PT82892B - Processo para a preparacao de derivados isoxazol e furano uteis para o combate de virus - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ISOXAZOL E FURANO ÚTEIS PARA O COMBATE DE V1RUS
Descreve-se um processo para a preparação de um composto da fórmula
Mod. 71 - 10 000 βχ. - 09 84 que compreende as fases de:
(a) preparar um composto sem uma dupla ligação na posição 4,5 do anel de oxazol ou oxazina e em que R é hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono, ciclizando um composto da fórmula
na qual Hal' é cloro ou bromo, aquecendo este último num dissolvente inerte na presença de um aceitador de ácido, excluindo compostos em que Y é uma ponte alquilénica interrompida poi uma ligação olefínica; ou (b) preparar um composto em que X é 0, fazendo reagir um composto da fórmula
.319
Case 4707/D
-6 MAIJSS7 Λ n peridinilo ou 4-morfolinilo, com a condição de que R seja diferente de hidrogénio;
Rç. é hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, nitro, alcoxi inferior, alquiltio inferior ou trifluorometilo;
X é 0 ou uma ligação simples; e n é um número inteiro de 3 a 9;
e os sais de adição de ácido f armacêuti carne nte aceitáveis dos mesmos. Caso : 47O7D.
Verificou-se agora que os compostos referidos, em que o núcleo fenilo é substituído em ambas as posições adjacentes á cadeia lateral que suporta o isoxarol seleccionando substituintes, têm geralmente propriedades melhoradas em comparação com os compostos mono-substituídos ou não substituídos.
De acordo com isto, o presente invento refere-se a compostos da fórmula
Mod. 71 . 10 000 ex. - 4-86
na qual
R é hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono facultativamente substituídos por hidroxi, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior,hidroxi-alcoxi inferior, aciloxi inferi or, halo ou N - Z', em que N = Z' é amino, alcanoilamino infe rior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, l-pirrol_i dilo, 1-piperidinilo ou 4-morfonilo;
X é 0 ou CH2;
Y é uma ponte alquilénica de 3 a 9 átomos de carbono, facultativamente interrompida por uma ligação olefínica;
Z é N ou R^C, em que R^ é hidrogénio ou alcanoilo in9 .319
Case 4707/D
Descrição do objecto do invento que
STERLING DRUG, INC . , norte-americana, ( Estado de Delaware ), industri al, com sede em 90 Park Avenue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ISOXAZOL Ξ FURANO UTEIS PARA 0 COMBATE DE VÍRUS
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86 presente invento refere-se ao processo de preparação de isoxazóis e furanos que têm uma cadeia lateral fenil-alif ática na qual o grupo fenilo é ainda substituído por uma metadeoxazol ou 1,3-oxazina.
pedido de Patente Europeia publicado, ns . 137.24, da Sterling Drug Inc., publicado em 17 de Abril de 1985, descreve compostos activos anti-virus que têm a fórmula
na qual
R, R^R^R^ e R^ são, cada um deles, hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, facultativamente substituí dos por hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, cloro ou N=Z, em que N=Z é amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, 1-pirrolidinilo, 1-pi57 .319
Case 4707/D
25.SET1S87
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-86 peridinilo ou 4—morfolinilo, com a condição de que R seja di ferente de hidrogénio;
R^ é hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, nitro, alcoxi inferior, alquiltio inferior ou trifluorometilo;
X é 0 ou uma ligação simples; e n é um número inteiro de 3 a 9;
e os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos. Caso : 4707D.
Verificou-se agora que os compostos referidos, em que o núcleo fenilo é substituído em ambas as posições adjacentes à cadeia lateral que suporta o isoxaz-ol seleccionando substituintes, têm geralmente propriedades melhoradas em com paração com os compostos mono-substituídos ou não substituídos .
De acordo com isto, o presente invento refere-se a com postos da fórmula
na qual
R é hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos cfe carbono facultativamente substituídos por hidroxi, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, hidroxi-alcoxialcoxi inferior, aciloxi inferior, halo ou N = Z', em que N =Z' é amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, 1-pirrolidilo, 1-piperidinilo ou 4-morfonilo ;
X é 0 ou CH2;
Y é uma ponte alquilénica de 3 a 9 átomos de carbono, facultativamente interrompida por uma ligação olefínica;
Z é N ou R^C.em que R^ é hidrogénio ou alcanoili in .319
Case 4707/D
ferior, com a condição de que, quando Z for N, R ser diferente de hidrogénio;
m = 0 ou 1;
R1 e R2 são halogéneo, metil, nitro, alcoxi-carbonilo inferior ou trifluoro-metilo e
R^ e R^ são hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono; e aos sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos.
A linha tracejada no anel oxazol ou 1,3-oxazina indica que está facultativamente presente na posição indicada uma dupla ligação.
Uma classe preferida de compostos dentro do âmbito da fórmula I são os da fórmula
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86
II na qual:
m=0 ou 1;
R é metilo ou hidroximetilo e R2 são halogéneo, metilo, nitro, alcoxi-carbonilo inferior ou trifluorometilo e
R^ e R^ são hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono; e aos sais de adição de ácido farmacêutica mente aceitáveis dos mesmos.
Uma espécie preferida dentro do âmbito da Fórmula II é 5-[ 5-/2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil) fenoxi^ isoxazol /m=0, R = CH3, e R2 = Cl, R3 e R4 = h7 .
As composições para combater viroses compreendem uma quantidade eficaz anti-virus de um composto das Fórmulas I e
- 3 57 .319
Case 4707/D
II em mistura com um suporte ou diluente adequado. Podem preparar-se compostos dentro do âmbito da Fórmula I em que X é 0 tendo a fórmula
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86 na qual:
R é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono;
Y é uma ponte alquilénica com 3 a 9 átomos de carbono, facultativamente interrompida por uma ligação olefínica;
Z é N ou R^C, em que R ferior, com a condição de que, de hidrogénio;
m = 0 ou 1;
K1 e R2 S^° ^alogéneo, e é hidrogénio ou alcanoilo inI quando Z for N, R ser diferente metil, nitro ou trifluorometilo
R^ e R^ são hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono;
fazendo reagir um composto da fórmula
4_J \0
na qual Hal é cloro, bromo ou iodo, tal alcalino de um composto da fórmula com um sal de me35
- 4 57.319
Case 4707/D
Pode também preparar-se um composto dentro do âmbito da Fór10 mula I e tendo a fórmula
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86
alcanoilo
na qual:
X
V no;
7, inferior;
nv
R e R2 são halogénio, metil, nitro, alcoxi-carbonilo inferior ou trifluorometilo, e
R, e R^ são hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono, com a condição de que, quando Z for N, R seja alquilo inferior, ciclizando um composto da fórmula
- 5 57.319
Case 47O7/D
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86
' 3 >4
C-NH(CH2)mCH CH-Hal' naqual Hal1 é cloro ou bromo, aquecendo este último num dissolvente inerte, na presença de um receptor de ácido.
São também descritos novos intermediários activos como anti-virus, de Fórmula III, e a utilização dos mesmos como agentes anti-virus.
Os compostos das Fórmulas I e II são suFicientemente básicos para Formar sais de adição de ácido com ácidos Fortes e os reFeridos sais estão dentro das previsães do presente invento. A natureza do sal de adição de ácido é imaterial, visto que a mesma é derivada de um ácido cujo anião é essenci almente não tóxico para o organismo dos animais. Exemplos de sais de adição de ácido adequados incluem o cloridrato, bromidrato, sulFato, sulFato ácido, maleato, citrato, tartarato, metano-sulFonato, p-tolueno-sulFonato, dodecil sulFeto, ciclo hexano-sulFamat o, e análogos.
Através desta descrição, quando os termos alquilo inFe rior, alcoxi inFerior, alcanoilo inFerior, alcanoiloxi inFerior, aciloxi inFerior, alcanoilamino inFerior, alquilamino inFerior, e dialquilamino inFerior Forem utilizados, os mesma; reFerem-se aos grupos que têm de um a quatro átomos de carbono. Quando o termo halogéneo é utilizado para deFinir os subs tituintes e R^, qualquer dos quatro halogéneos comuns, Flúor, cloro, bromo ou iodo são considerados, sendo preFeridos o cloro e o bromo.
processo para preparar compostos de Fórmula I, em que X é C, por reacção de um composto da Fórmula .319
Case 4707/D
com um composto da fórmula
Mod. 71 - 10 000 βχ. - 4-8β é realizado aquecendo os reagentes num dissolvente inerte na presença de uma base de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, a uma temperatura entre cerca de 50? e 1502C.
Os intermediários de Fórmula IV, em que Z é N, são preparados fazendo reagir um derivado de metal alcalino de um isoxazol da fórmula
na qual R é alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, com um dihalogeneto, Hal-Y'-Hal, em que Y' é uma ponte alquilénica com 2 a 8 átomos de carbono, facultativamente interrompida por uma ligação olefínica. O referido derivado de metal alcalino é preparado in situ tratando o composto de Fór .319
Case 47O7/D
Mod. 71 - 10 000 βχ. - 4-8β mula VI com uma base de metal organo-alcalino sob condições anidras. Bases de metal organo-alcalino preferidas são o butil -lítio e a diisopropilamida de lítio.
Os intermediários de Fórmula IV, em que Z é RgC são preparados a partir do ácido ômega-( 2-Furan) alcanóico por redução até ao álcool correspondente e substituição do grupo hidroxi por halogéneo; ou por alquilação directa de Furano com um di-halogeneto, Hal-Y-Hal, na presença de uma base Forte, tal como butil-lítio.
Os intermediários de Fórmula VI são uma classe genèricamente conhecida de Fenóis substituídos por oxazol, preparados como descritos a seguir na cfecrição geral e nos exemplos especíFicos.
O diagrama seguinte indica os processos sintéticos preFeridos para preparar os 4,5-di-hidro-oxazóis do presente invento.
Mod. 71 · 10 000 ex- - 4-86
H2N(CH2)mcH(R3)CH(R4)°H
V
O
II
CNH(CH„) ch ch-oh m
VIII
SOC12
IX
R
R
I (x=o)
XI
SOC12
XII
III (x=o) <-----------Aceitador de ácido
V
- 9 57 .319
Case 4707/D
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-Ββ
Um hidroxi-benzoato (VII, Alk = alquil inferior é conder sado com uma hidroxi-alquilamina para dar uma hidroxialquilamida (VIII). Esta última é então ciclizada com cloreto de tionilo para dar um fenol substituído de Fórmula IX. A fase final é a reacção do fenol com um halo-alquilisoxazol ou -furano como acima descrito.
Faz-se reagir alternativamente, o hidroxi-benzoato (VIII com um halo-alquilisoxazol ou -furano para dar o éster (X) que é hidrolosado até ao correspondente ácido (XI). Este último é então transformado no seu cloreto de ácido (XII) que reage a seguir com uma cloroalquilamina para dar um intermediário cloroalquilamida de Fórmula III (X = 0). Esta última, quando aqu= cida na presença de um receptor de ácido, é transformada num produto final de Fórmula I (X = 0). A última ciclização tem lugar num dissolvente inerte, a uma temperatura entre 5O5C a 1502C, de conveniência à temperatura de refluxo da mistura dis solvente. 0 receptor de ácido pode ser qualquer substância básica susceptivel de absorver o ácido clorídrico produzido na reacção , embora de outro modo inerte na reacção. Tais receptores de ácido podem ser aminas terciárias ou bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio. Um aceitador de ácido é 1,8-diazabiciclo^5.4.oJundeceno-7.
Variações na sequência das fases VII—> X —1XI podem ser feitas utilizando compostos com grupos nitrilo ou formilo em vez da metade éster, com eventual transformação do grupo carboxilo livre.
Os compostos das Fórmulas I e II que têm uma dupla ligação na posição 4,5 do anel oxazol são preparados por um proces so análogo ao descrito acima, designadamente por reacção com um fenol da fórmula
XIII
57 .319 : Case 4707/D
com um composto da Fórmula IV. Os intermediários de Fórmula XIII são por sua vez preparados fazendo reagir um aldeído da fórmula
com uma oxima da fórmula R^C (=NOH)-COR^ e reduzindo o N-6xido de oxazol resultante com tricloreto de zinco ou titânico.
Compostos de Fórmula I em que X é CHp são preparados por alquilação de um composto da fórmula
Mod. 71 - 10 000 θχ. - 4-86
com um halo-alquilisoxazol ou furano de Fórmula IV para dar um éster da fórmula
tl
C-OAlk
XIV .319
Case 47 07/D
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-66
A metade éster de Fórmula XIV é depois manipulada por processos análogos à sequência de reacção X---> XI—>XII—>III
--> I para formar o anel oxazol ou oxazina.
Os compostos de Fórmula I em que R é alquilo inferior substituído por alcoxialcoxi inferior, aciloxi inferior, alcoxi inferior, halo ou N=Z' são de preferência preparados a partir dos compostos correspondentes de Fórmula I em que R é hidroxialquilo.
A esterificação de um composto hidroxialquilo por processos convencionais, como por reacção com um anidrido ou halogeneto de ácido dá o correspondente derivado aciloxi inferior .
A esterificação de um composto hidroxialquilo por processos convencionais, como por reacção com um halogeneto de alquilo inferior na presença de uma base forte, dá o correspondente derivado alcoxi inferior.
Um composto hidroxialquilo pode ser transformado num composto haloalquilo por reacção com um reagente tal como halogeneto de tionilo ou trihalogeneto de fósforo, susceptivel de substituir grupos hidroxi alifáticos por halogéneo.
Os compostos haloalquilo são por sua vez transformáveis em compostos aminoalquilo por reacção com amónia ou uma amina, HN=Z' . Compostos em que HN=Z' é alcanoilamino inferior são preparados por acilação dos compostos em que HN= Z' é com um halogeneto de alcanoil inferior ou anidrido, alcanoil inferior tendo de preferência 1 a 4 'átomos de carbono.
As estruturas dos compostos do presente invento foram estabelecidas pelos modos de sintese, por análise elementar e por espectros infra-vermelhos e de ressonância magnética nuclear.
Os exemplos seguintes ilustrarão melhor o presente invento .
Bxemplo 1
a) 3,5-Dicloro-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-etil) benzamida
0/
Case 47 07/D
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86 / VIII; R1 e R2 = Cl, I?3 e R4 = H,m= OJ
Carrega-se um frasco de 2 litros, com fundo redondo e três tubuladuras com 2-aminoetanol ( 240 g; 3,93 moles ) e aquece-se a 802 c. Adiciona-se 3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoato de metilo ( 432 g; 1,96 moles ) em porções através de um funil de pó. A solução âmbar resultante foi aquecida a 1452 C e o metanol libertado destilado num sifão Dean Stark. A reacção leva cerca de 3,5 horas. Depois de completada, arrefeceu-se a solução até 90-1002 c e dissolveu-se em 1,95 litros de H20. A solução aquosa foi arrefecida até 252C, colocada num banho de gelo e tornada ligeiramente acídica com ácido clorídrico concentrado ( 196 ml; 2,35 moles ). 0 produto precipitado e a filtração deram um sólido branco. Depois de secagem a 502 c num forno de vácuo, o produto escureceu ligeiramente. 0 material bruto ( 384,4 g; 78,8% ) foi triturado e passado através de um crivo de malha N2. 20 para produzir 3, 5-dicloro-4-hidro xi-N-(2-hidroxi-etil)benzamida como um sólido cremoso colorido (p.f. 174-17820) que é adequado para utilização na fase seguinte .
b) 2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil) fenol /IX; R1 e R2 = Cl, R3 e R4 = H, m = Oj.
Triturou-se e peneirou-se 3,5-Dicloro—4-hidroxi-N-(2hidroxi-etil) benzamida ( 400 g, 1,61 moles ) através de um crivo com malha No. 20 antes de ser utilizada. A uma suspensão agitada do produto acima em 2,81 de acetato de isopropilo adicionou-se cloreto de tionilo ( 285 g, 2,41 moles ) numa corrente estabilizada. Desenvolveu-se uma reacção exotérmica a 45-5O2C e apareceu uma suspensão cinzenta mais clara passado um curto espaço de tempo. Depois de agitação durante 2,5 horas, a suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 0 bolo foi enxaguado com acetato de isopropilo e secado num forno de vácuo à temperatura ambiente durante a noite. Obtiveram-se 371 g ( 86% de rendimento) de 2,6-dicloro -4-(4,5-dihidro-2-oxazolil) fenol na forma do seu sal clori35
57 .Jiy
Case 4707/D
Mod. 71 - 10 000 οχ. - 4-86 drato, p.f. 189-1912C, aceitável para utilizaçãona fase seguinte. A base livre purificada tinha o p.f. 195-C ( decomposição) .
c) 5- f 5-Z~2,6-Dicloro-4-(4, 5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi7-penti: V3-metilisoxazol £ II; R = CH3, e R2 = Cl R3 e R4 = H, m = o/.
A uma suspensão agitada de carbonato de potássio tritu rado (172,5 g, 1,25 moles ) em 1,35 litros de dimetilformamida ( DMF ) adicionou-se cloridrato de 2,6-dicloro-4-(4, 5-dihidro-2-oxazolil)-fenol ( 133,5 g, 0,5 moles ) . Ocorreu a libertação de gás pesado (C02) e a reacção foi aquecida num banho de vapor a 702 c. Depois de agitação durante cerca de 5 minutos, adicionou-se 5-(5-bromopentil)-metilisoxazol ( 121,8 g, 0,525 moles ) numa única porção. A mistura foi aquecida até 90-95^0 durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e depois filtrada. 0 bolo de filtração foi enxaguado com DMF e o filtrado foi concentrado sob vácuo de água até um óleo castanho viscoso ( 260 g). Este residuo foi dissolvido em 300 ml de acetato de isopropilo, lavado com água e depois com salmoura. Secou-se a camada orgânica, sobre MgSO^, tratou -se com carvão e evaporou-se até à secagem. Diluiu-se o produto bruto ( 220 g de óleo ) em 287 ml de acetona ( 1,5 volumes com base no rendimento teórico ) , arrefeceu-se e agitou-SE num banho de Gelo/Seco acetona até -252C. 0 produto foi reunido e seco ao ar para dar 115g ( 60% de rendimento) de 5-{ó/2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil) fenoxi/ pentilJ-3metilisoxazol, p.f. 38-402C. Uma amostra, quando recristalizada de trietilamina, tinha o p.f. 42-4320.
5_| 5-/^2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi/ pentil]-3-metilisoxazol, quando tratado com ácido metano-sulfónico, formou um sal de adição de ácido com o p.f. 98-1O12C.
intermediário 5-(5-bromopentil)-3-metilisoxazol foi preparado a partir de 1,4-dibromobutano e o sal de litio de
57 .319
Case 47 07/D
3,5-dimetilisoxazol produzido in situ com n-butil lítio e di-isopropilamina em solução de tetrahidrofurano.
Pelos processos descritos acima no Exemplo 1 foram pre parados os seguintes compostos:
Mod. 71 - 10 000 βχ. - 4-86
Exemplo 2
5-(5-/4-(4, 5-Dihidro -2-oxazolil )-2,6-dimetil£enoxi/pent il^-3-metilisoxazol
V II; R, R1 e R2 = R^ e R^ = H, m= 0J , óleo âmbar por cromatografia.p .£. abaixo da temperatura ambiente; sal de monometano-sul£onato, p.£. 114-1152C.
Intermediários: 5-(5-bromopentil)-3-metilisoxazol e 4(4,5-dihidro-2-oxazolil)-2,6-dimetilfenol, sal de cloridrato, p.f. 208-2102C (a partir de metanol).
Exemplo 3
5- ^5-/~2,6-Dibromo-4- (4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi?pent il^-3metilisoxazol
V II; R = CH3, Rx e P<2 = Br, R^ e R^ = H, m = o/, óleo amarelo por cromatografia, p.£. abaixo da temperatura ambiente.
Intermediários: 5-(-bromopentil)-3-metilisoxazol e clc ridrato de 2,6-dibromo-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)£enol, por sua vez preparado por ciclização de 3,5-dibromo-4-hidroxi-N(2-hidroxietil)benzamida VVIII; R^ e R2 = Br, R^ e R^ = H, m = 0 J , p .£. 172-1735C .
Exemplo 4
5- ^6-/~2,6-Dicloro-4- (4,5-dihidro-2-oxazolil) £enoxiZhexil\-3met ilisoxazol [ I; Y = (CH2)6, X = O, Z = N, m = 0, R = CH3, R3 e Rg = Cl, R3 e R^ = Η?, p.£. 48-502C (a partir de trietiamina) .
- 15 319
Case 4707/D
Mad. 71 - 10 000 βχ. - 4-8β
Intermediários: 5-(6-bromo-hexil)-3-metilisoxazol e
2.6- dicloro—4—(4, 5-dihidro—2—oxazolil)fenol (Exemplo lb) .
Exemplo 5
5- {5-/2,6-Dicloro-4- (4,5-dihidro-4-met il- 2-oxazolil) fenoxi/ pentil^-3-metilisoxazol
Γ II, R = CH3, Rx e R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H, m = o7, óleo amarelo viscoso por cromatogra.fia, p.f. abaixo da temperatura ambiente .
Intermediários: 5-(5-bromopentil)-3-metilisoxazol e 2,ó-dicloro-4-(4,5-dihidro-4-metil-2-oxazolil)-fenol, p.f. 145-1462C, por sua vez preparado a partir de 3,5-dicloro-4-hi droxi-N-(2-hidroxi-l-metiletil)benzamida, p.f. 168-17O2C (a partir de acetonitrilo).
Exemplo 6
5-^ 5-/2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-5-metil-2-oxazolil)-fenoxjZ pent ilJ-3-metilisoxazol f II, R = CH3, Rt e R2 = Cl, R3 = H, R4 = CH3, m = oj, óleo amarelo por cromatografia, p.f. abaixo da temperatura ambiente .
Intermediários: 5-(5-bromopentil)-3-metilisoxazol e
2.6- dicloro-4- (4, 5-dihidro-5-met il- 2-oxazol il )-fenol, p.f. 173-1742C, por sua vez preparado a partir de 3,5-dicloro-4hidroxi-N-(2-hidroxipropilJbenzamida, p.f. 126-1282C (a partir de acetato de isopropilo).
Exemplo 7
5-^5-/~2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)f enoxi?hexil|-3metilisoxazol f I; Y = CH2 CH2 CH2 CH2 CH(CH3), X = 0, Z = N, m = 0, R = CE3, R1 e R, = Cl, R3 e = h/, óleo incolor por cormato
- 16 57 .319
Case 47 07/D
grafia.
Intermediários: 5-(5-bromohexil)-3-metilisoxazol e
2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil) fenol.
Mod. 71 - 10 000 βχ. - 4-80
Exemplo 8
5-^4-/2,6 -Dicloro-4-(4, 5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi/pentil\ -3metilisoxazol f I; Y = CH2 CH2 CH2 CH (CH3), X = 0, Z = N, m = 0, R = CH3> R1 e R2 = Cl, R3 e R^ = H_7, óleo amarelo por cromatografia.
Intermediários: 5-(4— bromopentil)-3-metilosoxazol e
2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenol.
Exemplo 9
5-f 5-/2-Bromo-4-dihidro-2-oxazolil)-6-nitrofenoxi/-pent il}-3metilisoxazol /~II; R = CH3, Rx = Br, R2 = N02, R^ e R^ = H, m = o7, óleo amarelo por cromatografia.
Intermediários: 5-(5-bromopentil)-3-metilisoxazol e
2- bromo-4—(4,5-dihidro-2-oxazolil)-6-nitrofenol. Este último, um sólido amarelo brilhante, foi preparado por ciclização de
3- bromo-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-5-nitrobenzamida, sólido amarelo, p.f. 163-1645C (apartir de metanol --- acetato de iso propilo) . Este último foi por sua vez preparado por bromoção do ácido 4-hidroxi-3-nitrobenzóico para formar ácido 5-bromo-
4- hidroxi-3-nitrobenzóico, p.f. 233-2342C (sólido amarelo a partir de acetato de isopropilo ), esterificação até ao corres pondente éster metílico, p.f. 126-1309C (sólido amarelo a par tir de tetracloreto de carbono) e reacção deste último com 2-hidroxiet ilamina.
Exemplo 10
5- [5-/2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi/-3-pentenil
- 1757 .319
Case 4707/D
}-3-metilisoxazol (isómero z) [ I; Y = (CH2) CH = CHCH2, X = 0, Z = N, m = 0, R = CH^, R1 e R2 = Cl, R^ e R^ = HJ, sólido incolor, p.f. 52-549C (a partir de éter t-butil metilico) .
Intermediários: 2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil fenol e o isómero de 5-(5-cloro-3-pentenil)-3-metilisoxazol preparado a partir de cis-1,4-dicloro-2-buteno e 3,5-dimetili· soxazol.
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-8β
Exemplo 11
5- ^5-/-2,6-Dicloro-4-(4, 5-dihidro-2-oxazolil )fenoxi/-3-penteni:. 5 -3-metilisoxazol (isómero E) f I; Y = (CH2)2CH = CHCHg, X = 0, Z = N, m = 0, R = ΟΗβ, R^ e R2 = Cl, R^ e = HJ, sólido incolor, p.f. 59-612C (a partir de éter --- hexano).
Intermediários : 2,6-dicloro-4-(4, 5-dihidro-2-oxazolil) fenol e o isómero de 5-(5-cloro-3-pentenil)-3-metilisoxazol preparado a partir de trans-1,4-dicloro-2-buteno e 3,5-dimeti lisoxazol.
Exemplo 12
5-{~7-/~2,6-Dicloro-4—(4,5-dihidro-2-oxazolil )fenoxi/heptil^-3metilisoxazol / I; Y = (CH2)7, X = 0, Z = N, m = 0, R = ΟΗβ, ΡΊ e R2 = Cl, Ρβ e R^ = HJ, sólido incolor, p.f. 36-37^0 (a partir de hexa no éter).
Intermediários: 5-(7-bromo-heptil)-3-metilisoxazol e
2,ô-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenol .
Exemplo 13
5- (3-/~2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil )fenoxi/propil} -3metilisoxazol
.319
Case 4707/D
Z* I; Y = (CH2)3, X = O, Z = N, m = CH3, e R2 = Cl, R3 e R4 = H./, sólido incolor, p.f. 67-682C (a partir de éter).
Intermediários: 5-(3-iodopropil)-3-metilsoxazol e 2,6 -dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenol.
Exemplo 14 xazol £ I; Y = (CH2)5, X = 0, Z = HC, m = 0, R = H, Rx e R2 = Cl,
fenol e 2-(5-bromopentil)furano, preparado a partir de furano e 1,5-dibromopent ano.
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86
Exemplo 15
a) Acido 4-(2-furanil)-l,4-butadieno-l,1-dicarboxílico
Agitou-se uma mistura de 122,1 g de 2-furanacroleína 225 g de ácido malónico, 330 ml de piridina e 0,5 ml de piperidina num banho de vapor durante 4 horas . Concentrou-se a mis tura de reacção in vacuo, adicionou-se um litro de água e acidificou-se a mistura com ácido clorídrico 6N. 0 produto sólido amarelo (120 g) foi reunido, lavado com água, seco e utili zado directamente na reacção seguinte.
b) Acido 5-(2-furanil)pentanóico ácido proveniente da parte (a) foi dissolvido em fà dróxido de potássio aquoso e hidrogenado na presença de 2 g de catalisador paládio sobre carvão durante 4 horas. 0 produto hidrogenado foi acidificado, isolado e submetido a refluxo αοτ 150 ml de piridina durante 11 horas para provocar a descarboxilação. 0 produto resultante foi isolado e destilado para dax 60,4 g de ácido 5-(2-furanil)pentanóico, p .e . 1O5-12O2C (0,07 mm) .
c) 5-(2-Furanil)pentanol
5? .319
Case 4707/0
Mod. 71 - 10 000 βχ. - 4-86
Reduziu-se o ácido 5-(2-Furanil)pentanóico (60,4 g) cti 13,7 g de hidreto de alumínio e lítio em 400 ml de tetrahidro furano, aquecido ao refluxo durante cerca de 16 horas. 0 produto foi isolado e purificado por destilação para dar 51,4 g de 5-( 2-furanil)pentanol, p .e . 7O-732C (0,1 mm).
d) Acetato de 5-(2-furanil)pentanol
Esterificou-se o 5-(2-Furanil)pentanol (18,8 g) com 100 ml de anidrido acético e 200 mg de dimetil-aminopiridina para dar 97,0 g de éster de acetato, p.e. 74-752C (0,1 mm).
e) Acetato de 5-(6-acetil-2-furanil)pent anol
A uma mistura de 100 ml de anidrido trifluoroacético e 100 ml de ácido acético glacial foram adicionados 89 g de ace tato de 5-(2-furanil)pentanol em 100 ml de ácido acético. De_i xou-se repousar a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas, depois vazou-se em água e extraiu-se com di cloreto de metileno. Os extractos foram concentrados e o resí duo destilado para dar 60,6 g de acetato de 5-(6-acetil-2-furanil )pent anol, p.e. 120-12320 (0,05 mm).
f) 5-(6-Acetil-2-furanil)pentanol
Hidrolisou-se o acetato de 5-(6-acetil-2-furanil)penta nol (60,6 g) com 3 g de metóxido de sódio em 900 ml de metanol absoluto e o produto foi isolado para dar 37,3 g de 5-(6acet il-2-furanil )pent anol, p.e. 132-13590 (0,1 mm).
g) 2—(ó-Cloropentil)-6-acetilfurano /” IV; Z = CH^ COC, Hal = Cl, R = Η, Y = (CH^y? .
Misturaram-se 5-(6-Acetil-2-furanil)pentanol (9,8 g), 13,1 g de trifenilfosfina e 100 ml de tetracloreto de carbonc aqueceu-se e submeteu-se a mistura a refluxo durante 4 horas. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em éter e filtrado. 0 filtrado foi concentrado e c resíduo destilado duas vezes para dar 2-(5-cloropentil)-6-ace tilfurano, p.e. 1OO-1O22C (0,05 mm) com 60% de rendimento.
h) 2-|3,5-Dicloro-4-/~)-(6-acetil-2-furanil)pent iloxi/fenil]4,5-dihidroxazol
57 .319
Case 4707/D
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86
I; Y = (CH2)5, X = O, Z = CHg COC, m = O, R = H, e I?2 = Cl. Rg e R^ = H] pode ser preparado Fazendo reagir 2-(5-cloropentil)-6-acetilFurano com 2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)Fenol na presença de carbonato de potássio e iodeto de sódio de acordo com o processo geral do Exemplo 1, alínea (c) „
Exemplo 16
5-(5-/2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)Fenoxi7pentil^-3isoxazol-met anol
ΓII; R = H0CH2, e R2 = Cl, R3 e R 4 = H» m = 0 J· sólido incolor, p.F. 65-662C (a partir de hexano ----acetato de isopropilo).
Intermediários: 2,6-dicloro-4-( 4,5-dihidro-2-oxazolií Fenol e 5-(5-cloropentil)-3-hidroximetilisoxazol, preparado a partir de 3-hidroximetil-5-metilisoxazol e l-cloro-4-bromobut ano.
Exemplo 17
Metil butenodioato de 5-(5-/~2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)Fenoxi/pentilç-3-isoxazolilmetilo / I; Y = (CH2) X = 0, Z = N, m 0, R = H3 COOC (0Ηρ)2C00CH2, R1 e Rr = Cl, R3 e R4 = H_/.
A uma solução de 5,0 g de 5dihidro-2-oxazolil)Fenoxi7pentilJ-3-isoxazol-metanol (Exemplo 16), 1,75 g de succionato de monometilo e uma quantidade cata lítica de p-dimetil-aminopiridina em 100 ml de cloroFórmio a 0°C adicionaram-se 2,6 g de diciclohexil-carbodiimida. A mistura de reacção Foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e depois Filtrada e concentrada para dar 4,5 g do produto que, depois de recristalização de acetato de isoprop_i lo --- hexano deu 4,2 g de metil butenodioato de 5-^5-/2,6dicloro-4- (4,5-dihidro-2-oxazolil) Fenoxi/pentil^ -3-isoxazolil metilo, p.F. 39-41°C.
Í5-/2,6-dicloro-4-(4,5- 21 57 .319
Case 47 07/D
5- ^5-/2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazol il)fenoxi/pentil}-3(metoximetil)isoxazol
em 100 ml de tetrahidrofurano seco foi adicionado 0,45 g de h: dreto de sódio. Depois de a evolução de hidrogénio ter cessado a solução foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionado
1,1 ml de iodeto de metilo. A mistura de à temperatura ambiente durante 48 horas, éter e bem lavada com água. A evaporação reacção foi agitada depois diluída com do dissolvente e a
Mod. 71 - 10 000 βχ. - 4-86 cromatografia proporcionaram 3,1 g do produto como úm óleo amê relo viscoso.
Exemplo 19
a) Acetato de 5-^5-/2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil) fenoxi/-pent il^ - 3-isoxazolil-metoxi-metoxietileno /~ I; Y = (CH2)5, X = 0, Z = N, m = 0, R = CH3 00 (CH2)2OCH2 0CH2, R1 e R2 = Cl, R3 e = H/ foi preparado a partir de 4,0 g de 5-^5-/2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi7 pentil}-3-isoxazolmentanol (Exemplo 16) e 2,0 g de brometo de
2-acetoxietoximetilo /CH3C0CH2CH20CH2Bi7 na presença de hidreto de sódio de acordo com o processo do Exemplo 18, e foi obti. do na forma de um óleo incolor (2,4 g).
b) 5- {5-/~2,6-Dicloro-4- (4,5-dihidro-2-oxazolil) fenoxi/-pent il )-3-isoxazolil-metoxi-metoxietanol £ I; Y = (CH2)5, X = 0, Z = N, m = 0, R = H0 (CH2)20CH20CH2, K1 e R2 ~ C1’ ?'3 e K4 ~ Preparado por hidrólise do acetato da alínea (a) com hidróxido de lítio em metanol, durar te 12 horas à temperatura ambiente e obtido como um óleo amarelo pálido (2,8 g).
- 22 57 .319
Case 4707/D
2-oxazolil)fenoxi/pentil j-3-isoxazol mentanol (Exemplo 16) pode reagir com cloreto de tionilo para dar 3-clorometi 1-52,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi7 pent il|isoxazol /I; Y = (CH2)5, X = 0, Z = N, m = 0, R = C1CH2, Rx e R2 = Cl, que este último por sua vez reage com amónia
ou uma amina, por exemplo etilamina, dimetilamina, pirrolidine piperidina ou morfolina para dar os correspondentes compostos que têm um grupo 3-aminometil, 3-etilaminometil, 3-dimet ilamino, 3-(1-pirrolidil)metil, 3-(1-piperidinil)metil ou 3-(4-morfolinil)metil.
Exemplo 20
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86
a) N-óxido de 4-(4,5-Dimetil-2-oxazolil)-2,6-dimetilfenol
Fez-se passar ácido clorídrico gasoso através de uma mistura de 13,45 g de 3,5-dimet il-4-hidroxi-benzaldeíco e 9,3 g de 2,3-butanodiona mono-oxima em 66,7 ml de ácido acético glacial durante 11 minutos. A mistura de reacção foi mantida à temperatura ambiente durante a noite, e o produto sólido fd. reunido, lavado com éter e seco para dar 14,86 g N-óxido de 4—(4,5-dimetil-2-oxazolil)-2,6-dimetilfenol, na forma do seu sal cloridrato, p.f. 198-2O19C.
b) 4-(4,5-Dimetil-2-oxazolil)-2,6-dimetil-fenol £ IX; R1, R2, R3 e R4 = CH3, m = Oj.
A uma mistura de 14,86 g de cloridrato de 4—(4,5-dime til-2-oxazolil)-2,6-dimetilfenol N-óxido e 220 ml de ácido acético agitada a 1005C, adicionaram-se por porções 28 g de pó de zinco. A mistura de reacção foi agitada a 1009C durante 1,5 horas e mantida à temperatura ambiente durante três dias. 0 produto foi isolado por repartição entre acetato de etilo e água. A partir da fracção de acetato de etilo foram obtidos 11 g de produto que foi recristalizado a partir de acetonitri lo para dar 7,31 g de 4-(4,5-dimetil-2-oxazolil )-2,6-dimetilfenol, p.f. 203-2052C.
,57 .319
Case 4707/D
c) 5-^5-/4-(4,5-Dimetil-2-oxazolil)-2,6-dimetilfenoxi7-pentil ^-3-metilisoxazol £II; R, R-jj R2, R^ e R4 = CH^ m = sal de cloridrato, p. f. 136-140?C (grânulos incolores a partir de etanol) foi preparado a partir de 4-(4,5-dimetil-2-oxazolil)-2,6-dimetil-fenol e 5-(5-bromo-pentil)-3-metilisoxazol.
Mod. 71 . 10 000 βχ. - 4-8β
Exemplo 21
a) N-6xido de 2-(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)-4,5-dimetiloxazo] foi preparado a partir de 19,1 g de 3,5-dicloro-4-hidroxi-ben zaldeíco e 10,1 g de butanodiona mono-oxima em ácido fórmico na presença de ácido cloridrico gasoso. Obtiveram-se 12,2 g de produto, p.f. 221-2239C.
b) 3,5-Dicloro-4-(4,5-dimetil-2-oxazolil)fenol
ΓIX; Rlf e R2 = Cl, R3 e R4 = CH3, m = Oj7.
Adicionou-se uma solução de tricloreto de titânio (20%, 100 ml gota a gota durante um período de 30 minutos a uma mistura agitada de 16,0 g do N-6xido da alínea (a) em 1000 ml de tetrahidrofurano. 0 produto foi isolado e foram ob tidos 9,0 g de 3,5-dicloro-4-(4,5-dimetil-2-oxazolil)fenol, p.f. 228-2292C.
c) 5-^5-/~2,6-Dicloro-4-(4,5-dimetil-2-oxazoli 1 )fenoxi7-pentil -3-metilisoxazol £ ii; m = 0, r = ch3, r1 e r2 = ci, r3 e r4 = ch3J\ p.f. 61622C (sólido incolor a partir de trietilamina), foi preparado a partir de 3,5-dicloro-4-(4,5-dimetil-2-oxazolil)fenol e 5(5-bromopentil)-3-metilisoxazol.
Exemplo 22
5- ^4-Z~z, 6-Dicloro-4-(4,5-dimetil-2-oxazolil)fenoxj/-butilj-3metilisoxazol
V I; Y = (CH2)4, X = 0, Z = N, m = 0, R = CH3, Rx e R2 = Cl, R3 e R4 = CH3_/· P.-f· 64-655C (a partir de éter hexano)
- 24 57 .319 e 47 07/D
foi preparado a partir de 3,5-dicloro-4-(4,5-dimetil-2-oxazolil)fenol (Exemplo 21b) e 5-(4-bromo-butil)-3-metilisoxazol.
Exemplo 23
[ II; R = CHg, Ri e Rg = Cl, R^ e R^ - H, m O_7, cor de estanho clara, p.f. 39-412C (a partir de éter hexano).
Exemplo 24
Mo d. 71 - 10 000 βχ. - 4-86
a) 3-bromo-5-cloro-4-^Z~5-( 3-metil-5-isoxazolil )-pent il/oxi J benzoato de metilo /~X; Y = (CHg) Z = N, R = CH3, R-L = Cl, Rg = Br, Alk = CH^ foi preparado a partir de 41,3 g de 3-bromo-5-cloro-4-hidroxi -benzoato de metilo (preparado por bromação de ácido 3-cloro4-hidroxibenz6ico e esterificação), 40,6 g de 5-(5-bromo-pentil)-3-metilisoxazol, 61,7 g de carbonato de potássio e 0,2 g de iodeto de sódio em 500 ml de dimetil-formamida, durante horas a 90-952C e foi obtido na forma de um óleo incolor de pois de cromatografia sobre sílica.
b) Acido 3-bromo-5-cloro-4-j/ó-C3-metil-5-isoxazolil)pentil7
-oxi(benzóico [ XI; Y = (CHg) Z = N, R = CH3, Rx = Cl, Rg = Br./ foi preparado por hidrólise de 51,3 g do éster da alínea (a) com 3,1 g de hidróxido de lítio em 500 ml de metanol e 10 ml de água, aquecido ao refluxo durante a noite. A mistura de reacção foi diluída, acidificada e extraída com acetato de etilo . A parti· deste último foram obtidos 42,8 g de produto, p.f. 1O4-1O52C depois de recristalização a partir de éter---- hexano.
c) 3-Bromo-5-cloro-N-(2-cloroetil)-4-^/~5-(3-metil-5-isoxazoliO pent il/oxi^ benzamida /~III; X = 0, Y = (CHg)5, Z = N, m = 0, R = CH3, R1 = Cl, Rg = Br, R3 e R^ = H, Hal' = Cl_7 · ácido da alínea (b) (29,2 g) foi agitado com o cio
reto de tionilo em excesso (cerca de 25 ml) durante cerca de 16 horas. 0 cloreto de tionilo que não reagiu foi eliminado por aspiração e foram adicionados 250 ml de clorofórmio, segui dos por 21 g de cloridrato de 2-cloroetilamina. Esta mistura foi arrefecida a 0?C e adicionaram-se 80 ml de trietilamina gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante a noite depois diluída com clorofórmio e lavada com ácido clorídrico diluído. A partir da solução de clorofórmio foram obtidos 30,S g de produto de pureza suficiente para ser utilizado na fase seguinte . Uma amostra do composto quando purificada por croma tografia e recristalizada a partir de álcool isopropílico tinha o p.f. 84-86°C.
/*11; R = CH3, Rt = Cl, R? = Br, R3 e R^ = H, m = 0J.
Uma mistura de 19,0 g de cloroamida da alínea (c) e
Mod. 71 - 10 000 βχ. - 4-86
12,0 g de 1,8-diazobiciclo/5 .4.07undeceno-7 em 250 ml de diclo reto de metileno foi aquecida sob refluxo durante dois dias. 0 produto foi isolado, purificado através de gel de sílica e recristalizado a partir de éter para dar 10,0 g de 5-/5-,/2bromo-6-cloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi/pentilT-3-meti lisoxazol, p.f. 41-429C.
Os Exemplos seguintes 25-29 foram preparados por processos análogos aos descritos no Exemfio 24.
Exemplo 25
a) 3-C1OTO-4- W 3-metil-5-isoxazolil)pentil/-oxi f-5-nitrobenzoato de metilo /*X; Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3, Rt = Cl, R2 = N02, Alk = CH^ p.f. 65-672C (a partir de éter t-butil metílico).
intermediário 3-cloro-4-hidroxi-5-nitrobenzoato de metil era um sólido amarelo, p.f. 118-1192C (a partir de tetra cloreto de carbono).
b) Acídfo.3-cloro-4-í/5-(3-metil-5-isoxazolil)pent il7oxi >-5-ni .319
Case 4707/D
trobenzéico £ XI; Y = (CH2) Z = N, R = CH3, Rx = Cl, R2 = NC^, p.f. 94952C (a partir de hexano ----- acetato de isopropilo) .
c) 3-Cloro-N-( 2-cloroet il )-4-^Z~5- (3-metil- 5-isoxazolil )pent ij7 oxij-5-nitrobenzamida
Γ III; X = 0, Y = (CH2)5, Z = N, m = 0, R = CH3, Rz = Cl, R2 = N02, R3 e R4 = H, Hal' = C1J, p.f. 73-742C (a partir de éter t-butil metílico) .
d) 5-^5-/2-Cloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-6-nitrofenoxi7pen til>-3-metilisoxazol
Γli; R = CH3, Rx = Cl, R2 = N02, R3 e R4 = H, m = Oj, óleo amarelo viscoso depois de cromatografia.
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86
Exemplo 26
a) Acido 3-cloro-5-metil-4-^/5-(3-metil-5-isoxazolil)pentil7oxi^benzóico /“XI; Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3, R3 = Cl, R2 = CH^J, p.f. 98-992C (a partir de éter --- hexano) .
Os compostos anteriores foram preparados a partir de
3-cloro-4-hidroxi-5-metilbenzaldéico, flocos laranja acastanhado, p.f. 114-1162C (preparado a partir de 2-cloro-6-metilfenol e hexametileno-tetramina em ácido trifluoro-acético), por alquilação com 5-(5-bromo-pentil)-3-metilisoxazol para produzir 3-cloro-5-metil-4-^/5-(3-metil-5-isoxazolil)pentil/7oxijbenzaldéico, e oxidação deste último com nitrato de prata
b) 3-Cloro-N-(2-cloroetil)-5-metil-4- ^Z~5-( 3-metil-5-isoxazolij pent il7oxijbenzamida £ ui; x = ο, γ = (ch2)5, Z = N, m = 0, R = ch3, r1 = Cl, r2 = CH3, R3 e R4 = H, Hal' = Cl,/7, p.f. 84-859C (a partir de éter).
c) 5-^5-Z2-Cloro-4-(4, 5-dihidro-2-oxazolil )-6-metilfenoxi7pen til^-3-met ilisoxazol
ΓII; R = CH3, R1 = Cl, R2 = CH3, R3 e R4 = H, m = oj, líqui do incolor.
- 27 57 .319
Case 4707/D
Exemplo 27
Mod. 71 - 10 000 ex. - 09 64
a) Acido 3-cloro-4- [/5-( 3-metil-5-isoxazolil)pentil/oxi|-5-tri Fluoromet il-benzóico
Λxi; y = (ch2)5, z = n, r = ch3, r1 = ci, r2 = cf37.
composto anterior Foi preparado por cloração de 3triFluoro-metil-4-hidroxi-benzonitrilo, alquilação do último com 5-(5-iodopentil)-3-metilisoxazol para produzir 3-cloro-4£/5- (3-met il- 5-isoxazolil) pent il7 oxi > -5-triFluoro-met il-benzonitrilo, seguido por hidrólise do grupo nitrilo até Formar um grupo carboxi.
b) 3-Cloro-N- (2-cloroetil )-4-£/~5- (3-met il-5-isoxazolil/pent il^ -5-triFluorometilbenzamida
C III; X = 0, Y = (CH2)5, Z = N, m = 0, R = CH3, Rt = Cl, R2 = CF3, R3 e R4 = H, Hal' = C1J7.
c) _5-^5-/~2-Cloro-4-(4, 5-dihidro-2-oxazolil)-6-(triFluorometil) F an.axi/ pent il? - 3-met il isoxazol
C II; R = CH^, Rx = Cl, R2 = CF3, R3 e R4 = H, m=o7, líquido amarelo pálido por cromatograFia.
Exemplo 28 pent il7oxi^ benzamida
C ui; x = o, y = (ch2)5, z = n, m = i, r = ch3 rt e r2 = ci, Rq e Rz = H, Hal = Cl_7> agulhas incolores, p.F. 72-732C.
b) 5,6-Dihidro-2- -(3-metil-5-isoxazolil)pentiloxi/-Fenil|
CH3, 1^ e R2 = Cl, R3 e R4 = H, m = \ J, óleo incola1
Exemplo 29
a) Metil 3,5-dicloro-4-^/5-( 3-metil-5-isoxazolil )pent il7oxi|bg. zoato
Z~x; Y = (ch2)5, Z = N, R
CH3, e R2 = Cl, Alk = CH3_7,
57 .319
Case 4707/D
Mod. 71 - 10 000 ex. - 09 84 óleo amarelo pálido por cromatograf ia.
b) Acido 3,5-dicloro-4-j/~5-( 3-metil-5-isoxazolil)pentil/oxijbenzóico /~XI; Y = (ch 2)5, z = N, R = CH3, R1 e R2 = Cl J, p.f. 77-792C
c) 3,5-Dicloro-N- (2-cloroet il)-4-^/~5- (3-met il-5-isoxazolil)per t il/oxijbenzamida / III; X = O, Y = (CH2)5, Z = N, m = 0, R = CH3 , R1 e R2 = Cl, R3 e R4 = H, Hal' = C1J , p.f. 88-9O2C.
d) 5-^5-/2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil) fenoxj7-pent il) -3-metilisoxazol £ II; R = CH3, e R2 = Cl, R3 e R4 = H, m = 0_7 .
A uma solução de 1,0 g de 3,5-dicloro-N-(2-cloroetill -4-//5-( 3-metil-5-isoxazolil)pentil/oxijbenzamida em 75 ml de dicloreto de metileno foram adicionados 0,92 g de 1,8-diazabiciclo/5.4.o7undeceno-7, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante cerca de 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo dividido entre 150 ml de acetato de eti. lo e 50 ml de água. A camada orgânica foi separada, lavada con água e saturada com uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com acetato de etilo: hexano, 1:1.0 material eluído foi isolado, dij solvido em éter e cristalizado depois de germinação para dar 0,60 g (66%) de 5-^5-/2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil) fenoxi/pentil -3-metilisoxazol, sólido amarelo claro, p.f. 3940ec, idênticojao composto do Exemplo 1 (c), como confirmado por cromatografia de camada fina.
Exemplo 30
a) 3,5-dicloro-4-/6- ( 3-metil-5-isoxazolil)hexil7-benzoato de etilo
Γ XIV; Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3> R]_ e R2 = Cl , Alk = C^J7 ,
A uma solução 1,2 ml de hexametilfosforamida e 6,7ml de diisopropilamida de lítio, 1,75 M, em 9 ml de tetrahidrofu29 57 .319
Case 4707/D
Mod. 71 - 10 000 ex. - 09-84 rano a 02C sob azoto, adicionou-se lentamente uma solução de 1,00 g de ácido 3,5-dicloro-4-metil-benzóico em 3 ml de tetrahidrofurano. Passada 1 hora a solução foi arrefecida até -782C e adicionou-se 1,00 g de 5-(5-bromopentil)-3-metilisoxazol. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas e tratada por extracção de ácido-base para dar 1,3 g de produto ácido bruto. Este último foi tratado com 1 ml de ic deto de etilo e 4,9 g de carbonato de potássio em 10 ml de dimetilformamida, agitada 12 horas à temperatura ambiente. A extracção com éter e a lavagem com água proporcionou 1 g de 3,5dicloro-4-/6-(3-metil-5-isoxazolil)hexil7benzoato de etilo adequado para reacções subsequentes.
b) 5-^6-/2,6-Dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenil7-hexilj-
3-metilisoxazol /~I; X = CH2, Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3, θ R2 = Cl, R3 θ R4 = HJ ·
Aqueceu-se uma solução de 2,6 g de 3,5- di cl oro- 4-/6(3-metil-5-isoxazolil)hexil_/benzoato de etilo e 0,21 g de hidróxido de lítio em 30 ml de metanol e 10 ml de água sob reflx. xo durante 12 horas. 0 tratamento proporcionou 2,2 g do correj pondente ácido benzóico que foi agitado com 2 ml de cloreto de tionilo em clorofórmio durante 14 horas. A mistura foi concen25 trada e adicionada a uma solução de 1,00 g de etanolamina em 50 ml de dicloreto de metileno. A filtração rápida proporcionou a 2-hidroxietilamida (1,7 g) como um sólido amarelo. Este último foi transformado no seu éster metano-sulfonato com 0,3'
0,7 ml de trietilamida em mesilato foi dissolvido en g de 1,8-diazabiciclo/5 .4 durante 4 horas . A concen-[6-/-2,6ml de cloreto de metano-sulfonilo e dicloreto de metileno, e o referido
100 ml de acetonitrilo contendo 1,0 o7undeceno-7 e aquecido sob refluxo tração e a filtração rápida proporcionaram 1,0 g de 5· dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenil7hexilJ-3-metilísoxazd sólido incolor, p.f. 65-6620 quando recristalizado de acetato de isopropilo---- hexano.
Alternativamente, o intermediário 2-hidroxi-etilaminc.
10
moo. /1-10 uou ex. - uu aó foi tratado com cloreto de tionilo para formar N-(2-clorietil )-3,5-dicloro-4-/6-( 3-metil-5-soxazolil )-hexil7~ benzamida III; X = CH2, Y = (CH2) 5, Z = N, m = O, R = CH3> Rx e R2 = Cl’ R3 e K4 ~ H» Hal' ~ θ esta última foi ciclizada até ao produto final.
A avaliação de compostos de Fórmula I e III mostrou que os mesmos possuem actividade anti-virus. Os mesmos são úteis para impedir a reprodução de virus in vitro e são principalmente activos contra picornaviroses, especialmente numerosas estirpes de rinoviroses. 0 teste in vitro dos compostos do presente invento contra picornaviroses mostrou que a reprodução virai foi impedida com concentrações inibitórias mínimas ( MIC ) variando de cerca de 0,003 a cerca de 3 microgramas por mililitro.
Os valores MIC foram determinados mediante um ensaio de redução em placa padrão como segue: células Hela (Ohio) foram infectadas com uma concentração de virus para dar aproximadamente 80 placas por mono-camada no control de virus ( nenhum medicamento presente ) . 0 composto a ser testado foi diluído em série e incluído na cobertura de meio agar e, em alguns casos, durarte o período de absorção. 0 MIC foi determinado para ter aquela concentração de compostos que reduz o número de placas em 50% em relação ao controle de virus não tratados
No processo de teste padrão, os compostos foram testados contra um painel de quinze serotipos de renovirus humano (HRV), designadamente HRV-2, -IA, -1B, -6, -14, -21, -22, -25, -30, -50, -67, -89 e -41. 0 valor MIC para cada serotipo de rinovirus foi determinado, e a eficácia de cada composto foi determinada em terncs de valor ΜΙΟθθ, que é a concentração do composto necessário para inibir 80% dos serotipos testados.
Nos estudos in vitro, ratos Suiços brancos com o peso médio de 20 g foram infectados com 2 doses LD^q de poliovirus, tipo 2, estirpe MEF, por injecção de 0,03 ml do virus ( 540 pfu ) no hemisfério cerebral esquerdo. Os ratos foram > i · -L >
Case 4707/D
Mod. 71 - 10 000 ex. - 09 64 medicados intragastricalmente com o composto do teste como uma suspensão em goma de tragacanto uma hora antes da infecção, 6 horas depois da infecção e depois b.i.d. durante um total de 10 dias. Incluiram-se no teste ratos apropriados medicados no placebo, e todos os ratos foram verificados duas vezes por dia até à morte. 0 teste foi terminado 14 dias depois da infecção..
As concentrações de plasma de sangue dos compostos do presente invento foram medidas em cães pequenos pelo seguinte processo: amarraram-se animais variando em peso de 8,5 a 11,5 kg durante a noite antes da administração oral de 25 mg/kg do composto de ensaio dissolvidos em óleo de milho ( 125 mg/ml e contido em cápsulas de gelatina. Foram colhidas amostras de sangue e seleccionadas a intervalos de tempo até seis horas depois da medicação e analizadas por processos cromatográfíccb padrão para determinar o meio de concentração máximo do composto de teste em microgramas por mililitro fMean Cmax, pg/ ml _/ .
A tabela seguinte indica os resultados do teste com os compostos do presnte invento.
57 .319
Case 4707/D
A. COMPOSTOS DE FORMULA I
Exemplo N2 MIC (Polio 2)
Concentração de Plasma (cão) Msan CMX' HS/11
Mod. 71 - 10 000 ex. · 09 84
| 1C | 0,59 | 0,126 | 1.57 + | 0.35 |
| 2 | 3,1 | 0,43 | 4.26 + | 0.47 |
| 3 | 2 | 0,59 | ||
| 4 | 0,58 | 0,41 | 1.53 + | 0.15 |
| 5 | 4,6 | 0,37 | 1.53 + | 0.14 |
| 6 | 2,6 | 0,34 | ||
| 7 | 2,9 | 0,89 | 2.11 + | 0.61 |
| 8 | IA | 0,64 | ||
| 9 | 2,1 | 0,3 | ||
| 10 | IA | 0,74 | ||
| 11 | 0,4 | 0,06(a) | ||
| 12 | 0,48 | 0,12(a) | ||
| 13 | 3,1 | 0,04(a) | ||
| 14 | 12,5 | 2,0 (b) | ||
| 16 | 3,1 | 0,5 | ||
| 17 | 8,5 | 0,14(a) | ||
| 18 | 0,39 | 0,02(a) | ||
| 19b | IA | l,8(b) | ||
| 20c | IA | 0,84 | ||
| 21c | IA | 0,53 | 2.13 + | 0.48 |
| 22 | IA | 0,67 | ||
| 23 | 0,82 | 0,45(c) | ||
| 24d | 0,97 | 0,23 | ||
| 25d | 0,4 | 0,03(a) | ||
| 26 | 0,8 | 0,33 | ||
| 27c | IA | 0,56 | ||
| 28b | IA | NT | ||
| 30 | 1,4 | 0,73 |
> / . J-L 2
Case 4707/D
B . COMPOSTOS DE FORMULA III
Exemplo N°.
MIC (Polio 2 ) MIC8O (Rinovirus )
| 24c | 2,1 | 0,6 |
| 25c | 0,86 | 0,08(a) |
| 26b | 1,13 | 0,63 |
| 28a | IA | NT |
| 29c | 0,48 | 0,28 |
IA = Inactivo
Mod. 71 - 10 000 ex. - 09 84 (a) = Contra HRV-2 apenas (b) = Contra 5 serotipos HRV (c) = Contra 6 serotipos HRV NT = Ainda não testado composto do Exemplo l(c), 5-^5-/2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil) fenoxi J pentil -3-metilisoxazol foi testado em ratos contra o poliovirus-2 com os seguintes resultaddos:
sobreviventes - 142 Dia depois da Infecção mg/kg/ dia2/20
100 mg/kg/ dia5/20
200 mg/kg/ dia6/20 placebo1/20
Em vários casos verificou-se que os compostos de Fórmula
57 .319
Case 47 07/D
Mod. 71 - 10 000 ex. - 09 64
I e II têm valois melhorados antirinovirus ΜΙΟθθ e/ou valores de concentração c max comparação com os compostos correspondentes que têm apenas um substituinte ou nenhum substituinte sobre o núcleo fenílico adjacente á ligação X.
Este aperfeiçoamento é particularmente evidente a partir de uma comparação dos resultados de teste dos seguintes três compostos:
A. 5-^ 5-/2,6-Dicloro-4-(4,5-dihi±O-2-oxazolil)-fenoxi ] pentil^ -3-metilisoxazol ( Exemplo lc ) .
B. 5- 5-/2-Cl oro-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi/ - pent ilj-3-metil-isoxazol ( Pedido de Patente Europeia n2 . 137.242, Exemplo 15b).
C. 5- 5-/4-(4,5-Dihidro-2-oxazolil)fenoxi/pentilj -3- metilisoxazol ( Pedido de Patente Europeia n9 . 137.242, Exemplo 2c) .
| Composto | MIC80 | C , max 1,57 + 0,17 + | 0,35 0,10 | |
| A B C | 0,23(a) 0,57(a) 2,2(b) | |||
| (a) | contra 53 | serotipos | de rinovirus | |
| (b) | contra 15 | serotipos | de rinovirus | |
| Num outro | caso verificou-se que o | composto |
do Exemplo
2, 5- ^5-/4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-2,6-dimetilfenoxi/pentil λ-3-metilisoxazol, tinha uma concentração de plasma com o va- lor C de 4,26 + 0,47, ao passo que o correspondente mono-metil análogo, 5- ( 5-/4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-2-met ilfenoxi_7pentill -3-metilisoxazol tinha um valor Cmax de apenas cerca de O; 50.
Compostos adicionais que têm normalmente elevada actividade antirinovirus in vitro são dos Exemplos 9, 24(d) e 26
57 .319
Case 4707/D
(vêr Tabela acima ).
As composições anti-virus são formuladas para uso preparando uma solução diluída ou suspensão num meio aquoso, orgânico ou aquoso-orgânico, farmacêuticamente aceitavel para administração parenteral, por injecção intravenosa ou intramuscular, ou para aplicação intranasal ou oftálmica; ou são preparadas na forma de comprimidos, cápsulas ou suspensões aquosas com excipientes convencionais para administração oral.
depósito do primeiro pedido parà o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 2 de Julho de 1985 sob o n° . 751.348 .
Mod. 71 - 10 000 βχ. - 00 34 mula
Claims (4)
1». - Processo para a preparação de um composto na qual:
X é 0 ou CH2;
Y é uma ponte alquilénica com 3 a 9 átomos de carbono, facultativamente interrompide por uma ligação olefínica;
Z é N ou R,-C , em que R hidrogénio ou alcanoilc
57 -319
Case 4707/D
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-86 inferior, sob condição de que, quando Z é N, R será alquilo inferior;
m é O ou 1;
R é hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbo no, facultativamente substituído por hidroxi, alcoxi inferior alcoxialcoxi inferior, hidroxi-alcoxialcoxi inferior, acilox:. inferior, halo ou N = Z', em que N = Z' é amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior,
1-pirrolidilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo;
R^ e Rg são halogéneo, metilo, nitro, alcoxicarboni lo inferior ou trifluorometilo; e
R^ e R^ são hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a
3 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de compreender as fases de:
(a) preparar um composto sem uma dupla ligação na posição 4,5 do anel oxazol ou oxazina e em que R é hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono, ciclizando-se um composto da fórmula na qual Hal' é cloro ou bromo, aquecendo este último num dissolvente inerte na presença de um aceitador de ácido, excluin do compostos em que Y seja uma ponte alquilénica interrompida por uma ligação olefinica; ou (b) preparar um composto em que X é 0, fazendo rea
37 57 .31b
Case 47 07/D gir um composto da fórmula
J Y-Hal
Z /--na qual Hal é cloro, bromo ou iodo, com um sal de metal alcalino de um composto da fórmula
Mod. 71 - 10 OOO ex. · 09 Ô4
R (CH 2)m excluindo compostos em que R^ e R2 são alcoxicarbonilo inferior; caso se deseje, esterifiçando um composto de Fórmula I, na qual R é hidrogénio, por racção com um anidrido ou halogeneto de ácido para proporcionar um composto no qual R é aciloxi inferior; caso se deseje, ester Meando um composto de Fórmula I, na qual R é hidroxialquilo, por reacção com um halogeneto de alquilo inferior ou halogeneto de alcoxialquilo inferior na presença de uma base forte, para proporcionar um composto em que R é alcoxi inferior ou alcoxialcoxi inferior, respectivamente; caso se deseje, feendo reagir um composto de Fórmula I com um reagente capaz de substituir grupos hidroxi alifáticos por halogéneo, para proporcionar um composto no qual R é alquilo inferior substituído por halogéneo; caso se deseje, faendo reagir um composto em que R é alquilo inferior substituído por halogéneo com amónia ou uma amina HN=Z ' para preparar um composto em que R é N = Z', caso se deseje, aci38 57 .319
Case 4707/D lando um composto em que R é alquilo inferior substituído por amino com um halogeneto de alcanoilo inferior ou anidrido, pa ra proporcionar um composto no qual R é alquilo substituído por alcanoil amino inferior; e caso se deseje, se converter um composto básico obtido num seu sal por adição de ácido.
2?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um composto da fórmula
Mod. /1 - 10 000 ex. - 09 84 na qual:
m é 0 ou 1;
R é metilo ou hidroximetilo;
R e R2 são, cada um deles, halogéheo, metilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior ou trifluorometilo, e
R^ e R^ são, cada um deles, hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono, ou os seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
3^ . - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se preparar 5-^5-/2,6-dicloro-4-(4,5dihidro-2-oxazolil) fenoxiJ pentil^metil isoxazol ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
4^ . - Processo para a preparação de um composto da fór mula
39 Mod. 71 - 10 000 ex. - 09 64 na qual:
X é 0 ou CH ;
Y é uma ponte alquilénica com 3 a 9 átomos de carbono;
Z é N ou R5C, em que R^ é hidrogénio ou alcanoilo inferior;
m é 0 ou 1;
e R2 s^° halogéneo, metilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior ou trifluorometilo, e
R, e R^ são hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono, sob condição de que, quando Z for N, R será alquilo inferior, caracterizado pelo facto de sç fazer reagir um composto da fórmula
40 57 .319
Case 4707/D com um composto da fórmula
R.
I 3
V<CHa)m CH
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