DE3686677T2 - Isoxazol- und furanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antivirale mittel. - Google Patents

Isoxazol- und furanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antivirale mittel.

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DE3686677T2 DE8686108745T DE3686677T DE3686677T2 DE 3686677 T2 DE3686677 T2 DE 3686677T2 DE 8686108745 T DE8686108745 T DE 8686108745T DE 3686677 T DE3686677 T DE 3686677T DE 3686677 T2 DE3686677 T2 DE 3686677T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft Isoxaole und Furane mit einer phenylaliphatischen Seitenkette, in der die Phenylgruppe durch ein Oxazol oder eine 1,3-Oxazingruppe substituiert ist.
  • Die Sterling Drug Inc. offenbart in der EP-A-137,242, veröffentlicht am 17. April 1985, antiviral wirksame Verbindungen mit der Formel
  • worin sind:
  • R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkoxy, Chlor oder N=Z substituiert sind, worin N=Z Amino ist, niederes Alkanoylamino, niederes Alkylamino, Di-niederes-Alkylamino, 1- Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder 4-Morpholinyl mit der Bedingung ist, daß R nicht Wasserstoff ist;
  • R&sub5; Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Nitro, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio oder Trifluormethyl;
  • X gleich O oder eine Einfachbindung und n eine ganze Zahl von 3 bis 9;
  • sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureanlagerungssalze davon.
  • Es wurde festgestellt, daß verwandte Verbindungen, bei denen der Phenylring in beiden Stellungen neben der Isoxazol tragenden Seitenkette durch ausgewählte Substituenten substituiert ist, allgemein verbesserte Eigenschaften im Vergleich zu den entsprechenden einfachsubstituierten oder nichtsubstituierten Verbindungen haben.
  • Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel
  • worin sind:
  • R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die wahlweise durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind;
  • X O oder CH&sub2;;
  • Y eine Alkylenbrücke mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Olefinverkettung von 5 Kohlenstoffatomen mit einer ungesättigten Bindung;
  • Z N oder R&sub5;C, worin R&sub5; Wasserstoff ist oder ein Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unter der Voraussetzung, daß R nicht Wasserstoff ist, wenn Z gleich N ist;
  • m O oder 1;
  • R&sub1; und R&sub2; jeweils Halogen, Methyl, Nitro oder Trifluormethyl und
  • R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder deren pharmazeutisch zulässige Säureanlagerungssalze.
  • Die gestrichelte Linie in dem Oxazol- oder 1,3-Oxazinring zeigt, daß wahlweise in der angegebenen Stellung eine Doppelbindung vorhanden sein kann.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen im Rahmen der Formel I sind solche mit der folgenden Formel:
  • worin sind:
  • m 0 oder 1;
  • R Methyl oder Hydroxymethyl;
  • R&sub1; und R&sub2; jeweils Halogen, Methyl, Nitro oder Trifluormethyl und
  • R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und die pharmazeutisch zulässigen Säureanlagerungssalze davon.
  • Eine bevorzugte Spezies im Rahmen der Formel II ist 5- {5[2,6-Dichlor-4(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}isoxazol mit (m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H).
  • Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Viren umfassen eine antiviraler wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I oder II in Zumischung mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Es lassen sich Verbindungen im Rahmen der Formel I herstellen, worin X Sauerstoff ist, indem eine Verbindung der Formel
  • worin Hal Chlor, Brom oder Jod ist, umgesetzt wird mit einem Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel
  • Ebenfalls kann eine Verbindung der Formel ohne eine Doppelbindung in der 4,5-Position des Oxazols oder 5,6- Oxazin-Ringes hergestellt werden, worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und unter Ringschluß eine Verbindung der Formel
  • gebildet wird, worin Hal' Chlor oder Brom ist, und zwar durch Erhitzen der letzteren in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors.
  • Ebenfalls werden neuartige antiviral wirksame Zwischenprodukte der Formel III offenbart.
  • Die Verbindungen der Formeln I und II sind ausreichend basisch, um stabile Säureanlagerungssalze mit starken Säuren zu bilden, wobei diese Salze im Geltungsbereich der Erfindung liegen. Die Beschaffenheit des Säureanlagerungssalzes ist unwesentlich, sofern es sich von einer Säure ableitet, deren Anionen gegenüber dem tierischen Organismus im wesentlichen nichttoxisch sind. Beispiele für geeignete Säureanlagerungssalze umfassen das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Maleat, Citrat, Tartrat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Dodecylsulfat und Cyclohexansulfamat.
  • In der gesamten vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen bezieht sich die Verwendung solcher Begriffe wie "niederes Alkyl", "niederes Alkoyl" oder "niederes Alkanoyl" auf solche Gruppen, welche zwischen 1 und 4 Kohlenstoffatome enthalten. In der gesamten vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen wird bei der Verwendung des Begriffs Halogen zur Festlegung der Substituenten R&sub1; und R&sub2; jedes der vier üblichen Halogene Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden und Chlor und Brom bevorzugt.
  • Das Verfahren zur Darstellung der Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • wurde durch Erhitzen der Reaktanten in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Alkalimetallbase, z. B. Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen etwa 50 ºC und 150 ºC durchgeführt.
  • Die Zwischenprodukte der Formel IV, worin Z N ist, werden durch Umsetzen eines Alkalimetallderivats eines Isoxazols der Formel
  • dargestellt, worin R Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit einem Dihalogenid, Hal-Y'-Hal, ist, wobei Y' eine Alkylenbrücke mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, die wahlweise durch eine Olefinverkettung unterbrochen sein kann. Dieses Alkalimetallderivat wurde in situ durch Behandeln der Verbindung der Formel VI mit einer organischen Alkalimetallbase unter wasserfreien Bedingungen dargestellt. Bevorzugte organische Alkalimetallbasen sind Butyllithium und Lithiumdiisopropylamid.
  • Die Zwischenprodukte der Formel IV, worin Z R&sub8;C ist, werden aus der geeigneten omega- (2-Furan)alkansäure durch Reduktion zu dem entsprechenden Alkohol und Austausch der Hydroxygruppe durch Halogen dargestellt, oder durch direkte Alkylierung des Furans mit einem Dihalogenid, Hal-Y-Hal, in Anwesenheit einer starken Base, wie beispielsweise Butyllithium.
  • Die Zwischenprodukte der Formel VI sind eine allgemein bekannte Klasse der oxazolsubstituierten Phenole, die entsprechend der nachfolgenden allgemeinen Beschreibung und den speziellen Beispielen dargestellt werden.
  • In dem nachfolgenden Flußdiagramm wurden die bevorzugten synthetischen Verfahren zur Herstellung der 4,5- Dihydrooxazole dargestellt. Hydrolyse Säureakzeptor
  • Ein Hydroxybenzoat (VII, Alk = niederes Alkyl) wurde mit einem Hydroxyalkylamin kondensiert und ergab ein Hydroxyalkylamid (VIII). Das letztere wurde sodann mit Thionylchlorid cyclisiert und lieferte ein substituiertes Phenol der Formel IX. Der letzte Schritt ist die Reaktion des Phenols mit einem bereits vorstehend beschriebenen Alkylisoxazol oder -furan.
  • Alternativ wurde das Hydroxybenzoat (VII) mit einem Haloalkylisoxazol oder -furan zur Reaktion gebracht und ergab den Ester (X), der zu der entsprechenden Säure (XI) hydrolysiert wurde. Die letztere wurde sodann umgewandelt in ihr Säurechlorid (XII), das mit einem Chloralkylamin umgesetzt wurde und ein Chloralkylamid-Zwischenprodukt der Formel III (X = 0) ergab. Das letztere wurde beim Erhitzen in Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt zu einem Endprodukt der Formel I (X = 0). Der letztere Ringschluß fand in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 ºC und 150 ºC statt, praktischerweise bei der Rücklauftemperatur der Lösungsmittelmischung. Der Säureakzeptor kann jede basische Substanz sein, die in der Lage ist, den in der Reaktion erzeugten Chlorwasserstoff zu absorbieren, während es andererseits in der Reaktion inert ist. Derartige Säureakzeptoren können tertiäre Amine oder anorganische Basen sein, wie beispielsweise Kaliumcarbonat. Ein bevorzugter Säureakzeptor ist 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en.
  • Variationen in der Folge der Schritte VII nach X nach XI lassen sich durch Verwendung von Verbindungen mit Nitril- oder Formylgruppen anstelle der Estergruppen mit einer möglichen Umwandlung zu den freien Carboxylgruppen erzielen.
  • Die Verbindungen der Formeln I und II mit einer Doppelbindung in der 4,5-Stellung des Oxazolrings wurden durch ein Verfahren dargestellt, das analog dem vorstehend beschriebenen ist, nämlich durch Reaktion eines Phenols der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel IV. Die Zwischenprodukte der Formel XIII wurden wiederum dargestellt durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel
  • mit einem Oxim der Formel R&sub3;C(=NOH)-COR&sub4; und Reduktion des resultierenden Oxazol-N-oxids mit Zink oder Titantrichlorid.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen X CH2 ist, wurden durch Alkylierung einer Verbindung der Formel
  • mit einem Haloalkylisoxazol oder -furan der Formel IV dargestellt und lieferten ein Ester der Formel
  • Die Estergruppe der Formel XIV wurde sodann durch Verfahren verändert,die analog der Reaktionsfolge x → XI → XII → III → I zur Bildung des Oxazol- oder Oxazinrings sind.
  • Die Verbindungen der Formel I, bei denen R ein durch Methoxy substituiertes niederes Alkyl ist, werden besonders leicht aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I dargestellt, bei denen R Hydroxyalkyl ist.
  • Die Veretherung einer Hydroxyalkylverbindung durch herkömmliche Verfahren, wie beispielsweise durch Reaktion mit einem niederen Alkylhalogenit in Gegenwart einer starken Base, lieferte die entsprechenden niederen Alkoxyderivate.
  • Eine Hydroxyalkylverbindung kann zu einer Haloalkylverbindung durch Reaktion mit einem Reagenz umgesetzt werden, wie beispielsweise Thionylhalogenit oder Phosphortrihalogenit, welche aliphatische Hydroxygruppen durch Halogen ersetzen können.
  • Die Haloalkylverbindungen sind wiederum umsetzbar in Aminoalkylverbindungen durch Reaktion mit Ammoniak oder einem Amin, HN=Z'. Verbindungen, bei denen HN=Z' ein niederes Alkanoylamino ist, wurden durch Acylierung der Verbindungen dargestellt, bei denen HN=Z' NH2 ist, mit einem niederen Alkanoylhalogenid oder -anhydrid, wobei das niedere Alkanoyl vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat.
  • Die Strukturen der Verbindungen der Erfindung wurden durch die Synthesesarten, durch Elementaranalyse und durch Infrarot- und NMR-Spektren ermittelt.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen.
    • Beispiel 1 a) 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
  • (VIII; R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H, m = O) Ein 2-Liter-Dreihalsrundkolben wurde mit 2-Aminoethanol (240 g, 3,93 mol) gefüllt und auf 80 ºC erhitzt. Durch einen Pulvertrichter wurde portionsweise Methyl-3,5-dichlor-4- hydroxybenzoat (432 g, 1,96 mol) zugesetzt. Die resultierende bernsteingelbe Lösung wurde auf 145 ºC erhitzt und das freigesetzte Methanol in ein Auffanggefäß nach Dean Stark destilliert. Die Reaktion dauerte etwa 3 1/2 Stunden. Nach Beendigung wurde die Lösung auf 90 ºC . . . 100 ºC gekühlt und in 1,95 Liter Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde auf 25 ºC gekühlt, in ein Eisbad gegeben und mit konzentrierter Salzsäure (196 ml, 2,35 mol) leicht angesäuert. Das Produkt fiel aus und ergab beim Filtrieren einen weißen Rückstand. Nach dem Trocknen bei 50 ºC in einem Vakuumofen dunkelte das Produkt leicht nach. Das Rohmaterial (384,4 g, 78,8 %) wurde gemahlen und durch ein Sieb Nr. 20 gegeben und lieferte 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid als einen cremfarbenen festen Stoff (F 174 ºC . . . 178 ºC), das für die Verwendung in dem nächsten Schritt geeignet ist.
    • b) 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenol
  • (IX; R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H, in = O)
  • Es wurde 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid (400 g, 1,61 mol) vor der Verwendung gemahlen und durch ein Sieb Nr. 20 gegeben. Zu einer gerührten Suspension des Vorgenannten in 2,8 l Isopropylacetat wurde Thionylchlorid (285 g, 2,41 mol) in einen stationären Strom gegeben.
  • Es entwickelte sich eine exotherme Reaktion bis zu 45 ºC . . . 50 ºC, und nach kurzer Zeit erscheint die graue Suspension heller. Nach Rühren für 2 1/2 Stunden wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt und gefiltert. Der Filterkuchen wurde mit Isopropylacetat gewaschen und in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Es wurden 371 g (86 % Ausbeute) von 2,6-Dichlor-4-(4,5- dihydro-2-oxazoly)phenol in Form seines salzsauren Salzes, F 189 ºC . . . 191 ºC, erhalten, das für die Verwendung in dem nächsten Schritt geeignet ist. Die gereinigte freie Base hat einen Schmelzpunkt von 195 ºC (Zersetzung).
    • c) 5-{5-2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol (II; R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H, m = O)
  • Zur einer gerührten Suspension von gemahlenem Kaliumcarbonat (172,5 g, 1,25 mol) in 1,35 l Dimethylformamid (DMF) wurden 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenol-Hydrochlorid (133,5 g, 0,5 mol) zugesetzt. ES erfolgte eine starke Gasentwicklung (CO&sub2;), wobei die Reaktion auf dem Dampfbad auf 70 ºC erwärmt wurde. Nach dem Rühren für etwa 5 Minuten wurde in einer Portion 5-(5-Brompentyl)-3-methylisoxazol (121,8 g, 0,525 mol) zugesetzt. Die Mischung wurde auf 90 ºC . . . 95 ºC für eine Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit DMF gewaschen und das Filtrat mit einer Wasserstrahlpumpe unter Vakuum zu einem viskosen braunen Öl (260 g) konzentriert. Der Rückstand wurde in 300 ml Isopropylacetat aufgelöst und mit Wasser und danach mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (220 g Öl) wurde mit 287 ml Aceton (1,5faches Volumen bezogen auf die theoretische Ausbeute) verdünnt und in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -25 ºC gekühlt und gerührt. Das Produkt wurde auf genommen und luftgetrocknet und lieferte 115 g (60 % Ausbeute) von 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro 2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol, F 38 ºC . . . 40 ºC. Eine Probe wurde aus Triethylamin uinkristalisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 42 ºC . . . 43 ºC. Das 5-{52,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol bildete bei Behandlung mit Methansulfonsäure ein Säureanlagerungssalz mit einem Schmelzpunkt von 98 ºC . . . 101 ºC. Das Zwischenprodukt 5-(5-Brompentyl)-3-methylisoxazol wurde aus 1,4-Dibrombutan dargestellt und das Lithiumsalz des 3,5-Dimethylisoxazols in situ mit n-Butyllithium und Diisopropylamin in Tetrahydrofuranlösung erzeugt.
  • Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren im Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen dargestellt:
    • Beispiel 2 5-{5-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-2.6-dimethylphenoxylpentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; R, R1 und R2 = CH3, R3 und R4 = H, m = 0), bernsteingelb, anhand von Chromatographie, Schmelzpunkt unterhalb Raumtemperatur, Monomethansulfonatsalz: F 114 ºC . . . 115 ºC Zwischenprodukte: 5-(5-Brompentyl)-3-methylisoxazol und 4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-2,6-dimethylphenol-Hydrochloridsalz, F 208 ºC . . . 210 ºC (aus Methanol).
    • Beispiel 3 5-{5-[2,6-Dibrom-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phencxyipentyl[- 3-methylisoxazol
  • (II; R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Br, R&sub3; und R&sub4; = H, in = 0), hellgelbes Öl, anhand von Chromatographie, Schmelzpunkt unterhalb Raumtemperatur.
  • Zwischenprodukte: 5-(5-Brompentyl)-3-methylisoxazol und 2,6-Dibrom-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenol-Hydrochlorid, wiederum durch Ringschluß von 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(2- hydroxyethyl)benzamid dargestellt (VIII; R&sub1; und R&sub2; = Br, R&sub3; und R&sub4; = H, in = 0), F 172 ºC . . . 173 ºC.
    • Beispiel 4 5-{6-[2,6-Dichlor-4-4(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxylhexyl}-3-methylisoxazol
  • (I; Y = (CH&sub2;)&sub6;, X = 0, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H), F 48 ºC . . . 50 ºC (aus Triethylamin).
  • Zwischenprodukte: 5-(6-Bromhexyl)-3-methylisoxazol und 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenol (Beispiel 1b).
    • Beispiel 5 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-4-methyl-2-oxazolyl)phenoxyl]pentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = H, m = 0), viskoses gelbes Öl, anhand von chromatographie, Schmelzpunkt unterhalb Raumtemperatur.
  • Zwischenprodukte: 5-(5-Brompentyl)-3-methylisoxazol und 2.6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-4-methyl-2-oxazolyl)phenol, F 145 ºC . . . 146 ºC, wiederum dargestellt aus 3,5-Dichlor-4- hydroxy-N-(2-hydroxy-l-methylethyl)benzamid, F 168 ºC . . . 170 ºC (aus Acetonitril).
    • Beispiel 6 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-5-methyl-2-oxazolyl)phenoxylpentyl}-3-methylisoxazol
  • (II, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; = H, R&sub4; = CH&sub3;, in = 0), gelbes Öl, anhand von Chromatographie, Schmelzpunkt unterhalb Raumtemperatur.
  • Zwischenprodukte: 5-(5-Brompentyl)-3-methylisoxazol und 2,6- Dichlor-4-(4,5-dihydro-5-methyl-2-oxazolyl)-phenol, F 173 ºC . . . 174 ºC, wiederum dargestellt aus 3,5-Dichlor-4-hydroxy- N-(2-hydroxypropyl)benzamid, F 126 ºC . . . 128 ºC (aus Isopropylacetat).
    • Beispiel 7 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]hexyl}- 3-methylisoxazol
  • (I; Y = CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;), X = 0, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H), farbloses Öl, anhand von Chromatographie.
  • Zwischenprodukte: 5-(5-Bromhexyl)-3-methylisoxazol und 2,6- Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenol.
    • Beispiel 8 5-{4-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}- 3-methylisoxazol
  • (I; Y = CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;), X = 0, Z = N, m = O, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H), gelbes Öl, anhand von Chromatographie.
  • Zwischenprodukte: 5-(4-Brompentyl)-3-methylisoxazol und 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenol.
    • Beispiel 9 5-{5-[2-Brom-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-nitrophenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; R = CH&sub3;, R&sub1; = Br, R&sub2; = NO&sub2;, R&sub3; und R&sub4; = H, m = 0), gelbes Öl, anhand von Chromatographie.
  • Zwischenprodukte: 5-(5-Brompentyl)-3-methylisoxazol und 2-Brom-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-nitrophenol. Das letztere ist ein hellgelber fester Stoff und wurde durch Ringschluß aus 3-Brom-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-5-nitrobenzamid, gelber fester Stoff, F 163 ºC . . . 164 ºC (aus Methanolisopropylacetat) dargestellt. Das letztere wurde wiederum dargestellt durch Bromierung von 4-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure, um 5-Brom-4-hydroxy-3-nitrobenzoesäure, F 233 ºC . . . 234 ºC (gelber fester Stoff aus Isopropylacetat) zu bilden, Veresterung zum entsprechenden Methylester, F 128 ºC . . . 130 ºC (gelbe feste Substanz aus Tetrachlorkohlenstoff), und Reaktion des letzteren mit 2-Hydroxyethylamin.
    • Beispiel 10 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]-3- pentenyl}-3-methylisoxazol (Z-Isomer)
  • I; Y = (CH2)&sub2;CH=CHCH&sub2;, X = O, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H), farbloser fester Stoff, F 52 ºC 54 ºC (aus t-Butylmethylether).
  • Zwischenprodukte: 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2oxazolyl)phenol und das Isomere von 5-(5-Chlor-3-pentenyl)-3- methylisoxazol, dargestellt aus cis-1,4-Dichlor-2-buten und 3,5-Dimethylisoxazol.
    • Beispiel 11 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]-3- pentenyl}-3-methylisoxazol (E-Isomer)
  • (I; Y = (CH2)&sub2;CH=CHCH&sub2;, X = O, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H), farbloser fester Stoff, F 59 ºC 61 ºC (aus Ether- -Hexan).
  • Zwischenprodukte: 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenol und das Isomere von 5-(5-Chlor-3-pentenyl)-3- methylisoxazol, dargestellt aus trans-1,4-Dichlor-2-buten und 3,5-Dimethylisoxazol.
    • Beispiel 12 5-{7-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]heptyl}- 3-methylisoxazol
  • (I; Y = (CH&sub2;)&sub7;, X = O, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H), farbloser fester Stoff, F 36 ºC . . . 37 ºC (aus Ether- -Hexan) Zwischenprodukte: 5-(7-Bromheptyl)-3-methylisoxazol und 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenol.
    • Beispiel 13 5-{3-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]propyl}- 3-methylisoxazol
  • (I; Y = (CH&sub2;)&sub3;, X = O, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H), farbloser fester Stoff, F 67 ºC . . . 68 ºC (aus Ether)
  • Zwischenprodukte: 5-(3-Jodpropyl)-3-methylisoxazol und 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenol.
    • Beispiel 14 2-{3,5-Dichlor-4-[5-(2-furanyl)pentyloxy]phenyl}-4,5- dihydrooxazol
  • (I; Y = (CH&sub2;)&sub5;, X = 0, Z = HC, m = 0, R = H, R&sub1; und R&sub2; = Cl,
  • R&sub3; und R&sub4; = H), bernsteingelbes Öl anhand von Chromatographie.
  • Zwischenprodukte: 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenol und 2-(5-Brompentyl)furan, dargestellt aus Furan und 1,5-Dibrompentan.
    • Beispiel 15 a) 4-(2-Furanyl)-1,4-butadien 1,1-dicarboxylsäure
  • Eine Mischung von 122,1 g von 2-Furanacrolein, 225 g Malonsäure, 330 ml Pyridin und 0,5 ml Piperidin wurden über dem Dampfbad für vier Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, 1 Liter Wasser hinzugefügt und die Mischung mit 6n Salzsäure angesäuert. Das gelbe feste Produkt (120 g) wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unmittelbar in der nächsten Reaktion verwendet.
    • b) 5-(2-Furanyl)pentansäure
  • Die Säure aus Abschnitt (a) wurde in wäßrigem Kaliumhydroxid aufgelöst und in Gegenwart von 2 g Palladiurn/Kohlenstoff-Katalysator für vier Stunden hydriert. Das hydrierte Produkt wurde angesäuert, abgetrennt und unter dem Rückfluß mit 150 ml Pyridin für elf Stunden gekocht, um eine Decarboxylierung zu bewirken. Das resultierende Produkt wurde abgetrennt und destilliert und lieferte 60,4 g von 5- (2-Furanyl)pentansäure, Kp. 105 ºC . . . 120 ºC (0,07 min).
    • c) 5-(2-Furanyl)pentanol
  • Es wurde 5-(2-Furanyl)pentanolsäure (60,4 g) mit 13,7 g Lithium-Aluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran unter dem Rückfluß für etwa 16 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde durch Destillation isoliert und gereinigt und lieferte 51,4 g 5-(2- Furanyl)pentanol, Kp. 70 ºC . . . 73 ºC.
    • d) 5-(2-Furanyl)pentanolacetat
  • Es wurde 5-(2-Furanyl)pentanol (81,8 g) mit 100 ml Essigsäureanhydrid und 200 mg Dimethylaminopyridin verestert und lieferte 97,0 g des Acetatesters, Kp. 74 ºC . . . 75 ºC.
    • e) 5-(6-Acetyl-2-furanyl)pentanolacetat
  • Zu einer Mischung von 100 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 100 ml Eisessig wurden 89 g 5-(2-Furanyl)pentanolacetat in 100 ml Essigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden stehen gelassen und danach in Wasser gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Extrakte wurden konzentriert und der Rückstand destilliert und lieferte 60,6 g 5-(6-Acetyl-2-furanyl)pentanolacetat, Kp. 120 ºC . . . 123 ºC (0,05 mm).
    • f) 5-(6-Acetyl-2-furanyl)pentanol
  • 5-(6-Acetyl-2-furanyl)pentanolacetat (60,6 g) wurde mit 3 g Natriuminethoxid in 900 ml absoluten Methanol hydrolysiert und das Produkt isoliert und lieferte 37,3 g 5-(6- Acetyl-2-furanyl)pentanol, Kp. 132 ºC . . . 135 ºC (0,1 mm).
    • g) 2-(5-Chlorpentyl)-6-aceylfuran
  • (IV; Z = CH&sub3;COC, Hal = Cl, R = H, Y = (CH&sub2;)&sub5;) 5-(6-Acetyl-2-furanyl)pentanol (9,8 g), 13,1 g Triphenylphoshin und 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden gemischt und unter dem Rückfluß für vier Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Ether aufgelöst und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand zweimal destilliert und lieferte 2-(5-Chlorpentyl)-6-acetylfuran, Kp 100 ºC 102 ºC (0,05 mm) mit 60 % Ausbeute.
    • h) 2-{3,5-Dichlor-4-[5-(6-acetyl-2-furanyl)pentyloxy]phenyl}-4,5-dihydrooxazol
  • (I; Y = (CH&sub2;)&sub5;), X = 0, Z = CH&sub3;COC, m = 0, R = H, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H)
  • Diese Verbindung kann durch Reaktion von 2-(5- Chlorpentyl)6-acetylfuran mit 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2- oxazolyl)phenol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Natriumjodid entsprechend den allgemeinen Verfahren nach Beispiel 1, Teil (c), dargestellt werden.
    • Beispiel 16 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]phenyl}- 3-isoxazolmethanol
  • (II; R = HOCH&sub2;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H, m = 0), farbloser fester Stoff, F 65 ºC . . . 66 ºC (aus Hexan- - Isopropylacetat).
  • Zwischenprodukte: 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenol und 5-(5-Chlorpentyl)-3-hydroxymethylisoxazol, dargestellt aus 3-Hydroxymethyl-5-methylisoxazol und 1- Chlor-4-brombutan.
    • Beispiel 17 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}- 3-isoxazolylmethyl-methyl-dimethyglyoxalat
  • (I; Y = (CH&sub2;)&sub5;, X = 0, Z = N, m = 0, R = H&sub3;COOC(CH&sub2;)2COOCH&sub2;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H)
  • Zu einer Lösung von 5,0 g 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5- dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-isoxazolmethanol (Beispiel 16), 1,75 g Monomethylsuccinat und einer katalytischen Menge von p-Dimethylaminopyridin in 100 ml Chloroform wurden bei 0 ºC 2,6 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und sodann filtriert und konzentriert, um 4,5 g des Produkts zu liefern, das beim Umkristallisieren aus Hexan- Isopropylacetat 4,2 g 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2- oxazolyl)phenoxy]penty}-3-isoxazolylmethylmethyldimethyglyoxalat ergab, F 39 ºC . . . 41 ºC.
    • Beispiel 18 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-(methoxymethyl)isoxazol
  • (I; Y = (CH&sub2;)&sub5;, X = 0, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;OCH&sub2;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H)
  • Zu einer Lösung von 6,8 g von 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5- dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-isoxazolmethanol (Beispiel 16) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,45 g Natriumhydrid zugesetzt. Nach der Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurde die Lösung in einem Eisbad gekühlt und 1,1 ml Methyljodid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt und mit Ether verdünnt und ausreichend mit Wasser gewaschen. Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie lieferten 3,1 g des Produkts als ein viskoses gelbes Öl.
    • Beispiel 19 a)5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-isoxazolylmethoxyinethoxyethylacetat
  • (I; Y = (CH&sub2;)5, X = 0, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;CO(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;OCH&sub2;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H)
  • Diese Verbindung wurde dargestellt aus 4,0 g 5-{5-[2,6- Dichlor-4-(4, 5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-isoxazolmethanol (Beispiel 16) und 2,0 g 2-Acetoxyethoxymethylbromid (CH&sub3;COCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;Br) in Gegenwart von Natriumhydrid entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 18 und wurde in Form eines farblosen Öls (2,4 g) erhalten.
    • b) 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-isoxazolylmethoxymethoxyethanol
  • (I; Y = (CH&sub2;)&sub5;, X = 0, Z = N, m = 0, R = HO(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;OCH&sub2;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H)
  • Diese Verbindung wurde dargestellt durch Hydrolyse des Acetats aus Abschnitt (a) mit Lithiumhydroxid in Methanol für 12 Stunden bei Raumtemperatur und wurde als blaßgelbes Öl (2,8 g) erhalten.
  • Es wird ferner davon ausgegangen, daß 5-{5-[2,6- Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3- isoxazolmethanol (Beispiel 16) mit Thionylchlorid zur Reaktion gebracht werden kann, um 3-Chlormethyl-5-{5-[2,6- dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}isoxazol zu liefern (I; Y = (CH&sub2;)&sub5;, X = 0, Z = N, m = 0, R = ClCH&sub2;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H), und daß die letztere wiederum mit Ammoniak oder einem Amin, z. B. Ethylamin, Dimethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin zur Reaktion gebracht werden kann, um die entsprechenden Verbindungen mit einer 3- Aminomethyl-, 3-Ethylaminomethyl-, 3-Dimethylamino-, 3-(1- Pyrrolidyl)methyl-, 3-(1-Piperidinyl)methyl- oder 3-(4- Morpholinyl) methyl-Gruppe zu liefern.
    • Beispiel 20
  • Durch eine Mischung von 13,45 g 3,5-Dimethyl-4- hydroxybenzaldehyd und 9,3 g 2,3-Butandion-monooxim in 66,7 ml Eisessig wurde für 11 Minuten Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten und das feste Produkt auf genommen, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 14,86 g 4-(4,5- Dimethyl-2-oxazolyl)-2,6-dimethylphenol-N-oxid in Form seines Chlorwasserstoffsalzes mit einem Schmelzpunkt von 198 ºC . . . 201 ºC zu ergeben.
    • b) 4-(4,5-Dimethyl-2-oxazolyl)-2,6-dimethylphenol
  • (IX; R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; = CH&sub3;, m = 0)
  • Zu einer Mischung von 14,86 g 4-(4,5-Dimethyl-2- oxazolyl)-2,6-dimethylphenol-N-oxid-hydrochlorid und 220 ml Eisessig wurden unter Rühren bei 100 ºC portionsweise 28 g Zinkstaub zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 100 ºC für 1 1/2 Stunden gerührt und drei Tage bei Raumtemperatur gehalten. Das Produkt wurde durch Abscheiden zwischen Ethylacetat und Wasser isoliert. Aus der Ethylcetat-Faktion wurden 11 g des Produkts erhalten, das aus Acetonitril umkristallisiert wurde und 7,31 g 4-(4,5-Dimethyl-2-oxazolyl)-2,6-dimethylphenol zu erhalten, F 203 ºC . . . 205 ºC.
    • c) 5-{5-[4-(4,5-Dimethyl-2-oxazolyl)-2,6-dimethylphenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; = CH&sub3;, m = 0), Hydrochloridsalz, F 136 ºC u. 140 ºC (farbloses Granulat aus Ethanol), dargestellt aus 4-(4,5-Dimethyl-2-oxazolyl)-2,6-dimethylphenol und 5-(5-Brompentyl)-3-methylisoxazol.
    • Beispiel 21 a) 2-(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4,5-dimethyloxazol-N-oxid
  • Die Verbindung wurde dargestellt aus 19,1 g 3,5- Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd und 10, 1 g Butandion-monooxim in Ameisensäure in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas. Es wurden 12,2 g des Produkts erhalten, F 221 ºC . . . 223 ºC.
    • b) 3,5-Dichlor-4-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)phenol
  • (IX; R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = CH&sub3;, m = 0)
  • Über eine Dauer von 30 Minuten wurde eine Lösung von Titantrichlorid (20 %, 100 ml) zu einer gerührten Mischung von 16,0 g des N-Oxids aus Abschnitt (a) in 1.000 ml Tetrahydrofuran tropenweise zugesetzt. Das Produkt wurde isoliert und ergab 9,0 g 3,5-Dichlor-4-(4,5-dimethyl-2- oxazolyl)phenol, F 228 ºC . . . 229 ºC.
    • c) 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = CH&sub3;), F 61ºC . . . 62 ºC (farbloser fester Stoff aus Triethylamin). Diese Verbindung wurde dargestellt aus 3,5-Dichlor-4-(4,5- dimethyl-2-oxazolyl)phenol und 5-(5-Brompentyl)-3-methylisoxazol.
    • Beispiel 22 5-{4-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)phenoxy]butyl}- 3-methylisoxazol
  • (I; Y = (CH&sub2;)&sub4;, X = 0, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = CH&sub3;), F 64 ºC . . . 65 ºC (aus Ether-Hexan).
  • Diese Verbindung wurde dargestellt aus 3,5-Dichlor-4- (4,5-dimethyl-2-oxazolyl)phenol (Beispiel 21b) und 5-(4- Brombutyl-3-methylisoxazol.
    • Beispiel 23 5-{-5-[2,6-Dichlor-4-(2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H, m = 0), hellbraunes Pulver, F 39 ºC . . . 41 ºC (aus Ether-Hexan).
    • Beispiel 24 a) Methyl-3-brom-5-chlor-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}benzoat
  • (IX; Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, R = CH&sub3;, Rl = Cl, R&sub2; = Br, Alk = CH&sub3;
  • Die Verbindung wurde dargestellt aus 41,3 g Methyl-3- brom-5-chlor-4-hydroxybenzoat (dargestellt durch Bromierung von 3-Chlor-4-hydroxybenzoesäure und Veresterung), 40,6 g 5- (5-Brompentyl)-3-methylisoxazol, 61,7 g Kaliumcarbonat und 0,2 g Natriumjodid in 500 ml Dimethylformamid, drei Stunden bei 90 ºC . . . 95 ºC und wurde erhalten in Form eines farblosen Öls nach der Chromatographie über Siliciumdioxid.
    • b) 3-Brom-5-chlor-N-(2-chlorethyl)-4-{5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}benzoesäure
  • (XI; Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = Br)
  • Diese Verbindung wurde dargestellt durch Hydrolyse von 51,3g des Esters aus Abschnitt (a) mit 3,1 g Lithiumhydroxid in 500 ml Methanol und 10 ml Wasser durch Erhitzen unter dem Rückfluß über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde verdünnt, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Aus der letzteren wurde 42,8 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 104 ºC 105 ºC nach Umkristallisieren aus Ether-Hexan erhalten.
    • c) 3-Brom-5-chlor-N-(2-chlorethyl)-4-{[5-(3-methyl-5- isoxazolyl)pentyl]oxy}benzamid
  • (III; X = 0, Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = Br, R&sub3; und R&sub4; = H, Hal' = Cl)
  • Die Säure aus Abschnitt (b) (29,2 g) wurde mit einem Überschuß von Thionylchlorid (etwa 35 ml) für etwa 16 Stunden gerührt. Das nichtreagierte Thionylchlorid wurde abgedampft und 250 ml Chloroform zugesetzt gefolgt von 21 g 2-Chlorethylamin-hydrochlorid. Diese Mischung wurde auf 0 ºC gekühlt und tropfenweise 80 ml Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, sodann mit Chloroform verdünnt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Aus der Chloroformlösung wurden 30,9 g Produkt mit ausreichender Reinheit zur Verwendung in dem nächsten Schritt erhalten. Eine Probe der Verbindung hatte nach der Reinigung durch Chromatographie und dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 84 ºC . . . 86 ºC.
    • d) 5-{5-[2-Brom-6-chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = Br, R&sub3; und R&sub4; = H, m = 0)
  • Es wurde eine Mischung von 19,0 g Chloramid von Abschnitt (c) und 12,0 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 250 ml Methylendichlorid für zwei Tage unter dem Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde abgetrennt, durch Silicagel gereinigt und aus Ether umkristallisiert und lieferte 10,0 g 5-{-5-[2-Brom-6-chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol, F 41 ºC . . . 42 ºC.
  • Die folgenden Beispiele 25 . . . 29 wurden mit Verfahren dargestellt, die denen in Beispiel 24 beschriebenen analog sind.
    • Beispiel 25 a) Methyl-3-chlor-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}- 5-nitrobenzoat
  • (X; Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = NO&sub2;, Alk = CH&sub3;), F 65 ºC . . . 67 ºC (aus t-Butylmethylether)
  • Das Zwischenprodukt Methyl-3-chlor-4-hydroxy-5- nitrobenzoat war ein gelber Feststoff, F 118 ºC . . . 119 ºC (aus Tetrachlorkohlenstoff).
    • b) 3-Chlor-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}-5- nitrobenzoesäure
  • (XI; Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = NO&sub2;), F 94 ºC 95 ºC (aus Hexan-Isopropylacetat).
    • c) 3-Chlor-N-(2-chlorethyl)-4-{[(5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}-5-nitrobenzamid
  • (III; X = 0, Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = NO&sub2;, R&sub3; und R&sub4; = H, Hal' = Cl), F 73 ºC . . . 74 ºC (aus t- Butylmethylether).
    • d) 5-{5-[2-Chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-nitrophenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = NO&sub2;, R&sub3; und R&sub4; = H, m = 0), viskoses gelbes Öl nach der Chromatographie.
    • Beispiel 26 a) 3-Chlor-5-methyl-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}benzoesäure
  • (XI; Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = CH&sub3;), F 98 ºC . . . 99 ºC (aus Ether-Hexan)
  • Die vorstehende Verbindung wurde aus 3-Chlor-4- hydroxy-5-methylbenzaldehyd, bräunlich- orange Flocken, F 114 ºC . . . 116 ºC (dargestellt aus 2-Chlor-6-methylphenol und Hexamethylentetramin in Trifluoressigsäure), durch Alkylierung mit 5-(5-Broinpentyl)-3-methylisoxazol, um 3- Chlor-5-methyl-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}benzaldehyd zu erzeugen, und Oxidation des letzteren mit Silbernitrat.
    • b) 3-Chlor-N-(2-chlorethyl)-5-methyl-4-{[5-(3-methyl-5- isoxazolyl)pentyl]oxy}benzamid
  • (III; X = 0, Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; und R&sub4; = H, Hal' = Cl), F 84 ºC . . . 85 ºC (aus Ether)
    • c) 5-{5-[2-Chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-methylphenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; und R&sub4;= H, m = 0), farblose Flüssigkeit.
    • Beispiel 27 a) 3-Chlor-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}-5- trifluormethylbenzoesäure
  • (XI; Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = CF&sub3;)
  • Die vorstehende Verbindung wurde dargestellt durch Chlorierung von 3-Trifluormethyl-4-hydroxybenzonitril, Alkylierung des letzteren mit 5-(5-Jodpentyl)-3-methylisoxazol, um 3-Chlor-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}- 5-trifluormethylbenzonitril zu erzeugen, gefolgt durch Hydrolyse der Nitrilgruppe zu einer Carboxygruppe.
    • b) 3-Chlor-N-(2-chlorethyl)-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)penyl}-5-trifluormethylbenzamid
  • (III; X = 0, Y = (CH&sub2;)5, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = CF&sub3;, R&sub3; und R&sub4; = H, Hal¹ = Cl)
    • c) 5-{5-[2-Chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-(trifluormethyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; R = CH&sub3;, R&sub1; = Cl, R&sub2; = CF&sub3;, R&sub3; und R&sub4; = H, m = 0), blaßgelbe Flüssigkeit durch Chromatographie.
    • Beispiel 28 a) 3,5-Dichlor-N-(3-chlorpropyl)-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}benzamid
  • (III; X = 0, Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, m = 1, R = CH3, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H, Hal' = Cl), farblose Nadeln, F 72 ºC . . . 73ºC.
    • b) 5,6-Dihydro-2-{4-[5-(3-methyl-5-isoxazol)pentyloxy]phenyl}-4H-1,3-oxazin
  • (II; R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H, m = 1), farbloses Öl.
    • Beispiel 29 a) Methyl-3,5-dichlor-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}benzoat
  • (X; Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, Alk = CH&sub3;), blaßgelbes Öl, durch Chromatographie.
    • b) 3,5-Dichlor-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}benzoesäure
  • (XI; Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl), F 77 ºC 79 ºC.
    • c) 3,5-Dichlor-N-(2-chlorethyl)-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}benzamid
  • (III; X = 0, Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H, Hal' = Cl), F 88 ºC . . . 90 ºC.
    • d) 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol
  • (II; R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H, m = 0)
  • Zu einer Lösung von 1,0 g 3,5-Dichlor-N-(2- chlorethyl)-4-{[5-(3-methyl-5-isoxazolyl)pentyl]oxy}benzamid in 75 ml Methylendichlorid wurden 0,92 g 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en zugesetzt und die Mischung unter dem Rückfluß für 16 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen 150 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser abgetrennt. Die organische Schicht wurde separiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und mit 1 : 1 Ethylacetat:Hexan eluiert. Das eluierte Material wurde isoliert, in Ether gelöst und kristalisierte nach der Beimpfung, und lieferte 0,60 g < 66 %) der Verbindung 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol als hellgelbe feste Substanz, F 39 ºC . . . 40 ºC, welche, wie anhand der Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, mit der Verbindung aus Beispiel 1 (c) identisch ist.
    • Beispiel 30 a) Ethyl-3,5-dichlor-4-[6-(3-methyl-5-isoxazolyl)hexyl]benzoat
  • (XIV; Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, Alk = C&sub2;H&sub5;)
  • Zu einer Lösung von 1,2 ml Hexamethylphosphoramid und 6,7 ml 1,75 in Lithiumdiisopropylamid in 9 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0 ºC unter Stickstoff langsam eine Lösung von 1,00 g 3,5-Dichlor-4-methylbenzoesäure in 3 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach einer Stunde wurde die Lösung auf -78 ºC gekühlt und 1,00 g 5-(5-Brompentyl)-3-methylisoxazol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt und durch Säure/Base-Extraktion weiterverarbeitet, um 1,3 g eines rohen sauren Produkts zu ergeben. Das letztere wurde mit 1 ml Ethyljodid und 4,9 g Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylformamid behandelt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Extraktion mit Ether und Waschen mit Wasser lieferten 1 g Ethyl-3,5-Dichlor-4-[6-(3- methyl-5-isoxazolyl)hexyl]benzoat, das für die nachfolgenden Reaktionen geeignet war.
    • b) 5-{6-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenyl]hexyl}-3-methylisoxazol
  • (I; X = CH&sub2;, Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H)
  • Es wurde eine Lösung von 2,6 g Ethyl-3,5-dichlor-4-[6-(3- methyl-5-isoxazolyl)hexyl]benzoat und 0,21 g Lithiumhydroxid in 30 ml Methanol und 10 ml Wasser unter dem Rückfluß für 12 Stunden erhitzt. Die Aufarbeitung lieferte 2,2 g der entsprechenden Benzoesäure, die mit 2 ml Thionylchlorid in Chloroform für 14 Stunden gerührt wurde. Die Mischung wurde konzentriert und zu einer Lösung von 1,00 g Ethanolamin in 50 ml Methylendichlorid zugesetzt. Die Schnellfiltration lieferte das 2-Hydroxyethylamid (1,7 g) als einen gelben festen Stoff. Der letztere wurde zu seinem Methansulfonatester mit 0,33 ml Methansulfonylchlorid und 0,7 ml Triethylamin in Methylendichlorid umgesetzt, wobei das genannte Mesylat in 100 ml Acetonitril aufgelöst wurde, das 1,0 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en enthielt, und unter dem Rückfluß für 4 Stunden erhitzt wurde. Konzentration und Schnellfiltration lieferten 1,0 g 5-{6-[2,6-Dichlor-4-(4,5- dihydro-2-oxazolyl)phenyl]hexyl}-3-methylisoxazol als farblosen festen Stoff, F 65 ºC . . . 66 ºC nach dem Umkristallisieren aus Isopropylacetat-Hexan.
  • Alternativ wurde das Zwischenprodukt 2- Hydroxyethylamid mit Thionylchlorid behandelt, um N-(2- Chlorethyl)-3,5-dichlor-4-[6-(3-methyl-5-isoxazolyl)hexyl]benzamid (III; X = CH&sub2;, Y = (CH&sub2;)&sub5;, Z = N, m = 0, R = CH&sub3;, R&sub1; und R&sub2; = Cl, R&sub3; und R&sub4; = H, Hal' = Cl) zu ergeben, wonach letzteres durch Ringschluß zum Endprodukt umgesetzt wurde.
  • Die biologische Auswertung der Verbindungen der Formeln I und III hat gezeigt, daß sie antivirale Wirksamkeit besitzen. Sie sind in vitro zur Hemmung der Virusreplikation verwendbar und sind hauptsächlich wirksam gegen Picorna-Viren, insbesondere gegen zahlreiche Arten der Rhinoviren. Die in vitro-Tests der Verbindungen der Erfindung gegen Picorna-Viren zeigten, daß die virale Replikation bei minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) im Bereich von etwa 0,003 bis etwa 3 Mikrogramm pro Milliliter gehemmt wurde.
  • Die MIC-Werte wurden in einem Standard-Plaque- Verdünnungstest folgendermaßen bestimmt: Es wurden HeLa- Zellen (Ohio) in Einschichten mit einer Viruskonzentration infiziert, um etwa 80 Pluque pro Einschicht in der Viruskontrolle (kein Medikament vorhanden) zu ergeben. Die zu testende Verbindung wurde reihenweise verdünnt und in die Oberschicht des Agar-Mediums einbezogen, und in einigen Fällen auch während der Adsorptionsperiode. Die MIC wurde als diejenige Konzentration der Verbindung bestimmt, mit der die Plaque-Zahl um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle reduziert wurde.
  • In dem Standard-Testverfahren wurden die Verbindungen gegen eine Platte mit 15 Serotypen von Human-Rhinoviren (HRV) getestet, nämlich HRV-2, -1A, -1B, -6, -14, -21, -22, -15, - 25, -30, -50, -67, -89, -86 und -41. Der MIC-Wert für den jeweiligen Rhinovirus-Serotyp wurde bestimmt und die Wirksamkeit jeder Verbindung als ein MIC80-Wert ermittelt, der die Konzentration der Verbindung angibt, die für die Hemmung von 80 % der getesteten Serotypen erforderlich ist.
  • Bei den in vivo-Untersuchungen wurden weiße Schweizer Mäuse mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 g mit 2 LD50 des Polio-Virus, Typ 2, MEF-Stamm durch Injektion von 0,03 ml des Virus (540 PFU, Plaque bildende Einheiten) in die linke Gehirnhälfte infiziert. Die Mäuse wurden intergastral medikamentös mit der zu testenden Verbindung als eine Suspension in Tragantgummi für eine Stunde vor der Infektion, 6 Stunden nach der Infektion und danach für insgesamt 10 Tage 2· täglich behandelt. In dem Test wurden entsprechend placebobehandelte Mäuse miteinbezogen, wobei alle Mäuse 2· täglich auf Sterbefälle kontrolliert wurden. Die Tests wurden 15 Tage nach der Infektion abgeschlossen.
  • Die Blutplasmakonzentrationen der Verbindungen der Erfindung wurden nach dem folgenden Verfahren an Beagle- Hunden gemessen: Tiere mit einem Gewicht im Bereich von 8,5 bis 11,5 kg erhielten nach einem nächtlichen Fasten eine orale Verabreichung von 25 ml/kg der Testverbindung, die in Maisöl (125 mg/ml) aufgelöst und in Gelatinekapseln enthalten war. Blutproben wurden in ausgewählten Zeitabständen bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung entnommen und nach Standard-Chromatographieverfahren zur Bestimmung der mittleren maximalen Konzentration der Testverbindung in Mikrogramm pro Milliliter (mittlerer Cmax, ug/ml) analysiert.
  • Die nachfolgende Tabelle zeigt die Testergebnisse mit den erfindungsgemäßen Verbindungen. A. Verbindungen der Formel I Beispiel Nr. MIC (Polio 2) MIC80 (Rhinovirus) Plasmakonzentration (Hund) mittlerer Cmax, ug/ml A. Verbindungen der Formel I (Forts.) Beispiel Nr. MIC (Polio 2) MIC80 (Rhinovirus) Plasmakonzentration (Hund) mittlerer Cmax, Üg/ml B. Verbindungen der Formel III Beispiel Nr. MIC (Polio 2) MIC80 (Rhinovirus)
  • IA . . . unwirksam
  • (a) . . . lediglich gegen HRV-2
  • (b) . . . gegen 5 HRV Serotypen
  • (c) . . . gegen 6 HRV Serotypen
  • NT . . . noch nicht getestet
  • Die Verbindung nach Beispiel 1 (c) 5-{5-[2,6-Dichlor- 4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol wurde an Mäusen gegen Polio-Virus-2 mit den folgenden Ergebnissen getestet:
    • Überlebende - 14 Tage nach der Infektion
  • 50 mg/kg/Tag 2/20
  • 100 mg/kg/Tag 5/20
  • 200 mg/kg/Tag 6/20
  • Placebo 1/20
  • In mehreren Fällen wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formeln I und II verbesserte Antirhinovirus-MIC80-Werte und/oder Plasmakonzentrations-Cmax-Werte im Vergleich zu den entsprechenden Verbindungen aufweisen, die lediglich einen Snbstituenten oder keinen Substituenten an dem Phenylring neben der X-Bindung haben.
  • Diese Verbesserung ist besonders offensichtlich bei einem Vergleich der Testergebnisse mit den folgenden drei Verbindungen:
  • A. 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phen oxy]pentyl}-3-methylisoxazol (Beispiel 1c)
  • B. 5-{5-[2-Chlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol (EP-A-137,242, Beispiel 15b)
  • C. 5-{5-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}-3- methylisoxazol (EP-A-137,242, Beispiel 2c). Verbindung MIC80 Cmax
  • (a) gegen 53 Rhinovirus-Serotypen
  • (b) gegen 15 Rhinovirus-Serotypen
  • In einem weiteren Fall wurde festgestellt, daß die Verbindung aus Beispiel 2, 5-{-5-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)- 2,6-dimethylphenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol einen Cmax-Wert für die Blutplasmakonzentration von 4,26 ± 0,47 hat, während die entsprechende analoge Monomethyl-Verbindung, 5-{5-[4- (4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-2-methylphenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol, einen Cmax-Wert von lediglich etwa 0,50 hatte.
  • Weitere Verbindungen, die eine ungewöhnlich hohe Antirhinovirus-Wirksamkeit in vitro haben, sind diejenigen aus den Beispielen 9, 24(d) und 26 (siehe vorstehende Tabelle).
  • Die antiviralen Zusammensetzungen werden für die Verwendung zubereitet, indem eine verdünnte Lösung oder Suspension in einem pharmazeutisch zulässigen wäßrigen, organischen oder wäßrig-organischen Medium für die parenterale Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder für die intranasale oder ophthalmische Verabreichung dargestellt wird, oder in Tabletten, Kapseln oder in Form einer wäßrigen Suspension oder mit konventionellen Bindemitteln für die orale Verabreichung dargestellt werden.

Claims (6)

1. Verbindung der Formel
worin sind:
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die wahlweise durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind;
X O oder CH&sub2;;
Y eine Alkylenbrücke mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Olefinverkettung von 5 Kohlenstoffatomen mit einer ungesättigten Bindung;
Z N oder R&sub5;C, worin R&sub5; Wasserstoff ist oder ein Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unter der Voraussetzung, daß R nicht Wasserstoff ist, wenn Z N ist;
in O oder 1;
R&sub1; und R&sub2; jeweils Halogen, Methyl, Nitro oder Trifluormethyl und
R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder deren pharmazeutisch zulässige Säureanlagerungssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin sind:
in O oder 1;
R Methyl oder Hydroxyinethyl;
R&sub1; und R&sub2; jeweils Halogen, Methyl, Nitro oder Trifluorinethyl und
R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder deren pharmazeutisch zulässige Säureanlagerungssalze.
3. Verbindung nach Anspruch 2, 5-{5[2,6-Dichlor-4(4,5- dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]pentyl}isoxazol oder dessen pharmazeutisch zulässiges Säureanlagerungssalz.
4. Verbindung der Formel
worin sind:
Hal' Chlor oder Brom;
X O oder CH&sub2;;
Y eine Alkylenbrücke mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen
Z N oder R&sub5;C, worin R&sub5; Wasserstoff oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist in O oder 1;
R&sub1; und R&sub2; jeweils Halogen, Methyl, Nitro, niederes Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl und
R, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen unter der Voraussetzung, daß R niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wenn Z N ist.
5. Zusammensetzung zur Bekämpfung von Viren umfassend eine Menge einer Verbindung mit antiviraler Wirkung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Zumischung mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin sind:
X O oder CH&sub2;;
Y eine Alkylenbrücke mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Olefinverkettung von 5 Kohlenstoffatomen mit einer ungesättigten Bindung;
Z N oder R&sub5;C, worin R&sub5; Wasserstoff ist oder niederes Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, unter der Voraussetzung, daß R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wenn Z N ist;
m O oder 1;
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das wahlweise durch Hydroxy oder niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind;
R&sub1; und R&sub2; Halogen, Methyl, Nitro oder Trifluormethyl und
R&sub4; und R&sub4; Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
welches umfaßt:
(a) Darstellen einer Verbindung ohne eine Doppelbindung in der 4,5-Position des Oxazols oder 5,6-Oxazin-Ringes und worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und unter Ringschluß eine Verbindung der Formel
gebildet wird, worin Hal' Chlor oder Brom ist, durch Erhitzen der letzteren in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, ausgenommen Verbindungen, in welchen Y eine Alkylenbrücke ist, die durch eine Olefinverkettung unterbrochen ist; oder
(b) Darstellen einer Verbindung, worin X O ist, indem eine Verbindung der Formel
worin Hal Chlor, Brom oder Jod ist, umgesetzt werden mit einem Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel
und nach Wunsch Verethern einer Verbindung der Formel I, worin R Hydroxyalkyl ist, durch Umsetzen mit einem niederen Alkylhalogenid in Gegenwart einer starken Base, um eine Verbindung zu schaffen, in welcher R ein niederes Alkoxyniederes Alkyl ist und "niederes" C&sub1; bis C&sub4; bedeutet; und nach Wunsch Umwandeln einer erhaltenen basischen Verbindung in ihr Säureanlagerungssalz.
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