DE69512940T2

DE69512940T2 - N-hydroxy-harnstoff-derivate als entzündunghemmende mittel

Info

Publication number: DE69512940T2
Application number: DE69512940T
Authority: DE
Inventors: Akemi Ando; Rodney Stevens
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1994-05-19
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2000-02-17
Anticipated expiration: 2015-06-08
Also published as: WO1996040659A1; DE69512940D1; AU2629495A; HUT77950A; EP0832078B1; PL179853B1; ATE185803T1; BR9502072A; FI974444A; MX9709986A; PL324012A1; JPH07309849A; DK0832078T3; JPH10506649A; CA2223023C; FI974444A0; NO975726L; IL113706A0; EP0832078A1; US5814648A

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft neue N-Hydroxyharnstoffverbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Wirkung des Lipoxygenaseenzyms und sind geeignet zur Behandlung und Linderung von entzündlichen Krankheiten, Allergie und kardiovaskulären Erkrankungen bei Säugetieren. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.

Stand der Technik

Es ist bekannt, daß Arachidonsäure ein biologischer Vorläufer verschiedener Gruppen von endogenen Metaboliten, Prostaglandinen, einschließlich Prostacyclinen, Thromboxanen und Leukotrienen ist. Die erste Stufe des Arachidonsäuremetabolismus ist die Freisetzung von Arachidonsäure und verwandten ungesättigten Fettsäuren aus Membranphospholipiden über die Einwirkung von Phospholipase A2. Arachidonsäure wird dann entweder durch Cyclooxygenase unter Erzeugung von Prostaglandinen und Thromboxanen oder durch Lipoxygenase unter Erzeugung von Hydroperoxyfettsäuren metabolisiert, die dann weiter zu Leukotrienen metabolisiert werden können. Leukotriene wurden mit der Pathophysiologie von entzündlichen Krankheiten, einschließlich Polyarthritis, Gicht, Asthma, Ischämiereperfusionsschäden, Psoriasis und entzündlichen Darmkrankheiten in Verbindung gebracht und sind Gegenstand mehrerer Übersichtsartikel. Es wird erwartet, daß jedes Arzneimittel, das Lipoxygenase hemmt, eine wichtige neue Therapie sowohl für akute als auch chronische entzündliche Bedingungen liefert. (Siehe H. Masamune und L. S. Melvin, Sr., Annual Reports in Medicinal Chemistry: 24 (1989) Seiten 71-80 (Academic), B. J. Fitzsimmons und J. Rokach, Leukotrienes and Lipoxygenases (1989) Seiten 427-502 (Elsevier)) und D. G. Batt, Progress in Med. Chem. 29 (1992), Seite 1).
WO 92/22543 (1992) offenbart N-Hydroxyharnstoff- und Hydroxamsäureverbindungen als Inhibitoren des Lipoxygenaseenzyms.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N- Hydroxyharnstoffverbindungen der folgenden chemischen Formel (I):
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin
A ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylenrest, CH(R), CH(R)CH&sub2; oder CH(R)CH&sub2;CH&sub2; ist,
worin R ein Methyl- oder Ethylrest ist;
m 1 ist und
n 0 oder 1 ist;
R¹ und R² jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub2;-C&sub6;- Alkenylreste sind;
X O oder S ist;
Y O, S, CH=CH oder C C ist;
Ar¹ ein Phenylrest oder ein mit Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-halogensubstituierten Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;- halogensubstituierten Alkoxyresten monosubstituierter Phenylrest ist und
Ar ein Phenylen-, Pyridylen- oder mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-halogensubstituierten Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;- halogensubstituierten Alkoxyresten mono- oder disubstituierter Phenylenrest ist.
Die Verbindungen der Formel (I) hemmen das Enzym 5- Lipoxygenase. Daher sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung eines medizinischen Zustandes, für den ein 5- Lipoxygenase-Inhibitor erforderlich ist bei einem Säugetier, z. B. einem Menschen. Die Verbindungen sind besonders nützlich zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen. Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel (I), worin
n 0 ist;
R¹ und R² jeweils Wasserstoff sind;
X O ist;
Ar¹ ein Phenyl- oder 4-Fluorphenylrest ist und
Ar ein 1,3-Phenylenrest oder ein 1,3-Phenylenrest mit einem Substituenten ausgewählt aus Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy-, halogensubstituierten C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und halogensubstituierten C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, ist.
Innerhalb dieser bevorzugten Gruppe umfaßt eine besonders bevorzugte Untergruppe Verbindungen, worin
A CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2;, CH(CH&sub3;) oder CH(CH&sub3;)CH&sub2; ist;
Ar ein 1,3-Phenylenrest oder ein 1,3-Phenylenrest mit einem Fluorsubstituenten ist;
m 1 ist und
Y O ist.
Innerhalb dieser besonders bevorzugten Untergruppe ist Ar¹ bevorzugt an die Position 4 des Oxazolinrings gebunden und das Kohlenstoffatom, an das Ar¹ gebunden ist, hat bevorzugt die (R)-Konfiguration.
Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen der Erfindung sind:
(+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-2- propin-1-yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff;
(+ )-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenyl]-2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff;
(-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-2-fluorphenyl]-2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff;
N-[4-[3-(4,5-Dihydro-5-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff;
(-)-N-1-[2-[3-(4,5-Dihydro-(4R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy] - ethyl]-N-hydroxyharnstoff;
(+ )-N-1-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-5-fluorphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff und
N-1-[2-[3-[4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl]-2-fluorphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In dieser Anmeldung wird der Ausdruck "Halogen" für Reste verwendet, die von den Elementen Fluor, Chlor, Brom oder Iod stammen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf (1) die basischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindung, die nichttoxische Kationen enthalten, einschließlich Kationen auf Basis von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium, Lithium, Kalium, Magnesium und dgl., ohne darauf beschränkt zu sein, als auch nichttoxischen Ammonium-, substituierten Ammonium- und quaternären Ammoniumkationen, einschließlich Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylammonium, Diethylammonium, Trimethylammonium, Triethylammonium und dgl., ohne darauf beschränkt zu sein, oder bezieht sich auf (2) die Säureadditionssalze der Verbindung der Erfindung, die nichttoxische Säuren enthalten, einschließlich Hydrochlorid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat, Succinat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und Formiat, ohne darauf beschränkt zu sein.
Der Ausdruck "halogensubstituierter Alkylrest" bezieht sich auf einen Alkylrest, der mit einem oder mehreren Halogenre sten substituiert ist, einschließlich Chlormethyl-, 1- Fluorethyl-, Trifluormethylreste und dgl., ohne darauf beschränkt zu sein. Die bevorzugte halogensubstituierte Alkylgruppe ist ein Trifluormethylrest.
Der Ausdruck "halogensubstituierter Alkoxyrest" wird verwendet für Alkoxyreste, die mit einem oder mehreren Halogenresten substituiert sind, einschließlich Chlormethoxy-, 2- Chlorethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxyreste und dgl., ohne darauf beschränkt zu sein. Die bevorzugte halogensubstituierte Alkoxygruppe ist ein Trifluormethoxyrest.
Die neuen Hydroxyharnstoffe der Formel (I) können mit einer Anzahl von Synthesemethoden hergestellt werden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannt sind.
In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt mit der in Schema 1 aufgeführten Reaktionsstufe.
In dem obigen Schema ist Q
und R¹, R², Ar¹, Ar², X, Y, A und n sind wie vorher definiert.
In der Reaktionsstufe in Schema 1 werden die Verbindungen (I) erhalten, indem das Hydroxylamin (II) mit einem Trialkylsilylisocyanat, z. B. Trimethylsilylisocyanat, oder einem Alkyl- oder Alkenylisocyanat der Formel R&sup6;-N=C=O in einem reaktionsinerten Lösungsmittel behandelt wird. Geeignete Lösungsmittel, die nicht mit den Reaktanten und/oder Produkten reagieren, sind z. B. Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Dichlormethan (CH&sub2;Cl&sub2;) oder Benzol. Der bevorzugte Temperaturbereich ist von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, z. B. 15 bis 80ºC, aber falls notwendig, können höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion wird leicht mit Dünnschichtchromatographie-(DC)- Techniken überwacht. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen wenige Minuten bis mehrere Stunden.
Bei einem alternativen Verfahren wird eine Behandlung von (II) mit gasförmigem Wasserstoffchlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, und dann eine nachfolgende Behandlung mit Phosgen angewendet. Die Reaktionstemperaturen liegen gewöhnlich im Bereich von Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, z. B. 15 bis 100ºC, aber falls notwendig, können höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Das als Zwischenprodukt gebildete Chlorformamid wird nicht isoliert, sondern der Reaktion (d. h. in situ) mit einem geeigneten Amin (HNR¹R²), z. B. Ammoniak oder Methylamin, unterzogen. Die Reaktion kann leicht mit DC überwacht werden und die Reaktionszeit ist im allgemeinen wenige Minuten bis mehrere Stunden.
Auch ein Additionssalz des Hydroxylamins (II) kann mit einem Alkalicyanat, z. B. Kaliumcyanat umgesetzt werden, z. B. in Wasser, was eine Verbindung der Formel (I) ergibt, worin R¹ und R² Wasserstoff sind.
Das vorher erwähnte Hydroxylamin (II) kann leicht mit Standardsyntheseverfahren aus der entsprechenden Carbonylverbindung hergestellt werden, d. h. einem Keton oder Aldehyd, einer Alkoholverbindung oder Halogenverbindung. Z. B. wird eine geeignete Carbonylverbindung in das Oxim umgewandelt und dann zu dem entsprechenden Hydroxylamin (II) mit einem geeigneten Reduktionsmittel (für Beispiele siehe R. F. Borch et al., J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93, Seite 2897) reduziert. Reduktionsmittel der Wahl sind Natriumcyanoborhydrid und Borankomplexe wie Boran-Pyridin, Borantriethylamin und Borandimethylsulfid, ohne darauf beschränkt zu sein. Trimethylsilan in Trifluoressigsäure (TFA) kann auch jedoch auch angewendet werden.
Alternativ kann das Hydroxylamin (II) leicht hergestellt werden, indem der entsprechende Alkohol (Q-OH) z. B. mit N,O- Bis(tert.-butoxycarbonyl)hydroxylamin unter den Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion behandelt wird, woran sich eine durch Säure katalysierte Hydrolyse (z. B. unter Anwendung von TFA oder HCl-MeOH-Lösung) des N,O-geschützten Zwischenprodukts anschließt (siehe JP (KOKAI) 45344/1989). Ein geeignetes Kondensationsmittel für die Mitsunobu-Reaktion ist Di-(C&sub1;-C&sub4;- alkylazodicarboxylat in Gegenwart eines Triarylphosphins, z. B. Diethylazodicarboxylat in Gegenwart von Triphenylphosphin. Reaktionsinerte Lösungsmittel der Wahl schließen CH&sub2;Cl&sub2;, THF, Dimethylformamid oder Toluol ein. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt in einem Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, z. B. 0 bis 100ºC, aber falls notwendig, können höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion kann leicht mit DC überwacht werden. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen wenige Minuten bis mehrere Stunden.
Das vorher erwähnte Hydroxylamin (II) kann auch hergestellt werden aus der geeigneten Halogenidverbindung (z. B. Q-Cl) durch Reaktion mit dem O-geschützten Hydroxylamin und an schließender Abspaltung der Schutzgruppen (siehe W. P. Jackson et al., J. Med. Chem., 1989, 31, Seite 499).
Das auf diese Weise mit dem oben erwähnten beispielhaften Verfahren erhaltene Hydroxylamin der Formel 11 wird mit Standardmethoden isoliert und die Reinigung kann mit üblichen Mitteln erreicht werden, z. B. Umkristallisation und Chromatographie.
In einer anderen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, wie in Schema 2 dargestellt. Q ist wie vorher definiert und R³ ist ein Phenylrest, monosubstituierter Phenylrest oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und R&sup4; ist ein Phenyl- oder monosubstituierter Phenylrest.
In der Reaktionsfolge in Schema 2 werden die Verbindungen (I) erhalten durch Behandlung des Alkohols (III) unter den Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion mit einem geeigneten N,O-Bis- (carboxy)hydroxylamin, bevorzugt N,O-Bis(phenoxycarbonyl)- hydroxylamin, und anschließend wird das entstehende Produkt (IV) in (I) durch Behandlung mit einem geeigneten Amin (HNR¹R²), z. B. Ammoniak, Methylamin oder Dimethylamin (A. O. Stewart und D. W. Brooks, J. Org. Chem., 1992, 57, Seite 5020) in Abwesenheit oder Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels umgewandelt. Reaktionsinerte Lösungsmittel der Wahl schließen Wasser, Methanol, Ethanol, THF und Benzol ein. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt im Bereich von -78ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, aber falls notwendig, können höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion kann leicht mit DC überwacht werden. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen wenige Minuten bis mehrere Stunden. Ein geeignetes Kondensationsmittel in der Mitsunobu- Reaktion ist Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylazodicarboxylat in Gegenwart eines Triarylphosphins, z. B. Diethylazodicarboxylat in Gegenwart von Triphenylphosphin.
Wenn (Y)m C C ist, kann das Hydroxylaminzwischenprodukt (II) aus einer geeigneten Arylhalogenidverbindung (VI, Z ist Br oder I) oder einem Triflatderivat (VI, Z ist OSO&sub2;CF&sub3;) und einem entsprechenden N,O-geschützten Alkinylhydroxylamin (z. B. N,O-Bis(tert.-butoxycarbonyl)prop-2-in-1-ylhydroxylamin und dgl.) durch eine Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (z. B. Pd (PPh&sub3;) 2Cl&sub2;, Pd(PPh&sub3;)&sub4;, Pd(PPh&sub3;)&sub2;Cl&sub2;- CuI etc.) und nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppen hergestellt werden. Alternativ kann das Hydroxylaminzwischenprodukt (II) aus einer geeigneten Arylhalogenidverbindung (d. h. einem Bromaryl- oder oder Iodarylderivat und dgl.) oder Triflatderivat und einem entsprechenden Alkinylalkohol (z. B. Propargylalkohol und dgl.) durch eine Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (z. B. Pd(PPh&sub3;)&sub2;Cl&sub2;, Pd(PPh&sub3;)&sub4;, Pd (PPh&sub3;)&sub2;Cl&sub2;-CuI etc.) hergestellt werden. Der erhaltene Alkohol kann in (II), wie vorher beschrieben, umgewandelt werden.
Wenn (Y)m Sauerstoff oder Schwefel ist, kann das Hydroxylaminzwischenprodukt (II) mit einer Alkylierungsreaktion aus einer geeigneten Phenol- oder Thiophenolverbindung (VI, Z ist OH oder SH) und einem geeigneten Alkylhalogenid oder einer Alkylsulfonyloxyverbindung (z. B. einem 2-(geschützten Hydroxy)ethylbromid) mit anschließender Entfernung der Schutzgruppe hergestellt werden, was (III) ergibt. Der erhaltene Alkohol kann, wie vorher beschrieben, in (II) umgewandelt werden. Wenn die Alkylhalogenid- oder Alkylsulfonyloxyverbindung mit dem Phenol oder Thiophenol umgesetzt wird, wird gewöhnlich ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -hydroxid oder - hydrid, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid verwendet. Geeignete Lösungsmittel, die nicht mit den Reaktanten und/oder Produkten reagieren, sind z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder THF. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt in einem Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, z. B. 15 bis 150ºC, aber falls notwendig, können höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion kann leicht mit Dünnschichtchromatographie-(DC)-Techniken überwacht werden. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen wenige Minuten bis mehrere Stunden.
Pharmazeutisch annehmbare basische Salze der Verbindungen der Formel (I) können mit dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannten Methoden hergestellt werden, z. B., indem die Verbindung mit einer stöchiometrischen Menge eines geeigneten Alkali- oder Erdalkali-(Natrium, Lithium, Kalium, Calcium und Magnesium)-Hydroxids oder -Alkoxids in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropanol oder dgl. in Kontakt gebracht wird. Einige der Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze bilden, indem die Verbindung mit einer geeigneten nichttoxischen Säure in Kontakt gebracht wird. Beispiele für geeignete Säureadditionssalze sind Hydrochloride, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Fumarate, Gluconate, Lactate, Maleate, Succinate, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und Formiate. Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch nachfolgende Ausfällung oder durch Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen isoliert werden.
Die Zwischenprodukte (VI) können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, worin Ar¹, Ar², X und n wie vorher definiert sind und Z Halogen (bevorzugt Brom oder Iod), OH, SH, SR&sup5;, OR&sup5; oder CH&sub2;OR&sup5; ist, worin R&sup5; eine ge eignete Schutzgruppe ist, z. B. eine Benzyl-, 4-Methoxyphenyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe.
Das Zwischenprodukt (VI), worin Z Halogen, SR&sup5;, OR&sup5; oder CH&sub2;OR&sup5; ist, kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel (V) mit einem dehydratisierenden Mittel, z. B. einem Di-(C&sub1;- C&sub4;)-alkylazodicarboxylat in Gegenwart eines Triarylphosphins, z. B. Diethylazodicarboxylat in Gegenwart von Triphenylphosphin oder alternativ Thionylchlorid, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel, die nicht mit den Reaktanten und/oder Produkten reagieren, sind z. B. THF, CH&sub2;Cl&sub2; oder Benzol. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, z. B. 0ºC bis 80ºC, aber falls notwendig, können höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion wird leicht mit Dünnschichtchromatographie-(DC)-Techniken überwacht. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen wenige Minuten bis mehrere Stunden.
Die Abspaltung der geeigneten Schutzgruppe R&sup5; variiert je nach der Wahl der Schutzgruppe. So kann z. B. eine Arylmethylgruppe, wie eine Benzylgruppe, z. B. durch Hydrogenolyse über einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle, entfernt werden. Alternativ kann eine Schutzgruppe wie eine 4-Methoxyphenylgruppe, oxidativ, z. B. mit Cerammoniumnitrat entfernt werden. Eine Trialkylsilyl- oder Aryldialkylphenylgruppe, wie eine tert.-Butyldimethylsilyl- oder Dimethylphenylsilylgruppe, kann z. B. durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder TFA oder mit einem Alkali- oder Ammoniumfluorid, wie z. B. Natriumfluorid oder bevorzugt Tetrabutylammoniumfluorid, entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und die verschiedenen Zwischenprodukte werden mit Standardmethoden isoliert und die Reinigung kann mit üblichen Mitteln, z. B. Umkristallisation und Chromatographie erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten ein oder mehrere asymmetrische Zentren und können daher in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung schließt alle möglichen Stereomeren ein, sowohl in reinem Zustand als auch Mischungen davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Aktivität des Enzyms 5-Lipoxygenase. Diese Hemmung kann in vitro mit Assays gezeigt werden unter Verwendung von heparinisiertem Vollblut (HWB) mit der in der Br. J. Pharmacol.: 99, Seiten 113-118 (1990) beschriebenen Methode, bei der die Wirkung dieser Verbindungen auf den Metabolismus der Arachidonsäure bestimmt wird. In diesen Tests zeigen einige bevorzugte Verbindungen IC&sub5;&sub0;-Werte von 0,1 bis 5 uM im HWB-Assay im Hinblick auf die Lipoxygenaseaktivität.
Die in-vivo-Wirksamkeit nach oraler Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen an ICR-Mäuse (männlich) kann bestimmt werden unter Verwendung des PAF-Letalitäts-Assays in ähnlicher Weise, wie von J. M. Young et al. (J. M. Young, P. J. Maloney, S. N. Jubb und J. S. Clark, Prostaglandins, 30, Seite 545 (1985); M. Criscuoli und A. Subissi, Br. J. Pharmac., 90, Seite 203 (1987); H. Tsunoda, S. Abe, Y. Sakuma, 5. Katayama und K. Katayama, Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 39, Seite 291 (1990)) beschrieben. In diesem Test zeigen einige bevorzugte Verbindungen ED&sub5;&sub0;-Werte im Bereich von 1 bis 10 mg/kg.
Die Fähigkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, das Enzym 5-Lipoxygenase zu hemmen, macht sie geeignet zur Kontrolle von Symptomen, die durch endogene Metaboliten, die aus Arachidonsäure entstehen, bei einem Säugetier induziert werden. Die Verbindungen sind daher wertvoll zur Verhütung und Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen die Ansammlung von Arachidonsäuremetaboliten der verursachende Faktor ist, z. B. allergisches Asthma bronchiale, Hautstörungen, Polyarthritis und Osteoarthritis. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze von besonderem Nutzen als aktive pharmazeutische Substanzen zur Behandlung oder Verhütung von entzündlichen Krankheiten bei einem Menschen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und von Salzen davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von allergischen oder entzündlichen Zuständen.
Die Verbindungen können an Menschen auf verschiedenen üblichen Verabreichungswegen verabreicht werden, einschließlich dem oralen und parenteralen Weg. Wenn die Verbindungen oral an Menschen verabreicht werden zur Behandlung oder Verhütung einer entzündlichen Krankheit, liegt der Dosisbereich zwischen etwa 0,1 und 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, bevorzugt etwa 0,5 bis 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag, in einer einzelnen oder in verteilten Dosen. Wenn eine parenterale Verabreichung erwünscht ist, dann liegt die wirksame Dosis zwischen etwa 0,05 und 5 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Menschen pro Tag. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden, da die Dosierungen notwendigerweise mit dem Alter, Gewicht und Ansprechvermögen des einzelnen Patienten ebenso wie mit der Schwere der Symptome des Patienten und der Wirksamkeit der jeweils verabreichten speziellen Verbindung variieren.
Für die orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze z. B. in Form von Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Fall von Tabletten für die orale Verwendung, schließen Träger, die üblicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Weiterhin werden Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, üblicherweise zugegeben. Im Fall von Kapseln sind geeignete Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verwendung erforderlich sind, wird der aktive Inhaltsstoff mit Emulsions- und Suspensionsmitteln vereinigt. Falls erwünscht, können bestimmte Süßstoffe und/oder Aromastoffe zugegeben werden. Für die intramuskuläre, intraperitoneale, subcutane und intravenöse Verwendung werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Inhaltsstoffs hergestellt und der pH der Lösungen sollte geeigneterweise eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Verwendung wird die Gesamtkonzentration an löslichen Bestandteilen kontrolliert, um das Präparat isotonisch zu machen.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden bei 270 MHz gemessen, wenn nicht anders angegeben, und die Peakpositionen sind ausgedrückt in Teile pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan. Die Feakformen werden angegeben wie folgt: s - Singulett, d - Dublett, t - Triplett, m - Multiplett und br - breit.

Beispiel 1

(+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl)-2- propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

A. (+)-2-(3-Iodbenzamido)-2(R)-phenylethan-1-ol

Zu einer heftig gerührten Lösung von 3-Iodbenzoylchlorid (16,79 g, 63 mmol) in Dichlormethan (300 ml) wurde schnell eine Lösung von (R)-(-)-2-Phenylglycinol (8,64 g, 63 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt und das rohe Produkt durch Filtration gesammelt. Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab (+)-2-(3-Iodbenzamido)-2(R)-phenylethan-1-ol in Form weißer
Nadeln (14,74 g, 64%)
Schmelzpunkt 154-156ºC
IR (KBr) : 3400, 3300, 1635, 1538, 700 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,14 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,19 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,78 (br. s, 1H), 5,3-5,2 (m, 1H), 4,02 (d, J = 5 Hz, 2H), 2,35 (br. s, 1H).
[α]D: = +52,3º (c = 0,44, DMF).

B. (+)-4,5-Dihydro-2-(3-iodphenyl)-4(R)-phenyloxazol

Zu einer Mischung von (+)-2-(3-Iodbenzamido)-2(R)- phenylethan-1-ol (14,70 g, 40 mmol) und Triphenylphosphin (13, 64 g, 52 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (350 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (10,52 g, 52 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (1 : 8) eluiert wurde, was (+)-4,5-Dihydro-2-(3-iodphenyl)-4(R)-phenyloxazol (7,81 g, 56%) als Flüssigkeit lieferte.
IR (Film) : 3080, 3020, 2960, 2900, 1645, 1560, 1355, 955, 820, 800 cm&supmin;¹
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,41 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,24 (m, 5H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 10, 8,5 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10, 8,5 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H).
[α]D = +11,42º (c = 0,42, CH&sub2;Cl&sub2;).

C. N,O-Di(tert.-butoxycarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl)-2-propin-1-yl]hydroxylamin

Eine Mischung von (+ )-4,5-Dihydro-2-(3-iodphenyl)-4(R)-phenyloxazol (7,76 g, 22,2 mmol), [N,O-Di(tert.-butoxycarbonyl)- 2-propin-1-yl]hydroxylamin (9,03 g, 33,3 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (780 mg, 1,1 mmol) in Triethylamin (30 ml) wurde 1 Stunde lang unter Stickstoffatmosphäre gerührt, CuI (420 mg, 2,2 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 16 Stunden lang gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan = 1 : 7 eluiert wurde, was N,O- Di (tert. -butoxycarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)- phenyloxazol-2-yl)phenyl]-2-propin-1-yl]hydroxylamin (7,6 g, 70%) in Form spröder grauweißer Flocken lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,11 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 6H), 5,39 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H), 4,56 (br. s, 2H), 4,28 (t, J = 10 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,51 (s, 9H).

D. (+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-2- propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

Zu einer Lösung von N,O-Di(tert.-butoxycarbonyl)-[3-[3-(4,5- dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-2-propin-1-yl]hydroxylamin (1,99 g, 4 mmol) in Dichlormethan (30 ml), die auf 0ºC gekühlt wurde, wurde langsam Trifluoressigsäure (10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur er wärmen gelassen, weitere 30 Minuten lang gerührt und dann in eine gesättigte wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert und die organische Phase mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und Trimethylsilylisocyanat (0,84 ml, 6,3 mmol) zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren fiel das Produkt aus. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die entstehenden Feststoffe wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, was die Titelverbindung (0,98 g, 72%) als weißen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt: 182-183,5ºC (Zersetzung)
IR (KBr) : 3800, 3500, 1640, 1440, 1100, 995, 950, 700 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 5,42 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H).
[α]D: = +1,7º (c = 0,18, DMF)
Elementaranalyse:
Berechnet: C 67,33%; H 5,14%; N 12,4%
Gefunden: C 67,57%; H 5,17%; N 12,17%.

Beispiel 2

(+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-2- propin-1-yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 1, unter Anwendung von Methylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol).
Schmelzpunkt 173,1-174,8ºC
IR (KBr) : 3360, 3100, 2850, 1670, 1640, 1540, 1410, 1340, 1100, 990, 950 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,59 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 5H), 5,42 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 2,61 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
[α]D: = +11,0º (c = 0,2, Methanol).

Beispiel 3

(+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-2- propin-1-yl]-N'-ethyl-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 1, unter Anwendung von Ethylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan).
Schmelzpunkt 141,2-143,0ºC
IR (KBr) : 3330, 3150-2850, 1670, 1660, 1530, 1440, 1340, 1240, 1100, 990, 950 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,59 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62-7,17 (m, 8H), 5,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,13-3,03 (m, 2H), 1,01 (t, 7,3 Hz, 3H)
[α]D: = +8,0º (c = 0,2, Methanol).

Beispiel 4

(+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-2- propin-1-yl]-N-hydroxy-N'-isopropylharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 1, unter Anwendung von Isopropylcyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan).
Schmelzpunkt: 111,8-112,9ºC (Zersetzung)
IR (KBr) : 3420, 3250, 2970, 1670, 1640, 1510, 1350, 1230, 1100, 1000, 950 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,61 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 3H), 7,61- 7,52 (m, 1H), 7,49-7,28 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,4, 9,90 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,20 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[α]D: = +12,0º (c = 0,2, Methanol).

Beispiel 5

(-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(S)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-2- propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 1, unter Anwendung von (S)-(+)-2-Phenylglycinol anstelle von (R)-(-)-2-Phenylglycinol, in Form weißer Feststoffe hergestellt (unkristallisiert aus Ethanol).
Schmelzpunkt: 186,7-188,0ºC (Zersetzung)
IR (KBr) : 3800, 3500, 1640, 1440, 1100, 995, 950, 700 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 5,42 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H).

Beispiel 6

(-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(S)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-2- propin-1-yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 5, unter Anwendung von Methylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat in Form weißer Nadeln hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 163-165ºC
IR (KBr) : 3400, 1670, 1640, 700 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,56 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,44-7,28 (m, 5H), 7,14 (q, J = 5 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 5 Hz, 3H).

Beispiel 7

(+)-N-[3-[3-[4, 5-Dihydro-9(R)-(4-fluorphenyloxazol-2- yl]phenyl]-2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 1, unter Anwendung von (R)-(-)-2-(4-Fluorphenyl)glycinol anstelle von (R)-(-)-2- Phenylglycinol, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol).
Schmelzpunkt: 180,9-181,4ºC
IR (KBr) : 3420, 3200-3300, 2850, 1640, 1510, 1440, 1240, 1100, 990, 950 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,64 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,63- 7,61 (m, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 5,5, 8,8 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H)
[α]D: = +6,5º (c = 0,2, Methanol).

Beispiel 8

(-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenylthiazol-2-yl)phenyl]-2- propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

A. N-(1-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2(R)-phenylethan-2-yl)-3- iodbenzamid

Zu einer Mischung von (+ )-2-(3-Iodbenzamido)-2(R)-phenylethan-1-ol (10 g, 27,2 mmol, hergestellt wie in Beispiel 1) und Imidazol (4,6 g, 68 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde tert.-Butyldimethylchlorsilan (6,2 g, 41 mmol) in einem Anteil zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 1 n HCl (100 ml), wäßriger gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan ( = 1 : 8) eluiert wurde, was N-(1-tert.- Butyldimethylsilyloxy-2(R)-phenylethan-2-yl)-3-iodbenzamid (13,1 g, quant.) als fahlgelbe Flüssigkeit lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39-7,20 (m, 6H), 6,99 (br. s, 1H), 5,24- 5,21 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 4,4, 10 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 4,0, 10 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).

B. N-(1-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2(R)-phenylethan-2-yl)-3- iodbenzthiamid

Zu einer Lösung von N-(1-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2(R)- phenylethan-2-yl)-3-iodbenzamid (13,1 g, 27,2 mmol) in 1,2- Dimethoxyethan (80 ml) wurde Lawesson's Reagenz (8,2 g, 20 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang und dann bei 60ºC 2 Stunden lang gerührt, gekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 50 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (= 1 : 7) gereinigt wurde, was N-(1-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2(R)-phenylethan-2-yl)-3-iodbenzthiamid (4,99 g, 50%) als gelbe Flüssigkeit lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 5H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 9,5, 11 Hz, 1H), 0,9 (s, 6H), 0,3 (s, 9H).

C. 4,5-Dihydro-2-(3-iodphenyl)-4(R)-phenylthiazol

Zu einer Lösung von N-(1-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2(R)- phenylethan-2-yl)-3-iodbenzthiamid (8,1 g, 16 mmol) in THF (70 ml) wurde tropfenweise Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 21 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der entstehende Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/n-Hexan (= 1 : 7) eluiert wurde, was 4,5-Dihydro-2-(3- iodphenyl)-4(R)-phenylthiazol (2,46 g, 41%) lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,30 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 5H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,70 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9,11 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 9,5, 11 Hz, 1H).
Eine weitere Elution mit Ethylacetat/n-Hexan (= 1 : 1) ergab 2- Amino-N-3-iodbenzthiazoyl)-2(R)-phenylethan-1-ol (0,75 g, 12%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,28 (br. s, 1H), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 5H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,86-5,80 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 3H).

D. (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenylthiazol-2-yl)phenyl]- 2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 aus 4,5-Dihydro- 2-(3-iodphenyl)-4(R)-phenylthiazol in Form fahlgelber Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). Schmelzpunkt: 154,6-156,8ºC
IR (KBr) 4 : 3400, 3300, 1640, 1440, 1090, 940 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,65 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 5H), 6,59 (s, 2H), 5,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H)
[α]D: = -79º (c = 0,2, Methanol)
Elementaranalyse
Berechnet: C 64,94%; H 4,88%; N 11,96%
Gefunden: C 65,04%; H 4,74%; N 11,96%.

Beispiel 9

N'-Allyl-N-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-phenylthiazol-2- yl)phenyl]-2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 8, unter Anwendung von Allylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat.
Schmelzpunkt: amorph
IR (KBr) : 3450, 3200, 1660, 1540, 1420, 910 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,66 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,61- 7,30 (m, 8H), 5,85-5,74 (m, 2H), 5,14-4,98 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (dd, J = 9, 11 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,33-3,27 (m, 1H).

Beispiel 10

(-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-2- fluorphenyl]-2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

A. 4, 5-Dihydro-2-(2-fluor-3-iodphenyl)-4(R)-phenyloxazol

4,5-Dihydro-2-(2-fluor-3-iodphenyl)-4(R)-phenyloxazol wurde hergestellt aus 2-Fluor-3-iodbenzoylchlorid in ähnlicher Weise, wie für (+)-4,5-Dihydro-2-(3-iodphenyl)-4(R)-phenyloxazol in Beispiel 1 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,96-7,85 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 5H), 6,97 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8 Hz, 1H).

B. 3-[3-[4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl]-2-fluorphenyl]- 2-propin-1-ol

Eine Mischung von 4,5-Dihydro-2-(2-fluor-3-iodphenyl)-4(R)- phenyloxazol (2,28 g, 6,2 mmol), Propargylalkohol (0,22 g, 12,4 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (220 mg, 1,1 mmol) in Triethylamin (50 ml) wurde 1 Stunde lang unter Stickstoffatmosphäre gerührt, CuI (420 mg, 2,2 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 16 Stunden lang gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan ( = 1 : 14) eluiert wurde, was 3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)- 2-fluorphenyl]-2-propin-1-ol (1,41 g, 77%) in Form grauweißer Feststoffe lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,36-7,25 (m, 5H), 7,16 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 8,10 Hz, 1H), 2,05 (t, J = 6 Hz, 1H).

C. N,O-Di(tert.-butoxycarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-2-fluorphenyl]-2-propin-1-yl]hydroxylamin

Zu einer Mischung von 3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2- yl)-fluorphenyl]-2-propin-1-ol (1,41 g, 4,8 mmol), N,O- Bis(tert.-butoxycarbonyl)hydroxylamin (1,11 g, 4,8 mmol) und Triphenylphosphin (1,63 g, 6,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (350 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (1,08 g, 6,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan ( = 1 : 10) eluiert wurde, was N,O-Di(tert.-butoxycarbonyl)-[3-[3-(4,5- dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-2-fluorphenyl]-2-propin-1- yl]hydroxylamin (1,64 g, 67%) in Form fahlgelber Platten lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,89 (dt, J = 2,6 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 2,6 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 5H), 7,14 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,59 (br. s, 2H), 4,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,51 (s, 9H).

D. (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-2-fluorphenyl]-2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

N,O-Di-(tert.-butoxycarbonyl)-[3-[3-(4, 5-dihydro-4(R)- phenyloxazol-2-yl)-2-fluorphenyl]-2-propin-1-yl]hydroxylamin wurde zur Titelverbindung verarbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, in Form fahlgelber Feststoffe (umkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 165,5-167,2ºC
IR (KBr) : 3400, 3250, 1640, 1000, 740, 700 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,64 (s, 1H), 7,91 (dt, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 6H), 6,58 (s, 2H), 5,44 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H)
[α]D: = -18º (c = 0,2, Methanol)
Elementaranalyse:
Berechnet: C 64,58%; H 4,56%; N 11,89%
Gefunden: C 64,37%; H 4,47%; N 11,49%.

Beispiel 11

N-[3-[3-(4, 5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-4-fluorphenyl]- 2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 10, unter Anwendung von 2-Fluor-5-iodbenzoylchlorid anstelle von 2-Fluor-3- iodbenzoylchlorid, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 172,6-173,8ºC
IR (KBr) : 3400, 3200 (br.), 1640 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,63 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,44-7,30 (m, 6H), 6,56 (s, 2H), 5,43 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 10,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,20 (t, J = 8 Hz, 1H).

Beispiel 12

N-[3-[3-4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-4-fluorphenyl]-2- propin-1-yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 10, unter Anwendung von Methylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt 164,5-166ºC (Zersetzung)
IR (KBr) : 3360, 3100, 2850, 1670, 1635, 1495 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,57 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,43-7,25 (m, 6H), 7,10 (q, J = 5 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,8 (dd, J = 8,10 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 5 Hz, 3H).

Beispiel 13

N-[3-[5-(4, 5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-2- methoxyphenyl]-2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 10, unter Anwendung von 3-Iod-4-methoxybenzoylchlorid anstelle von 2-Fluor- 3-iodbenzoylchlorid, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 189,5-192,0ºC
IR (KBr) : 3470, 2850, 1660, 1640, 1610, 1550, 1280, 1150, 1090, 950 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,54 (s, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,39- 7,28 (m, 5H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 8, 9,5 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,61 (d, J = 5 Hz, 3H).

Beispiel 14

N-[3-[5-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-2- methoxyphenyl]-2-propin-1-yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 13, unter Anwendung von Methylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 168,5-170,0ºC
IR (KBr) : 3000-3500, 2850, 1650, 1510, 1350, 1280, 1040, 950 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,59 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,39- 7,28 (m, 5H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,38 (dd, J = 8,9, 9 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).

Beispiel 15

N-[3-[5-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-2-methylphenyl] - 2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 10, unter Anwendung von 3-Iod-4-methylbenzoylchlorid anstelle von 2-Fluor-3- iodbenzoylchlorid, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 169,0-169,5ºC
IR (KBr) : 3480, 3350, 3200, 2900, 1640, 1580 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43-7,26 (m, 6H), 6,58 (s, 2H), 5,39 (dd, J = 10,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).

Beispiel 16

N-[3-[5-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-2-methylphenyl]- 2-propin-1-yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 15, unter Anwendung von Methylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 175,8-176,4ºC (Zersetzung)
IR (KBr) : 3350, 3100, 2800, 1675, 1640, 1515, 1370 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,56 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43-7,26 (m, 6H), 7,14 (q, J = 5 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H).

Beispiel 17

N-[3-[3-(4(S)-Benzyl-4,5-dihydroxazol-2-yl)phenyl]-2-propin- 1-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 1, unter Anwendung von (S)-(-)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol anstelle von (R)-(-)- 2-Phenylglycinol, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethanol).
Schmelzpunkt 167,5-168,9ºC (Zersetzung)
IR (KBr) : 3400, 3250, 2850, 1630, 1440, 1350, 1100, 1000, 960, 800 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,64 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 6,13, 5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H).

Beispiel 18

N-[3-[3-(4(S)-Benzyl-4,5-dihydroxazol-2-yl)phenyl]-2-propin- 1-yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 17, unter Anwendung von Methylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol).
Schmelzpunkt: 169,6-170,9ºC
IR (KBr) : 3420, 3250, 1660, 1540, 1360, 1240, 1100, 990, 800 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,59 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4 Hz, 4H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 6,13, 5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7,13, 5 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,7 Hz, 3H).

Beispiel 19

N-[3-[3-(4(R)-Benzyl-4,5-dihydroxazol-2-yl)phenyl]-2-propin- 1-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 1, unter Anwendung von (R)-(+)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol anstelle von (R)-(-)- 2-Phenylglycinol, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethanol).
Schmelzpunkt 164,3-166,0ºC
IR (KBr) : 3400, 3250, 2850, 1630, 1440, 1250, 1100, 1000, 960 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,65 (s, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 4,59-4,53 (m, 1H), 9,43 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H).

Beispiel 20

N-[3-[3-(4(R)-Benzyl-4, 5-dihydroxazol-2-yl)phenyl)-2-propin- 1-yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 19, unter Anwendung von Methylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat, in Form weißer Feststoffe hergestellt.
Schmelzpunkt 160,2-161,2ºC
IR (KBr) : 3450, 3200, 2850, 1660, 1530, 1360, 1230, 1100, 990, 960 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,60 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,31-7,12 (m, 6H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,8 Hz, 3H).

Beispiel 21

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff

A. 2-(3-Brombenzamido)-2(R)-phenylethan-1-ol

Zu einer heftig gerührten Lösung von 3-Brombenzoylchlorid (13 g, 58 mmol) in Dichlormethan (500 ml) wurde schnell eine Lösung von (R)-(-)-2-Phenylglycinol (10, 5 g, 76 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt und die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt. Die Einengung des Filtrats ergab 2-(3- Brombenzamido)-2(R)-phenylethan-1-ol in Form farbloser Feststoffe (18, 5 g, quant.).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,95 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 7H), 6,83 (br. s, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 4,02 (d, J = 4,4 Hz, 2H).

B. 2-(3-Bromphenyl)-4,5-dihydro-4(R)-phenyloxazol

Zu einer Mischung von 2-(3-Brombenzamido)-2(R)-phenylethan-1- ol (18 g, 56 mmol) und Triphenylphosphin (19,2 g, 73 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (350 ml), die auf -60ºC gekühlt war, wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (12 ml, 73 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, 18 Stunden lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (= 1 : 7) gereinigt wurde, was 2-(3-Bromphenyl)-4,5-dihydro-4(R)-phenyloxazol (10,9 g, 65%) als rosafarbene Flüssigkeit lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,21 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,39-7,28 (m, 6H), 5,39 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8 Hz, 1H).

C. N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-3- butin-2-yl)hydroxylamin

Eine Mischung von 2-(3-Bromphenyl)-4, 5-dihydro-4(R)-phenyloxazol (4,5 g, 15 mmol), [N,O-Di(tert.-butoxycarbonyl)-3- butin-2-yl]hydroxylamin (6,4 g, 22 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (522 mg, 0,75 mmol) in Triethylamin (15 ml) wurde 3 Stunden lang bei 75ºC unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert und mit 1 n HCl (100 ml), wäßriger 4%iger NaHCO&sub3;-Lösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (= 1 : 7) eluiert wurde, was das rohe N,O-Di(tert.-butoxycarbonyl]-[3-[3-(4,5-dihydro- 4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl)-3-butin-2-yl)hydroxylamin (4,1 g) lieferte.
Zu einer Lösung des wie oben erhaltenen geschützten Hydroxylamins in Dichlormethan (40 ml), die auf 0ºC gekühlt war, wurde langsam Trifluoressigsäure (6,1 ml, 79 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, weitere 30 Minuten lang gerührt und dann in eine gesättigte wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert und die organische Phase mit Wasser (100 ml), Kochsalzlösung (120 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (= 1 : 1) eluiert wurde, was N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-3- butin-2-yl]hydroxylamin (1,4 g, 58%) als oranges Öl lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 7H), 5,42-5,35 (m, 1H), 5,25 (br. s, 1H), 4,80 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 1H), 1,43 (d, J = 7 Hz, 3H).

D. N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff

Zu einer Lösung von N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2- yl)phenyl]-3-butin-2-yl]hydroxylamin (1,3 g, 4,2 mmol) in THF (13 ml) wurde Trimethylsilylisocyanat (0,84 ml, 6,3 mmol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Methanol (10 ml) wurde zugegeben und 10 Minuten später wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der entstehende Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, was die Titelverbindung (0,9 g, 64%) in Form farbloser amorpher Feststoffe ergab.
Schmelzpunkt: amorph
IR (KBr) : 3500, 3400, 2900, 1650, 1560, 1360, 960 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39-9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 6,6, 14 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

Beispiel 22

N-[4-[3-(4, 5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl-3-butin-2- yl] -N-hydroxyharnstoff (Enantiomer Eins)

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff (Beispiel 21) wurde auf einem chiralen stationären Träger (CHIRALPAK OJ (Daicel Chemical Industries) 0,46 · 25 cm; mobile Phase: Ethanol/Hexan (20 : 80): Durchflußgeschwindigkeit 1 ml/min. Temperatur = Raumtemperatur; 1- 230 nm) aufgetrennt, was die Titelverbindung lieferte (Beispiel 22, Retentionszeit = 21,4 min).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39-9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 6, 6,14 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

Beispiel 23

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff (Enantiomer Zwei)
N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff (Beispiel 21) wurde auf einem chiralen stationären Träger (CHIRALPAK OJ (Daicel Chemical Industries) 0,46 · 25 cm; mobile Phase: Ethanol/Hexan (20 : 80): Durchflußgeschwindigkeit 1 ml/min. Temperatur = Raumtemperatur; 1- 230 nm) aufgetrennt, was die Titelverbindung lieferte (Beispiel 23, Retentionszeit = 36,5 min).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39-9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 6, 6,14 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

Beispiel 24

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-5-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 21, unter Anwendung von 2-Amino-1-phenylethanol anstelle von (R)-(-)-2- Phenylglycinol, in Form eines weißen Feststoffs hergestellt (unkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 145,1-146,4ºC
IR (KBr) : 3400, 3200, 2900, 1640, 1590, 1420, 1080, 1000, 960 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,38 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,60- 7,35 (m, 7H), 6,56 (s, 2H), 5,79 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 7,15 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

Beispiel 25

N-[4-[3-(4(S)-Benzyl-4,5-dihydroxazol-2-yl)phenyl]-3-butin-2- yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 21, unter Anwendung von (S)-(-)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol anstelle von (R)-(-)-2-Phenylglycinol, und mit Methylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 153, 8-155, 0ºC
IR (KBr) : 3390, 2900, 1660, 1540, 1360, 1210, 1070, 960, 910 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,32 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,30-7,13 (m, 6H), 5,12 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

Beispiel 26

N-[4-[3-(4, 5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)pyridyl-5-yl]-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 21, unter Anwendung von 5-Bromnicotinoylchloridhydrochlorid anstelle von 3-Brombenzoylchlorid.
Schmelzpunkt: amorph
IR (KBr) : 3000-3500, 2950, 1650, 1500, 1420, 1160 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,40 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 5H), 6,60 (s, 2H), 5,45 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Beispiel 27

N-[4-[3-(4, 5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)pyridyl-5-yl]-3- butin-2-yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 26, unter Anwendung von Methylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat).
Schmelzpunkt: amorph
IR (KBr) : 3000-3400, 2900, 1650, 1530, 1360, 1080 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,35 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 5H), 7,14-7,13 (m, 1H), 5,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 4,90 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Beispiel 28

(-)-N-1-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2- yl)phenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

A. 2-(3-Benzyloxybenzamido)-2(R)-phenylethan-1-ol

Zu einer Lösung von 3-Benzyloxybenzoesäure (22 g, 96 mmol) in Toluol (200 ml) wurde tropfenweise Thionylchlorid (14,1 ml, 19 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf 90ºC erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt, was rohes 3-Benzyloxybenzoylchlorid (32 g, quant.) lieferte. Das rohe 3-Benzyloxybenzoylchlorid wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und tropfenweise 30 Minuten lang zu einer heftig gerührten Lösung von (R)-(-)-2-Phenylglycinol (15,8 g, 115 mmol) und Triethylamin (16 ml, 15 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml), die auf 0ºC gekühlt war, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (1 l) und Wasser (1 l) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ethylacetat (2 · 500 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit 1 n HCl (500 ml), wäßriger 4%iger NaHCO&sub3;-Lösung (500 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was 2-(3- Benzyloxybenzamido)-2(R)-phenylethan-1-ol (29 g, 88%) als fahlgelbe Feststoffe lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,46-7,29 (m, 9H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,89-4,79 (m, 1H), 4,31 (t, J = 8 Hz, 1H).

B. 2-(3-Benzyloxyphenyl)-4, 5-dihydro-4(R)-phenyloxazol

Zu einer Mischung von 2-(3-Benzyloxybenzamido)-2(R)- phenylethan-1-ol (29 g, 83 mmol) und Triphenylphosphin (28,4 g, 108 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (19,6 ml, 108 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan ( = 1 : 9) eluiert wurde, was 2-(3-Benzyloxyphenyl)-4,5-dihydro-4(R)-phenyloxazol (23,5 g, 85%)-als fahlgelbe Feststoffe lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,70-7,63 (m, 2H), 7,46-7,28 (m, 11H), 7,15-7,11 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 8, 9,9 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8 Hz, 1H).

C. 4, 5-Dihydro-2-(3-hydroxyphenyl)-4(R)-phenyloxazol

2-(3-Benzyloxyphenyl)-4,5-dihydro-4(R)-phenyloxazol (3 g, 8,9 mmol) wurde in Ethylacetat (15 ml) gelöst und in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (300 mg) hydriert. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan ergab 4,5-Dihydro-2- (3-hydroxyphenyl)-4(R) -phenyloxazol (1,03 g, 48%) als farblose Nadeln.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,56-7,53 (m, 2H), 7,38-7,28 (m, 6H), 6,98- 6,95 (m, 1H), 6,37 (br. s, 1H), 5,38 (dd, J = 8, 9,9 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8 Hz, 1H).

D. 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)- phenyloxazol-2-yl)phenoxy] ethan

Zu einer gerührten Lösung von 4,5-Dihydro-2-(3-hydroxyphenyl)-4(R)-phenyloxazol (3,3 g, 13,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,62 g, 16 mmöl) portionsweise 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann wurde eine Lösung von 2-Brom-1-(tert.-butyldimethylsilyloxy)ethan (4,94 g, 21 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) tropfenweise 5 Minuten lang zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt, die wäßrige Phase abgetrennt, mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit 1 n HCl (100 ml), wäßriger 4%iger NaHCO&sub3;-Lösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/n-Hexan (= 1 : 6) eluiert wurde, was 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-[3-(4,5- dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]ethan (4,7 g, 86%) als farbloses Öl lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,54-7,48 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 6H), 6,99- 6,95 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 8, 9,9 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,89-3,85 (m, 2H), 0,80 (s, 9H), 0,01 (s, 6H)

E. 2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]ethan-1- ol

Zu einer Lösung von 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-[3- (4,5-dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]ethan (4,4 g, 11 mmol) in THF (35 ml) wurde tropfenweise Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 14 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt, das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der entstehende Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/n-Hexan (= 1 : 2) eluiert wurde, was 2- [3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]ethan-1-ol (2,8 g, 91%) als farbloses Öl lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,66-7,60 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 6H), 7,10- 7,07 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 8,10 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,96 (br. s, 2H), 2,04 (br. s, 1H).

F. (-)-N-1-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]ethan-1-ol wurde zur Titelverbindung aufgearbeitet, wie in Beispiel 10 beschrieben, in Form farbloser Feststoffe (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan).
Schmelzpunkt: 135,7-137,4ºC
IR (KBr) : 3500, 3400, 2900, 1640, 1580, 1220, 1060, 990 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,45 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,54-7,29 (m, 8H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,41 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,23-4,14 (m, 3H), 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
[α]D = -1º (c = 0,2, Methanol)
Elementaranalyse:
Berechnet: C 63, 33%; H 5, 61%; N 12, 31%
Gefunden: C 63,29%; H 5,54%; N 12,27%.

Beispiel 29

N-1-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2- yl)phenoxy]propyl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 28, unter Anwendung von 3-Brom-1-(tert.-butyldimethylsilyloxy)propan anstelle von 2-Brom-1-(tert.-butyldimethylsilyloxy)ethan, in Form weißer Feststoffe hergestellt (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan).
Schmelzpunkt: 149,5-150,8ºC
IR (KBr) : 3500, 3350, 3200, 1640, 1580, 1450, 1100, 980 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,29 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44-7,28 (m, 7H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,40 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,98-1,93 (m, 2H).

Beispiel 30

N-1-[2-(3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]ethyl]- N-hydroxy-N'-methylharnstoff

Die im Titel genannte Verbindung wurde in Form von weißen Feststoffen hergestellt, wie in Beispiel 28, wobei Methylisocyanat anstelle von Trimethylsilylisocyanat angewendet wurde (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan).
Schmelzpunkt: 132,5-133,6ºC
IR (KBr) : 3390, 3100, 2900, 1660, 1530, 1450, 1320, 1090, 1000, 950 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,39 (s, 1H), 7,54-7,29 (m, 8H), 7,17- 7,14 (m, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 5,41 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8, 4,10 Hz, 1H), 4,34-4,13 (m, 3H), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 5 Hz, 3H).

Beispiel 31

(+)-N-1-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-5- fluorphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

Die im Titel genannte Verbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 28, wobei 3-Benzyloxy-5-fluorbenzoesäure anstelle von 3-Benzyloxybenzoesäure verwendet wurde, in Form weißer Feststoffe (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan).
Schmelzpunkt: 122,4-123,7ºC
IR (KBr) : 3500, 3400, 3200, 1660, 1580, 1440, 1150, 1030, 930 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,45 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 7H), 7,12- 7,07 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,42 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,25-4,16 (m, 3H), 3,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
[α]D = +3,5º (c = 0,2, Methanol)

Beispiel 32

(+)-N-1-[2-[3-[4, 5-Dihydro-4(R)-(4-fluorphenyl)oxazol-2- yl]phenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

Die im Titel genannte Verbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 28, wobei (R)-(-)-2-(4-Fluorphenyl)glycinol anstelle von (R)-(-)-2-Phenylglycinol verwendet wurde, in Form weißer Feststoffe (unkristallisiert aus Methanol/Ethylacetat).
Schmelzpunkt: 150,3-151,9ºC
IR (KBr) : 3500, 3320, 2900, 1630, 1510, 1210, 1070, 990 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,45 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,22-7,16 (m, 3H), 6,38 (s, 2H), 5,42 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,21-4,13 (m, 3H), 3,71 (t, J = 6 Hz, 2H).
[α]D = +0,5º (c = 0,2, Methanol)

Beispiel 33

N-1-[2(R)-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2- yl)phenoxy]propyl]-N-hydroxyharnstoff

A. 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)- phenyloxazol-2-yl)phenoxy]propan

Zu einer Mischung von 4,5-Dihydro-2-(3-hydroxyphenyl)-4(R)- phenyloxazol (5,0 g, 20,9 mmol), 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)propan-2(S)-ol (4, 76 g, 25 mmol) und Triphenylphosphin (6,58 g, 25 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (3,9 ml, 25 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang und dann 5 Stunden lang bei 50ºC gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Verdampfen entfernt und der entstehende Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (= 1 : 6) eluiert wurde, was 1- (tert.-Butyldimethylsilyloxy) -2(R)-[3-(4,5-dihy dro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]propan (8,7 g, quant.) als farbloses Öl lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,62-7,59 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 6H), 7,08- 7,05 (m, 1H), 5,38 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,55-4,8 (m, 1H), 4,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 5,9, 10,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 5,1, 10,6 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 8 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).

B. N-1-[2(R)-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]- propyl]-N-hydroxyharnstoff

Die im Titel genannte Verbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 28, wobei 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2(R)-[3- (4,5-dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]propan anstelle von 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)- phenyloxazol-2-yl)phenoxy)ethan angewendet wurde, in amorpher Form.
IR (Nujol) : 3200, 2900, 1650, 1580, 1450, 980 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,47 (s, 1H), 7,52-7,28 (m, 8H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 5,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 6,14 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 6,14 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6 Hz, 3H).
Elementaranalyse:
Berechnet: C 63,32%; H 5,96%; N 11,82%
Gefunden: C 63,11%; H 6,11%; N 11,47%.

Beispiel 34

N-1-[2(S)-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2- yl)phenoxy]propyl]-N-hydroxyharnstoff

Die im Titel genannte Verbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 28, wobei 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2(S)-[3- (4,5-dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]propan anstelle von 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)- phenyloxazol-2-yl)phenoxy]ethan verwendet wurde, in Form weißer Feststoffe (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan).
Schmelzpunkt: 163,4-164,7ºC
IR (Nujol) : 3450, 3200, 2850, 1620, 1580, 1450, 1210, 1080, 980 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,47 (s, 1H), 7,53-7,14 (m, 9H), 6,32 (s, 2H), 5,40 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,70 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3, 70 (dd, J = 6,14 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 6,14 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H)
Elementaranalyse:
Berechnet: C 63,32%; H 5,96%; N 11,82%
Gefunden: C 64,42%; H 6,09%; N 11,80%.

Beispiel 35

(+)-N-1-[2-[3-[4,5-Dihydro-4(S)-phenyloxazol-2- yl]phenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

A. 4,5-Dihydro-2-(3-hydroxyphenyl)-4(S)-phenyloxazol

4,5-Dihydro-2-(3-hydroxyphenyl)-4(S)-phenyloxazol wurde hergestellt, wie in Beispiel 28, wobei (S)-(+)-Phenylglycinol anstelle von (R)-(-)-Phenylglycinol verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) + 2 Tropfen DMSO-d&sub6;) δ: 8,8 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,36-7,18 (m, 6H), 7,00 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 8 Hz, 1H).

B. Ethyl-3-(4,5-dihydro-4(S)-phenyloxazol-2-yl)phenoxyacetat

Zu einer heftig gerührten Mischung von 4,5-Dihydro-2-(3- hydroxyphenyl)-4(S)-phenyloxazol (2,04 g, 8,5 mmol) und Kaliumcarbonat (2,36 g, 17 mmol) in DMF (40 ml) wurde 5 Minuten lang tropfenweise eine Lösung von Ethylbromacetat (1,71 g, 10,2 mmol) in DMF (5 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang gerührt und dann in Wasser (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Diethyl ether (3 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung (2,77 g, quant.) als fahlgelbe Flüssigkeit lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 6H), 7,12 (dd, J = 7 und 2 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 8 und 10 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,31-4,23 (m, 3H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H).

C. 2-[3-[4,5-Dihydro-4(S)-phenyloxazol-2-yl]phenoxy]ethan-1- ol

Zu einer THF-(40 ml)-Lösung von Ethyl-3-(4,5-dihydro-4(S)- phenyloxazol-2-yl)phenoxyacetat (2,77 g, 8,5 mmol) wurde LiBH&sub4; (0,37 g, 17 mmol) in einem Anteil zugegeben. Nach 4- stündigem Rühren wurde Wasser (40 ml) zugegeben und die Mischung mit Diethylether (40 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 0,5 n wäßriger HCl (20 ml), Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (= 2 : 1) eluiert wurde, was die Titelverbindung (0,95 g, 40%) als farblose Flüssigkeit lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,66-7,59 (m, 2H), 7,39-7,26 (m, 6H), 7,06 (dd, J = 2 und 7 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 10 und 8 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10 und 8 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,16- 4,12 (m, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 2,18 (br. s, 1H).

D. (+ )-N-1-[2-[3-[4,5-Dihydro-4(S)-phenyloxazol-2-yl]phenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

2-[3-[4,5-Dihydro-4(S)-phenyloxazol-2-yl]phenoxy]ethan-1-ol wurde zu der Titelverbindung analog, wie in Beispiel 28 F beschrieben, verarbeitet. Es wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was einen weißen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt: 146,5-147,1ºC
IR (KBr) : 3490, 3320, 2875, 1630, 1590, 1580, 1220, 700 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,47 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,25 (m, 7H), 7,16 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,41 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,23- 4,13 (m, 3H), 3,71 (t, J = 5, 5 Hz, 2H)
[α]D = +7,65º (c = 0,2, Methanol)
Elementaranalyse:
Berechnet: C 63,33%; H 5,61%; N 12,31%
Gefunden: C 62,83%; H 5,60%; N 12,24%.

Beispiel 36

N-1-[2-[3-[4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl]-2- fluorphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

N-1-[2-[3-[4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl]-2-fluorphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff wurde, wie in Beispiel 35 beschrieben, unter Anwendung von 4,5-Dihydro-2-(2-fluor-3- hydroxyphenyl)-4(R)-phenyloxazol anstelle von 4, 5-Dihydro-2- (3-hydroxyphenyl)-4(S)-phenyloxazol, in Form eines weißen Feststoffs hergestellt (amorph)
IR (KBr) : 3500, 3320, 2800, 1630, 1590, 700 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,51 (s, 1H), 7,45-7,20 (m, 8H), 6,40 (s, 2H), 5,42 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 3,80-3,70 (br. s, 2H),
Elementaranalyse:
Berechnet: C 60,16%; H 5,05%; N 11,69%
Gefunden: C 57,92%; H 5,10%; N 11,36%.
Das Ausgangsmaterial 4, 5-Dihydro-2-(2-fluor-3-hydroxyphenyl)- 4(R)-phenyloxazol wurde wie folgt hergestellt.

A. 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-fluorphenol

Zu einer Lösung von 2-Fluorphenol (10,35 g, 9,2 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (101 mmol) in DMF (180 ml) wurde Imidazol (7, 54 g, 110 mmol) in einem Anteil zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in Wasser (300 ml) gegossen und mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10% wäßriger Citronensäure (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung (20,63 g, quant.) als farblose Flüssigkeit lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,10-6,84 (m, 4H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).

B. 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-fluorbenzoesäure

Eine Lösung von 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-fluorphenol (10, 59 g, 46, 8 mmol) in THF (150 ml), die auf -70ºC gekühlt war, wurde 5 Minuten lang tropfenweise zu sec.-Butyllithium (42 ml, 1,12 M in Cyclohexan) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -70ºC 1 Stunde lang gerührt und dann in eine Aufschlämmung von Trockeneis/Diethylether gegossen. Wasser (200 ml) wurde vorsichtig zugegeben und die organische Phase abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase wurde auf pH 2 mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was die Titelverbindung (7,90 g, 70%) als weißen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7,45-7,37 (m, 1H), 7,25-7,11 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).

C. Benzyl-3-benzyloxy-2-fluorbenzoat

Zu einer Mischung von 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2- fluorbenzoesäure (7,74 g, 29 mmol), Kaliumcarbonat (24,0 g, 174 mmol) und Natriumiodid (25, 9 g, 174 mmol) in DMF (180 ml) wurde Benzylchlorid (8,33 ml, 72,4 mmol) tropfenweise 5 Minuten lang zugegeben. Nach 2-tägigem Rühren wurde die Reakti onsmischung in Wasser (400 ml) gegossen und mit Diethylether (3 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, was die Titelverbindung (7,19 g, 74%) in Form weißer Flocken lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,51-7,32 (m, 11H), 7,16 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,15 (s, 2H).

D. 3-Benzyloxy-2-fluorbenzoesäure

Zu einer Lösung von Benzyl-3-benzyloxy-2-fluorbenzoat (7,13 g, 21 mmol) in Methanol (40 ml) wurde eine wäßrige Lösung von Kaliumhydroxid (2,38 g, 42 mmol in 40 ml Wasser) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Diethylether (20 ml) gewaschen und die etherische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wurde auf pH 2 mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ethylacetat (3 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was die Titelverbindung (4,83 g, 85%) in Form weißer Feststoffe lieferte.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 13,2 (br. s, 1H), 7,50-7,30 (m, 7H), 7,18 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H).

E. 4,5-Dihydro-2-(2-fluor-3-hydroxyphenyl)-4(R)-phenyloxazol

3-Benzyloxy-2-fluorbenzoesäure wurde zur Titelverbindung, wie in Beispiel 28 beschrieben, verarbeitet.
¹H-NMR (CDCl&sub3; + 1 Tropfen DMSO-d&sub6;) δ: 8,40 (br. s, 1H), 7,45- 7,18 (m, 6H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 8 Hz, 1H).

Beispiel 37

(-)-N-1-[2-[3-[4,5-Dihydro-5(R)-phenyloxazol-2-yl]-2- fluorphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

A. 2-(3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-fluorbenzamido)-1(S)- phenylethanol

Zu einer Lösung von 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-fluorbenzoesäure (3,3 g, 12 mmol, Beispiel 36B) in Toluol (30 ml) wurde Thionylchlorid (1,3 ml, 18 mmol) vorsichtig bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung 40 Minuten lang am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Das restliche Öl wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von (+)-2-Amino-1(S)-phenylethanol (I,7 g, 12 mmol, siehe A. I. Meyers und J. Slade, J. Org. Chem. 1980, 45, 2785) und Triethylamin (2,0 ml, 15 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml), die auf 0ºC gekühlt war, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und weitere 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (= 3 : 2) eluiert wurde, was die Titelverbindung (4,6 g, 97%) als fahlgelbe Flüssigkeit lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,70-7,01 (m, 8H), 5,00 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,25 (br. s, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).

B. 2-(3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-fluorphenyl)-4,5-dihydro-5(R)-phenyloxazol

Zu einer Lösung von 2-(3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2- fluorbenzamido)-1(S)-phenylethanol (4,6 g, 12 mmol) und Triphenylphosphin (3,7 g, 14 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfen weise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (2,2 ml, 42 mmol) in THF (20 ml) zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan-Ethylacetat (13 : 1 bis 9 : 1) eluiert wurde, was die Titelverbindung (2,2 g, 50%) als fahlgelbe Flüssigkeit lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,60-6,98 (m, 8H), 5,63 (dd, J = 10 und 8 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 15,0 und 8 Hz, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,21 (s, 6H).

C. 4,5-Dihydro-2-(2-fluor-3-hydroxyphenyl)-5(R)-phenyloxazol

Zu einer Lösung von 2-(3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2- fluorphenyl)-4,5-dihydro-5(R)-phenyloxazol (2,2 g, 5,8 mmol) in THF (20 ml) wurde tropfenweise Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 7 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 10 Minuten lang gerührt, die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt und der entstehende Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan-Ethylacetat (3 : 2) eluiert wurde, was die Titelverbindung (1,3 g, 86%) als farblosen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 10,70-9,50 (br, 1H), 7,58-7,03 (m, 8H), 5,74 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,78 (m, 1H).

D. 2-[3-(4,5-Dihydro-5(R)-phenyloxazol-2-yl)-2-fluorphenoxy]- ethylmethacrylat

Zu einer Lösung von 4,5-Dihydro-2-(2-fluor-3-hydroxyphenyl)- 5(R)-phenyloxazol (0,97 g, 3,8 mmol), Triphenylphosphin (1,0 g, 4,0 mmol) und 2-Hydroxyethylmethacrylat (0,50 ml, 4,0 mmol) in THF (30 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (0,65 ml, 4,0 mmol) in THF (15 ml) zugegeben. Nach eintägigem Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan- Ethylacetat (2 : 1) eluiert wurde, was die Titelverbindung (1,2 g, 86%) als fahlgelbe Flüssigkeit lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,58-7,00 (m, 8H, m), 6,15 (dd, J = 4,4 und 3,7 Hz, 1H), 4,58-4,45 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 15,0 und 7,7 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 3,3 Hz, 3H).

E. 2-[3-[4,5-Dihydro-5(R)-phenyloxazol-2-yl]-2-fluorphenoxy]- ethan-1-ol

Zu einer Lösung von 2-[3-(4,5-Dihydro-5(R)-phenyloxazol-2- yl)-2-fluorphenoxy]ethylmethacrylat (1,2 g, 3,3 mmol) in THF (40 ml) und Wasser (50 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (0,41 g, 9,8 mmol) zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde die Mischung mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (30 ml), Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan-Ethylacetat (1 : 2) eluiert wurde, was die Titelverbindung (0,76 g, 78%) als farblose Flüssigkeit lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,70-7,02 (m, 8H), 5,68 (dd, J = 10 und 8 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 10 und 15,0 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 2,54 (br. s, 1H).

F. N,O-Di(tert.-butoxycarbonyl)-2-[3-(4,5-dihydro-5(R)-phenyloxazol-2-yl)-2-fluorphenoxy]ethylhydroxylamin

2-{3-[4, 5-Dihydro-5(R)-phenyloxazol-2-yl]-2-fluorphenoxy}- ethan-1-ol wurde zur Titelverbindung, wie in Beispiel 10C, verarbeitet.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,70-7,04 (m, 8H), 5,69 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,40-4,22 (m, 2H), 4,20-3,90 (m, 3H), 1,58 (s, 18H).

G. (-)-N-1-[2-[3-[4,5-Dihydro-5(R)-phenyloxazol-2-yl]-2- fluorphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

N,O-Di(tert.-butoxycarbonyl)-2-[3-(4,5-dihydro-5(R)-phenyloxazol-2-yl)-2-fluorphenoxy]ethylhydroxylamin wurde zu der Titelverbindung, wie in Beispiel 1D beschrieben, verarbeitet. Es wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was einen farblosen Feststoff ergab.
Schmelzpunkt: 107-108ºC
IR (KBr) : 3400, 1740, 1650, 1360, 1050, 740 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,50 (s, 1H), 7,60-7,15 (m, 8H), 6,38 (s, 2H), 5,79 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 15 und 8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 18H).
[α]D = -71,4º (c = 0,098, Methanol)
Elementaranalyse:
Berechnet: C 60,16%; H 5,05%; N 11,69%
Gefunden: C 59,67%; H 5,36%; N 10,77%.

Beispiel 38

(+)-N-1-[2-[3-[4,5-Dihydro-5(S)-phenyloxazol-2-yl]-2- fluorphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 37, wobei (-)-2-Amino-1(R)-phenylethanol (A. I. Meyers und J. Slade, J. Org. Chem. 1980, 45, 2785) anstelle von (+)-2-Amino- 1(S)-phenylethanol verwendet wurde. Es wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was einen weißen Feststoff ergab.
Schmelzpunkt: 106-107ºC
IR (KBr) : 3400, 1740, 1650, 1360, 1050, 720 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,50 (s, 1H), 7,60-7,15 (m, 8H), 6,38 (s, 2H), 5,79 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 15 und 8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 18 H).
[α]D = +87,8º (c = 0,11, Methanol)
Elementaranalyse:
Berechnet: C 60,16%; H 5,05%; N 11,69%
Gefunden: C 59,57%; H 5,35%; N 10,71%.

Beispiel 39

(+)-N-1-[2-[5-Chlor-3-[4,5-dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl]-2- fluorphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 37, wobei (R)-(-)-2-Phenylglycinol anstelle von (-)-2-Amino-1(R)- phenylethanol und 4-Chlor-2-fluorphenol anstelle von 2- Fluorphenol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 71-73ºC
IR (KBr) : 3500, 1650, 1580, 1500, 1360, 1280, 1050, 700 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7,51 (dd, J = 7,0, 2,6 Hz, 1H), 7,48- 7,23 (m, 6H), 6,36 (s, 2H), 5,41 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 10,3 und 8,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
[α]D = +7,0º (c = 0,17, Methanol)
Elementaranalyse:
Berechnet: C 54,90%; H 4,35%; N 10,67%
Gefunden: C 54,35%; H 4,41%; N 10,72%.

Beispiel 40

(+)-N-1-[2-[3-[4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl]-2-fluor-4- methylphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 37, wobei (R)-(-)-2-Phenylglycinol anstelle von (-)-2-Amino-1(R)- phenylethanol und 2-Fluor-4-methylphenol anstelle von 2- Fluorphenol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 53-55ºC
IR (KBr) : 3500, 1650, 1500, 1370, 1280, 1150, 1060, 980, 750, 700 cm&supmin;¹
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,48 (s, 1H), 7,50-7,20 (m, 7H), 6,41 (s, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,30-4,12 (m, 3H), 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).
Elementaranalyse:
Berechnet: C 61,12%; H 5,40%; N 11,25%
Gefunden: C 59,85%; H 5,43%; N 11,11%.

Claims

1. Verbindung der folgenden chemischen Formel:

und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin A C&sub1;-C&sub4; Alkylen, CH(R), CH(R)CH&sub2; oder CH(R)CH&sub2;CH&sub2; ist,

in welchen R Methyl oder Ethyl ist;

m eins und n null oder eins ist;

R¹ und R² beide jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub2;-C&sub6; Alkenyl sind;

X O oder S ist;

Y O, S, CH=CH oder C C ist;

Ar¹ Phenyl oder Phenyl, das mit Halogen, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; Halogen-substituiertem Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Halogen-substituiertem Alkoxy einfach substituiert ist, ist; und

Ar² Phenylen, Pyridylen oder Phenylen, das einfach oder zweifach mit Halogen, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; Halogensubstituiertem Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Halogen-substituiertem Alkoxy substituiert ist, ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n null ist; R¹ Wasserstoff ist; R² Wasserstoff oder Methyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² Wasserstoff ist; x 0 ist; Ar¹ Phenyl oder 4-Fluorphenyl ist; und Ar² 1,3-Phenylen oder 1,3-Phenylen mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; Halogen substituiertem Alkyl und C&sub1;-C&sub4; Halogen-substituiertem Alkoxy, ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin A CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2;, CH(CH&sub3;) oder CH(CH&sub3;)CH&sub2; ist; und Ar² 1,3-Phenylen oder 1,3-Phenylen mit einem Fluorsubstituenten ist; m eins ist; und Y 0 ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin Ar¹ an die Position 4 des Oxazolinrings gebunden ist und das Kohlenstoffatom, an welches Ar¹ gebunden ist, (R)-Konfiguration hat.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Verbindung ausgewählt ist aus:

(-)-N-1-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2- yl)phenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff;

(+)-N-1-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-5- fluorphenoxy]ethyl]-N-hydroxyharnstoff; und

N-1-[2-[3-[4, 5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl]-2- fluorphenoxyjethyl]-N-hydroxyharnstoff.

7. Verbindung nach Anspruch 4, worin A CH&sub2; oder CH(CH&sub3;) ist;

m eins ist; und Y C C ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin die Verbindung ausgewählt ist aus:

(+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)phenyl]-2- propin-1-yl]-N-hydroxy-N'-methylharnstoff;

(+)-N-[3-[3-[4,5-Dihydro-4(R)-(4-fluorphenyl)oxazol-2- yl]phenyl]-2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff;

(-)-N-(3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-phenyloxazol-2-yl)-2- fluorphenyl]-2-propin-1-yl]-N-hydroxyharnstoff; und

N-(4-[3-(4,5-Dihydro-5-phenyloxazol-2-yl) phenyl)-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff.

9. Verbindungen, wie in Anspruch 1 definiert, und Salze davon zur Verwendung als wirksamer Arzneistoff.

10. Verwendung von Verbindungen, wie in Anspruch 1 definiert, und von Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung allergischer oder entzündlicher Zustände.

11. Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung eines allergischen oder entzündlichen Zustands in einem Säugetier, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.