Acylhalogenid, z.B. (2-6C)Alkanoylchlorid oder -bromid, in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Alkansäureanhydrid, wie z.B. ein (2-6C)Alkansäureanhydrid, oder ein gemischtes Alkansäureanhydrid, wie z.B. dasjenige, das durch Umsetzung einer Alkansäure und eines (1-4C)Alkoxycarbonylhalogenids, wie z.B. eines (1-4C)Alkoxycarbonylchlorids, erhalten wird, in Gegenwart einer geeigneten Base. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran oder t-Butyl-methyl-ether, bei einer Temperatur von beispielsweise etwa Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC, ausgeführt. Eine geeignete Base, sofern diese erforderlich ist, ist beispielsweise Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, ein Alkalimetallcarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat, oder ein Alkalimetallcarboxylat, wie z.B. Natriumacetat. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung der Formel II gewünscht wird, die eine Diacylamino-Gruppe enthält, diese nicht nur durch Acylierung der entsprechenden Amino-Verbindungen, sodern auch durch Acylierung der entsprechenden Acylamino-Verbindung erhalten werden kann. Es wird weiterhin darauf hingewiesen, daß, wenn eine Verbindung der Formel I, welche ein oder mehrere Amino-Gruppen enthält, einer Reaktion mit einem Acylierungsmittel unterworfen wird, neben der Acylierung der Amino-Gruppe auch eine Acylierung eines ungeschützten Stickstoffatoms im Indazolon-Ring eintreten kann. Es ist Fachleuten allgemein bekannt, wie solche Verbindungsgemische getrennt werden können, beispielsweise durch Kolonnenchromatographie oder durch Kristallisation. Es wird auch darauf hingewiesen, daß, wenn eine Verbindung der Formel II acyliert ist, eine neue Verbindung der Formel I dadurch hergestellt werden kann, daß man von dem geschützten Indazolon unter Verwendung der oben beim Verfahren (a) beschriebenen Bedingungen die Schutzgruppe abspaltet.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung derjenigen neuen Verbindungen der Formel I, worin Ra für Amino steht oder Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht oder die Gruppe -A¹-X-A²-Q für eine direkte Bindung zu Q steht und ein oder mehrere Amino- Substituenten in Q vorliegen, durch ein Verfahren h, bei welchem die entsprechende Verbindung, worin Ra für Nitro steht oder ein oder mehrere Nitro-Substituenten in Q vorliegen, reduziert wird. So kann die Reduktion beispielsweise dadurch ausgeführt werden, daß man eine Lösung der Nitro-Verbindung in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie z.B. feinteiliges Platinmetall (erhalten durch Reduktion von Platinoxid in situ), hydriert. Ein geeignetes inertes Lösungs- oder Verdünnungsmittel ist beispielsweise ein Alkohol, wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder ein Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder t-Butyl-methyl-ether. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur bei oder in der Nähe von Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC, ausgeführt.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung derjenigen neuen Verbindungen der Formel I, worin Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht und, worin A¹ oder A² für Alkenylen steht, durch ein Verfahren (i), bei welchem die entsprechende Verbindung, worin A¹ oder A² für Alkinylen steht, reduziert wird. Im allgemeinen werden solche Bedingungen verwendet, die in der Technik für die Reduktion einer Alkinylen-Gruppe üblich sind. Beispielsweise kann die Reduktion durch Hydrierung einer Lösung der Alkinylen-Verbindung in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators ausgeführt werden. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel ist beispielsweise ein Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, oder ein Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder t-Butyl-methyl-ether. Ein geeigneter Metallkatalysator ist beispielsweise Palladium oder Platin auf einem inerten Träger, wie z.B. Holzkohle oder Bariumsulfat.
  • Vorzugsweise wird ein Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator verwendet, um weitgehend eine Überreduktion der Alkinylen-Gruppe zu einer Alkylen-Gruppe zu verhindern. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur bei oder in der Nähe von Raumtemperatur ausgeführt, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC.
  • Wenn ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer neuen Verbindung der Formel I gewünscht wird, dann kann dieses beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens umsetzt. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I gewünscht wird, dann kann diese dadurch erhalten werden, daß man eines der obigen Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchführt, oder aber dadurch, daß man eine racemische Form dieser Verbindung unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens trennt.
  • Gewisse der hier beschriebenen Zwischenprodukte sind neu, wie z.B. die Hydroxylamine der Formel VIII (Z=Hydroxy) und die entsprechenden Nitro-Vorläufer der Formel IX. Diese neuen Zwischenprodukte stellen eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar.
  • Wie bereits festgestellt, sind die Indazolone der Formel I Inhibitoren für das Enzym 5-LO. Die Wirkungen dieser Inhibierung können unter Verwendung eines oder mehrerer der nachstehend angegebenen Stadardverfahren demonstriert werden:
  • a) Spektralphotometrisches Enzymassaysystem in vitro, welches die inhibierenden Eigenschaften einer Testverbindung in einem freien Zellensystem bestimmt, welches von Meerschweinchen-Neutrophilen isoliertes 5-LO verwendet und von D. Aharony und R.L. Stein (J. Biol. Chem., 1986, 261(25), 11512-11519) beschrieben ist. Dieser Test ergibt ein Maß für die intrinsischen Inhibierungseigenschaften gegen lösliches 5-LO in einer extrazellularen Umgebung.
  • b) Assaysystem in vitro, bei welchem eine Testverbindung mit heparinisiertem Rattenblut inkubiert wird, worauf es der Einwirkung des Calciumionophors A23187 ausgesetzt wird und hierauf direkt die Inhibierungswirkungen auf 5-LO gemessen werden, und zwar durch Bestimmung der LTB&sub4;-Menge unter Verwendung des spezifischen Radioimmunoassays, der von Carey und Forder (F. Carey und R.A. Forder, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) beschrieben ist und bei welchem ein Protein- LTB&sub4;-Conjugat verwendet wird, das unter Verwendung des Verfahrens von Young et al. (Prostaglandins, 1983, 26(4).605-613) erzeugt wird. Die Wirkungen einer Testverbindung auf das Enzym Cyclooxygenase (welches bei dem alternativen metabolischen Weg auf Arachidonsäure eine Rolle spielt und zu Prostaglandinen, Thromboxanen und verwandten Metaboliten Anlaß gibt) kann gleichzeitig unter Verwendung des spezifischen Radioimmunoassays auf Prostaglandin-E&sub2; (PGE&sub2;) gemessen werden, der von Carey und Forder (siehe oben) beschrieben wurde. Dieser Test liefert ein Anzeichen für die Wirkungen einer Testverbindung gegen 5-LO und auch gegen Cyclooxygenase in Gegenwart von Blutzellen und Proteinen. Er gestattet die Bestimmung der Selektivität der Inhibierungswirkung auf 5-LO oder Cyclooxygenase.
  • c) Assaysystem ex vivo, welches eine Variation des Tests (b) oben ist, bei welchem eine Testverbindung (üblicherweise oral als Suspension in Carboxymethylcellulose) verabreicht wird, Blut gesammelt wird, eine Heparinisierung durchgeführt wird, eine Einwirkung mit A23187 erfolgt und ein Radioimmunoassay von LTB&sub4; und PGE&sub2; erfolgt. Dieser Test ergibt eine Aussage über die Bioverfügbarkeit einer Testverbindung als Inhibitor von 5-LO oder Cyclooxygenase.
  • d) Assaysystem in vitro, bei welchem die Inhibierungseigenschaften einer Testverbindung gegen die Freisetzung von LTC&sub4; und PGE&sub2; gemessen werden, welche durch Zymosan bei von in Mäuse residierenden peritonealen Macrophagen induziert wird, unter Verwendung des Verfahrens von Humes (J.L. Humes et al., Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 2319-2322) und herkömmlicher Radioimmunoassayssysteme zur Messung von LTC&sub4; und PGE&sub2;. Dieser Test ergibt eine Aussage über die Inhibierungswirkungen gegen 5-LO und Cyclooxygenase in einem nichtproteinischen System.
  • e) System in vivo, bei welchem die Wirkungen einer Testverbindung hinsichtlich der Inhibierung des entzündlichen Ansprechens auf Arachidonsäure im Mäuseohrenmodell gemessen werden, welcher Test von J.M. Young et al. (J. Investigative Dermatology, 1984, 582(4), 367-371) entwickelt wurde. Dieser Test liefert ein in vivo-Modell für 5-LO-Inhibitoren, die topisch oder oral verabreicht werden.
  • f) System in vivo, bei welchem die Wirkungen einer oral oder intravenös verabreichten Testverbindung auf eine leukotrien-abhängige Bronchoconstriction gemessen werden, welche durch eine Antigenbeeinflussung in Meerschweinchen induziert wird, welche mit einem Antihistamin (Mepyramin) einem β-adrenergetischen Blocker (Propranolol) und einem Cyclooxygenase-Inhibitor (Indomethacin) vordosiert worden sind, wobei das Verfahren von W.H. Anderson et al. (British J. Pharmacology, 1983, 78(1), 67-574) verwendet wird.
  • Dieser Test stellt einen weiteren in vivo-Test für die Aufspürung von 5-LO Inhibitoren dar.
  • Zwar variieren die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I mit den strukturellen Änderungen wie erwartet, aber im allgemeinen besitzen Verbindungen der Formel I 5-LO-Inhibierungseffekte bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der obigen Tests a) bis f):
  • Test a): IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 30 uM;
  • Test b): IC&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,2 bis 5 uM
  • IC&sub5;&sub0; (PGE&sub2;) im Bereich von beispielsweise 15 bis 200 uM;
  • Test c): oral ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 1 bis 100 mg/kg:
  • oral ED&sub5;&sub0; (PGE&sub2;) im Bereich von beispielsweise 30 bis 200 mg/kg;
  • Test d): IC&sub5;&sub0; (LTC&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 10 uM
  • IC&sub5;&sub0; (PGE&sub2;) im Bereich von beispielsweise 20 bis 100 uM;
  • Test e): topisch IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,3 bis 100 ug/pro Ohr;
  • Test f): ED&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 10 mg/kg i.v.
  • Keine offenkundigen Gifteffekte oder andere unerwartete Effekte wurden bei den Tests c), e) und/oder f) gefunden, wenn Verbindungen der Formel I mit mehreren Vielfachen ihrer Maximalinhibierungsdosis oder -konzentration verabreicht wurden.
  • So besitzt beispielsweise die neue Verbindung 1,2-Dihydro- 2-(1-napthylmethyl)-3H-indazol-3-on einen IC&sub5;&sub0; von 1,7 uM beim Test a), einen IC&sub5;&sub0; von 0,8 uM gegen LTB&sub4; und von 100 uM gegen PEG&sub2; beim Test b), und einen oralen ED&sub5;&sub0; von 30 mg/kg gegen LTB&sub4; beim Test c). Im allgemeinen besitzen diejenigen Verbindungen der Formel I, die besonders bevorzugt werden, wie z.B. die Verbindung von Beispiel 24, eine IC&sub5;&sub0; von < 5 uM gegen LTB&sub4; und von > 100 uM gegen PEG&sub2; beim Test b), und einen oralen ED&sub5;&sub0; von < 10 mg/kg gegen LTB&sub4; und von > 100 mg/kg gegen PEG&sub2; in Test c).
  • Diese Verbindungen sind Beispiele von erfindungsgemäßen Indazolonen, die selektive Inhibierungseigenschaften für 5-LO zeigen, was im Gegensatz zu Cyclooxygenase steht, welche selktiven Eigenschaften erwartungsgemäß verbesserte therapeutische Eigenschaften ergeben, wie z.B. eine Verringerung oder vollständige Freiheit von den gastrointestinalen Nebeneffekten, die häufig mit Cyclooxygenaseinhibitoren, wie z.B. Indomethacin, verknüft sind.
  • Die Größe der Dosis für therapeutische oder prophylaktische Zwecke eines Indazolons der Formel I variiert natürlich entsprechend der Natur und der Schwere des Zustands, des Alters und des Geschlechts des Tiers oder Patienten und der Verabfolgungsroute, wie es gemäß den Prinzipien der Medizin allgemein bekannt ist.
  • Wie oben erwähnt, eignen sich die Indazolone der Formel I bei der Behandlung von solchen allergischen und entzündlichen Zuständen, die vollständig oder teilweise auf den Wirkungen der Metaboliten von Arachidonsäure beruhen, welche aufgrund des linearen (durch 5-LO katalysierten) Wegs entstehen, insbesondere der Leukotriene, deren Bildung im Zusammenhang mit 5-LO steht. Wie bereits erwähnt, sind solche Zustände beispielsweise asthmatische Zustände, allergische Reaktionen, allergische Rhinitis, allergischer Schock, Psoriasis, atopische Dermatitis, Cardiovascular- und Cerebrovascular-Erkrankungen von entzündlicher Natur, arthritische und entzündliche Gelenkerkrankungen und entzündliche Baucherkrankungen.
  • Bei der Anwendung wird eine Verbindung der Formel I für therapeutische oder prohylaktische Zwecke normalerweise so verabreicht, daß eine tägliche Dosis im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 75 mg/kg Körpergewicht verabfolgt wird, und zwar gegebenenfalls in unterteilten Dosen. Im allgemeinen werden niedrigere Dosen verabreicht, wenn eine parenterale Route verwendet wird. So wird im allgemeinen bei einer intravenösen Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. In ähnlicher Weise wird bei einer Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet.
  • Zwar eignen sich die Verbindungen der Formel I in erster Linie als therapeutische Mittel für die Verwendung bei Warmblütern (einschließlich Menschen), aber sind ganz allgemein immer dann brauchbar, wenn es erwünscht ist, das Enzym 5-LO zu inhibieren. So können sie als pharmakologische Standards für die Verwendung bei der Entwicklung neuer biologischer Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln brauchbar sein.
  • Aufgrund ihrer Wirkungen auf die Leukotrienbildung besitzen die Verbindungen der Formel I gewissen cytoprotektive Wirkungen, beispielsweise sind sie bei der Verringerung oder Unterdrückung gewisser der abträglichen Gastrointestinaleffekte der Cyclooxygenase inhibierenden nichtstereoieden antiinflammatorischen Mittel (NSAIA) brauchbare wie z.B. Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam. Weiterhin kann eine gleichzeitige Verabreichung eines 5-LO-Inhibitors der Formel I mit NSAIA eine Verringerung der Menge des letzteren Mittels zur Folge haben, die erforderlich ist, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen, wobei die Wahrscheinlichkeit von abträglichen Nebeffekten verringert wird. Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Indazolon der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon oder ein (1- 4C)Alkoxycarbonyl-Derivat davon, wie sie oben definiert sind, gemeinsam oder in Mischung mit einem Cyclooxygenase inhibierenden nichtsteroiden antiinflammatorischen Mittel (wie oben erwähnt) sowie ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel-oder Trägermittel enthält.
  • Die cytoprotektiven Wirkungen der Verbindungen der Formel I können beispielsweise in einem Standardlabormodell demonstriert werden, welches den Schutz gegen durch Indomethacin induzierte Geschwürbildung im Gastrointestinaltrakt von Ratten bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich ein oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten, von denen bekannt ist, daß sie bei der zu behandelnden Erkrankung brauchbar sind. So kann beispielsweise ein bekannter Blutblättchenaggregationsinhibitor, ein hypolipidemisches Mittel, ein anthypertensives Mittel, ein beta-adrenergetischer Blocker oder ein Vasodilator in nützlicherweise in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung anwesend sein, die bei der Behandlung einer Herz- oder Vascularerkrankung oder eines solchen Zustands verwendet wird. In ähnlicher Weise kann beispielsweise ein Antihistamin, ein Steroid (wie z.B. Beclomethasondipropionat), Natriumcromoglycat, Phosphodiesterase-Inhibitor oder ein beta-adrenergetisches Stimmulierungsmittel ebenfalls in nützlicher Weise in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung anwesend sein, die bei der Behandlung einer Pulmonarerkrankung oder eines Pulmonarzustands verwendet wird.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele näher erläutert, worin folgendes gilt, sofern nichts anderes angegeben ist:
  • i) Die Eindampfungen wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum ausgeführt, und die Aufarbeitungen wurden nach Entfernung von restlichen Feststoffen (wie z.B. Zinkpulver) durch Filtration ausgeführt.
  • ii) Die Operationen wurden bei Raumtemperatur , d.h. im Bereich von 18 bis 20ºC, unter einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie z.B. Argon, ausgeführt.
  • iii) Die Kolonnenchromatographie (durch das Blitzverfahren) und die Mitteldruckflüssigkeitschromatographie (MPLC) wurden auf Merck Kieselgel (Art. 9385) ausgeführt, welches von E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland, erhalten wurde.
  • iv) Die Ausbeuten sind nur für die Erläuterung angegeben und stellen nicht notwendigerweise das erreichbare Maximum dar.
  • v) Die Endprodukte der Formel I besaßen zufriedenstellende Mikroanalysen und ihre Strukturen wurden durch NMR- und Massenspektraltechniken bestätigt.
  • iv) Die Zwischenprodukte wurden im allgemeinen nicht vollständig charakterisiert, und ihre Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie, Infrarotanalyse (IR) oder NMR-Analyse bestimmt.
  • vii) Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung eines Koffler-Blockapparats ermittelt. Die Schmelzprodukte der Endprodukte der Formel I wurden nach Umkristallisation aus einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, und zwar alleine oder in Mischung, bestimmt.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (4,13 g) in Wasser (80 ml) wurde zu einer Lösung von N-(1-Naphthylmethyl)-2- nitrobenzamid (7,6 g) in Methanol (60 ml) zugegeben. Zinkpulver (3,35 g) wurde dann zum Gemisch zugesetzt, das 24 h auf Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlung wurde der Zinkrückstand durch Filtration abgetrennt, und das Methanol wurde teilweise abgedampft. Die zurückbleibende Lösung wurde dann mit Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, getrocknet und durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Ether/Methanol (50/50/5 V/V) eluiert wurde. Dabei wurde 1,2-Dihydro-2-(1-naphthylmethyl)-3H-indazol-3- on (3,0 g) als weißer Feststoff erhalten, der nach Waschung mit Aceton einen Fp von 198 bis 200ºC (Aceton/Ether) besaß.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzamid-Derivat wurde wie folgt erhalten:
  • 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (7,5 g) wurde in Portionen zu einer Lösung von 2-Nitrobenzoesäure (5,01 g) in Methylenchlorid (300 ml), die auf 0ºC gekühlt wurde, zugegeben. Das Gemisch (enthaltend Ethyl-2- nitrobenzoyl-carbonat) wurde 15 min gerührt, und dann wurde 1-Naphthylmethylamin (4,7 g) tropfenweise bei 0 bis 5ºC zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt und aufeinanderfolgend mit M Salzsäure, M Natriumhydroxid-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Ether (80/20 V/V) eluiert wurde. Es wurde N-(1-Naphthylmethyl)-2- nitrobenzamid als weißer Feststoff (7,9 g) mit zufriedenstellender Reinheit erhalten.
    • Beispiele 2 bis 16
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, aber ausgehend von N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2- nitrobenzamid, wurde durch Erhitzen mit Zinkstaub während 20 h, Extraktion des konzentrierten Reaktionsgemischs mit pH 7 durch Methylenchlorid und anschließende Chromatographie der getrockneten (MgSO&sub4;) Extrakte 1,2-Dihydro-2- (3,4-dimethoxybenzyl)-3H-indazol-3-on (Beispiel 2) als Feststoff, Fp 149 bis 150ºC, in einer Ausbeute von 68 % erhalten.
  • Unter Verwendung einer ähnlichen modifizierten Version des Verfahrens von Beispiel 1, aber ausgehend von dem entsprechenden N-substituierten 2-Nitrobenzamid der Formel A (Ra=Rb=H) wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (Ra=Rb=H) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) direkte Bindung 3-(Nonyloxy)phenyl Phenyl 4-(1-Methylhexloxy)phenyl 2-Furyl 4-Butylphenyl 3-Methoxyphenyl 2-Methoxyphenyl Wachs*** Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) Phenyl 1-Phenylcyclopropyl * Zeit des Rückflusses mit Zinkstaub; Natriumhydroxid und Methanol. ** Beispiel 10: Ra = 5-Methyl, Rb = H. *** Erhalten als Wachs; Mikroanalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2; erfordert: C,74,1; H, 7,5; N, 8,5 %, gefunden: C, 73,8; H, 7,6; N, 8,5 %. a) ²&sup0;[&alpha;]D - 188 (c, 1,0, Ethanol), b) ²&sup0;[&alpha;]D + 198 (c, 1,0, Ethanol), + Ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V) wurde anstelle von wäßrigen Methanol als Reaktionslösungsmittel verwendet.
  • Unter Verwendung einer ähnlichen modifizierten Version des Verfahrens von Beispiel 1 wurden erhalten:
    • Beispiel 15
  • Ausgehend von N-(Allyl)-2-nitrobenzamid und mit einer Reaktionsdauer von 48 h: 1,2-Dihydro-2-allyl-3H-indazol-3-on (Beispiel 15) als Feststoff, Fp 110 bis 111ºC, in einer Ausbeute von 34 %.
    • Beispiel 16
  • Ausgehend von N-(Octyl)-2-Nitrobenzamid und mit einer Rückflußdauer von 24 h: 1,2-Dihydro-2-octyl-3H-indazol-3-on (Beispiel 16) als Feststoff, Fp 63 bis 64ºC, in einer Ausbeute von 19 %.
  • Die nötigen als Ausgangsmaterialien verwendeten 2- Nitrobenzamid-Derivate der Formel A (Ra=Rb=H) wurden unter Verwendung ähnlicher Verfahren erhalten, wie sie für die Ausgangsmaterialien der Beispiele 1 und 24 beschrieben sind, d.h. durch Umsetzung von Ethyl-2-nitrobenzoylcarbonat oder 2-Nitrobenzoylchlorid mit dem entsprechenden Amin der Formel NH&sub2;.A.Q. Sie hatten die nachstehenden charakteristischen Eigenschaften. Ausgangsmaterial für Beisp.Nr. direkte Bindung 3,4-Dimethoxyphenyl 3-(Nonyloxy)phenyl Phenyl 4-(1-Methylhexyloxy)phenyl Ausgangsmaterial für Beisp.Nr. direkte Bindung Allyl Octyl 2-Furyl 4-Butylphenyl Phenyl 3-Methoxyphenyl 2-Methoxyphenyl 1-Phenylcyclopropyl ** Ra = 5-Methyl, Rb = H. *** Wenn kein Schmelzpunkt angegeben ist, dann wurde die Verbindung als Feststoff mit zufriedenstellender Reinheit erhalten, was durch TLC-, IR- und/oder NMR- Analyse ermittelt wurde.
  • Das für Beispiel 14 erforderliche Amin wurde durch mit Raney-Nickel katalysierte Hydrierung von 1-Phenyl-1- cyclopropancarbonitril in Methanol unter Verwendung von Wasserstoff mit einem annähernden Druck von 2,1 bar erhalten und nach Reinigung durch Kolonnenchromatographie [zunächst wurde Methylenchlorid und dann Methylenchlorid/Methanol (80/20 V/V) als Eluiermittel] als gelbes Öl in einer Ausbeute von 58 % isoliert.
    • Beispiele 17 bis 27
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (Ra=Rb=H) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) direkte Bindung 4-Isopropoxyphenyl Trans-2-phenylcyclopropyl Phenyl 4-Butoxyphenyl 4-Butylthiophenyl 4-Chlorophenyl 2-Thienyl wax + Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) direkte Bindung 3-Pyridyl 2,4-Dimethoxy-phenyl 4-Butylphenyl Phenyl
    • Anmerkungen
  • * Zeit des Rückflusses mit Zinkstaub; Natriumhydroxid und Methanol.
  • ** Ethanol wurde anstelle von Methanol als Reaktionslösungsmittel verwendet.
  • *** Beispiel 26: Ra = 6-Chloro, Rb = H.
  • + Erhalten als wachsartiger Feststoff;
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;
  • erfordert: C, 72,3; H, 6,4; N, 9,9 %;
  • gefunden: C, 72,3: H, 6,3; N, 9,7 %;
  • ++ Beispiel 27; Ra = 4-Fluoro, Rb = H.
  • +++ Ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V) wurde anstelle von wäßrigem Methanol als Reaktionslösungsmittel verwendet.
  • a) Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 28 aufgearbeitet.
  • b) Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 30 aufgearbeitet.
  • Die nötigen Ausgangsmaterialien der Formel A (Ra=Rb=H) wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 oder unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es unten für das Ausgangsmaterial von Beispiel 24 beschrieben ist, erhalten.
  • Ein Gemisch aus 2-Nitrobenzoesäure (5 g) und Thionylchlorid (5 ml) wurde 30 min auf Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in trockenem Toluol (20 ml) aufgelöst, und das flüchtige Material wurde abgedampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt. Das so erhaltene 2-Nitrobenzoylchlorid wurde in Methylenchlorid (20 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde dann zu einer Lösung von 3- (Aminomethyl)pyridin (3,24 g) und Triethylamin (3,03 g) in Methylenchlorid (50 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 3-(N-(2- Nitrobenzoyl)aminomethyl)pyridin als Feststoff mit zufriedenstellender Reinheit und im wesentlichen quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
  • Die anderen Ausgangsmaterialien der Formel A (Ra=Rb=H) hatten die folgenden charakteristischen Eigenschaften: Ausgangsmaterial für Beisp.Nr. direkte Bindung 4-Isopropoxyphenyl trans-2-Phenylcyclopropyl Phenyl 4-Butoxyphenyl 4-Butylthiophenyl 4-Chlorophenyl 2-Thienyl 2,4-Dimethoxyphenyl 4-Butylphenyl
    • Anmerkungen
  • *** Beispiel 26: Ra = 4-Chloro, Rb = H.
  • ++ Beispiel 27: Ra = 6-Fluoro, Rb = H.
  • + Wurde erhalten als Feststoff mit zufriedenstellender Reinheit für die weitere Umsetzung, was durch NMR-, IR und/oder TLC-Analyse ermittelt wurde.
    • Beispiel 28
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit einer Rückflußzeit von 4 h unter Verwendung von N-(4- Dimethylaminophenyl)-2-nitrobenzamid (erhalten als Feststoff mit zufriedenstellender Reinheit durch Umsetzung von 2-Nitrobenzoylchlorid mit 4-Dimethylaminoanilin) als Ausgangsmaterial, Eindampfen des anfänglichen Reaktionsgemischs zur Trockne im Vakuum, Triturierung des Rückstands mit Methylenchlorid und Methanol (2/1 V/V), Eindampfen der organischen Phase und Reinigen des Rückstands durch Kolonnenchromatographie ausgeführt. Dabei wurde 1,2-Dihydro-2- (4-dimethylaminophenyl)-3H-indazol-3-on als Feststoff, Fp 315 bis 317ºC, in einer Ausbeute von 10 % erhalten.
    • Beispiel 29
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei N-(4- Methylthiophenyl)-2-nitrobenzamid (erhalten als Feststoff mit zufriedenstellender Reinheit durch Umsetzung von 2- Nitrobenzoylchlorid mit 4-Methylthioanilin) als Ausgangsmaterial verwendet wurde, die bei pH 7 gebildete Ausfällung in einem Gemisch aus 2M Natriumhydroxid-Lösung und N,N-Dimethylformamid (DMF) (1/1 V/V) aufgelöst wurde und die erhaltene Lösung durch Chromatographie auf HP20SS- Polystyrolharz (erhältlich von Mitsubishi Chemical Industries) unter Verwendung von Wasser und dann Methanol als Eluiermittel gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-2-(4-methylthiophenyl)-3H-indazol-3-on als Feststoff, Fp 196 bis 197ºC, in einer Ausbeute von 38 % erhalten.
    • Beispiel 30
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei N-(1-Indanyl)-2-nitrobenzamid (erhalten als Feststoff, Fp 168 bis 170ºC, durch Umsetzung von 2- Nitrobenzoylchlorid mit 1-Aminoindan) verwendet wurde und das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dann mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Extrakte wurden verworfen, und die wäßrige Phase wurde unter Verwendung von 2M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Kristallisation des Rückstands (2mal) aus Aceton/Ether ergab 1,2-Dihydro-2-(1-indanyl)-3H-indazol-2- on als Feststoff, Fp 187 bis 188ºC in einer Ausbeute von 20 %.
    • Beispiele 31 bis 33
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei N- Benzyl-2-nitro-6-methylbenzamid (erhalten als Feststoff, Fp 139 bis 140ºC, aus 2-Nitro-6-methylbenzoylchorid und Benzylamin) verwendet wurde und die Reaktion 2 h unter Rückfluß ausgeführt wurde. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 2M Salzsäure auf pH 5 angesäuert und dann mit Methylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether (90/10 V/V) als Eluiermittel gereinigt. Es wurde 1,2-Dihydro-2-benzyl-4-methyl-3H-indazol-3- on (Beispiel 31) als Feststoff, Fp 151 bis 153ºC (umkristallisiert aus Ether/Pentan), in einer Ausbeute von 29 % erhalten.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, aber ausgehend von N-Benzyl-5-butoxy-2-nitrobenzamid (erhalten als Feststoff, Fp 109 bis 110ºC, durch Umsetzung von 5-Butoxy-2- nitrobenzoylchlorid mit Benzylamin) und unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V) anstelle von wäßrigem Methanol als Reaktionslösungsmittel wurde 1,2- Dihydro-2-benzyl-5-butoxy-3H-indazol-3-on (Beispiel 32) als Feststoff, Fp 146 bis 147ºC, in einer Ausbeute von 7% erhalten.
  • In ähnlicher Weise wurde ausgehend von N-[1(R)-(Naphth-1- yl)ethyl)-2-nitrobenzamid (erhalten als Feststoff, Fp 148 bis 150ºC, durch Umsetzung von 2-Nitrobenzoylchlorid mit (+)-1(R)-(Naphth-1-yl)ethylamin), 1,2-Dihydro-2-[1(R)- (naphth-1-yl)ethyl]-3H-indazol-3-on (Beispiel 33) als Feststoff, Fp 232 bis 233ºC, in einer Ausbeute von 25 % erhalten; ²&sup0;[&alpha;]D +166,5 (c, 1,0, Methanol).
    • Beispiel 34
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei N-[4-(1-Hydroxypentyl)benzyl]-2-nitrobenzamid (erhalten als Feststoff, Fp 94 bis 96ºC, durch Umsetzung von 2-Nitrobenzoylchlorid mit 4-(1- Hydroxypentyl)benzylamin) verwendet wurde, ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V) anstelle von wäßrigem Methanol als Reaktionslösungsmittel verwendet wurde, die Reaktion 5 h unter Rückfluß ausgeführt wurde und ein Gemisch aus Methylenchlorid/Ethylacetat/Ethanol (180/60/10 V/V) als Eluiermittel bei der chromatographischen Reinigung verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-2-[4-(1- hydroxypentyl)benzyl]-3H-indazol-3-on als Feststoff, Fp 110 bis 114ºC in einer Ausbeute von 45 % erhalten.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(1- Hydroxypentyl)benzylamin wurde wie folgt erhalten:
  • Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (5 ml einer 1,6M Lösung) wurde während 1 h zu einer gerührten Lösung von 4- Cyanobenzaldehyd (1,05 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (40 ml), die auf -70ºC abgekühlt und unter einer Argonatmosphäre gehalten wurde, zugegeben. Die Reaktion wurde dann durch sorgfältige Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung (30 ml) abgeschreckt und mit Ether (3mal 10 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und durch Filtration durch chromatographisches Silicagel gereinigt. Der erhaltene Feststoff (0,5 g) (ein Gemisch aus 7 Teilen 4-(1- Hydroxypentyl)benzonitril und 1 Teil Butyl-4-(1- hydroxypentyl)phenyl-keton enthielt, was durch NMR-Spektralanalyse ermittelt wurde) wurde in Ether (20 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Lithium-aluminium-hydrid (0,3 g) 4 h auf Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Hydrid wurde durch Zugabe von Ethylacetat (5 ml) und dann Wasser (5 ml) zersetzt. Die Ausfällung wurde durch Filtration abgetrennt und mit Ethylacetat/Methanol (80/20 V/V) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Ether wurde mit gesättigter Chlorwasserstofflösung in Ether behandelt, wobei 4-(1-Hydroxypentyl)benzylamin-hydrochlorid (0,325 g) als weißer Feststoff, Fp 172 bis 173ºC, erhalten wurde. Eine etherische Lösung der freien Base wurde in situ dadurch erhalten, daß das Hydrochlorid mit wäßrigem Natriumhydroxid und Ether in üblicher Weise behandelt wurde.
    • Beispiel 35
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-3H-indazol-3-on (G. Heller und P. Jacobsohn, Chem. Ber., 1921, 54 B, 1107; 2,06 g), Triethylamin (1,01 g) und Bromodiphenylmethan (2,5 g) in Chloroform (60 ml) wurde 4 h auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann aufeinanderfolgend mit Wasser, M Salzsäure und dann nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung eines zunehmenden Gradienten von Ether in Methylenchlorid als Eluiermittel gereinigt, wobei (aus den späteren Fraktionen) 1,2-Dihydro- 1-carboethoxy-2-diphenylmethyl-3H-indazol-3-on als Feststoff (1,4 g), Fp 115 bis 118ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 36
  • Eine Lösung von 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-diphenylmethyl- 3H-indazol-3-on (1,4 g) in Ethanol (15 ml), welche Kaliumhydroxid (820 mg) enthielt, wurde 30 min auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 2M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Ether umkristallisiert, wobei 1,2-Dihydro-2-diphenylmethyl-3H-indazol-3-on als Feststoff (0,6 g), Fp 179 bis 181ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 37
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens wie in Beispiel 35, aber unter Anwendung von Chloromethylphenyl-sulfid anstelle von Broinodiphenylmethan wurde 1,2- Dihydro-1-carboethoxy-2-phenylthiomethyl-3H-indazol-3-on als Feststoff, Fp 87 bis 88ºC, in einer Ausbeute von 73 % erhalten.
    • Beispiel 38
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Hydrolyseverfahrens wie in Beispiel 36 wurde 1,2-Dihydro-2-phenylthiomethyl-3H- indazol-3-on als Feststoff, Fp 167 bis 168ºC, in einer Ausbeute von 63 % ausgehend von dem entsprechenden 1- Carboethoxy-Derivat erhalten.
    • Beispiele 39 bis 40
  • 4-Nitrobenzyl-bromid (540 mg) wurde zu einem Gemisch aus 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-3H-indazol-3-on (206 mg) und Kaliumhydroxid (67 mg) in Ethanol (10ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde durch Filtration geklärt, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel gereinigt, wobei 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2- (4-nitrobenzyl)-3H-indazol-3-on (Beispiel 39) als Feststoff, Fp 123 bis 124ºC, in einer Ausbeute von 59 % erhalten wurde.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens, aber ausgehend von 2-(Bromomethyl)naphthalin als Alkylierungsmittel wurde 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-(2- naphthylmethyl)-3H-indazol-3-on (Beispiel 40) als Feststoff in einer Ausbeute von 64 % erhalten, der eine zufriedenstellende NMR- und Mikroanalyse aufwies.
    • Beispiele 41 bis 42
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Hydrolyseverfahrens wie in Beispiel 36 wurde erhalten:
  • (Beispiel 41): 1,2-Dihydro-2-(4-nitrobenzyl)-3H-indazol-3- on als Feststoff, Fp 198 bis 200ºC, in einer Ausbeute von 25 %; und
  • (Beispiel 42): 1,2-Dihydro-2-(2-naphthylmethyl)-3H- indazol-3-on als Feststoff, Fp 208 bis 212ºC (umkristallisiert aus Aceton), in einer Ausbeute von 85 %;
  • wobei in beiden Fällen vom entsprechenden 1-Carboethoxy-Derivat ausgegangen wurde.
    • Beispiele 43 bis 44
  • N-(Benzyl)-4-chloro-2-nitrobenzamid (erhalten durch Umsetzung von Benzylamin mit 4-Chloro-2-nitrobenzoylchlorid) (1,16 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (20 ml) und Wasser (4 ml) aufgelöst. Zinkstaub (520 mg) wurde dann in einer Portion zugegeben. Ammoniumacetat (1,23 g) wurde dann in Portionen zu dem rasch gerührten Reaktionsgemisch zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde 2M Natriumhydroxid- Lösung (8 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 4 h auf Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methanol zu entfernen, und schließlich mit 2M Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Dieses Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung eines zunehmenden Gradienten von Ether in Methylenchlorid gereinigt, wobei 1,2-Dihydro-2- benzyl-6-chloro-3H-indazol-3-on (Beispiel 43) als Feststoff (0,2 g), Fp 209 bis 214ºC, erhalten wurde.
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens, aber ausgehend von N-(2-Fluorophenyl)-4-chloro-2-nitrobenzamid (erhalten durch Umsetzung von 2-Fluoroanilin mit 4-Chloro-2- nitrobenzylchlorid) wurde 1,2-Dihydro-6-chloro-(2- fluorophenyl)-3H-indazol-3-on (Beispiel 44) als Feststoff, Fp 205 bis 215ºC, in einer Ausbeute von 30 % erhalten.
    • Beispiel 45
  • Eine Suspension von 2-(2-Benzylhydrazino)-5- chlorobenzoesäure (2,5 g) in Essigsäure (20 ml) wurde 30 min auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit Ether verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,2-Dihydro-2-benzyl-5- chloro-3H-indalzol-3-on als Feststoff (1,6 g), Fp 215 bis 225ºC (Zers.), erhalten wurde.
  • Das nötige Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
  • i) Eine Lösung von Benzaldehyd (1,48 g) in Ethanol (10 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 5- Chloro-2-hydrazinobenzoesäure-hydrochlorid (beschrieben in der US PS 4 105 766; 5,2 g) in Wasser (100 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 1 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde 16 h ungerührt stehen gelassen und dann mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 2- (Benzylidenhydrazino)-5-chlorobenzoesäure (3,5 g) erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • ii) Eine Lösung von Natriumcyanoborohydrid (780 mg) in Methanol (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-(Benzylidenhydrazino)-5-chlorobenzoesäure (2,7 g) in THF (20 ml), welche einige Milligramm des Indikators Congorot, enthielt, zugegeben. Eine methanolische Lösung von Chlorwasserstoff wurde tropfenweise zugesetzt, bis der Indikator in der Reaktionslösung nach Blau umschlug. Das Rühren wurde 15 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 2-(2-Benzylidenhydrazino)-5- chlorobenzoesäure als Feststoff (2,5 g) erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 46
  • Eine gerührte Suspension von 2-(2-Fluorobenzoyl)anilin (4,3 g) in 5M Salzsäure (28 ml) wurde bei 0 bis 5ºC durch Zugabe einer eiskalten Lösung von Natriumnitrit (2,76 g) in Wasser (8 ml) diazotiert. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren noch 20 min bei 0 bis 5ºC fortgesetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde tropfenweise zu einer rasch gerührten Lösung von Natriumsulfit (3,78 g) in Wasser (15 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 45 min fortgesetzt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (2 % G/V; 150 ml) 2 h auf 100ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 2M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei Methylenchlorid/Ether (90/10, V/V) als Eluiermittel verwendet wurde. Dabei wurde 1,2-Dihydro-2-(2-fluorophenyl)- 3H-indalzol-3-on als Feststoff (260 mg), Fp 156 bis 159ºC, erhalten.
    • Beispiel 47
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 46, aber ausgehend von 5-Bromo-2-(2-fluorobenzoyl)anilin wurde 1,2-Dihydro-5-bromo-2-(2-fluorophenyl)-3H-indalzol-3- on als Feststoff, Fp 200 bis 205ºC, in einer Ausbeute von 2 % erhalten.
    • Beispiele 48 bis 51
  • Bortribromid (0,6 ml) wurde tropenweise zu einer gerührten Suspension von 1,2-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3H-indalzol- 3-on (Ardanki et al., Tet. Letters, 1979, 29, 4765) (0,48 g) in Methylenchlorid bei -80ºC zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen gelassen und weitere 4 h gerührt. Wasser (2 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether/Methanol (50/50/5 V/V) als Eluiermittel gereinigt, wobei 1,2- Dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-3H-indalzol-3-on (Beispiel 48) als Feststoff (0,37 g), Fp 217 bis 221ºC (Zers.) (nach Umkristallisation aus Aceton), erhalten wurde.
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens wurden die folgenden Hydroxy-Verbindungen durch Demethylierung der entsprechenden Methoxy-Verbindungen erhalten:
    • (Beispiel 49):
  • 1,2-Dihydro-2-(4-hydroxybenzyl)-3H-indalzol-3-on als Feststoff, Fp 198 bis 203ºC (umkristallisiert aus Aceton), in einer Ausbeute von 50 %;
    • (Beispiel 50):
  • 1,2-Dihydro-2-(3-hydroxybenzyl)-3H-indalzol-3-on als Feststoff, Fp 185 bis 188ºC, in einer Ausbeute von 66 %; und
    • (Beispiel 51):
  • 1,2-Dihydro-2-(2-hydroxybenzyl)-3H-indalzol-3-on als Feststoff, Fp 215 bis 216ºC, in einer Ausbeute von 64 %.
    • Beispiele 52 bis 53
  • 3-Chloroperbenzoesäure (150 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2-Dihydro-2-(4-butylthiophenyl)-3H-indalzol-3- on (250 mg) in Methylenchlorid (5 ml) bei 0 bis 5ºC zugegeben. Das Rühren wurde nach beendeter Zugabe noch 15 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether (70/30 V/V) gereinigt, wobei 1,2-Dihydro-2-(4-butylsulfinylphenyl)-3H-indalzol-3- on (Beispiel 52) als Feststoff (160 mg), Fp 168 bis 169ºC, erhalten wurde.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, aber ausgehend von 1,2-Dihydro-2-(4-methylthiophenyl)-3H-indalzol-3-on wurde 1,2-Dihydro-2-(4-methylsulfinylphenyl)-3H-indalzol-3- on (Beispiel 53) als Feststoff, Fp 208 bis 210ºC, in einer Ausbeute von 75 % erhalten.
    • Beispiel 54
  • Unter Verwendung eines zu Beispiel 52 analogen Verfahrens, aber unter Verwendung von 2 molekularen Equivalenten anstelle von 1 Equivalent 3-Chloroperbenzoesäure wurde 1,2- Dihydro-2-(4-butylsulfonylphenyl)-3H-indalzol-3-on als Feststoff, Fp 209 bis 210ºC, in einer Ausbeute von 27 % erhalten.
    • Beispiele 55 bis 57
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, aber ausgehend von dem entsprechenden N-substituierten 2-Nitrobenzamid der Formel A (Ra=Rb=H), wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (Ra=Rb=H) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) m-Phenylen 4-Tolyl (2-Chinolylmethoxy (2-Naphthyl)methoxy
    • Anmerkungen
  • * Reaktionszeit mit Zinkstaub und Natriumhydroxid, aber unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V) anstelle von wäßrigem Methanol als Reaktionslösungsmittel.
  • a) Das Reaktionslösungsmittel war ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (13/1 V/V), und das Reaktionsgemisch wurde auf pH 5 angesäuert.
  • Die als Ausgangsmaterial nötigen 2-Nitrobenzamid-Derivate der Formel A (Ra=Rb=H) wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren erhalten, wie sie für die Ausgangsmaterialien von Beispiel 1 und 24 beschrieben sind, d.h. durch Umsetzung von Ethyl-2-nitrobenzoyl-carbonat oder 2- Nitrobenzoyl-chlorid mit dem entsprechenden Amin der Formel H&sub2;N-A-Q. Sie besaßen die folgenden charakteristischen Eigenschaften: Ausgangsmaterial für Beisp.Nr. m-Phenylen 4-Tolyl (2-Chinolyl)methoxy (2-Naphthyl)methoxy
    • Anmerkungen
  • a) Das erforderliche Anilin, 3-(2-Chinolyl)methoxyanilin, ist in J. Med. Chem., 1986, 29, 1429 beschrieben.
  • b) Das erforderliche Anilin 3-(2-Naphthyl)methoxyanilin, ist in J. Med. Chem., 1986, 29, 1429 beschrieben.
    • Beispiele 58 bis 72
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in den Beispielen 2 bis 16, aber ausgehend von dem entsprechenden N- substituierten 2-Nitrobenzamid der Formel A (Ra=Rb=H), wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (Ra=Rb=H) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 4-Pyridyl 2-Benzimidazolyl 3-Pyridyl 2,4-Dimethylthiazol-5-yl Cyclohexyl 2-Tolyl 4-Butoxyphenyl 3,4-Methylendioxyphenyl 4-Hydroxymethylphenyl 3-chlorophenyl Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) direkte Bindung 4-Dimethylaminophenyl 1-Phenylcyclopropyl 1-Benzylcyclopropyl Phenylamino Phenyl
    • Anmerkungen
  • * Reaktionszeit mit Zinkstaub und Natriumhydroxid, aber unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V) anstelle von wäßrigem Methanol als Reaktionslösungsmittel.
  • + Das Reaktionslösungsmittel war ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (13/1 V/V).
  • ** Ra = 4-Butoxy Rb = H
  • Die als Ausgangsmaterial nötigen 2-Nitrobenzamid-Derivate der Formel A (Ra=Rb=H) wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren erhalten, wie sie für die Ausgangsmaterialien der Beispiele 1 und 24 beschrieben sind, d.h. durch Umsetzung von Ethyl-2-nitrobenzoyl-carbonat oder 2- Nitrobenzoylchlorid mit dem entsprechenden Amin der Formel H&sub2;N-A-Q. Sie besaßen die folgenden Eigenschaften: Ausgangsmaterial für Beisp.Nr. 4-Pyridyl 2-Benzimidazolyl 3-Pyridyl 2,4-Dimethylthiazol-5-yl Cyclohexyl 2-Tolyl 4-Butoxyphenyl 3,4-Methylendioxyphenyl 4-Hydroxymethylphenyl 3-Chlorophenyl Ausgangsmaterial für Beisp.Nr. direkte Bindung 4-Dimethylaminophenyl 1-Phenylcyclopropyl 1-Benzylcyclopropyl Phenylamino Phenyl
    • Anmerkungen
  • *** Wenn kein Schmelzpunkt angegeben ist, dann wurde die Verbindung als Feststoff von zufriedenstellender Reinheit erhalten, was durch TLC-, IR- und/oder NMR- Analyse festgestellt wurde.
  • a) Das Produkt kristallisierte aus dem Reaktionsgemisch aus. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • b) 5-(1-Aminoethyl)-2,4-dimethylthiazol wurde wie folgt hergestellt:
  • Eine Lösung von 5-Acetyl-2,4-dimethylthiazol (4,65 g), Hydroxylamin-hydrochlorid (1,25 g) und Natriumacetat-trihydrat (2,5 g) in wäßrigem Ethanol (15 ml) wurde 1 h auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde über Nacht abkühlen gelassen, und der ausgeschiedene Feststoff (2,5 g) wurde abfiltriert. Ein Gemisch aus diesem Feststoff, Zinkstaub (20 g), Ethanol (25 ml) und Eisessig (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und verdünnter wäßriger Kaliumhydroxid-Lösung verteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei das gewünschte Amin (1,6 g) als Öl mit zufriedenstellender Reinheit erhalten wurde.
  • c) N-(4-Butoxybenzyl)-2-nitrobenzamid wurde wie folgt hergestellt:
  • 2-Nitrobenzoylchlorid wurde mit 4-Methoxybenzylamin unter Verwendung des Verfahrens beschrieben, das für die Herstellung von Ausgangsmaterialien in Beispiel 24 beschrieben ist. Ein Gemisch aus dem so erhaltenen N-(4-Methoxybenzyl)-2-nitrobenzamid (2,84 g), ein Feststoff mit Fp 127 bis 128ºC, und Methylenchlorid (50 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, und Bortribromid (2 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 4 h wurde Methanol (5 ml) zugegeben, worauf das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Kolonnenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Diethylether (1/1 V/V) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde N-(4-Hydroxybenzyl)-2- nitrobenzamid als Feststoff mit zufriedenstellender Reinheit erhalten. Ein Gemisch aus diesem Produkt, Kaliumcarbonat (310 mg), Butyljodid (828 mg) und N,N- Dimethylformamid (5 ml) wurde 15 h auf 100ºC erhitzt. Weitere Portionen Kaliumcarbonat (155 mg) und Butyljodid (414 mg) wurden zugegeben, und das Erhitzen wurde weitere 10 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Methylenchlorid trituriert, und die organische Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt. Auf diese Weise wurde N- (4-Butoxybenzyl)-2-nitrobenzamid als Öl (0,81 g), Fp 101 bis 102ºC, in einer Ausbeute von 58 % erhalten.
  • d) Das als Ausgangsmaterial verwendete Amin wurde erhalten durch Reduktion einer Lösung von 4- Cyanobenzaldehyd in Diethylether mit Lithium- aluminium-hydrid.
  • e) Ra=4-Butoxy, Rb=H. 2-Butoxy-6-nitrobenzoylchlorid wurde hergestellt durch Umsetzung von Thionylchlorid und der entsprechenden Benzoesäure, die ihrerseits hergestellt wurde durch Hydrolyse des entsprechenden Butylesters mit Natriumhydroxid in wäßrigem Ethanol. Der Butylester wurde durch Erhitzen eines Gemischs hergestellt, das 2-Hydroxy-6-nitrobenzoesäure (Chem. Abs., 1963, 59; 500 g), Butyljodid, Kaliumcarbonat und N,N-Dimethylformamid enthielt.
    • Beispiel 73
  • Das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei N-[3-(1-Hydroxyhexyl)benzyl]-2-nitrobenzamid (erhalten als Feststoff, Fp 116 bis 118ºC, durch Umsetzung von 2-Nitrobenzoylchlorid mit 3-(1-Hydroyhexyl)benzylamin, wobei letzteres hergestellt worden war durch Umsetzung von 3-Cyanobenzaldehyd mit Pentyl-magnesium-bromid und Reduktion des Produkts, nämlich 3-(Hydroyhexyl)benzonitril, mit Lithium-aluminium-hydrid) als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wobei jedoch die Reaktionszeit 7 h war und Ethanol/Wasser (3/1 V/V) als Lösungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-2-[3-(1- hydroxyhexyl)benzyl]-3H-indazol-3-on als Feststoff, Fp 125 bis 127ºC (umkristallisiert aus Methylenchlorid/Diethylether), in einer Ausbeute von 63 % erhalten.
    • Beispiel 74
  • Das in Beispiel 28 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei N-(2,3-Dimethoxybenzyl)-2-nitrobenzamid (erhalten als Feststoff, Fp 128 bis 129ºC, durch Umsetzung von 2- Nitrobenzoylchlorid mit 2,3-Dimethoxybenzylamin) als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wobei jedoch eine Reaktionszeit von 18 h angewendet und ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (13/1 V/V) als Lösungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-2-(2,3-dimethoxybenzyl)-3H- indazol-3-on als Feststoff, Fp 78 bis 79ºC (umkristallisiert aus wäßrigem Ethanol), in einer Ausbeute von 47 % erhalten.
    • Beispiele 75 bis 81
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in den Beispielen 31 bis 33, aber ausgehend von dem entsprechenden N-substituierten 2-Nitrobenzamid der Formel A (Ra=Rb=H) wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (Ra=Rb=H) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) direkte Bindung 3-(1-hydroxypropyl)phenyl 1-Naphthyl 2-Pyridyl 4-Chromanyl 1-Tetrahydronaphthyl t-Butyl Morpholino
    • Anmerkungen
  • * Rückflußzeit mit Zinkstaub und Natriumhydroxid, aber unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V) anstelle von wäßrigem Methanol als Reaktionslösungsnittel. Es wurde die folgende Aufarbeitung verwendet: Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde eingedampft, um die Hauptmasse des Ethanols zu entfernen, mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Diethylether gewaschen und mit 2M Salzsäure auf pH 5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
  • a) ²&sup0;[&alpha;]D -154,8 (c 1,1, Methanol).
  • b) Das Reaktionsgemisch wurde vor der Extraktion mit Ethylacetat auf pH 7 angesäuert.
  • Die als Ausgangsmaterialien nötigen 2-Nitrobenzamid- Derivate der Formel A (Ra=Rb=H) wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren erhalten, wie sie für die Ausgangsmaterialien der Beispiele 1 und 24 beschrieben sind, d.h. durch Umsetzung von Ethyl-2-nitrobenzoyl-carbonat oder 2- Nitrobenzoylchlorid mit dem entsprechenden Amin der Formel H&sub2;N-A-Q. Sie besaßen die folgenden charakteristischen Eigenschaften: Ausgangsmaterial für Beisp.Nr. direkte Bindung 3-(1-Hydroxypropyl-phenyl 1-Naphthyl 2-Pyridyl 4-Chromanyl 1-Tetrahydronaphthyl t-Butyl Morpholino
    • Anmerkungen
  • *** Wenn kein Schmelzpunkt angegeben ist, wurde die Verbindung als Feststoff zufriedenstellender Reinheit erhalten, was durch TLC-, IR- und/oder NMR-Analyse festgestellt wurde.
  • a) Das Amin-Ausgangsmaterial wurde erhalten durch Umsetzung von 3-Cyanobenzaldehyd mit Ethyl-magnesium- bromid und Reduktion des Produkts, nämlich 3-(1- Hydroxypropyl)-benzonitril, mit Lithium-aluminium- hydrid.
  • b) Das Amin-Ausgangsmaterial ist in Chem. Abs., 1978, 90, 87194 w beschrieben.
    • Beispiel 82
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 34, aber ausgehend von N-Benzyl-4-butoxy-2-nitrobenzamid [erhalten als Öl zufriedenstellender Reinheit durch Erhitzen eines Gemischs aus 4-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure (J. Chem. Soc., 1949, 1502), Butyljodid, Kaliumcarbonat und N,N-Dimethylformamid; Hydrolysierung einer Lösung des Esters in Ethanol mit wäßrigem Natriumhydroxid und Kuppeln der erhaltenen Säure mit Benzylamin unter Verwendung der Bedingungen, die für die Herstellung der Ausgangsmaterialien in Beispiel 1 beschrieben sind) und unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und Wasser (3/1 V/V) als Lösungsmittel und Erhitzung des Reaktionsgemischs während 8 h wurde 1,2-Dihydro-2-benzyl-6-butoxy-3H-indazol- 3-on als Feststoff, Fp 148 bis 149ºC, in einer Ausbeute von 27 % erhalten.
    • Beispiele 83 bis 97
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens wie in Beispiel 35, aber unter Verwendung des entsprechenden Alkylbromids anstelle von Bromodiphenylmethan wurden die folgenden Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 2-Pyridyl 2-Chloropyrid-3-yl 2-Methoxypyrid-5-yl m-Tolyl 3-Fluorophenyl 3-Bromophenyl 2-Bromophenyl 3-Nitrophenyl 4-Cyanophenyl 3-Cyanophenyl Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 4-Biphenyl 3-Biphenylyl Benzyloxy Cyano 2-Chloropyrid-5-yl
    • Anmerkungen
  • * Wenn das Produkt als Öl erhalten wurde, konnte gezeigt werden, daß es eine zufriedenstellende Reinheit besaß, und zwar durch TLC-, IR- und/oder NMR-Analyse.
  • a) 2-Chloromethylpyridin wurde anstelle der entsprechenden 2-Bromomethyl-Verbindung verwendet. Während der Aufarbeitung wurde die Waschung mit M Salzsäure weggelassen.
  • b) 2-Chloro-3-chloromethylpyridin, das anstelle der entsprechenden 3-Bromomethyl-Verbindung verwendet wurde, wurde aus 2-Chloronicotinsäure hergestellt, wobei die Route verwendet wurde, die zur Herstellung von 2-Chloro-3-hyrdoxymethylpyridin in J. Org. Chem., 1969, 34, 3545 beschriebenen ist. Eine Lösung dieses Alkohols (5 g) in Toluol (40 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt, Thionylchlorid (3,3 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, wobei das Chloromethyl-Produkt als Hydrochloridsalz (5 g) mit zufriedenstellender Reinheit erhalten wurde.
  • c) 5-Chloromethyl-2-methoxypyridin, das anstelle des entsprechenden Alkylbromids verwendet wurde, wurde als Hydrochloridsalz mit zufriedenstellender Reinheit aus 5-Hydroxymethyl-2-methoxypyridin (Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 219) durch Behandlung mit Thionylchlorid unter Verwendung des bei Anmerkung b) oben beschriebenen Verfahrens hergetellt.
  • d) 3-Fluorobenzyljodid (erhalten durch Umsetzung einer Lösung des entsprechenden Chlorids in Aceton mit Natriumjodid) wurde anstelle des entsprechenden Alkylbromids verwendet.
  • e) p-Phenylbenzylchlorid wurde anstelle des entsprechenden Alkylbromids verwendet.
  • f) m-Phenylbenzylbromid wurde hergestellt durch Erhitzen eines Gemischs aus m-Phenyltoluol und N- Bromosuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff auf Rückfluß, wobei eine Bestrahlung aus einer 250 Watt- Lampe angewendet wurde, um die Reaktion zu initiieren.
  • g) Benzyl-chloromethyl-ether wurde anstelle des entsprechenden Alkylbromids verwendet, und die Reation wurde bei Raumtemperatur ausgeführt.
  • h) Natriumjodid (99 mg) wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben.
  • i) 2-Chloro-5-chloromethlpyridin wurde hergestellt als Hydrochloridsalz zufriedenstellender Reinheit durch Umsetzung von 2-Chloro-5-hydroxymethylpyridin (J. Org. Chem., 1969, 34, 3545) und Thionylchlorid.
    • Beispiele 98 bis 107
  • Unter Verwendung eines ähnliches Alkylierungsverfahrens wie in den Beispielen 39 bis 40, aber unter Anwendung des entsprechenden Alkylchlorids anstelle eines Alkylbromids wurden die folgenden Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 2-Methylpyrid-5-yl 3-Methylpyrid-5-yl 2-Methylpyrid-3-yl 3-Bromopyrid-5-yl 6-(4-Chlorophenyl)-2-methylpyrid-3-yl 4-Methylthiazol-5-yl 2,4-Dimethylthiazol-5-yl Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 3-Trifluoromethylphenyl Pyrazinyl 5-Thiazolyl
    • Anmerkungen
  • * Wenn das Produkt als Öl erhalten wurde, hatte es eine zufriedenstellende Reinheit, was durch TLC-, IR- und/oder NMR-Analyse ermittelt wurde.
  • a) 5-Chloromethyl-2-methylpyridin wurde hergestellt als Hydrochloridsalz zufriedenstellender Reinheit durch Umsetzung von 5-Hydroxymethyl-2-methylpyridin (Chem. Abs., 1958, 52, 18399 g) und Thionylchlorid.
  • b) Bromomethyl-5-methylpyridin, das anstelle des entsprechenden Chlorids verwendet wurde, wurde hergestellt durch Umsetzung einer Lösung von 3,5-Lutidin in Tetrachlorkohlenstoff mit N-Bromosuccinimid. Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde direkt in der Alkylierungsreaktion verwendet.
  • c) 3-Chloromethyl-2-methylpyridin ist in Chem. Pharm. Bull., 1959, 7, 241 beschrieben.
  • d) 3-Bromo-5-jodomethylpyridin wurde als Öl zufriedenstellender Reinheit durch Umsetzung einer Lösung von 3-Bromo-5-chloromethylpyridin (beschrieben in Chem. Ber., 1973, 106, 223) in Aceton mit Natriumjodid hergestellt. Dieses Jodid wurde anstelle des entsprechenden Alkylchlorids verwendet.
  • e) 3-Chloromethyl-6-(4-chlorophenyl)-2-methylpyridin wurde als Öl zufriedenstellender Reinheit aus 6-(4- Chlorophenyl)-2-methylnicotinsäure-ethylester (Chem. Abs., 1960, 54, 8815 e) unter Verwendung des in Chem. Abs., 1969, 71, 38813 w beschriebenen Verfahrens durch Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid und Chlorierung mit Thionylchlorid hergestellt.
  • f) 5-Chloromethyl-4-methylthiazol wurde als Öl zufriedenstellender Reinheit aus 4-Methylthiazol-5-carbonsäure-methylester (J. Amer. Chem. Soc., 1939, 61, 891) unter Verwendung des in Anmerkung e) oben beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • g) 5-Chloromethyl-2,4-dimethylthiazol wurde als Öl zufriedenstellender Reinheit aus 2,4-Dimethylthiazol- 5-carbonsäure-ethylester (Chem. Abs., 1946, 40, 4056) unter Verwendung des in Anmerkung e) oben beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • h) 3-Trifluoromethylbenzyljodid, das anstelle des entsprechenden Chlorids verwendet wurde, wurde als Öl zufriedenstellender Reinheit durch Umsetzung einer Lösung des entsprechenden Benzylchlorids in Aceton mit Natriumjodid hergestellt.
  • i) 2-Jodomethylpyrazin, das anstelle des entsprechenden Chlorids verwendet wurde, wurde durch Umsetzung einer Lösung des Chlorids (J. Org. Chem., 1973, 38, 2051) in Aceton mit Natriumjodid hergestellt.
  • j) 5-Chloromethylthioazol ist in J. Med. Chem., 1973, 16, 978 beschrieben.
    • Beispiele 108 bis 110
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-3H-indazol-3-on (5 g), 2-Chloromethylchinolin-hydrochlorid (5,35 g), Cäsiumcarbonat (23,6 g), Cäsiumjodid (100 mg) und Aceton (1 l) wurde unter einer Argonatmosphäre gerührt und 7 h auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat (50/3 V/V) als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-(2- chinolylmethyl)-3H-indazol-3-on (Beispiel 108) als Feststoff (215 g), Fp 119 bis 120ºC, in einer Ausbeute von 25 % erhalten.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens, aber unter Anwendung von Cyclohex-2-en-1-yl-bromid als Alkylierungsmittel, unter Anwendung von Kaliumcarbonat anstelle von Cäsiumcarbonat und Cäsiumjodid, unter Anwendung von N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel und bei Durchführung der Reaktion bei Raumtemperatur während 3 h wurde 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-(cyclohex-2-en-1-yl)- 3H-indazol-3-on (Beispiel 109) als Öl zufriedenstellender Reinheit in einer Ausbeute von 33 % erhalten.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens, aber unter Anwendung von 2-Methylprop-2-en-1-yl-chlorid als Alkylierungsmittel, unter Anwendung von Kaliumcarbonat als Base, unter Anwendung von N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel und bei Durchführung der Reaktion bei 40ºC während 10 h wurde 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-(2- methylprop-2-en-1-yl)-3H-indazol-3-on (Beispiel 110) als Feststoff, Fp 48 bis 50ºC, in einer Ausbeute von 62% erhalten.
    • Beispiele 111 bis 142
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-[(4- methylthiazol-5-yl)methyl]-3H-indazol-3-on (5 g), pulverisiertem Kaliumhydroxid (4,4 g) und Ethanol (100 ml) wurde 30 min auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert. Die Hauptmasse des Ethanols wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 1,2-Dihydro-2-[(4-methylthiazol-5- yl)methyl]-3H-indazol-3-on (Beispiel 111) als Feststoff (1,25 g), Fp 145ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat), in einer Ausbeute von 32 % erhalten.
  • Unter Anwendung eines ähnlichen Hydrolyseverfahrens auf das entsprechende 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-substituiert-3H- indazol-3-on der Formel C (Ra=Rb=H, Rd=CO&sub2;Et) wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (Ra=Rb=H) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 2-Pyridyl 2-Methylpyrid-5-yl 3-Methylpyrid-5-yl 2-Methylpyrid-3-yl Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 2-Chloropyrid-5-yl 2-Chloropyrid-3-yl 3-Bromopyrid-5-yl 2-Methoxypyrid-5-yl 6-(4-Chlorophenyl)-2-methylpyrid-3-yl 2,4-Dimethylthiazol-5-yl Pyrazinyl 5-Thiazolyl 2-Benzofuranyl 2-Chinolyl 1-Isochinolyl 8-Chinolyl m-Tolyl Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) direkte Bindung 3-Fluorophenyl 3-Bromophenyl 2-Bromophenyl 3-Nitrophenyl 2-Nitrophenyl 4-Cyanophenyl 3-Cyanophenyl 3-Trifluoromethylphenyl 4-Biphenylyl 3-Biphenylyl Benzyloxy Cyclohex-2-en-1-yl Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) direkte Bindung 2-Methylprop-2-en-1-yl Cyano
    • Anmerkungen
  • + Das Ausgangsmaterial war ein Gemisch aus dem N- alkylierten 3H-Indazol-3-on und dem entsprechenden O- alkylierten 1H-Indazol, dessen Herstellung in dem Teil der Beispiele 143 bis 148 beschrieben ist, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • a) Das Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Diethylether/Methanol (5/5/0,2 V/V) als Eluiermittel gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde aus einem Gemisch von Diethylether und Methanol umkristallisiert.
  • b) Die Hydrolyse erfolgte bei Raumtemperatur.
  • c) Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 7 angesäuert.
  • d) Das Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Diethylether (9/1 V/V) als Eluiermittel gereinigt und dann aus Diethylether umkristallisiert.
  • e) Die Hydrolyse erfolgte bei Raumtemperatur. Das basische Reaktionsgemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert, und das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert.
  • f) Die Hydrolyse erfolgte bei 60ºC.
  • g) Es wurde 1 Equivalent pulverisiertes Kaliumhydroxid verwendet. Das Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Diethylether (4/1 V/V) als Eluiermittel gereinigt und dann aus einem Gemisch von Diethylether und Pentan umkristallisiert.
  • h) Das Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Diethylether (4/1 V/V) als Eluiermittel gereinigt und dann aus Ethylacetat umkristallisiert.
    • Beispiele 143 bis 148
  • Ein Gemisch (1,6 g) von 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-(3- phenylprop-2-inyl)-3H-indazol-3-on und 1-Carboethoxy-3-[(3- phenylprop-2-inyl)oxy]1H-indazol, das wie weiter unten beschrieben erhalten worden war, wurde in Methanol (5 ml) aufgelöst, und 2M Natiumhydroxid-Lösung (5 ml) wurde zugegegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und auf 50ºC erhitzt. Das Methanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (15 ml verdünnt). Die Lösung wurde mit M Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand kristallisierte bei Triturierung unter Diethylether, und der Feststoff (0,74 g) wurde durch Kolonnenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (19/1 V/V) gereinigt. Das Produkt wurde aus Diethylether umkristallisiert, wobei 1,2-Dihydro- 2-(3-phenylprop-2-inyl)-3H-indazol-3-on (Beispiel 143) (0,47 g), Fp 151 bis 154ºC, erhalten wurde.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Hydrolyseverfahrens, aber unter Anwendung des entsprechenden Gemischs der N- und O- alkylierten Verbindungen der Formel C bzw. D (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) wurden die folgenden Verbindungen B (Ra=Rb=H) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) direkte Bindung trans-Cinnamyl 1-Methylimidazol-2-yl 1-Benzylimidazol-2-yl 6-Methoxypyridazin-3-yl 6-Chloropyridazin-3-yl
    • Anmerkungen
  • * In dem Gemisch der Ausgangsmaterialien stand Q für 6- Chloropyridazin-3-yl. Die Hydrolyse wurde bei Raumtemperatur und nicht bei 50ºC ausgeführt.
  • ** Lithiumhydroxyd wurde anstelle von Natriumhydroxid verwendet, Dimethoxyethan wurde anstelle von Methanol verwendet, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur und nicht bei 50ºC ausgeführt.
  • Die nötigen Ausgangsgemische der N- und O-alkylierten Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO²Et) und D (Ra=Rb=H; Rd=CO²Et) wurden wie folgt erhalten:
  • 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-3H-indazol-3-on (1,03 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (240 mg einer 50%igen Dispersion in Öl, aus welcher das Öl durch Waschen der Dispersion mit Petrolether (60 bis 80ºC) unter einer Argonatmosphäre ausgewaschen worden war) in N,N-Dimethylformamid (5 ml), welche auf 0ºC gekühlt und unter einer Argonatmosphäre gehalten wurde, zugegeben. Nach 30 min wurde trans-Cinnamylbromid (1,08 g) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit 2M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei als Öl (1,2 g, 75 %) ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-trans- cinnamyl-3H-indazol-3-on und 1-Carboethoxy-3-trans- cinnamyloxy-1H-indazol (Ausgangsmaterial für Beispiel 144) erhalten wurde.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens, aber unter Anwendung des entsprechenden Alkylbromids wurden die folgenden Gemische von Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) und der Formel D (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) erhalten: Ausgangsmaterial für Beispiel Reaktions-Dauer * (h) Ausbeute (%) 2-Phenylethynyl 6-Chloropyridazin-3-yl
    • Anmerkungen
  • * 3-Chloro-6-chloromethylpyridazin (hergestellt durch Umsetzung von N-Chlorosuccinimid und 3-Chloro-6- methylpyridazin, das selbst im Journal of the Chemical Society, 1947, 239 beschrieben ist) wurde anstelle eines Alkylbromids verwendet.
  • 2-Chloromethyl-1-methylimidazol (0,91 g) wurde portionsweise zu einem gerührten Gemisch von 1,2- Dihydro-1-carboethoxy-3H-indazol-3-on (1,03 g), Cäsiumcarbonat (5,4 g) und N,N-Dimethylformamid (DMF, 5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 4 h auf 80ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte bei Triturierung unter Diethylether. Auf diese Weise wurde ein Gemisch (1 g, 67 %) von 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-(1-methylimidazol-2- yl)methyl-3H-indazol-3-on und 1-Carboethoxy-3-(1- methylimidazol-2-yl)methoxy-H-indazol (Ausgangsmaterial für Beispiel 145) erhalten.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens, aber unter Anwendung des entsprechenden Alkylchlorids wurden die folgenden Gemische von Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) und der Formel D (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) erhalten: Beispiel physikalische Form Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 1-Benzylimidazol-2-yl 2-Benzofuranyl 1-Isochinolyl 8-Chinolyl
    • Anmerkungen
  • a) Das Alkylbromid (Journal of the Chmical Society, 1951, 1145) wurde anstelle des Alkylchlorids verwendet, Kaliumcarbonat wurde anstelle von Cäsiumcarbonat verwendet, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach Chromatographie wurde die Verbindung der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) als Feststoff, Fp 156 bis 159ºC, erhalten.
  • b) Das Alkylbromid (Helvetica Chimica Acta, 1954, 3790) wurde anstelle des Alkychlorids verwendet, Kaliumcarbonat wurde anstelle von Cäsiumcarbonat verwendet, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach Chromatographie wurde die Verbindung der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) als Feststoff, Fp 122 bis 124ºC, erhalten.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens wie in Beispiel 35, aber unter Anwendung von 2-Nitrobenzylbromid anstelle von Bromodiphenylmethan, unter Anwendung einer Reaktionsdauer von 48 h und unter Weglassung der Kolonnenchromatographie wurde ein Gemisch von 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-(2- nitrobenzyl)-3H-indazol-3-on und 1-Carboethoxy-3-(2- nitrobenzyloxy)-1H-indazol, (Ausgangsmaterial für Beispiel 133) in einer Ausbeute von 79 % erhalten.
    • Beispiel 149
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in den Beispielen 52 bis 53, aber ausgehend von 1,2-Dihydro-2- phenylthiomethyl-3H-indazol-3-on (Beispiel 38) wurde 1,2- Dihydro-2-phenylsulfinylmethyl-3H-indazol-3-on als Feststoff, Fp 149 - 150ºC (umkristallisiert aus Diethylether), in einer Ausbeute von 42 % erhalten.
    • Beispiel 150
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-2-(3-phenylprop-2-inyl)-3H- indazol-3-on (364 mg, Beispiel 143), Chinolin (5 Tropfen), Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator (36 mg) und Methanol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre 5 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rücktand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Ether/Methanol (80/17/3 V/V) gereinigt, wobei 1,2-Dihydro- 2-cis-cinnamyl-3H-indazol-3-on als Feststoff (240 mg), Fp 116 bis 121ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat) in einer Ausbeute von 65 % erhalten wurde.
    • Beispiele 151 bis 152
  • 1,2-Dihydro-2-(2-aminbenzyl)-3H-indazol-3-on (Beispiel 151) wurde als Feststoff, Fp 204 bis 205ºC, in einer Ausbeute von 70 % erhalten, wenn ein ähnliches Verfahren wie in den Beispielen 2 bis 16 verwendet wurde, wobei jedoch von N-(2- Aminobenzyl)-2-nitrobenzamid ausgegangen wurde, die Reaktionsdauer 16 h betrug, ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V) anstelle von wäßrigein Methanol als Reaktionslösungmittel verwendet wurde, bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemischs mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Methylenchlorid gewaschen wurde, die Azidität mit M Natriumhydroxid-Lösung auf pH 5 reduziert wurde und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert wurde.
  • N-(2-Aminobenzyl)-2-nitrobenzamid wurde selbst als Feststoff, Fp 112 bis 113ºC, in einer Ausbeute von 80 % unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens erhalten, wie es für das Ausgangsmaterial von Beispiel 24 beschrieben ist, d.h. durch Umsetzung von 2-Nitrobenzoylchlorid mit 2- Aminobenzylamin (J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 2137), wobei jedoch nach der dort beschriebenen Aufarbeitung der Rückstand in einem Gemisch aus Diethylether/Methylenchlorid/Methanol (1/1/einige Tropfen V/V) trituriert wurde. Der kristalline Feststoff, der durch Reaktion des Säurechlorids mit den beiden Amino-Gruppen von 2-Aminobenzylamin gebildet wurde, wurde abfiltriert und verworfen. Die restliche Lösung wurde konzentriert, und N- (2-Aminobenzyl)-2-nitrobenzamid wurde durch Zugabe von Diethylether ausgefällt.
  • Acetylchlorid (314 mg) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus dem oben hergestellten Indazolon (Beispiel 151; 478 mg), Triethylamin (404 mg) und Methylenchlorid (25 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Diethylether/Methanol (60/40/1 V/V) als Eluiermittel gereinigt, wobei als zweite Komponente eines dreikomponentigen Reaktionsgemischs 1,2-Dihydro-2-(2-diacetylaminobenzyl)-3H-indazol- 3-on (Beispiel 152) als Feststoff (400 mg), Fp 114 bis 115ºC (umkristallisiert aus Diethylether), in einer Ausbeute von 62 % erhalten wurde.
    • Beispiel 153
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-3H-indazol-3- on (0,5 g, Beispiel 132), Platinoxid-Katalysator (50 mg) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 1,2- Dihydro-2-(3-aminobenzyl)-3H-indazol-3-on als Feststoff (21 mg), Fp 143 bis 145ºC (umkristallisiert 3mal aus Ethylacetat), in einer Ausbeute von 5 % nach den Umkristallisationen erhalten wurde.
    • Beispiel 154
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-3-acetamidobenzyl-1-t- butoxycarbonyl-3H-indazol-3-on (0,5 g) und Trifluoroessigsäure (10 ml) wurde 1 h bei 0ºC gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-3- acetamidobenzyl-3H-indazol-3-on als Feststoff, Fp 255ºC, in einer Ausbeute von 40 % erhalten.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-3H-indazol-3-on (2,7 g), Pyridin (3,1 ml) und Methylenchlorid (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt, Di-t-butyl-dicarbonat (6,2 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Lösung wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf pH 5 angesäuert, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat trituriert, wobei 1,2-Dihydro-1-t- butoxycarbonyl-3H-indazol-3-on als weißer Feststoff, Fp 145ºC, in einer Ausbeute von 23 % erhalten wurde.
  • Dieses Produkt wurde unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens wie in Beispiel 35 alkliert, wobei jedoch 3-Nitrobenzylbromid anstelle von Bromodiphenylmethan verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-1-t- butoxycarbonyl-2-(3-nitrobenzyl)-3H-indazol-3-on als Öl von zufriedenstellender Reinheit in einer Ausbeute von 75 % erhalten.
  • Ein Gemisch aus diesem Produkt (4,05 g), Platinoxid-Katalysator (0,4 g) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 11 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Eine zweite Portion Katalysator (0,2 g) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde 2 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei 1,2-Dihydro-2-(3-aminobenzyl)-1-t-butoxycarbonyl-3H- indazol-3-on als Feststoff, Fp 155ºC, in einer Ausbeute von 45 % erhalten wurde.
  • Acetylchlorid (0,5 g) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus dem 3-Aminobenzyl-Produkt (0,4 g), Triethylamin (0,33 ml) und Methylenchlorid (25 ml), welches auf 0ºC gekühlt worden war, zugegeben. Nach 1 h wurden weitere Portionen Triethylamin (0,2 ml) und Acetylchlorid (0,38 g) zugegeben, worauf das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei 1,2-Dihydro- 2-(3-acetamidobenzyl)-1-t-butoxycarbonyl-3H-indazol-3-on als Öl mit zufriedenstellender Reinheit in einer Ausbeute von 95 % erhalten wurde.
    • Beispiel 155
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 4-Fluoro-2-nitro-N-(3-pyridylmethyl)benzamid (erhalten als Feststoff, Fp 148 bis 149ºC, durch Umsetzung von 4- Fluoro-2-nitrobenzoesäure und Thionylchlorid und anschließende Umsetzung des so gebildeten Benzoylchlorids mit 3-(Aminomethyl)pyridin unter Verwendung des Verfahrens, das für die Herstellung des Ausgangsmaterials von Beispiel 24 beschrieben ist) als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wobei jedoch die Reaktionsdauer 5 h war und Ethanol/Wasser (4/1 V/V) als Lösungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-6-fluoro-2-(3-pyridylmethyl)-3H- indazol-3-on (Beispiel 155) als Feststoff, Fp 205 bis 210ºC (umkristallisiert aus Methylenchlorid), in einer Ausbeute von 50 % erhalten.
    • Beispiele 156 bis 159
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in den Beispielen 2 bis 16, aber ausgehend von dem entsprechenden N- substituierten 2-Nitrobenzamid der Formel A (Ra=Rb=H) wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (Ra=Rb=H) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 2,3-Dimethylphenyl 2,3-Methylendioxyphenyl 3-Hydroxymethylphenyl 3-Pyridyl
    • Anmerkungen
  • * Reaktionsdauer mit Zinkstaub und Natriumhydroxid, aber unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V) anstelle von wäßrigem Methanol als Reaktionslösungsmittel.
  • a) Das Reaktionslösungsmittel war ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (7/3 V/V).
  • Die als Ausgangsmaterialien nötigen 2-Nitrobenzamid- Derivate der Formel A (Ra=Rb=H) wurden unter Verwendung ähnlicher Verfahren erhalten, wie sie für die Ausgangsmaterialien der Beispiele 1 und 24 beschrieben sind, d.h. durch Umsetzung von Ethyl-2-nitrobenzoyl-carbonat oder 2- Nitrobenzoylchlorid mit dem entsprechenden Amin der Formel H&sub2;N-A-Q. Sie besaßen die folgenden charakteristischen Eigenschaften: Ausgangsmaterial für Beisp.Nr. 2,3-Dimethylphenyl 2,3-Methylendioxyphenyl 3-Hydroxymethylphenyl 3-Pyridyl
    • Anmerkungen
  • ** Wenn kein Schmelzpunkt angegeben ist, dann wurde die Verbindung als Feststoff zufriedenstellender Reinheit erhalten, was durch TLC-, IR- und und/oder NMR Analyse festgestellt wurde.
  • a) 2,3-Methylendioxybenzylamin wurde aus 2,3- Methylendioxybenzaldehyd (Can. J. Chem., 1970, 48, 948) wie folgt hergestellt:
  • Eine Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (0,67 g) in Wasser (1 ml) wurde zu einer Lösung des Aldehyds (1,1 g) in heißem Ethanol (3 ml) zugegeben. Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,45 g) in Wasser (1 ml) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Eis (10 g) und festes Kohlendioxid (2 g) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bis zum Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Das Produkt, 2,3-Methylendioxybenzaldehyd-oxim (1,1 g), wurde abfiltriert. Es besaß einen Fp von 133 bis 134ºC und wurde in einer Ausbeute von 83 % erhalten. Eine Lösung des Oxims (1 g) in Essigsäure (6 ml) wurde auf 60ºC erhitzt und Zink (1,56 g) wurde portionsweise während 45 min zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 45 min auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 2,3-Methylendioxybenzylamin als Öl (0,75 g) in einer Ausbeute von 81 % erhalten wurde.
  • b) Das als Ausgangsmaterial verwendete Amin wurde erhalten durch Reduktion einer Lösung von 3- Cyanobenzaldehyd in Diethylether mit Lithium- aluminium-hydrid. Die Amidierungsreaktion wurde bei Raumtemperatur ausgeführt.
  • c) 3-(1-Aminopropyl)pyridin wurde hergestellt wie es in Acta Chem. Scand., 1963, 17, 1717 beschrieben ist.
    • Beispiele 160 bis 172
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in den Beispielen 2 bis 16, aber ausgehend von dem entsprechenden N- substituierten 2-Nitrobenzamid der Formel A (A=CH&sub2;, Q=3-Pyridyl) wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (A=CH&sub2;, Q=3-Pyridyl) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 4-Methyl 5-Methyl 6-Methyl 4-Methoxy 5-Methoxy 6-Methoxy 4-Ethoxy 5-Ethoxy 5-Isopropoxy 5-Chloro 6-Chloro 4-Fluoro
    • Anmerkungen
  • * Reaktionszeit mit Zinkoxid und Natriumhydroxid, aber unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und Wasser (3/2 V/V) anstelle von wäßrigen Methanol als Reaktionslösungsmittel.
  • ** Das Reaktionslösungsmittel war ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (7/3 V/V).
  • *** Das Reaktionslösungsmittel war ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V).
  • Die als Ausgangsmaterial nötigen 2-Nitrobenzamid-Derivate der Formel A (A=CH&sub2;, Q=3-Pyridyl) wurden unter Verwendung von ähnlichen Verfahren erhalten, wie sie für die Ausgangsmaterialien der Beispiele 1 und 24 beschrieben sind, d.h. durch Umsetzung von Ethyl-2-nitrobenzoyl-carbonat oder 2-Nitrobenzoylchlorid mit dem entsprechenden Amin der Formel H&sub2;N-A Q, außer daß die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt wurde. Die Benzamide besaßen die folgenden charakteristischen Eigenschaften: Ausgangsmaterial für Beisp.Nr. 6-Methyl 5-Methyl 4-Methyl 6-Methoxy 5-Methoxy 4-Methoxy 6-Ethoxy 5-Ethoxy 5-Isopropoxy 5-Chloro 4-Chloro 6-Fluoro
    • Anmerkungen
  • + Wenn kein Schmelzpunkt angegeben ist, dann wurde die Verbindung als Feststoff zufriedenstellender Reinheit erhalten, was durch TLC-, IR- und/oder NMR-Analyse festgestellt wurde.
  • a) Die entsprechende 6-Alkoxy-2-nitrobenzoesäure wurde hergestellt aus 6-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure unter Verwendung des Verfahrens, das in der Fußnote e) des Teils der Beispiele 58 bis 72 beschrieben ist, der sich mit der Herstellung von Ausgangsmaterialien befaßt, außer daß das entsprechende Alkyljodid anstelle von Butyljodid verwendet wurde.
  • b) Die entsprechende 5-Alkoxy-2-nitrobenzoesäure wurde hergestellt aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure unter Verwendung des Verfahrens, das unmittelbar vorstehend in der Anmerkung a) erwähnt ist.
  • c) 4-Methoxy-2-nitrobenzoesäure wurde hergestellt aus 4- Hydroxy-2-nitrobenzoesäure unter Verwendung des in dem Teil von Beispiel 82 beschriebenen Verfahrens, der sich mit der Herstellung von Ausgangsmaterialien befaßt, außer daß Methyljodid anstelle von Butyljodid verwendet wurde.
  • d) 6-Fluoro-2-nitrobenzoesäure ist in Chem. Ber., 1896, 29, 841 beschrieben.
    • Beispiele 173 bis 176
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in den Beispielen 2 bis 16, aber ausgehend von dem entsprechenden N-substituierten 2-Nitrobenzamid der Formel A (A=CH&sub2;, Q=Phenyl) wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (A=CH&sub2;, Q=Phenyl) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 6-Methyl 6-Methoxy 5-Methoxy 5-Ethoxy
    • Anmerkungen
  • * Das Reaktionslösungsmittel war ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (3/2 V/V).
  • ** Das Reaktionslösungsmittel war ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (4/1 V/V).
  • *** Das Reaktionslösungsmittel war ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V).
  • a) Cyclysierung von N-Benzyl-4,5-dimethoxy-2- nitrobenzamid ergab ein Gemisch der beiden Produkte, die durch Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Diethylether/Methanol (50/50/1 V/V) als Eluiermittel getrennt wurden. Auf diese Weise wurden 1,2-Dihydro-2-benzyl-4,5-dimethoxy-3H-indazol- 3-on und 1,2-Dihydro-2-benzyl-4-ethoxy-5-methoxy-3H- indazol-3-on erhalten.
  • Die als Ausgangsmaterialien nötigen 2-Nitrobenzamid- Derivate der Formel A (A=CH&sub2;, Q=Phenyl) wurden unter Verwendung ähnlicher Verfahren erhalten, wie sie für die Ausgangsmaterialien der Beispiele 1 und 24 beschrieben sind, d.h. durch Umsetzung von Ethyl-2- nitrobenzoyl-carbonat oder 2-Nitrobenzoylchlorid mit dem entsprechenden Amin der Formel H&sub2;N-A-Q, außer daß die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt wurde. Die Benzamide besaßen die folgenden charakteristischen Eigenschaften: Ausgangsmaterial für Beisp.Nr. 4-Methyl 4-Methoxy 5-Methoxy
    • Anmerkung
  • + Wenn kein Schmelzpunkt angegeben ist, dann wurde die Verbindung als Feststoff zufriedenstellender Reinheit erhalten, was durch TLC-, IR- und/oder NMR-Analyse ermittelt wurde.
    • Beispiele 177 bis 178
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in den Beispielen 2 bis 16, aber ausgehend von 2-Nitro-N-(prop-2- inyl)benzamid (das selbst aus 2-Nitrobenzoylchlorid und Prop-2-inylamin unter Verwendung des Verfahrens erhalten wurde, das für die Herstellung des Ausgangsmaterials von Beispiel 24 beschrieben wurde) und unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und Wasser (95/5 V/V) anstelle von wäßrigem Methanol als Reaktionslösungsmittel und bei Anwendung einer Reaktionsdauer von 3 h wurde 1,2-Dihydro-2- allenyl-3H-indazol-3-on (Beispiel 177) als Feststoff, Fp 126 bis 130ºC in einer Ausbeute von 12 % erhalten.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in den Beispielen 2 bis 16, aber ausgehend von N-Allyl-4-methoxy-2- nitrobenzamid (das selbst aus 4-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure unter Verwendung des Verfahrens hergestellt wurde, das in dem Teil von Beispiel 82 beschrieben ist, der sich mit der Herstellung von Ausgangsmaterialien befaßt, wobei jedoch Methyljodid anstelle von Butyljodid und Allylamin anstelle von Benzylamin verwendet wurde) und unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und Wasser (4/1 V/V) anstelle von wäßrigem Methanol als Reaktionslösungsmittel wurde bei einer Reaktionsdauer von 3 h 1,2-Dihydro-2-allyl-6-methoxy- 3H-indazol-3-on (Beispiel 178) als Feststoff, Fp 126ºC, in einer Ausbeute von 33 % erhalten.
    • Beispiel 179
  • Das in Beispiel 31 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei N-[2-(1-Methylpyrrol-2-yl)ethyl]-2-nitrobenzamid verwendet wurde (das als Feststoff, Fp 103ºC, aus 2- Nitrobenzoylchlorid und 2-(1-Methylpyrrol-2-yl)ethylamin unter Anwendung einer Reaktionsdauer von 5 h unter Rückfluß erhalten wurde). Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-2-[2-(1- Methylpyrrol-2-yl)ethyl]-3H-indazol-3-on (Beispiel 179) als Feststoff, Fp 125 bis 133ºC, in einer Ausbeute von 58 % erhalten.
    • Beispiele 180 bis 184
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens wie in Beispiel 35, aber unter Anwendung des entsprechenden Alkylbromids anstelle von Bromodiphenylmethan wurden die folgenden Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-3-oxo-3H-indazol-2-yl 2-Biphenylyl 2-Pyridylthio Phenoxy 4-Pyridyl
    • Anmerkungen
  • * Wenn das Produkt als Öl erhalten wurde, konnte durch TLC-, IR- und/oder NMR-Analyse gezeigt werden, daß es eine zufriedenstellende Reinheit aufwies.
  • a) 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-(1,2-dihydro-1- carboethoxy-3-oxo-3H-indazol-2-ylmethyl)-3H-indazol- 3-on wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-3H-indazol-3-on (3,1 g), Triethylamin (3 g), Chlorojodomethan (5,3 g) und Chloroform (75 ml) wurden 4 h auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid und Ether (9/1 V/V) als Eluiermittel chromatographiert, wobei das Produkt (Beispiel 180) als Feststoff (0,58 g) erhalten wurde.
  • b) 2-Chloromethylthiopyridin wurde nach der Vorschrift von Synthesis 1986, 835 hergestellt.
  • c) Chloromethyl-phenyl-ether wurde nach der Vorschrift von Chem. Ber., 1963, 96, 2275 hergestellt.
  • d) 4-(2-Bromoethyl)pyridin wurde als Hydrobromidsalz mit zufriedenstellender Reinheit erhalten durch Erhitzen eines Gemischs aus 2-(Pyrid-4-yl)ethanol (selbst hergestellt durch Reduktion von Ethyl-4-pyridyl-acetat mit Lithium-aluminium-hydrid) und Bromwasserstoffsäure auf Rückfluß (48 %).
    • Beispiele 185 bis 194
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens wie in Beispiel 39, aber unter Anwendung des entsprechenden Alkylbromids anstelle von 4-Nitrobenzylbromid wurden die folgenden Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 2-Methylthiazol-5-yl 4-Thiazolyl 5-Isoxazolyl 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl 4-Methylpyrid-3-yl 3-Chloropyrid-5-yl 3-Fluoropyrid-5-yl 2-Methoxypyrid-4-yl 2-Bromopyrid-4-yl 3-Bromopyrid-4-yl
    • Anmerkungen
  • * Wenn das Produkt als Öl erhalten wurde, wurde durch TLC-, IR- und/oder NMR-Analyse gezeigt, daß es eine zufriedenstellende Reinheit aufwies.
  • a) 5-Chloromethyl-2-methylthiazol, welches anstelle des entsprechenden Bromids verwendet wurde, ist in J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4461 beschrieben.
  • b) 4-Chloromethylthiazol das anstelle des entsprechenden Bromids verwendet wurde, ist in J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 2935 beschrieben.
  • c) 5-Bromomethylisoxazol wurde hergestellt durch Erhitzen eines Gemischs aus 5-Methylisoxazol und N- Bromusuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff auf Rückfluß unter Verwendung einer Bestrahlung aus einer 250 Watt-Lampe, um die Reaktion zu initiieren.
  • d) 4-Chloromethyl-3,5-dimethylisoxazol wurde anstelle des entsprechenden Bromids verwendet.
  • e) 3-Bromomethyl-4-methylpyridin wurde hergestellt durch Umsetzung von 3,4-Lutidin und N-Bromosuccinimid unter Verwendung des in Anmerkung c) oben beschriebenen Verfahrens.
  • f) 3-Bromomethyl-5-chloropyridin wurde hergestellt durch Umsetzung von 3-Chloro-5-methylpyridin (selbst hergestellt aus 3-Amino-5-methylpyridin durch das Verfahren, das in Chem. Abs., 95, 115214b beschrieben ist, d.h. durch Diazotierung und Umsetzung des Diazoniumsalzes mit Kupfer(I)-chlorid) und N- Bromosuccinimid unter Verwendung des unter Anmerkung c) oben beschriebenen Verfahrens.
  • g) 3-Bromomethyl-5-fluoropyridin wurde hergestellt durch Umsetzung von 3-Fluoro-5-methylpyridin (J. Org. Chem., 1949, 14, 328) und N-Bromosuccinimid unter Verwendung des unter Anmerkung c) oben beschriebenen Verfahrens.
  • h) 4-Bromomethyl-2-methoxypyridin wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-Methoxy-4-methylpyridin (J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79, 3164) und N- Bromosuccinimid unter Verwendung des unter unter Anmerkung c) oben beschriebenen Verfahrens.
  • i) 2-Bromo-4-bromomethylpyridin wurde hergestellt durch Umsetzung von 2-Bromo-4-methylpyridin (J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 72) und N-Bromosuccinimid unter Verwendung des unter Anmerkung c) oben beschriebenen Verfahrens.
  • j) 3-Bromo-4-bromomethylpyridin wurde hergestellt durch Umsetzung von 3-Bromo-4-methylpyridin (Bull. Soc. Chim. Fr., 1976, 530) und N-Bromosuccinimid unter Verwendung des unter Anmerkung c) oben beschriebenen Verfahrens.
    • Beispiele 195 bis 197
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens wie in Beispiel 108, aber ausgehend vom entsprechenden Alkylchlorid anstelle von 2-chloromethylchinolinhydrochlorid wurden die folgenden Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 3-Chinolyl 4-Isochinolyl 3-Pyridyl
    • Anmerkungen
  • * Wenn das Produkt als Öl erhalten wurde, konnte durch TLC-, IR- und/oder NMR-Analyse gezeigt werden, daß es eine zufriedenstellende Reinheit aufwies.
  • a) 3-Bromomethylchinolin ist in J. Chem. Soc., 1951, 1145 beschrieben.
  • b) 4-Chloromethylisochinolin ist in J. Org. Chem., 1980, 45, 1557 beschrieben.
  • c) Beispiel 197, Ra=7-Methyl, Rb=H; 1,2-Dihydro-1- carboethoxy-7-methyl-3H-indazol-3-on, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
  • 1,2-Dihydro-7-methyl-3H-indazol-3-on wurde hergestellt aus 2-Amino-3-methylbenzoesäure in einer Ausbeute von 67 % unter Verwendung des in J. Med. Chem., 1984, 27, 768 beschriebenen Verfahrens, außer daß Zinn(II)-chlorid anstelle von Natriumsulfit verwendet wurde, um das als Zwischenprodukt anfallende Diazoniumsalz zu reduzieren. Das so erhaltene Produkt wurde mit Ethylchloroformiat behandelt, wobei das in der unmittelbar vorstehend angegebenen Literaturstelle beschriebene Verfahren verwendet wurde. Es wurde 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-7-methyl-3H-indazol- 3-on in einer Ausbeute von 8 % erhalten.
    • Beispiele 198 bis 212
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens wie in Beispiel 109, d.h unter Verwendung des entsprechenden Alkylbromids als Alkylierungsmittel, unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base, unter Verwendung von N,N- Dimethylformamid als Lösungsmittel und bei Durchführung der Reaktion bei Raumtemperatur wurden die folgenden Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 4-Chinolyl 2-Aminothiazol-4-yl 3-Pyrazolyl 4-Pyrazolyl 1,2,3-Triazol-4-yl Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) direkte Bindung 1,2,5-Thiadiazol-3-yl 1,2,3-Thiadiazol-4-yl 1-t-Butoxycarbonylindol-3-yl 3-Pyridyl 2-Propinyl Methylallyl 1-Methylimidazol-5-yl 1-Methylpyrazol-4-yl 1,2,3-Thiadiazol-5-yl 5-Isothiazolyl
    • Anmerkungen
  • * Wenn das Produkt als Öl erhalten wurde, konnte durch TLC-, IR- und/oder NMR-Analyse gezeigt werden, daß es eine zufriedenstellende Reinheit aufwies.
  • a) 4-Bromomethylchinolin ist in J. Chem. Soc., 1951, 1145 beschrieben.
  • b) Das Alkylchlorid (J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 2155; gereinigt durch Umkristallisation als sein Hydrochloridsalz aus Isopropanol) wurde anstelle des Alkylbromids verwendet.
  • c) Das Alkylchlorid (J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 3994; gereinigt durch Umkristallisation seines Hydrochloridsalzes aus Ethylacetat) wurde anstelle des Alkylbromids verwendet.
  • d) 4-Chloromethyl-1,2,3-triazol wurde in Form seines Hydrochloridsalzes als Öl zufriedenstellender Reinheit hergestellt aus 1,2,3-Triazol-4-carbonsäure- methylester (Chem. Ber., 1970, 103, 1916) unter Verwendung des in Chem. Abs., 1969, 71, 38813w beschriebenen Verfahrens durch Reduktion mit Lithium- aluminium-hydrid und Chlorierung mit Thionylchlorid. Das Produkt (Beispiel 202) wurde durch Kolonenchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat (3/2 V/V) gereinigt.
  • e) Das Alkylbromid (gereinigt durch Kolonnenchromatographie unter Elution mit Toluol und Ethylacetat (4/1 V/V)) ist in J. Het. Chem., 1984, 21, 1157 beschrieben.
  • f) Das Alkylmesylat, das anstelle des entsprechenden Alkylbromids verwendet wurde, wurde als Öl zufriedenstellender Reinheit hergestellt durch Umsetzung eines Gemischs aus 4-Hydroxymethyl-1,2,3-thiadiazol (Acta Pharm. Suec., 1973, 10, 285), Mesylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid bei 5ºC. Das Produkt (Beispiel 204) wurde durch Kolonnenchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat (3/1 V/V) gereinigt.
  • g) 3-Bromomethyl-1-t-butoxycarbonylindol, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde als Öl zufriedenstellender Reinheit erhalten aus Indol-3- carboxaldehyd unter Verwendung des Verfahrens, das in Liebig's Ann. Chem., 1985, 413 beschrieben ist, d.h. durch t-Butoxycarbonylierung mit Di-t-butyldicarbonat, Reduktion mit Natriumborohydrid und Bromierung mit Brom in Gegenwart von Triphenylphosphin.
  • h) 3-(2-Bromoethyl)pyridin ist in J. Het. Chem., 1973, 10, 39 beschrieben.
  • i) Beispiel 208, Ra=5-Nitro, Rb=H; Methylallylchlorid wurde anstelle des entsprechenden Bromids verwendet und die Reaktion wurde bei einer Temperatur von 40ºC ausgeführt.
  • j) Das Alkylchlorid ist als sein Hydrochloridsalz in J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 2444 beschrieben. Dieses wurde anstelle des entsprechenden Alkylbromids verwendet. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 18 min auf 16ºC erhitzt.
  • k) Das Alkylchlorid, das in Form des Hydrochloridsalzes anstelle des entsprechenden Alkylbromids verwendet wurde, wurde hergestellt als Öl zufriedenstellender Reinheit aus 1-Methylpyrazol-4-carbonsäure-ethylester (Aust. J. Chem., 1983, 36, 135) unter Verwendung des Verfahrens, das in Chem. Abs., 1969, 71, 38813w beschrieben ist, wobei eine Reduktion mit Lithium- aluminium-hydrid und eine Chlorierung mit Thionylchlorid vorgenommen wurden.
  • l) Das Alkylmesylat, das anstelle des entsprechenden Alkylbromids verwendet wurde, wurde hergestellt als Öl zufriedenstellender Reinheit durch Umsetzung eines Gemischs aus 5-Hydroxymethyl-1,2,3-thiadiazol [selbst hergestellt durch Reduktion von 1,2,3-Thiadiazol-5- carbonsäure-methylester (GB 2 081 265A) mit Lithium- aluminium-hydrid], Mesylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid bei 6ºC.
  • m) Das anstelle des entsprechenden Alkylbromids verwendete Alkylchlorid wurde hergestellt als Öl zufriedenstellender Reinheit aus Isothiazol-5- carbonsäure-methylester [selbst hergestellt durch Erhitzen eines Gemischs aus Isothiazol-5-carbonsäure (J. Chem. Soc., 1964, 446), Methanol und Schwefelsäure] während 5 h auf Rückfluß unter Verwendung des Verfahrens das in der unmittelbar vorstehenden Anmerkung k) beschrieben ist.
    • Beispiele 213 bis 219
  • Eine Lösung von Azodicarbonsäure-diethylester (1,6 g) in Chloroform (5 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-3H-indazol-3-on (1,5 g), Triphenylphosphin (2 g) und trans-3-(3-Pyridyl)- allylalkohol [0,95 g; selbst hergestellt aus trans-3-(3- Pyridyl)-acrylsäure-methylester (J. Het. Chem., 1985, 22, 65) als Öl zufriedenstellender Reinheit durch Reduktion bei 0ºC mit einer Lösung von Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol] in Chloroform (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Diethylether wurde zugegeben, das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines zunehmenden Gradienten von Ethylacetat in Petrolether als Eluiermittel chromatographiert, wobei 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2- [trans-3-(3-pyridyl)allyl]-3H-indazol-3-on (Beispiel 213) als Öl (0,84 g) in einer Ausbeute von 37 % und mit einer zufriedenstellender Reinheit erhalten wurde, was durch NMR- und Massenspektralanalyse festgetellt wurde.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens, aber ausgehend vom entsprechenden Alkohol anstelle des unmittelbar vorstehend oben verwendeten Allylalkohols wurden die folgenden Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H; Rd=CO&sub2;Et) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 3-Pyridazinyl 3-Methylpyrid-4-yl 3-Ethylpyrid-4-yl 4-Pyrimidinyl 4-Methoxypyrid-3-yl 3-Methoxypyrid-4-yl
    • Anmerkungen
  • * Wenn das Produkt als Öl erhalten wurde, konnte durch TLC-, IR- und/oder NMR-Analyse gezeigt werden, daß es eine zufriedenstellende Reinheit aufwies.
  • a) 3-Hydroxymethylpyridazin ist in Acta. Chem. Scand., 1947, 1, 619 beschrieben.
  • b) 4-Hydroxymethyl-3-methylpyridin wurde als Feststoff, Fp 82 bis 84ºC, in einer Ausbeute von 74 % durch Reduktion von 3-Methylisonicotinsäure-ethylester (J. Chem. Soc. 1984, 1501) mit Lithium-aluminium-hydrid hergestellt.
  • c) 3-Ethyl-4-hydroxymethylpyridin ist in J. Org. Chem., 1986, 51, 2289 beschrieben.
  • d) 4-Hydroxymethylpyrimidin ist in Bull. Soc. Chim. Belg., 1982, 91, 153 beschrieben.
  • e) 3-Hydroxymethyl-4-methoxypyridin wurde als Öl zufriedenstellender Reinheit durch Reduktion von 4- Methoxynicotinsäure-methylester (hergestellt nach der Vorschrift von J. Chem. Soc., 1966, 1819) mit Lithium- aluminium-hydrid hergestellt.
  • f) 4-Hydroxymethyl-3-methoxypyridin ist in Tet., 1958, 3, 60 beschrieben.
    • Beispiel 220
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-2-(3-bromopyrid-5-ylmethyl)-1- carboethoxy-3H-indazol-3-on (2 g; Beispiel 101) Kupfer(I)- cyanid (0,75 g) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 5 h gerührt und auf 175ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt. Eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 1,2-Dihydro-1-ethoxy-2-(3- cyanopyrid-5-ylmethyl)-3H-indazol-3-on als Öl (0,45 g) in einer Ausbeute von 20 % mit einer zufriedenstellender Reinheit erhalten wurde, was durch IR- und NMR-Analyse festgestellt wurde.
    • Beispiel 221
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-2-(2-aminothiazol-4-ylmethyl)- 1-carboethoxy-3H-indazol-3-on (3,2 g; Beispiel 199) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde 1 h auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, wobei 1,2-Dihydro-2-(2- acetamidothiazol-4-ylmethyl)-1-carboethoxy-3H-indazol-3-on als Feststoff (2,8 g), Fp 134 bis 136ºC (umkristallisiert aus Methylacetat), in einer Ausbeute von 76 % erhalten wurde.
    • Beispiel 222
  • Das für die Herstellung des Ausgangsmaterials von Beispiel 144 beschriebene Alkylierungsverfahren wurde wiederholt, wobei 5-Chloromethyl-1,2,4-triazol (J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 1538) anstelle von trans-Cinnamylbromid verwendet und die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Ethanol (50/1 V/V) als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-1- carboethoxy-2-(1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-3H-indazol-3-on als Feststoff, Fp 147 bis 150ºC, in einer Ausbeute von 25 % erhalten.
    • Beispiele 223 bis 265
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Hydrolyseverfahrens wie in den Beispielen 111 bis 142, aber ausgehend von 1,2-Dihydro- 1-carboethoxy-2-substituiert-3H-indazol-3-on und Ausführung der Reaktion bei Raumtemperatur wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (Ra=Rb=H) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 3-Cyanopyrid-5-yl 3-Pyridazinyl 2-Methylthiazol-5-yl 3-Chinolyl 4-Chinolyl 4-Insochinolyl 3-Pyridyl 4-Thiazolyl 2-Acetamidothiazol-4-yl 2-Aminothiazol-4-yl 5-Isoxazolyl 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 3-Pyrazolyl 4-Pyrazolyl 1,2,3-Triazol-4-yl 1,2,4-Triazol-5-yl 1,2,5-Thiadiazol-3-yl 1,2,3-Thiadiazol-4-yl 3-Indolyl 1,2-Dihydro-3-oxo-3H-indazol-2-yl 4-Methylpyrid-3-yl 3-Chloropyrid-5-yl 3-Fluoropyrid-5-yl 3-Methylpyrid-4-yl 3-Ethylpyrid-4-yl Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) direkte Bindung 2-Methoxypyrid-4-yl 2-Bromopyrid-4-yl 3-Bromopyrid-4-yl 2-Biphenylyl 2-Pyridylthio Phenoxy 3-Pypridyl 4-Pypridyl trans-(3-Pyridyl)vinyl 2-Propinyl Methylallyl 4-Methoxypyrid-3-yl Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 3-Methoxypyrid-4-yl 4-Pyrimidinyl 1-Methylimidazol-5-yl 1-Methylpyrazol-4-yl 1,2,3-Thiadiazol-5-yl 5-Isothiazolyl
    • Anmerkungen
  • * Die Reaktion wurde unter Verwendung des in den Beispielen 111 bis 142 beschriebenen Verfahrens ausgeführt, d.h., das Gemisch wurde auf Rückfluß erhitzt.
  • a) 3 Equivalente pulverisiertes Kaliumhydroxid wurden verwendet.
  • b) Die Hydrolyse erfolgte bei 50ºC.
  • c) Beispiel 229, Ra=7-Methyl, Rb=H.
  • d) 2 Equivalente pulverisiertes Kaliumhydroxid wurden verwendet.
  • e) Das Ausgangsmaterial war 1,2-Dihydro-2-[1-(t- butoxycarbonyl)indol-3-ylmethyl]-1-carboethoxy-3H- indazol-3-on (Beispiel 205), und die Hydrolyse wurde bei 40ºC ausgeführt.
  • f) Die Hydrolyse wurde bei 40ºC ausgeführt.
  • g) Beispiel 258, Ra=5-Nitro, Rb=H.
    • Beispiele 266 bis 269
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Hydrolyseverfahrens wie in Beispiel 143, aber ausgehend von dem entsprechenden Gemisch von N- und O-alkylierten Verbindungen der Formel C bzw. D (Ra=Rb=H); Rd=CO&sub2;Et) wurden die folgenden Verbindungen der Formel B (Ra=Rb=H) erhalten: Beispiel Reaktionsdauer * (h) Ausbeute (%) 4-Imidazolyl 4-Pyridazinyl Cyclohexen-1-yl 3-Pyridyl
    • Anmerkungen
  • a) Das Produkt ist ein Gemisch der 4-Imidazolyl und 5- Imidazolyl-Tautomere.
  • b) Die Hydrolyse wurde unter Verwendung der Bedingungen ausgeführt, die in Beispiel 11 beschrieben sind, d.h. ein Gemisch der N- und O-alkylierten Materialien, Kaliumhydroxid und Ethanol wurde auf Rückfluß erhitzt.
  • c) Beispiel 269, Ra=4-Nitro, Rb=H; Die Hydrolyse wurde unter Verwendung der in Beispiel 111 beschriebenen Bedingungen ausgeführt, außer daß die Reaktion bei Raumtemperatur erfolgte.
  • Die nötigen Ausgangsgemische von N- und O-alkylierten Verbindungen der Formel C (Ra=Rb=H); Rd=CO&sub2;Et) und D (Ra=Rb=H); Rd=CO&sub2;Et) wurden wie folgt erhalten:
  • Eine Lösung von Azodicarbonsäure-diethylester (1,9 g) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde tropfenweise während 30 min zu einem Gemisch aus 4-Hydroxymethylimidazol-1-carbonsäure- t-butylester (1,4 g; selbst hergestellt als Öl zufriedenstellender Reinheit aber in Mischung mit 5- Hydroxymethylimidazol-1-carbonsäure-t-butylester durch Umsetzung von 4-Hydroxymethlimidazol und Di-t-butyldicarbonat unter Verwendung des in dem Teil von Beispiel 154 beschriebenen Verfahrens, der sich mit der Herstellung von Ausgangsmaterialien befaßt), Triphenylphosphin (2,8 g) und 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-3H-indazol-3-on (1,5 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Toluol wurde zugegeben, das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und M Salzsäure verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumbicarbonat- Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampt, wobei ein Öl zurückblieb, das bei Triturierung mit Ethylacetat kristallisierte. Auf diese Weise wurden 0,92 g (46 %) eines Gemischs, Fp 151ºC, von 1,2-Dihydro-2-(1-t-butoxycarbonylimidazol-4-yl)methyl-1- carboethoxy-3H-indazol-3-on und 3-(1-t- Butoxycarbonylimidazol-4-ylmethoxy)-1-carboethoxy-1H- indazol und den ensprechenden Imidazol-5-yl-Derivaten (Ausgangsmaterial für Beispiel 266) erhalten.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Alkylierungsverfahrens, aber ausgehend von 4-Hydroxymethylpyridazin (hergestellt nach der Vorschrift von Monat. für Chemie., 1973, 104, 1354) wurde als Öl in einer Ausbeute von 72 % ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2-(4-pyridazinyl)methyl-3H- indazol-3-on und 1-Carboethoxy-3-(4-pyridazinyl)methoxy-1H- indazol (Ausgangsmaterial für Beispiel 267) erhalten.
  • Das in Beispiel 109 beschriebene Alkylierungsverfahren wurde wiederholt, außer daß als Alkylierungsmittel Cyclohex-1-enylmethyl-bromid (J. Chem. Soc., 1956, 4060) verwendet wurde und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Auf diese Weise wurde als Öl in quantitativer Ausbeute ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-2- (cyclohex-1-enyl)methyl-3H-indazol-3-on und 1-Carboethoxy- 3-(cyclohex-1-enyl)methoxy-1H-indazol (Ausgangsmaterial für Beispiel 268) erhalten.
  • Das in Beispiel 108 beschriebene Alkylierungsverfahren wurde wiederholt, außer daß 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-4- nitro-3H-indazol-3-on und 3-Chloromethylpyridinhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden und das Gemisch 17 h auf Rückfluß erhitzt wurde. Auf diese Weise wurde als Öl in einer Ausbeute von 56 % ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-4-nitro-2(pyrid-3-yl)methyl- 3H-indazol-3-on und 1-Carboethoxy-4-nitro-3-(pyrid-3- yl) methoxy-1H-indazol (Ausgangsmaterial für Beispiel 269) erhalten.
  • 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-4-nitro-3H-indazol-3-on, das unmittelbar vorstehend verwendet wurde, wurde erhalten aus 2- Amino-6-nitrobenzoesäure unter Verwendung des Verfahrens, das in J. Med. Chem., 1984, 27, 768 beschrieben ist, außer daß Zinn(II)-chlorid anstelle von Natriumsulfit zur Reduktion des als Zwischenprodukt auftretenden Diazoniumsalzes verwendet wurde. Das so erhaltene Produkt wurde mit Ethylchloroformiat in Gegenwart eines Gemischs aus 4- Dimethylaminopyridin und Pyridin (1/9 V/V) bei Raumtemperatur während 15 h behandelt. Auf diese Weise wurde als Feststoff, Fp 234 bis 236ºC, 1,2-Dihydro-1-carboethoxy-4- nitro-3H-indazol-3-on erhalten.
    • Beispiel 270
  • Unter Verwendung eines zu dem in den Beispielen 48 bis 51 beschriebenen analogen Verfahrens ergab Behandlung von 1,2- Dihydro-2-benzyl-6-methoxy-3H-indazol-3-on (Beispiel 174) mit Bortribromid 1,2-Dihydro-2-benzyl-6-hydroxy-3H-indazol- 3-on als Feststoff, Fp 206 bis 207ºC, in einer Ausbeute von 21 %.
    • Beispiele 271 bis 272
  • 1,2-Dihydro-2-(2-diacetylaminobenzyl)-3H-indazol-3-on (Beispiel 152) wurde als zweite Komponente eines dreikomponentigen Gemischs erhalten, das durch Acetylierung von 1,2-Dihydro-2-(2-aminobenzyl)-3H-indazol-3-on (Beispiel 151) gebildet wurde. Weiter Elution der Chromatographiekolonne ergabe die dritte Komponente, die aus 1,2-Dihydro- 2-(2-acetamidobenzyl)1-acetyl-3H-indazol-3-on (Beispiel 271) bestand und die als Feststoff (0,2 g), Fp 171 bis 173ºC, in einer Ausbeute von 31 % erhalten wurde.
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Hydrolyseverfahrens wie in den Beispielen 111 bis 142, aber ausgehend von 1-Acetyl-3H- indazol-3-on (Beispiel 271) als Ausgangsmaterial und unter Durchführung der Reaktion bei Raumtemperatur während 5 min wurde ein Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid/Ether/Methanol (10/10/1 V/V) als Eluiermittel gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-2-(2-acetamidobenzyl)-3H- indazol-3-on (Beispiel 272) als Feststoff, Fp 238 bis 243ºC, in einer Ausbeute von 83 % erhalten.
    • Beispiel 273
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-6-amino-2-(3-pyridylmethyl)-3H- indazol-3-on (1,8 g), Bis(trimethylsilyl)acetamid (2,5 ml) und Chloroform wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (2,1 ml) und Hexansäure-anhydrid (2,9 ml) wurden aufeinanderfolgend zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) aufgelöst, 2M Natriumhydroxid (10 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min auf 40ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit M Salzsäure auf pH 6 angesäuert, und die Hauptmasse des Methanols wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Methylacetat (4mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid und Methanol (95/5 V/V) als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-6- hexanamido-2-(3-pydridylmethyl)-3H-indazol-3-on als Feststoff (0,85 g), Fp 173 bis 174ºC, in einer Ausbeute von 50 % erhalten.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Dihydro-6-amino-2- (3-pydridylmethyl)-3H-indazol-3-on wurde wie folgt erhalten:
  • Es wurde ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 ausgefährt, wobei jedoch von 4-Carbomethoxy-2-nitro-N-(3- pyridylmethyl)benzamid ausgegangen wurde [dasselbst als Feststoff, Fp 96 bis 100ºC, in einer Ausbeute von 92 % aus 4-Carbomethoxy-2-nitrobenzoylchlorid (hergestellt durch Umsetzung von 4-Carbomethoxy-2-nitrobenzoesäure (Beilstein, 9, 852) und Thionylchlorid) und 3-Aminomethylpyridine unter Verwendung des für die Herstellung des Ausgangsmaterials von Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde], 2M Natriumhydroxid (2 Equivalente) als Base verwendet wurde, Ethanol anstelle von Methanol als Reaktionslösungsmittel verwendet wurde und die Reaktionsdauer 3 h betrug. Auf diese Weise wurde 1,2- Dihydro-6-carboxy-2-(3-pyridylmethyl)-3H-indazol-3-on als Feststoff, Fp 275 bis 280ºC, in einer Ausbeute von 82 % erhalten.
  • Das so erhaltene Produkt (4,84 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (25 ml) suspendiert. Diphenylphosphorylazid (4,65 ml) und dann t-Butanol (6,8 ml) wurden zugegeben, worauf sich der tropfenweise Zusatz von Triethylamin (3,25 ml) anschloß. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und dann 3 h auf 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid und Methanol (95/5 V/V) als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-6-t-butoxycarbonylamino-2-(3- pyridylmethyl)-3H-indazol-3-on als Feststoff (3,7 g), Fp 185 bis 205ºC (Zers.), in einer Ausbeute von 61 % erhalten.
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt, Trifluoroessigsäure (20 ml) und Methylenchlorid (20 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Diethylether wurde zum Rückstand zugegeben, und das Produkt wurde abfiltriert. Auf diese Weise wurde 1,2-Dihydro-6- amino-2-(3-pyridylmethyl)-3H-indazol-3-on (Ausgangsmaterial für Beispiel 273) als Feststoff (1,8 g), Fp 150ºC, in einer Ausbeute von 70 % erhalten.
    • Beispiel 274
  • In der Folge sind erläuternde pharmazeutische Dosierungsformen angegeben, die für therapeutische oder prophylaktische Verwendung beim Menschen geeignet sind und die eine Verbindung der Formel I oder ein (1-4C)Alkoxycarbonyl- Derivat davon oder ein Salz davon enthalten (welche nachstehend als Verbindung X bezeichnet werden): a) Tablette I mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärkepaste (5 % G/V Paste) Magnesiumsterat b) Tablette II mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärke Polyvinylpyrrolidon (5 % G/V Paste) Magnesiumsterat c) Tablette III mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärkepaste (5 % G/V Paste) Magnesiumsterat d) Kapsel mg/Kapsel Verbindung X Lactose Ph.Eur. Magnesiumsterat e) Injektionsmittel I Verbindung X 1M Natriumhydroxid-Lösung 0,1M Salzsäure (zu Einstellung auf pH 7,6) Polyethylenglycol 400 Für Injektion geeignetes Wasser auf 100 % f) Injektionsmittel II Verbindung X Natriumphosphat EP 0,1M Natriumhydroxid-Lösung Für Injektion geeignetes Wasser auf 100 % g) Injektionsmittel III (1mg/ml, gebuffert auf pH6 Verbindung X Natriumphosphat BP Zitronensäure Polyethylenglycol 400 Für Injektion geeignetes Wasser auf 100 % h) Aerosol I Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorofluoromethan Dichlorodifluoromethan i) Aerosol II Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorofluoromethan Dichlorodifluoromethan Dichlorotetrafluoroethan j) Aerosol III Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorofluoromethan Dichlorodifluoromethan Dichlorotetrafluoroethan k) Aerosol IV Verbindung X Sojalecithin Trichlorofluoromethan Dichlorodifluoromethan Dichlorotetrafluoroethan
    • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden, wie sie in der pharmazeutischen Technik allgemein bekannt sind. Die Tabletten (a bis c) können durch ein herkömmliches Verfahren mit einer enterischen Beschichtung versehen werden, um beispielsweise einen Belag aus Celluloseacetatphthalat herzustellen. Die Aerosolformulierungen (h bis k) können gemeinsam mit gemessene Dosen abgebenden Standardaerosoldispensern verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalectithin können durch andere Suspendiermittel ersetzt werden, wie z.B. Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycololeat oder Ölsäure.

Claims (16)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil ein 1,2-Dihydro-3H-indazol-3-on der Formel I,
worin Ra für Wasserstoff, Halogeno, Nitro, Hydroxy, (2-6C)Alkanoyloxy, (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Fluoro-(1-4C)alkyl, (2-6C)Alkanoyl, Amino, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (2-6C)Alkanoylamino oder Hydroxy-(1-6C)alkyl steht; Rb für Wasserstoff, Halogeno, (1-6C)Alkyl oder (1-6C)Alkoxy steht; und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen, (3-6C)Alkinylen oder Cyclo(3-6C)alkylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl und Phenyl, oder A¹ für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substitenten trägt, der ausgewählt ist aus Halogeno, Trifluoromethyl, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy; X für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Imino, (1-6C)Alkylimino, (1-6C)Alkanoylimino, Iminocarbonyl (nämlich -NH.CO- oder CO.NH-) oder Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Halogeno, Trifluoromethyl, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy, oder X für eine direkte Bindung zu A² steht; A² für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen oder (3-6C)Alkinylen steht, wobei eine darin vorkommende Methylen-Gruppe durch eine Oxy- oder Thio-Gruppe substituiert sein kann, oder A² für Cyclo(3-6C)alkylen gemäß obiger Definition oder eine direkte Bindung zu Q steht, oder die Gruppe -A¹-X-A²für eine direkte Bindung zu Q steht; oder Y für (2-10C)Alkyl, (3-10C)Alkenyl oder (3-6C)Alkinyl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus (1-6C)Alkoxy, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Cyano, Carbamoyl, N-[(1-6C)Alkyl]carbamoyl, N,N- Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, Amino, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Morpholino, Piperidino, Thiophenoxy und Phenoxy; und Q für Aryl, Heteroaryl oder ein hydriertes Derivat davon steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewahlt sind aus (1-10C)Alkyl, (2-10C)Alkenyl, (1-10C)Alkoxy, Halogeno, Nitro, Hydroxy, Oxo, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, Amino, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Carbamoyl, N-[(1- 6C)Alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)Alkyl]carbamoyl, Cyano, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenyl-(1-4C)alkyl, Fluoro-(1-4C)alkyl, (2-6C)Alkanoyl, (2-6C)Alkanoylamino, Di- [(2-6C)alkanoyl]amino und Hydroxy-(1-6C)alkyl, oder das gegebenenfalls einen (1-4C)Alkylendioxy-Substituenten trägt; wobei ein oder mehrere der genannten Phenyl-, Phenoxy- oder Thiophenoxy-Substituenten selbst gegebenenfalls einen oder zwei fakultative Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus Halogeno, Fluoro-(1-4C)alkyl, Nitro, Carbamoyl, N-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, Cyano, (1-6C)Alkyl und (1-6C)-Alkoxy; mit der Maßgabe, daß, wenn Y für Butyl oder 4-Methyl-, 4-Methoxy oder 4-Ethoxyphenyl steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff, Chloro, Methyl oder Ethyl steht, und, wenn Y für gerades (2-5C)Alkyl, das gegebenenfalls einen endständigen Hydroxy-Substituenten trägt, oder für unsubstituiertes Phenyl oder Benzyl oder für Benzyl, das einen Acetyl-Substituenten trägt, steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff steht, und, wenn Y für Phenyl steht, Ra für etwas anderes als Chloro oder Methyl steht; oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon oder ein (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivat davon zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der aktive Bestandteil ein 1,2-Dihydro-3H-indazol-3-on der Formel I, worin Ra und Rb die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen, (3-6C)Alkinylen oder Cyclo(3-6C)alkylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewahlt ist aus Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl und Phenyl, oder A¹ für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Halogeno, Trifluoromethyl, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy; X für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Imino, (1-6C)Alkylimino, (1-6C)Alkanoylimino, Iminocarbonyl (nämlich -NH.CO- oder -CO.NH-) oder Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Halogeno, Trifluoromethyl, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy, oder X für eine direkte Bindung zu A² steht; A² für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen oder (3-6C)Alkinylen steht, wobei eine darin vorkommende Methylen- Gruppe durch eine Oxy- oder Thio-Gruppe ersetzt sein kann, oder A² für Cyclo(3-6C)alkylen gemäß obiger Definition oder eine direkte Bindung zu Q steht, oder die Gruppe -A¹-X-A²für eine direkte Bindung zu Q steht; oder Y für (2-10C)Alkyl oder (3-10C)Alkenyl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewahlt ist aus (1-6C)Alkoxy, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Cyano, Carbamoyl, N-[(1-6C)Alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, Amino, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Morpholino, Piperidino, Thiophenoxy und Phenoxy; und Q für Aryl, Heteroaryl oder ein hydriertes Derivat davon steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus (1-10C)Alkyl, (2-10C)Alkenyl, (1-10C)Alkoxy, Halogeno, Nitro, Hydroxy, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Amino, (1-6C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Carbamoyl, N-[(1-6C)Alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, Cyano, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenyl-(1-4C)alkyl, Fluoro-(1-4C)alkyl, (2-6C)Alkanoyl, (2-6C)Alkanoylamino, Di-[(2-6C)Alkanoyl]amino und Hydroxy-(1-6C)alkyl, oder das gegebenenfalls einen (1-4C)Alkylendioxy-Substituenten trägt; wobei ein oder mehrere der genannten Phenyl-, Phenoxy- oder Thiophenoxy-Substituenten selbst gegebenenfalls einen oder zwei fakultative Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus Halogeno, Fluoro-(1-4C)alkyl, Nitro, Carbamoyl, N-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, Cyano, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy; wobei auch die Maßgaben von Anspruch 1 gelten;
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon oder ein (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivat davon ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der aktive Bestandteil ein 1,2-Dihydro-3H-indazol-3-on der Formel I, worin Ra und Rb die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen, (3-6C)Alkinylen oder Cyclo(3-6C)alkylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl und Phenyl; X für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Iminocarbonyl (nämlich -NH.CO- oder -CO.NH-) oder Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Halogeno, Trifluoromethyl, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy, oder X für eine direkte Bindung zu A² steht; A² für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen oder (3-6C)Alkinylen steht, wobei eine darin vorkommende Methylen-Gruppe durch eine Oxy- oder Thio-Gruppe substituiert sein kann, oder A² für Cyclo(3-6C)Alkylen gemäß obiger Definition oder eine direkte Bindung zu Q steht, oder die Gruppe -A¹-X-A²- für eine direkte Bindung zu Q steht; oder Y für (2-10C)Alkyl oder (3-10C)Alkenyl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus (1-6C)Alkoxy, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-[(1-6C)Alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, Thiophenoxy und Phenoxy; und Q für Aryl, Heteroaryl oder ein hydriertes Derivat davon steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragt, die ausgewählt sind aus (1-10C)Alkyl, (2-10C)Alkenyl, (1-10C)Alkoxy, Halogeno, Nitro, Hydroxy, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl, Carbamoyl, N-[(1-6C)Alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, Cyano, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Carboxy, Fluoro- (1-4C)alkyl, (2-6C)Alkanoyl, (2-6C)Alkanoylamino und Hydroxy- (1-6C)alkyl, oder gegebenenfalls einen (1-4C)Alkylendioxy- Substituenten trägt; wobei ein oder mehrere der genannten Phenyl-, Phenoxy- oder Thiophenoxy-Substituenten gegebenenfalls selbst einen oder zwei fakultative Substituenten tragen, die ausgewählt sind auf Halogeno, Fluoro- (1-4C)alkyl, Nitro, Cyano, (1-6C)Alkyl und (1-6C)Alkoxy; wobei auch die Maßgaben von Anspruch 1 gelten;
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon oder ein (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivat davon ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der aktive Bestandteil ein 1,2-Dihydro-3H-indazol-3-on der Formel I, worin Ra für Wasserstoff, Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Nitro, Hydroxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Trifluoromethyl, 2,2,2- Trifluoroethyl, Pentafluoroethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Hexanamido, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl steht; Rb für Wasserstoff, Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy steht; und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Propyliden, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Propenylen, 2-Propenylen, 1-Butenylen, 2-Butenylen, 3-Butenylen, 2-Propinylen, 2-Butinylen, 3-Butinylen, Cyclopropyliden, 1,2-Cyclopropylen, Cyclopentyliden, 1,2-Cyclopentylen, 1,3-Cyclopentylen, Cyclohexyliden oder 1,4-Cyclohexylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und Phenyl, oder A¹ für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Fluoro, Chloro, Bromo, Trifluoromethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy; X für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Imino, Methylimino, Ethylimino, Propylimino, Hexylimino, Acetylimino, Propionylimino, Butyrylimino, Iminocarbonyl oder Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Fluoro, Chloro, Bromo, Trifluoromethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy, oder X für eine direkte Bindung zu A² steht; A² für Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Propyliden, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Propenylen, 2-Propenylen, 1-Butenylen, 2-Butenylen, 3-Butenylen, 2-Propinylen, 2- Butinylen oder 3-Butinylen steht, wobei eine darin vorkommende Methylen-Gruppe durch eine Oxy- oder Thio-Gruppe substituiert sein kann, oder A² für Cyclopropyliden, 1,2-Cyclopropylen, Cyclopentyliden, 1,2-Cyclopentylen, 1,3-Cyclopentylen, Cyclohexyliden oder 1,4-Cyclohexylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und Phenyl, oder A² für eine direkte Bindung zu Q steht, oder die Gruppe -A¹-X-A²- für eine direkte Bindung zu Q steht; oder Y für Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Octyl, Allyl, Allenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3,5-Hexadienyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl oder 3-Butinyl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Hexyloxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Cyano, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Piperidino, Thiophenoxy und Phenoxy; und Q für Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Furyl, Benzofuranyl, Tetrahydrofuryl, Chromanyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Imidazolyl, N-Methylimidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl oder Thiadiazolyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 2-Methyl-2- propenyl, 3,5-Hexadienyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 1-Methylhexyloxy, Nonyloxy, Fluoro, Chloro, Bromo, Nitro, Hydroxy, Oxo, Methylthio, Ethylthio, Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Butylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Butylsulfonyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Carboxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Trifluoromethyl, Pentafluoroethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Diacetylamino, Dipropionylamino, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl-2-hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxypentyl und 1-Hydroxyhexyl, oder Q gegebenenfalls einen Methylendioxy- oder Ethylendioxy- Substituenten trägt; wobei ein oder mehrere der genannten Phenyl- Phenoxy oder Thiophenoxy-Substituenten gegebenenfalls selbst einen oder zwei fakultative Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus Fluoro, Chloro, Bromo, Jodo, Trifluoromethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, Pentafluoroethyl, Nitro, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy; mit der Maßgabe, daß, wenn Y für Butyl oder 4-Methyl-, 4-Methoxy- oder 4- Ethoxyphenyl steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff, Chloro, Methyl oder Ethyl steht, und, wenn Y für Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, das gegebenenfalls einen endständigen Hydroxy-Substituenten trägt, oder für unsubstituiertes Phenyl oder Benzyl oder für Benzyl, das einen Acetyl-Substituenten trägt, steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff steht, und, wenn Y für Phenyl steht, Ra für etwas anderes als Chloro oder Methyl steht;
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon oder ein Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonyl- Derivat davon ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der aktive Bestandteil ein 1,2-Dihydro-3H-indazol-3-on der Formel I, worin Ra für Wasserstoff, Fluoro, Chloro, Bromo, Nitro, Hydroxy, Acetoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Acetamido, Propionamido, Butyramido oder Hexanamido steht; Rb für Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy steht; und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Propyliden, Tetramethylen, Pentamethylen, 2-Propenylen, 2-Butenylen, 2-Propinylen, 2-Butinylen, Cyclopropyliden, 1,2-Cyclopropylen, Cyclopentyliden oder 1,2-Cyclopentylen steht, das gegebenenfalls einen Phenyl-Substituenten trägt, oder A¹ für Phenylen steht; X für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Imino-, Methylimino oder Acetylimino steht, oder X für eine direkte Bindung zu A² steht; A² für Methylen, Ethylen, Ethyliden, Cyclopropyliden oder 1,2-Cyclopropylen steht, oder A² für eine direkte Bindung zu Q steht, oder die Gruppe -A¹-X-A²- für eine direkte Bindung zu Q steht; oder Y für Ethyl, Propyl, Butyl, Neopentyl, Hexyl, Octyl, Allyl, Allenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Propinyl oder 2- Butinyl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino und Piperidino; und Q für Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Idenyl, Indanyl, Furyl, Benzofuranyl, Tetrahydrofuryl, Chromanyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Imidazolyl, N-Methylimidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl oder Thiadiazolyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Ally, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 1-Methylhexyloxy, Nonyloxy, Fluoro, Chloro, Bromo, Nitro, Hydroxy, Oxo, Methylthio, Ethylthio, Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Butylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Butylsulfonyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Trifluoromethyl, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Diacetylamino, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxypentyl und 1-Hydroxyhexyl, oder Q einen Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Substituenten tragen kann; wobei einer der genannten Phenyl-Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei fakultative Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Fluoro, Chloro und Bromo;
mit der Maßgabe, daß, wenn Y für Butyl oder 4-Methyl-, 4-Methoxy-, oder 4-Ethoxyphenyl steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff, Chloro, Methyl oder Ethyl steht, und, wenn Y für Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, das gegebenenfalls einem endständigen Hydroxy-Substituenten trägt, oder für unsbustituiertes Phenyl oder Benzyl oder für Benzyl, das einen Acetyl-Substituenten trägt, steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff steht, und, wenn Y für Phenyl steht, Ra für etwas anderes als Chloro oder Methyl steht;
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
6. 1,2-Dihydro-3H-indazolon der Formel I, woran Ra, Rb und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei zusätzlich zu den Maßgaben von Anspruch 1 noch die folgenden Maßgaben gelten: wenn Y für Phenyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Nitro, Chloro, Dimethylamino, Methyl oder Methoxy; wenn Y für Tolyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Wasserstoff, Methyl, Chloro oder Nitro; wenn Y für Chlorophenyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Wasserstoff oder Chloro; wenn Y für 4-Chlorobenzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2-Hydroxyphenyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Wasserstoff; wenn Y für 2-Hydroxy-5-t-butylphenyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Wasserstoff oder Methyl; und wenn Y für 2- Pyridyl oder 2-Carboxyphenyl steht, dann steht Ra für etwas anderes als Wasserstoff oder Chloro;
oder ein pharnazeutisch zulässiges Salz davon oder eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivat davon.
7. 1,2-Dihydro-3H-indazolon der Formel I von Anspruch 6, worin Ra, Rb und Y die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Maßgaben von Anspruch 6 gelten.
8. 1,2-Dihydro-3H-indazolon der Formel I von Anspruch 6, worin Ra, Rb und Y die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Maßgaben von Anspruch 6 gelten.
9. 1,2-Dihydro-3H-indazolon der Formel I von Anspruch 1, worin Ra für Wasserstoff, Fluoro, Chloro, Methyl, Methoxy oder Butoxy steht; Rb für Wasserstoff steht; und Y für eine Gruppe der Formel A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für Methylen, Ethylen, Trimethylen, Ethyliden, Propyliden, 2-Propenylen, 1,2-Cyclopropylen oder Cyclopropyliden steht, X für Oxy, Imino oder eine direkte Bindung zu A² steht, A² für Methylen oder eine direkte Bindung zu Q steht, oder die Gruppe -A¹-X-A²- für eine direkte Bindung zu Q steht, und Q für Pyridyl oder Pyrazinyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substitenten trägt, die ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Methoxy, Bromo, Chloro und Cyano, mit der Maßgabe, daß, wenn Y für 2-Pyridyl steht, Ra für etwas anderes als Wasserstoff oder Chloro steht, oder Q für Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl oder Benzimidazolyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Methyl, Amino, Benzyl und Acetamido; oder Y für Naphthylmethyl steht; oder Y für Benzyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Methyl, Methoxy, Bromo, Chloro, Nitro, Hydroxy, Amino, Dimethylamino, Cyano, Phenyl, Trifluoromethyl, Acetamido, Diacetylamino und 1-Hydroxypropyl, oder Y für Benzyl steht, das gegebenenfalls einen Methylendioxy-Substituenten trägt, mit der Maßgabe, daß Y nicht für 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorobenzyl oder Benzyl steht, wenn Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen; oder Y für Allenyl oder 2- Propinyl steht;
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
10. 1,2-Dihydro-3H-indazolon der Formel I von Anspruch 1, worin Ra für Wasserstoff oder Methyl steht; Rb für Wasserstoff steht; und Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ für Methylen oder Ethylen steht, X für eine direkte Bindung zu A² steht, A² für eine direkte Bindung zu Q steht und Q für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Methoxy, Bromo und Chloro, oder Q für 2- Thienyl, 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl, 5-Thiazolyl, 1,2,5- Thiadiazol-3-yl oder 1,2,3-Thiadiazol-4-yl steht;
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
11. 1,2-Dihydro-3H-indazolon der Formel I von Anspruch 1, worin Ra für Wasserstoff, Methyl oder Fluoro steht; Rb für Wasserstoff steht; und Y für Benzyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Methyl, Methoxy, Nitro und Amino, oder das gegebenenfalls einen Methylendioxy-Substituenten trägt, mit der Maßgabe, daß Y nicht für 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorobenzyl oder Benzyl steht, wenn Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen;
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
12. Verbindung, welche ausgewählt ist aus 2-(1-Naphthylmethyl)-, 2-[1(R)-(Naphth-1-yl)ethyl]-, 2-(3- pyridylmethyl)-, 2-(4-Pyridylmethyl)-, 2-[1(RS)-(Pyrid-3-yl)ethyl]-, 2-(2-Chloropyrid-3-ylmethyl)-, 2-(5-Thiazolylmethyl)-, 2-(2-Aminobenzyl)-, 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-ylmethyl)-, 2-(3-Methylpyrid-4-ylmethyl)-, 2-(3-Ethylpyrid-4-ylmethyl)- und 2-(2-Methoxypyrid-4-ylmethyl)-1,2-dihydro-3H-indazol- 3-on;
und den pharmazeutisch zulässigen Salzen davon.
13. Pharmazeutisch zulässiges Salz nach einem der Ansprüche 6 bis 12, welches ausgewählt ist aus Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Aluminium-Salzen, Salzen mit organischen Basen, die ein physiologisch zulässiges Kation liefern, und, sofern die Verbindungen der Formel I eine Alkylamino oder Dialkylamino-Gruppe enthalten, physiologisch zulässigen Säureadditionssalzen.
14. Die Verwendung eines 1,2-Dihydro-3H-indazolons der Formel I, worin Ra, Rb und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon oder eines (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivats davon; oder eines 1,2-Dihydro-3H-indazolons der Formel I, worin Y für Butyl oder 4-Methyl-, 4-Ethoxy- oder 4-Methoxyphenyl steht, Ra für Wasserstoff, Halogeno, Methyl oder Ethyl steht und Rb für Wasserstoff steht, oder worin Y für gerades (2-5C)Alkyl, das gegebenenfalls einen endständigen Hydroxy- Substituenten trägt, oder für unsubstituiertes Phenyl oder Benzyl oder für Benzyl, das einen Acetyl-Substituenten trägt, steht und Ra und Rb für Wasserstoff stehen;
oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon oder eines (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivats davon bei der Herstellung eines neuen Medikaments für die Verwendung bei einer Erkrankung oder einem medizinischen Zustand der durch ein Leukotrien hervorgerufen wird.
15. Verfahren zur Herstellung eines 1,2-Dihydro-3H- indazol-3-ons der Formel I
gemäß Anspruch 6, 9, 10 oder 11, worin Ra, Rb und Y die in einem der Ansprüche 6 bis 11 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivats davon oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, bei welchem
(a) von einem geschützten Indazolon-Derivat der Formel II,
worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rd für eine Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abgespalten wird;
(b) eine 2-Hydrazino-benzoesäure der Formel V
oder ein reaktives Derivat davon, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert wird;
(c) ein 2-Aminobenzamid-Derivat der Formel VIII,
worin Z für eine geeignete abspaltbare Gruppe steht, cyclisiert wird;
(d) zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel I, worin Y für die Gruppe Q steht, ein 2-Hydroxy-3-substituiertes-2H-indazol-Derivat der Formel XI
oder ein Alkalimetallsalz davon oder ein Alkalimetallsulfit- Komplex damit isomerisiert wird;
(e) zur Herstellung von solchen Verbindungen der Formel I, worin Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, wobei X Sulfinyl oder Sulfonyl ist, und/oder worin einer oder mehrere der anderen Substituenten aus Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl bestehen, eine Verbindung der Formel I, worin Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, wobei Y Thio ist, und/oder worin einer oder mehrere der anderen Substituenten aus Alkylthio bestehen, oxidiert wird;
(f) zur Herstellung von solchen Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere phenolische Hydroxy-Gruppe enthalten, von einer geschützten Version einer solchen Verbindung der Formel I, die Schutzgruppe abgespalten wird;
(g) zur Herstellung von solchen Verbindungen der Formel I oder II, die ein oder mehrere Alkanoylamino- oder Dialkanoylamino-Gruppen enthalten, eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung der Formel II, die eine oder mehrere Amino- Gruppen enthält, acyliert wird;
(h) zur Herstellung von solchen Verbindungen der Formel I, worin Ra für Amino steht oder Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht oder die Gruppe -A¹-X-A² für eine direkte Bindung zu Q steht und ein oder mehrere Amino-Substituenten in Q vorliegen, die entsprechende Verbindung, worin Ra für Nitro steht oder ein oder mehrere Nitro-Substituenten in Q vorliegen, reduziert wird; oder
(i) zur Herstellung von solchen Verbindungen der Formel I, worin Y für eine Gruppe der Formel -A¹-X-A²-Q steht, worin A¹ oder A² für Alkenylen steht, die entsprechende Verbindung, worin A¹ oder A² für Alkinylen stehen, reduziert wird;
worauf, wenn ein (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivat gewünscht wird, eine Verbindung der Formel I mit einem (1-4C)Alkoxycarbonylhalogenid in Gegenwart einer Base umgesetzt wird;
und wenn ein pharmazeutisch zulässiges Salz gewünscht wird, eine Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base oder (wenn eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe vorliegt) mit einer geeigneten Säure unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens umgesetzt wird.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 14 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon oder ein (1-4C)Alkoxycarbonyl-Derivat davon gemeinsam oder in Mischung mit einem Cyclooxygenase inhibierenden, nichtsteroiden antiinflammatorischen Mittel sowie ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.
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