DK158517B - 1-alkylsubstituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og deres anvendelse i laegemidler - Google Patents
1-alkylsubstituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og deres anvendelse i laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK158517B DK158517B DK131685A DK131685A DK158517B DK 158517 B DK158517 B DK 158517B DK 131685 A DK131685 A DK 131685A DK 131685 A DK131685 A DK 131685A DK 158517 B DK158517 B DK 158517B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- ethyl
- mmol
- atoms
- chain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Endoscopes (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 158517 B
X
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinlactoner samt deres anvendelse i lægemidler.
Opfindelsen angår således 1-alkylsubstituerede 1,4-5 dihydropyridinlactoner, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel r£KRl 10 *2ooq^X\j? 15 i hvilken R betyder halogen, 0^-04-alkyl, C1-C4-alkylthio, nitro, cyano eller trifluormethyl, R1 betyder hydrogen eller halogen, R2 betyder Ci-C4-akyl, C2-C4-alkoxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-alkyl-thio-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkoxy, 20 phenyl-C2-C4-alkyl eller C2-C4-alkylsulfonyl-C1-C4-alkyl, R3 betyder C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl eller di-(Ci-C4-alkyl)-amino-C2-C4-alkyl, og 25 R4 betyder -alkyl, C2-C4-alkenyl, carboxy-C2-C4-alkyl, C1-C4-alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl med OH-substitueret alkyl eller med dialkylamino-substitueret alkyl, idet R ikke betyder CF3, når R2 betyder C2H5, og er i form 30 af isomere, isomerblandinger, racemater eller optiske antipoder.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har en fordelagtig blodsukkersænkende virkning som nærmere angivet i det følgende.
35 Fra europæisk patentansøgning nr. 71.819 kendes der dihydropyridiner med positiv inotrop virkning, og der er 2
DK 158517B
angivet eksempler på forbindelser, som a) ved dihydropyridinets ringnitrogen er substitueret med alkylgrupper, b) i 4-stilling i dihydropyridinringen har en 2-tri-5 fluormethylgruppe og c) i 3-stilling har en carboxylsyreethylgruppe, jfr. især eksemplerne 223, 226, 232 og 236 samt de i det følgende refererede resultater af sammenligningsforsøg med forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, hvoraf det fremgår, 10 at forbindelserne ifølge opfindelsen har en overlegen blodsukkersænkende virkning i forholdet til de kendte forbindelser.
De her omhandlede forbindelser kan fremstilles ved,at man 15 (A) deprotronerer 1,4-dihydropyridinlactoner med den almene formel βΖζ®) (II) 25 hvori R, R1, R2 og R3 har den ovennævnte betydning, i indifferente opløsningsmidler med baser, og alkylerer med forbindelser med den almene formel R4 - X (III) 30 hvori R4 har den ovennævnte betydning, og X er en let fraspaltelig substituent såsom chlor, brom, iod eller -0S02-· R5, idet R5 er alkyl eller aryl, eller 35 (B) omsætter aldehyder med den almene formel (IV>
DK 158517 B
3 hvori R og R1 har den ovenfor angivne betydning, med ketofor-bindelser med den almene formel 5 r2°0c-v .. ml·· io rJ^ hvori R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og enami-ner med den almene formel 15 0 (VIII) r4-n
20 H
hvori R4 har den ovenfor angivne betydning, eventuelt i nærværelse af vand og/eller indifferente organiske opløsningsmidler, 25 eller (C) omsætter ylidenforbindelser med den almene formel 30 (X) R200(L^i R3^0 35 hvori R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, med enaminer med formlen VIII, eventuelt i nærværelse af vand 4 DK 1585178 °9f/eller indifferente organiske opløsningsmidler, eller (D) cycliserer dihydropyridiner med den almene formel 5 , irV^S 5 (xii)
RroOC^VfS-O-R
", j[ jr s
10 r^>^n^CH2-R
R* hvori R, rI, R2, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, 15 r5 er lig med R2, og R6 er halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller er gruppen -0-R7, idet R7 er en gængs alkoholbeskyttelsesgruppe, eventuelt i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel samt et egnet hjælpestof.
20 Alt efter arten af de anvendte udgangsforbindelser kan der gås frem ifølge følgende reaktionsskemaer: 5
DK 158517 B
(A) „O. =>-Pt *wtSA. ^ w xo
AnV h.c i ^ H3C H 3 CH3 ... r o “ Yi H3C°2C ^ /\0 H3C02C~]fj£(5 H3C f k CH3 3
<C) AyJ
IJ ^ • ci'V'o 7 ? H3C02C (lij^ 0 H,CO«C ^
3 2 ΊΓ I_ f o H^C ^ N
H3C \ 0 hn'-'''^ ^H3 i«3 ,D) «Ο o jf*) T " 5 Cl "N^ 0
K-CO-C ^.C-O-B __ T T
3 2 τΓ n -^ h,co,c\>s^^ JJ *1 6 (life.
h3c^k^ch2-R Ask^ _ _. CK3 — B3C hn2
DK 158517 B
6
Som opløsningsmidler til fremgangsmåde A kommer alle gængse indifferente organiske opløsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinsvis syreamider såsom dimethylformamid og hexamethylphosphorsyretriamid, ethere såsom tetrahydrofu-5 ran og dioxan, solfuxider såsom dimethylsulfoxid eller sulfo-lan. Som baser kan man ved fremgangsmåde A f.eks. anvende metalhydrider såsom natriumhydrid og kaliumhydrid, eller amider, såsom natriumamid, 4-diisopropylamid og kaliumdie-thylamid, eller metalalkyler, såsom butyllithium og phenyl-10 lithium, eller hydroxider, såsom kaliumhydroxid og natriumhydroxid, eller alkoholer, såsom kalium-tert.butanolat, og kaliummethylat, eller carbonater, såsom kaliumcarbonat.
Alkyleringen sker ved temperaturer fra -20°C til 180°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til det anvendte opløs-15 ningsmiddels kogepunkt.
Alkyleringen sker sædvanligvis ved normaltryk, men der kan imidlertid eventuelt anvendes tryk. Reaktanterne kan anvendes i vilkårlige mængdeforhold i forhold til hinanden, men et molært mængdeforhold foretrækkes dog.
20 Som opløsningsmidler til fremgangsmåderne B og C
kommer vand og alle indifferente organiske opløsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinsvis alkoholer, såsom methanol, ethanol og isopropanol, eller ethere, såsom diethylether, dioxan og tetrahydrofuran, eller iseddike, pyridin, dimethyl-25 formamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphorsyretriamid eller acetonitril.
Fremgangsmåderne B - D gennemføres ved temperaturer fra 0°C til 200°C, fortrinsvis fra 2Q.°C til 150°C.
Normalt arbejdes der ved normalt tryk, men der kan 30 imidlertid eventuelt også anvendes forhøjet tryk.
Ved gennemførelsen af fremgangsmåderne B og C er forholdet mellem reaktanterne vilkårligt. Normalt anvendes reaktanterne dog i molære forhold.
Cycliseringen (fremgangsmåde D) kan gennemføres med 35 eller uden opløsningsmidler. Som opløsningsmidler kommer eventuelt alle gængse indifferente organiske opløsningsmidler 7
DK 158517B
på tale. Hertil hører fortrinsvis aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, tetralin, jordoliefrak-tioner, ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran, glycolmono-og -diethylether, halogencarbonhydrider, såsom di-, tri-5 eller tetrachlormethan, di- eller trichlorethylen eller diglymer.
Cycliseringen sker indenfor et temperaturområde fra 20"C til 300°C, fortrinsvis fra 40°C til 250°C.
Cycliseringen kan gennemføres ved normalt, forhøjet 10 eller forsænket tryk. Almindeligvis arbejder man ved normalt tryk.
Som hjælpestoffer ved fremgangsmåde D kan man eventuelt anvende syrer, baser, fluorid eller hydrogen.
Syntesen af de som udgangsstoffer anvendte 1,4-dihy-15 dropyridinlactoner II som beskrevet i Europapatent nr. 71.819.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen III - X er kendt fra litteraturen eller kan fremstilles ved fremgangsmåder kendt fra litteraturen (jfr. A.C. Cape, 20 J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945) ; USA-patentskrift nr.
3.758.515; Organic Reactions XV, 240, ff. (1907); D. Borrmann, "Umsetzungen von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercap-tanen" i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol.
VII/4, 230 ff. (1968); J. Org. Chem. 43, 1541 (1978); Z.
25 Chem. 10, 341 (1970); Suorey et al., J. Am. Chem. Soc. 66.
1933 (1944); tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.207.982).
Udgangsforbindelserne med den almene formel XII (fremgangsmåde D), hvori R6 er gruppen -O-R7, er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder. Udgangsforbindel-30 ser med formlen XII, hvor R6 = halogen, fortrinsvis chlor eller brom, er hidtil ukendte og kan fremstilles ved, at man omsætter 1,4-dihydropyridiner med den almene formel
Ri : lol (XIII) 35 ~I«T " « „5 k? yy-«-« R*
DK 158517B
δ hvori R og R1 - R5 har den ovenfor angivne betydning, med halogeneringsmidler i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af radikaldannere.
Som opløsningsmidler kommer alle indifferente orga-5 niske opløsningsmidler på tale, fortrinsvis dog halogenerede carbonhydrider såsom di-, tri- eller tetrachlormethan.
Som halogeringsmidler kan man anvende de gængse halogeneringsmidler. Chlor, brom, N-chlorsuccinimid eller N-bromsuccinimid foretrækkes, eventuelt i nærværelse af radi-10 kaldannere såsom azobisisosmørsyrenitril, dibenzoylperoxid eller lys.
Reaktionstemperaturerne kan i denne forbindelse varieres indenfor et stort område. Almindeligvis arbejder man mellem 0°C og 120°C, fortrinsvis ved det anvendte opløsnings-15 middels kogepunkt.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk. Almindeligvis arbejder man ved normalt tryk.
Reaktanternes mængdeforhold i forhold til hinanden 20 er vilkårligt, men fortrinsvis anvendes der dog ækvimolære mængder.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I udviser et værdifuldt farmakologisk virkningsspektrum, idet de ved kun ringe kredsløbsvirkning sænker blodsuk-25 keret og således kan anvendes til behandling af diabetes.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan på kendt måde overføres i de gængse præparater, såsom tabletter, kapsler, dragées, piller, granulater, aerosoler, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger, under anvendelse af indifferen-30 te, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærerstoffer eller opløsningsmidler. I denne forbindelse skal den terapeutisk aktive forbindelse hver gang være til stede i en koncentration fra ca. 0,5 til ca. 90 vægtprocent af den totale blanding, dvs. i mængder, som er tilstrækkelige til at opnå det 35 angivne doseringsspillerum.
Præparaterne fremstilles eksempelvis ved strækning 9
DK 158517B
af de aktive stoffer med opløsningsmidler og/eller bærestoffer, eller eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet man, f.eks. hvis vand benyttes som fortyndingsmiddel, eventuelt kan anvende or-5 ganiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmidler..
Som hjælpestoffer kan eksempelvis angives:
Vand, ikke-toksiske organiske opløsningsmidler, såsom paraffiner (f.eks. jordoliefraktioner), planteolier (f.eks. jordnødde-/sesamolie), alkoholer (f.eks. ethylalkohol, gly-10 cerol), glycoler (f.eks. propylenglycol, polyethylenglycol), faste bærestoffer, såsom naturlige stenmelsarter (f.eks. kaoliner, lerjordarter, talkum, kridt), syntetiske stenmelsarter (f.eks. højdispers kiselsyre, silicater), sukkerarter (f.eks. rør-, mælke- og druesukker), emulgeringsmidler 15 (f.eks. polyoxyethylen-fedtsyre-estere, polyoxyethylen-fedt-alkoholethere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfitaffaldslud, methylcel-lulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natrium-20 laurylsulfat).
Opfindelsen angår således også et lægemiddel, der er ejendommeligt ved, at det som aktivt stof indeholder en dihydrapyridinlacton ifølge opfindelsen.
En særlig foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen 25 er den i krav 2 angivne, og yderligere foretrukne forbindelser er de i krav 3 angivne.
Indgiften sker på gængs måde, fortrinsvis oralt eller parentalt, især perlingualt eller intravenøst. I tilfælde af oral anvendelse kan tabletterne naturligvis foruden de 30 nævnte bærestoffer også indeholde tilsætninger, såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat sammen med forskellige tilblandingsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, og gelatine. Endvidere kan man samtidig anvende glidemidler, såsom magenesiumstearat, natriumlauryl-35 sulfat og talkum til tabletslåning. I tilfælde af vandige suspensioner og/eller eliksirer, som er påtænkt til oral
DK 158517 B
10 anvendelse, kan man til de aktive stoffer foruden de ovennævnte hjælpestoffer sætte forskellige smagsforbedrende stoffer eller farvestoffer.
I tilfælde af parenteral anvendelse kan man anvende 5 opløsninger af de aktive stoffer under anvendelse af egnede flydende bærematerialer.
I almindelighed har det vist sig fordelagtigt ved oral indgift at indgive mængder fra ca. 0,01 til ca. 200 mg pr. kg legemsvægt, fortrinsvis fra 0,1 til 50 mg pr. kg 10 legemsvægt til opnåelse af virksomme resultater.
Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, nemlig afhængigt af forsøgsdyrets legemsvægt og indgiftvejens art, men også på grund af dyrearten og dens individuelle adfærd overfor medikamentet og 15 artet af dets præparering og det tidspunkt og interval, til hvilket indgiften sker. Således kan man i nogle tilfælde klare sig med mindre end ovennævnte mindste mængde, medens den nævnte øvre grænse i andre tilfælde skal overskrides. I tilfælde af indgift af større mængder kan det være anbefalel-20 sesværdigt at fordele disse på flere enkeltdoser i løbet af én dag. til indgift indenfor humanmedicin regner man det med det samme doseringsspillerum. I overensstemmelse hermed gælder i denne forbindelse også det ovenstående.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende fremstil-25 lings- og anvendelseseksempler, herunder sammenligningseksemplerne .
Eksempel 1 30 l-Ethyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl) -5-oxo-l, 4,5,7--tetrahvdrofuro-f 3,5-b1pvridin-3-carboxvlsyre-methvlester.
50 mmol 2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-5-oxo-1,4,5,7 -tetrahydrof uro- [ 3,4-b ] pyridin-3 -carboxylsyre-methyl-ester opløses i 100 ml vandfri tetrahydrofuran, og der til-35 sættes 50 mmol natriumhydrid. Efter 10 minutters forløb ved stuetemperatur tilsættes 55 mmol ethyliodid, og der koges i
DK 158517 B
11 1 time ved tilbagesvaling. Efter inddampning tages produktet op i CH2CI2, vaskes med vand, tørres, inddampes og omkrystalliseres.
Smeltepunkt 150-1529C.
5
Eksempel 2 l-Allyl-2-methyl-4 - (2-trif luormethylphenyl) -5-oxo-l, 4,5,7-tetrahvdrofuro-Γ3.4-blPvridin-3-carboxvlsvre-methvlester.
10 Fremstilling analogt med eksempel 1, dog under anvend else af dimethylformamid som opløsningsmiddel og allylbromid som alkyleringsmiddel.
Smeltepunkt: Amort stof.
15 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,4 (s,3H), 3,5 (s, 3H), 4,1 (m,2H), 4,7 (s,2H), 5,4 (d,2H), 5,8-6,0 (m,IH), 7,3-7,7 (m,4H) dpm.
Eksempel 3 20 4 - (2 -Chlorphenyl) -l-ethyl-2 -methyl-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahydro- furo-Γ3.4-blpyridin-3-carboxvlsvre-ethvlester._ 5 0 mmol 4-(2-chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro-[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-ethylester 25 opløses i tetrahydrofuran, og der tilsættes ved -78°C 50 mmol lithiumdiisopropylamid og derpå 50 mmol ethyliodid.
Der varmes op til stuetemperatur og omrøres i 1 time, og der oparbejdes analogt med eksempel 1.
Smeltepunkt: 140-141°C.
30
Eksempel 4 4- (2-Chlorphenyl) -1,2-dimethyl-5-oxo-l, 4,5,7-tetrahydrofuro- Γ3,4-blpyridin-3-carboxvlsyre-propvlester._ 35 50 mmol 4-(2-chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7- tetrahydrofuro- [ 3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-propylester
DK 158517 B
12 opløses i 150 ml dimethylsulfoxid, og der tilsættes 7 g kaliumhydroxidpulver og 50 mmol methyliodid. Efter 2 timers forløb ved stuetemperatur hældes blandingen på isvand, eks-traheres med CH2C12/ tørres, inddampes og omkrystalliseres.
5 Smeltepunkt: 173-177°C.
DK 158517B
13
-A
a g cd to Μ φ
<D
g
' ~ +J
(j) Ο
....... ι—I
π3 β ο ο ο ο ο « ο ν m ο ΟΝ Ρ* ΟΝ *“ ΡΟ ^ ο I I I I ο II • ΓΜΙ^ΟΝΙΟΟίη«— η
Cu m «η ve ro *— *β· m ©
CQ
γμ η a a o u li m ri ι « η n a a a γμ a a a u u u «» u o u ill N ι ι ι m cm cm cm a N (N «a _ .aaauaaarM TT υυυ — υυυυ 0 a ι ι ι ι ι ι ι ι /JOn \ / V^a! mrofnmmromm - \ / \ / - ·· a a a a a a a a \_____/ V=/ m uuuuuuuu
β I I I I I I I I
N _ -Τ’ oj m a cn a u a ο ι u no a - · ι m —» 7 ι
o a ΓΟ CN <M
^_ y JJJ Λ - in γμ ι u γμ cm in a roa a a a mauaauu w
fM ou^uuy-'O
.. a ι ι ι ι ι ι ι ι to
<D
ι—! •h ra aaaaaaaa -p to g Η H rl rl H rl rj tn
CD UUUUUU'USB
u a ι ι ι ι ι ι ι u m +)
&N ι—I
O CD
H & tO g a <d
<3 to inieneowo*-N
M r- ι- ί α 14
DK 15 8517 B
rH
O) P4 e Q) 01 ,¾
(U
'd a- g -P r- CM CM CO ro T-r-T-r-T-T~r-*-r- &> o m rH η» (0 C fc ·=< r- r-> -~· O r- o ^ ffl o o o o o © ro o o » in in -c 'f1·., ic«nry ni I I β o I ^ 5 I I I U £ Λ I cm vo ro r~ o *- O-η roror-ins *r m
V N OO Π CM
CO
V
Dr ni s jp
m SC
cm æ SU oo 8 8 =r " u U ni - in in in tn in ininintnini i u ni S S S S S SS SS tf S3 3S ni cm ro I r- (M N CM CM CM CMniCMCMCMKKK ΓΟ
UUUUU UUUUUUUU S I I I I I IIIIIIIIN
—* vo ro ro «- S tf ro u u o— I s m ro ro ro ro ro rororororororonil ro tf tf tf tf tf tftftftftftftftf ni ro ro UUUUU -UUUUUUUUtf S I I I I I I I I I I I I I u - I oo ni n· ro S ro
S U
sP (ρ] I sT ' ~ U O o CO U op
II II
ni ni η in o cm m cm m in cMCMinmininininm ^ sssss æææææffitfææ U niu ni cm UU ni m mm ni ni ni vo
m — U'-'UU —'•'UUUUUUU O
tf I I I I I I I I I I I I I I V
— rH ιΗ rH - u u u- _ ~ 1- I I i ~ s + tf tf ro s vo «r S X S tf tf tf tf tf £ ro *"
S
rH *H rH iH fH rH rH U Vi «Η iH rH rH ro uuuuu uufccnmuuuu m tf I I 1 1 I I 1 1 I 1 1 I 1 I «
rH
O) M
D W
€ £ Φ - ·-' . c - en ro «τ in vo r- - - ooovor-mro^rmvo — r- r· t- i- »- T-r-mmmmmmm «- w
DK 158517 B
15
i—I
(U
O.
g <u ω
M
<D
πΰ Φ g
-P
q1 rM tH rH rH rH rH rH rH Ή *—I
rH
(ti
C
<
O
O
o o o o O o o o o o I I I I I I I I I I r-OT-iH^in^notN ^rcsinr-Wt-emenpin «Η Η Η ri Η Η Η H r4‘ ~
Ou g hT1 W g η (*) Π (*)·*! M (*) 9 9 9 9 9 9 9 n n cm rn es cn cm es cm es <t« 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 m m m en m rn rn rn rn rn ”« 9999999999 m
^S
‘"es m in _ B5 S3 te rn rn m O _ es . es te ae SC 'r rn ΒΒδϋΙρφ M fjjl es^es es es ’es es 'es es Λ ’es ^n ro
‘“es ~rs "rs ^rs "}s "~pi ta 3s S S
„ ..g§B§B§5gr~
ce i i i i i i T i T T
i - r » s
3a BKiSBBBffffffB
m m __ rH H S rH Η H rH H SC 25
* YYYYYYYYYY
rH
<u a g οι r-coeriOrHcsrns'invo m escsesmrnmmmrnm Λ
W
16
DK 158517B
Fremgangsmåde B Eksempel 37 (ØUi 5 ch3 y o
CH°°C il CH3 ' IJ O
HjC^ N W
( C2Hs 10 50 mmol 2-chlorbenzaldehyd, 50 mmol N-ethyl-tetronsyreamid (fremstillet analogt med europæisk patent nr. 123.095) og aceteddikesyreisopropylester opvarmes i substans natten over ved 100°C og chromatograferes derefter over kiselgel.
15 Smeltepunkt: 110-112°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
Eksempel 38 20 O-a 20 o
CH a-CH i OOC
f GT/° h3c V C2Hs 25 50 mmol 2-chlorbenzaldehyd, 50 mmol N-ethyl-tetronsyreamid (fremstillet analogt med europæisk patent nr. 123.095) og aceteddikesyreethylester omsættes analogt med eksempel 37 og renses.
30 Smeltepunkt: 140-141°C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
Fremgangsmåde C Eksempel 39 3S θ'"
35 ch3 i O
"'CHOOC
ch> " iX°
HjC N
i
C2HS
17
DK 158517B
50 mmol 2-(2-chlorbenzyliden)-aceteddikesyre-isopropylester opvarmes med 50 mmol N-ethyl-tetronsyreamid natten over ved 100°C og chromatograferes derefter på kiselgel.
Smeltepunkt: 110-112°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
5
Eksempel 40 (ØJ-d 10 CH3-CH2OOC ^ { L·0
H3CX N
C2H5 15 50 mmol 2-(2-chlorbenzyliden)-aceteddikesyreethylester koges med 50 mmol N-ethyl-tetronsyreamid natten over i iseddike, inddampes derefter og chromatograferes på kiselgel.
Smeltepunkt: 140-141°C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
20
Fremgangsmåde D (Rg = Br)
Eksempel 41 Ø-ci 25 CH, \ ΐ ch,"" (ί ijj»
H3C/ N
C2Hs 30 20 mmol 4-(2-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-l-ethyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylsyrediisopropylester koges i CCI4 med 10 mmol N-bromsuccinimid og katalytiske mængder azodiisobu-tyronitril natten over. Derefter frasuges, inddampes og 35 chromatograferes på kiselgel.
Smeltepunkt: 110-112°c (identisk med stoffet fra eksempel 9).
18
DK 158517B
Eksempel 42 @-ci T 0 5 HsCjOOC^ Aj j IJ 0 h3c^ n C2Hs 10 10 mmol 4-(2-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-l-ethyl-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylsyre-diethylester omsættes analogt med eksempel 41 og oparbejdes.
Smeltepunkt: 140-142*C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
15 Fremgangsmåde D (R6 = -0-C-CH3)
O
20 Eksempel 43
CHs - T S
CHOOCv ch3^ f| il o 25 ^ H3C »
CaHs 50 mmol 2-acetoxy-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-3,5-dicarboxyl-30 syre-(3-ethyl-5-isopropyl)-diester deprotoneres i dimethyl-formamid med 50 mmol NaH, blandes med 50 mmol ethyliodid og omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Derefter skilles der fra ved centrifugering, opløses i EtOH, blandet med vandig HC1 og koges i 1 time. Der inddampes og omkrystalliseres.
35 Smeltepunkt: 110-111 “C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
DK 158517 B
19
Fremgangsmåde B Eksempel 44 5 O-Cl CH, 3
CHOOC JL B
CH> ' Tu o
H J c ^ N
C2Hs 10 50 mmol 2-chlorbenzaldehyd, 50 mmol N-ethyl-tetronsyreamid og aceteddikesyreisopropylester opvarmes natten over ved 100°C og chromatograferes derefter over kiselgel.
15 Smeltepunkt: 110-112°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
Eksempel 45 CTci 20 I °
CHj-CHjOOC
ί UL/°
h3c V
C2Hs 25 50 mmol 2-chlorbenzaldehyd, 50 mmol N-ethyl-tetronsyreamid og aceteddikesyreethylester omsættes analogt og renses. Smeltepunkt: 140-141°C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
30 Fremgangsmåde C Eksempel 46 @-cl 35 ' ^ CHOOC TvJ? CHs TuC°
H,C N
i C2H s 20
DK 158517B
50 mmol 2-(2-chlorbenzyliden)-aceteddikesyreisopropylester opvarmes natten over ved 100° C med 50 mmol N-ethyl-tetron-syreamid og chromatograferes derefter på kiselgel.
Smeltepunkt: 110-112°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
5
Eksempel 47 • ®-cl 10 CH3-CH2OOC ^ /HL0
H3C ^ N
C2Hs 15 50 mmol 2-(2-chlorbenzyliden)-aceteddikesyreethylester koges natten over i iseddike med 50 mmol N-ethyl-tetronsyreamid, inddampes derefter og chromatograferes på kiselgel.
Smeltepunkt: 140-141°C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
20 Fremgangsmåde D (R$ = Br)
Eksempel 48 @-cl
25 CH, ^ T S
chooc^^^A
H jC N
CaHs 30 20 mmol 4-(2-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-l-ethyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylsyrediisopropylester koges natten over i CCI4 med 10 mmol N-bromsuccinimid og katalytiske mængder azodiisobutyronitril. Derefter frasuges, inddampes 35 og chromatograferes på kiselgel.
Smeltepunkt: 110-112°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
21
DK 158517B
Eksempel 49 (S)-ci I 0 5 HsCjOOC^
Jj IJ_°
HjC" N
« . . c2Hs 10 10 mmol 4—(2-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-l-ethyl-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarboxylsyre-diethylester omsættes analogt og oparbejdes.
Smeltepunkt: 140-142°C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
15 Fremgangsmåde D (Rg = -0-C-CH3 0
Eksempel 50 20 O-ci ru 0 ’ ^ CH00C^^\-^ CH3 ^ ί Ilp
H C N
25 1 C2H5 50 mmol 2-acetoxy-4-(2-chlorphenyl) -6-methyl-3,5-dicarboxyl-syre-(3-ethyl-5-isopropyl)-diester deprotoneres med dimethyl-30 formamid med 50 mmol NaH, blandes med 50 mmol ethyliodid og omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Derefter skilles der fra ved centrifugering, opløses i EtOH, blandes med vandig HC1 og koges i 1 time. Der inddampes og omkrystalliseres. Smeltepunkt: 110-111°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
Den blodglucosesænkende virkning af de stoffer, der skal undersøges, afprøves på han-wistar-rotter med en vægt 35 22
DK 158517B
mellem 140 og 190 g. Rotterne vejes til dette formål 18 timer forud for indgiften af stofferne, opdeles i grupper på 6 dyr og undersøges fastende. De stoffer, der skal undersøges, suspenderes direkte forud for indgiften i vandig 0,75% 5 tragantsuspension med en Ultra-Turrax. Indgiften af tragant-suspensionen (kontroldyr) og de i tragant suspenderede stoffer sker ved hjælp af en svælgsonde.
Blodudtagningerne sker ved hver rotte 30, 60 og 120 minutter efter indgiften fra det retroorbitale veneplexus.
10 Hver gang udtages 30 mikroliter blod med en automatisk dilu-tor og deproteiniseres med 0,3 ml uranylacetat (0,16%).
Efter centrifugering bestemmes glucosen i den ovenstående væske fotometrisk ved glucoseoxidasemetoden med 4-amino-phenazon som farvereagens i en "Gemsaec Fastanalyzer". Bedøm-15 melsen af resultaterne sker med t-testen ifølge Student, og som signifikansniveau vælges p<0,05.
Stoffer, som hos rotter til et tidspunkt bevirker en signifikant reduktion af blodglucosekoncentrationen med mindst 10%, sammenlignet med kontrolgruppen, der kun får 20 tragantsuspension, angives som virksomme.
Tabel I indeholder de fundne ændringer af blodglucose-koncentrationerne i % i forhold til kontroldyrenes blodgluco-sekoncentration.
25 Tabel I
Nedgang i blodglucosekoncentrationen i %
Stof af kontroldyrenes blodglucosekoncentration (eksempel nr.) 30 mq/kq p.o._ 3 23 30 5 19 10 26 12 19 17 28 35 Til påvisning af den overraskende bedre virkning af de her omhandlede forbindelser er strukturelt lignende for-
. ... _ . ........... . DK 158517B
23 bindeiser ifølge opfindelsen blevet sammenlignet med forbindelserne fra eksemplerne 223 og 226 i EP-A 71891 med hensyn til deres blodsukkersænkende virkning.
Følgende forbindelser er blevet afprøvet: 5 A) Kendt fra EP-A 71819
Gu, O
" SV? ch3 i ΑνΛ/
CH2 CH3 CH
Ju (eksempel 223) · P
v Π ·% v Π λ
15 j c (eksempel 226) J
B) Ifølge opfindelsen: a„ . cx, *“«sV<0 Et02cvV<0 i ii ,° i $ CH '{eksempel 8) I 2 (eksempel 3) ^H2
CH0 I
I 2 CH3 CH3 CX,, Ou
EtOOCN^\Jl EtOOC
jj \Γ° T 1Γ7 H, Hj c / i (eksempel 12) * I (eksempel 12) (01 Et Et
Et°°c>sJ^IJ
Jj [I P (eksempel 20) H3 24
DK 158517B
Disse forbindelser blev underkastet den prøve, som er omtalt i det foregående, og der fremkom herved følgende resultater:
Forbindelse Dosering p.o. Nedgang af blodglucose- 5 koncentrationen i %
Eksempel 223 100 mg/kg 18 (Sammenligning)
Eksempel 8 100 mg/kg 23
Eksempel 226 30 mg/kg 13 10 (Sammenligning)
Eksempel 3 30 mg/kg 23
Eksempel 12 10 mg/kg 22
Eksempel 20 10 mg/kg 20
Eksempel 22 10 mg/kg 20 15 Resultaterne fra eksemplerne 12, 20 og 22 viser over raskende, at forbindelserne ifølge opfindelsen også ved tydeligt lave doseringer bevirker en væsentligt stærkere sænkning af blodglucosekoncentrationen end forbindelserne ifølge EP-A 71819.
Claims (3)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-(2-chlorphenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo- 30 1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-isopro- pylester.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-(2-chlorphenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro-[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreethyl- 35 ester, 4-(2-chlorphenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro- [ 3,4 -b ] pyr idin-3 -carboxylsyreethoxyethylester, DK 158517B 4- (2-chlorphenyl) -l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahydro-furo- [3,4b] —pyridin-3 -carboxylsyre-isobutylester, 4-(2-methylphenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro-[3,4-b]-pyridin-3-carboxylsyre-isopropylester eller 4-(2-5 cyanophenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro-[3,4-b]-pyridin-3-carboxylsyreisopropylester.
- 4. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det som aktivt stof indeholder en dihydropyridinlacton ifølge krav 1-3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843410645 DE3410645A1 (de) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3410645 | 1984-03-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK131685D0 DK131685D0 (da) | 1985-03-22 |
| DK131685A DK131685A (da) | 1985-09-24 |
| DK158517B true DK158517B (da) | 1990-05-28 |
| DK158517C DK158517C (da) | 1990-11-05 |
Family
ID=6231357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK131685A DK158517C (da) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | 1-alkylsubstituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og deres anvendelse i laegemidler |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026714A (da) |
| EP (1) | EP0158138B1 (da) |
| JP (1) | JPS60209584A (da) |
| KR (1) | KR850006439A (da) |
| AT (1) | ATE37880T1 (da) |
| AU (1) | AU569783B2 (da) |
| CA (1) | CA1249270A (da) |
| CS (1) | CS250681B2 (da) |
| DD (1) | DD234424A5 (da) |
| DE (2) | DE3410645A1 (da) |
| DK (1) | DK158517C (da) |
| EG (1) | EG16785A (da) |
| ES (9) | ES8607309A1 (da) |
| FI (1) | FI83651C (da) |
| GR (1) | GR850719B (da) |
| HU (1) | HU191167B (da) |
| IL (1) | IL74659A (da) |
| NO (1) | NO161259C (da) |
| NZ (1) | NZ211512A (da) |
| PH (3) | PH23826A (da) |
| PL (1) | PL143884B1 (da) |
| PT (1) | PT80146B (da) |
| SU (1) | SU1319785A3 (da) |
| ZA (1) | ZA852172B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3521761A1 (de) * | 1985-06-19 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5162338A (en) * | 1986-01-11 | 1992-11-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Circulation active 4-aminoaryldihydropryidine lactones |
| DE3600596A1 (de) * | 1986-01-11 | 1987-07-16 | Bayer Ag | 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3629545A1 (de) * | 1986-08-30 | 1988-03-10 | Bayer Ag | Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3706204A1 (de) * | 1987-02-26 | 1988-09-08 | Bayer Ag | Benzylaminoaryl-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8716971D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE4430092A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20050203119A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-09-15 | Mitsunori Ono | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| WO2021253180A1 (en) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | Novartis Ag | Methyl (r) -2- (fluoromethyl) -5-oxo-4-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1h-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxylate and methyl (r) -2- (fluoromethyl) -5-oxo-4-phenyl-1, 4, 5, 7-tetrahydrofuro [3, 4-b] pyridine-3-carboxylate as cav1.2 activators |
| AR122613A1 (es) | 2020-06-16 | 2022-09-21 | Novartis Ag | Compuestos de metil 2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridina-3-carboxilato como activadores de cav1.2 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2005116C3 (de) * | 1970-02-05 | 1980-02-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| US4284634A (en) * | 1975-07-02 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same |
| US4253248A (en) | 1979-04-16 | 1981-03-03 | Cornish Judson E | Teaching machine apparatus |
| DE3130041A1 (de) * | 1981-07-30 | 1983-02-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3206671A1 (de) * | 1982-02-25 | 1983-09-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| US4497808A (en) * | 1981-12-30 | 1985-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxide compounds useful in the treatment of cardiovascular ailments |
| DE3209274A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3209276A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung |
| EP0111455A3 (de) * | 1982-12-10 | 1984-07-25 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Lactone |
| DE3521761A1 (de) * | 1985-06-19 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3601226A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Dihydropyridinlactole, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1984
- 1984-03-23 DE DE19843410645 patent/DE3410645A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-28 PH PH31929A patent/PH23826A/en unknown
- 1985-03-06 NO NO850891A patent/NO161259C/no unknown
- 1985-03-12 DE DE8585102793T patent/DE3565541D1/de not_active Expired
- 1985-03-12 AT AT85102793T patent/ATE37880T1/de active
- 1985-03-12 EP EP85102793A patent/EP0158138B1/de not_active Expired
- 1985-03-15 ES ES541309A patent/ES8607309A1/es not_active Expired
- 1985-03-15 SU SU853865401A patent/SU1319785A3/ru active
- 1985-03-19 CS CS851923A patent/CS250681B2/cs unknown
- 1985-03-19 JP JP60053524A patent/JPS60209584A/ja active Pending
- 1985-03-20 HU HU851033A patent/HU191167B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 IL IL74659A patent/IL74659A/xx unknown
- 1985-03-20 EG EG182/85A patent/EG16785A/xx active
- 1985-03-20 NZ NZ211512A patent/NZ211512A/xx unknown
- 1985-03-21 CA CA000477087A patent/CA1249270A/en not_active Expired
- 1985-03-21 GR GR850719A patent/GR850719B/el unknown
- 1985-03-21 FI FI851143A patent/FI83651C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DD DD85274322A patent/DD234424A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 PT PT80146A patent/PT80146B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 KR KR1019850001857A patent/KR850006439A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-03-22 DK DK131685A patent/DK158517C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 PL PL1985252522A patent/PL143884B1/pl unknown
- 1985-03-22 ZA ZA852172A patent/ZA852172B/xx unknown
- 1985-03-25 AU AU40449/85A patent/AU569783B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551544A patent/ES8702416A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551542A patent/ES8702414A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551545A patent/ES8702417A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551548A patent/ES8702418A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551541A patent/ES8702413A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551546A patent/ES8704173A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551547A patent/ES8704174A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551543A patent/ES8702415A1/es not_active Expired
- 1986-03-18 PH PH33544A patent/PH23455A/en unknown
-
1987
- 1987-07-23 PH PH35576A patent/PH24347A/en unknown
-
1989
- 1989-11-13 US US07/436,157 patent/US5026714A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90543C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| FI81090C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridiner och daervid anvaendbara mellanprodukter. | |
| DK158517B (da) | 1-alkylsubstituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og deres anvendelse i laegemidler | |
| GB2037766A (en) | 1,4-dihydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CS271486B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
| US4127585A (en) | Isoxazol amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| US4046778A (en) | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| EP0245918B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US5990121A (en) | Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines as medicaments | |
| GB1594450A (en) | 1,3-oxathiolane sulphoxides and their use in the preparation of 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| JPH0144708B2 (da) | ||
| US5334610A (en) | α-aryl-α-hydroxy-β-imidazolinyl-propionamides | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| JPH02169573A (ja) | ４‐ニトロフエニル‐ジヒドロピリジンアミド | |
| EP0242950B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics | |
| GB2178738A (en) | Pharmaceutically active 1,4-Dihydropyridine sulfone derivatives and intermediates therefor | |
| US4013686A (en) | 4-(1-pyrrolidinyl)-2h-1-benzothiopyran-1,1-dioxide | |
| BG99249A (en) | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate | |
| CS250694B2 (cs) | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů | |
| JPH0527624B2 (da) | ||
| JPH07278453A (ja) | ３，３−ビスアリール−５−アザフタリドもしくは３，３−ビスアリール−７−アザフタリドの製造方法 | |
| NO173828B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere | |
| CS250693B2 (cs) | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |