NO161259B - Analigifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1- alkylsubstituerte 1,4-dihydropyridinlaktoner. - Google Patents

Analigifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1- alkylsubstituerte 1,4-dihydropyridinlaktoner. Download PDF

Info

Publication number
NO161259B
NO161259B NO850891A NO850891A NO161259B NO 161259 B NO161259 B NO 161259B NO 850891 A NO850891 A NO 850891A NO 850891 A NO850891 A NO 850891A NO 161259 B NO161259 B NO 161259B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
general formula
mmol
above meaning
compounds
Prior art date
Application number
NO850891A
Other languages
English (en)
Other versions
NO850891L (no
NO161259C (no
Inventor
Siegfried Goldmann
Friedrich Bossert
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Walter Puls
Klaus Schlossmann
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO850891L publication Critical patent/NO850891L/no
Publication of NO161259B publication Critical patent/NO161259B/no
Publication of NO161259C publication Critical patent/NO161259C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Endoscopes (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

1,4ihvdrovridinlaktoner med den generelle. hvori R bl.a. betyr trifluormetyl, klor, fluor,. brom, cyano, C-C-alkyl, C-C-j-alkyltio,. Rbetyr bl.a. hydrogen eller klor,. Rbetyr bl.a. C-Cg-alkyl, som eventuelt er avbrutt med 0, S eller SO eller betyr fenyl-C-C-alkyl,. betyr bl.a. en C-C-j-alkylrest, som i kjeden kan være avbrutt med -0- eller -N- ,. CH. Rbetyr bl.a. C^-C^-alkyl, C-C.-alkylen eller C-C-alkoksykarbonyl, hydroksykarbonyl med det unntak at R ikke betyr CF, når R2 betyr etyl.Det omtales fremgangsmåter til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler.

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinlaktoner.
Fra europeisk patentsøknad 71819 er det kjent dihydropyridiner med positiv indotrop virkning, og det angis noen eksempler på forbindelser som a) ved dihydropyridinets ringnitrogen er substituert med alkylgrupper, b) i 4-stilling av dihydropyridinringen har en 2-trifluor-metylgruppe og
c) i 3-stilling har en karboksylsyreetylgruppe.
Spesielt skal det henvises til eksemplene 223, 226, 232 og
236 i denne europeiske patentsøknad.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har imidlertid en overlegen blodsukkersenkning i forhold til de kjente forbindelser .
Forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved følgende generelle formel I:
hvori
R betyr halogen, C^-C^alkyl, Ci-C4-alkyltio, nitro, cyano
eller trifluormetyl,
Ri betyr hydrogen eller halogen,
R<2> betyr C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkyltlo-C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, fenyl-C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkylsulfonyl-C1-C4-alkyl,
R<3> betyr C1-C4-alkyl, C1-C4-alkyloks<y->C1-C4-alkyl eller
dl(C1-C4-alkyl)-amlno-C1-C4-alkyl,
R<4> betyr C^-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, karboksy-Ci-C4-alkyl,
Ci-C4-alkoksykarbonyl-C^-C4-alkyl med OH substituent alkyl eller med dlalkylamlno substituert alkyl,
med den begrensning at R ikke betyr CF3, når R<2> betyr C2H5.
Forbindelsene med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles, idet
(A) 1,4-dihydropyridinlaktoner med den generelle formel II
hvori R, R<*>, R<2>, R<3> har ovennevnte betydning, deprotoneres i inerte oppløsningsmidler med baser og alkyleres med forbindelser med den generelle formel III
hvori R<4> har ovennevnte betydning og X betyr en lett avspalt-
bar gruppe som Cl, Br, J, -OSO2-R<5>, Idet R<5> betyr alkyl eller aryl,
eller idet
(B) aldehydet med formel IV
omsettes med ketoforbindelser med formel VI og enamlner med den generelle formel VIII
hvori R<4> har ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av vann og/eller inerte organiske oppløsningsmidler,
eller idet
(C) ylidenforbindelser med den generelle formel I
hvori R<1>, R<2>, R<3> har ovennevnte betydning, omsettes med enaminer med formel VIII, eventuelt i nærvær av vann og/eller inerte organiske oppløsningsmidler,
eller idet
(D) dihydropyridiner med den generelle formel XII
hvori R, R1, R<2>, R<3>, R<4> har ovennevnte betydning,
R<5> er lik R<2> og
r<6> betyr halogen, eller betyr gruppen -O-R<7>, idet R<7> betyr en
vanlig alkohol-beskyttelsesgruppe,
cykliseres eventuelt i nærvær av et inert organisk oppløs-ningsmiddel samt et egnet hjelpemiddel.
Alt etter typen av de anvendte utgangsforbindelser kan det fremstilles etter følgende formelskjema:
Som oppløsningsmidler for fremgangsmåte A kommer alle vanlige Inerte oppløsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinnsvis syreamider som dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, etere som tetrahydrofuran, dioksan, sulfoksyder som dimetylsulfoksyd eller sulfolan. Som baser kan det ved fremgangsmåte A eksempelvis anvendes metallhydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid eller amider som natriumamid, 4-diisopropylamid, kaliumdietylamid eller metallalkyler som butyllitium, fenyllitium eller hydroksyder som kaliumhydroksyd, natrium-hydroksyd eller alkoholer som kalium-tert.-butanolat, kaliummetylat eller karbonater som kaliumkarbonater.
Alkyleringen foregår ved temperaturer fra -20°C til 180°C, fortrinnsvis ved vaerelsestemperatur inntil de anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Alkyleringen foregår vanligvis ved normaltrykk, imidlertid kan det eventuelt anvendes trykk. Reaksjonsdeltagerene kan anvendes i ønskede mengdeforhold til hverandre, fortrinnsvis imidlertid et molart mengdeforhold.
Som oppløsningsmiddel for fremgangsmåte B og C kommer vann og alle inerte organiske oppløsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, isopropanol eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller iseddik, pyridin, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid eller acetonitril.
Fremgangsmåtene B-D gjennomføres ved temperaturer fra 0°C til 200°C, fortrinnsvis fra 20°C til 150°C.
Normalt arbeides ved normaltrykk, imidlertid kan det eventuelt også anvendes høyere trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåtene B og C ifølge oppfinnelsen er forholdet mellom reaksjonsdeltagerene vilkårlig. Normalt anvendes reaksjonsdeltagerene imidlertid I molare forhold.
Cykliseringen (fremgangsmåte D) kan gjennomføres med eller uten oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kommer det eventuelt på tale alle vanlige inerte organiske oppløsnings-midler. Hertil hører fortrinnsvis aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller zylen, tetralin, jordoljefraksjoner, etere som dioksan, tetrahydrofuran, cykolmono- resp. -dietyleter, halogenhydrokarboner som di-, tri- eller tetraklormetan, di- eller trikloretylen eller diglyme.
Cykliseringen foregår i et temperaturområde fra 20° C til 300°C, fortrinnsvis fra 40°C til 250°C.
Cykliseringen kan gjennomføres ved normalt, forhøyet eller nedsatt trykk. Vanligvis arbeider man ved normaltrykk.
Som hjelpemiddel ved fremgangsmåte (D) kan det eventuelt anvendes syrer, baser, fluorid eller hydrogen.
Fremgangsmåten for fremstilling av de som utgangsstoffer anvendte 1,4-dihydropyridinlaktoner II er omtalt i europeisk patent 71 819.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel III-X er litteraturkjente eller kan fremstilles etter litteraturkjente metoder (sammenlign A.C. Cape, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945), US-patent 3 758 515, Organic Reactions XV, 204 ff/1907), D. Borrmann "Umsetzungen von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" i Houben-Heyl, "Methoden der organischen Chemie", vol. VII/4, 230 ff (1968), J. Org. Chem. 43, 1541 (1978), Z. Chem. 10, 341 (1970), Suorey et al. J. Am. Chem. Soc. 66, 1933 (1944), tysk utlegningsskrift nr. 3 207 982.
UtgangsforMndelsene med den generelle formel XII (fremgangsmåte D), hvori R^ betyr gruppen -O-R<7>, er kjente eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter. Utgangsforbindelser med formel XII med R^ - halogen, fortrinnsvis klor, brom, er nye og kan fremstilles, idet 1,4-dihydropyridiner med den generelle formel XIII
hvori R, R<*> - R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med halogeneringsmidler i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler, eventuelt i nærvær av radikaldannere.
Som oppløsningsmidler kommer det på tale aller inerte organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis imidlertid halo-generte hydrokarboner som di-, tri- eller tetraklormetan.
Som halogeneringsmidler kan det anvendes de vanlige halogeneringsmidler. Foretrukket er klor, brom, N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid, eventuelt i nærvær av radikaldannere som azobisisosmørsyrenitril, dibenzoylperoksyd eller lys.
Reaksjonstemperaturene kan herved varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 0°C og 120°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man normaltrykk.
Mengdeforholdet av reaksjonsdeltagerene i forhold til hverandre er vilkårlig, fortrinnsvis anvendes imidlertid ekvimolare mengder.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I viser et verdifullt farmakologisk virkningsspektrum.
Ved bare liten kretsløpsvirkning senker de blodsukkeret og kan således anvendes til behandling av diabetes.
Eksempel 1
l- etvl- 2- metyl- 4-( 2- tr ifluormetylfenvl)-5-okso-l.4-5-7-tetrahvdrofuro- r3. 4- blpyridin- 3- karboksvlsvre- metvlester 50 mmol 2-metyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofurorf3,4-b]pyr idin-3-karboksyl syre-metylester oppløses i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran og blandes med 50 mmol natriumhydrid. Etter 10 minutter ved værelsestemperatur tilsettes 55 mmol etyljodid og kokes 1 time under tilbakeløp. Etter Inndamping opptas med CH2CI2, vaskes med vann, tørkes, inndampes og omkrystalliseres.
Smeltepunkt: 150 - 152°C.
Eksempel 2
1- all yl- 2- metvi- 4-( 2- trifluormetylfenvl)- 5- okso- 1. 4. 5. 7-tetrahydrofuro- f3. 4- b" lpyrldln- 3- karboksylsyre- metylester Fremstilling analogt eksempel 1, imidlertid under anvendelse av dimetylformamid som oppløsningsmiddel og allylbromid som alkyleringsmiddel.
Smeltepunkt: Amorft stoff.
1-H-NMR (CDCI3): S = 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,1 (m, 2H),
4,7 (s, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,8-6,0 (m, 1H), 7,3-7,7 (m, 4H) ppm
Eksempel 3
4-( 2- klorfenvl)- l- etyl- 2- roetyl- 5- okso- l. 4. 5. 7- tetrahydrofuro-f3. 4- b1pyrldln- 3- karboksylsyre- etylester 50 mmol 4-(2-klorfenyl)-2-metyl-5-okso-l,4,5,7-tetrahydro-furo-[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyre-etylester oppløses 1 tetrahydrofuran, blandes ved -78°C med 50 mmol litiumdiiso-propylamld og deretter med 50 mmol etyljodid. Det oppvarmes til værelsestemperatur og omrøres 1 time og opparbeides analogt eksempel 1.
Smeltepunkt: 140 - 141°C.
Eksempel 4 4 - ( 2- klorf enyl )- 1. 2- dlmetyl- 5- okso- l . 4. 5 . 7- tetrahydrofuro-[ 3 . 4- b"| pyridin- 3- karboksylsyrepropylester 50 mmol 4-(2-klorfenyl)-2-metyl-5-okso-l,4,5,7-tetrahydro-furo-[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyrepropylester oppløses i 150 ml dimetylsulfoksyd, blandes med 7 g kaliumhydroksyd-pulver og med 50 mmol metyljodid. Etter 2 timer ved værelsestemperatur helles på isvann, ekstraheres med CH2CI2» tørkes, inndampes og omkrystalliseres.
Smeltepunkt: 173 - 177°C.
Fremgangsmåte B Eksempel 37 50 mmol 2-klorbenzaldehyd, 50 mmol N-etyl-tetronsyreamid (fremstilt analogt europeisk patent 123 095) og aceteddiksyreisopropylester oppvarmes i substans natten over ved 100°C og kromatograferes deretter over kiselgel.
Smeltepunkt: 110 - 112°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
Eksempel 38
50 mmol 2-klorbenzaldehyd, 50 mmol N-etyl-tetronsyreamid (fremstilt analogt europeisk patent 123 095) og aceteddiksyreetylester omsettes analogt eksempel 37 og renses. Smeltepunkt: 140 - 141°C (identisk med stoffet fra eksempel 3). Fremgangsmåte C Eksempel 39 50 mmol 2-(2-klorbenzyliden)-aceteddiksyre-isopropylester oppvarmes med 50 mmol N-etyl-tetronsyreamid natten over ved 100°C og kromatograferes deretter på kiselgel.
Smeltepunkt: 110 - 112°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
Eksempel 40
50 mmol 2-(2-klorbenzyliden)-aceteddiksyreetylester kokes med 50 mmol N-etyl-tetronsyreamid natten over i Iseddik, inndampes deretter og kromatograferes på kiselgel.
Smeltepunkt: 140 - 141°C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
Fremgangsmåte D (R^ = Br)
Eksempel 41
20 mmol 4-(2-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l-etyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dIkarboksylsyrediisopropylester kokes i CCI4 med 10 mmol N-bromsuccinimid og katalytiske mengder azodiisobutyronitril natten over. Deretter frasuges, inndampes og kromatograferes på kiselgel.
Smeltepunkt: 110 - 112°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
Eksempel 42
10 mmol 4-(2-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l-etyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester omsettes analogt eksempel 41 og opparbeides.
Smeltepunkt: 140 - 142°C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
Fremgangsmåte D (R6 = -O-C-CH3)
0
Eksempel 43
50 mmol 2-acetoksy-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-3,5-dikarboksyl-syre-(3-etyl-5-isopropyl )diester deprotoneres i dimetylformamid med 50 mmol NaH, blandes med 50 mmol etyljodid og omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter innroteres, oppløses i EtOH, blandes med vandig HC1 og kokes 1 time. Det inndampes og omkrystalliseres.
Smeltepunkt: 110 - 111°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
Fremgangsmåte B
Eksempel 44
50 mmol 2-klorbenzaldehyd, 50 mmol N-etyl-tetronsyreamid og aceteddiksyreisopropylester oppvarmes i stoff natten over ved 100°C og kromatograferes deretter over kiselgel. Smeltepunkt: 110 - 112°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
Eksempel 45
50 mmol 2-klorbenzaldehyd, 50 mmol N-etyl-tetronsyreamid og aceteddiksyreetylester omsettes analogt og renses. Smeltepunkt: 140 - 141°C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
Fremgangsmåte C
Eksempel 46
50 mmol 2-(2-klorbenzyliden)-aceteddiksyreisopropylester oppvarmes natten over ved 100°C med 50 mmol N-etyl-tetronsyreamid og kromatograferes deretter på kiselgel. Smeltepunkt: 110 - 112°C (identisk med stoffet fra eksempel 9). Eksempel 47 50 mmol 2-(2-klorbenzyliden)-aceteddiksyreetylester kokes natten over i iseddlk med 50 mmol N-etyl-tetronsyreamid, Inndampes deretter og kromatograferes på kiselgel. Smeltepunkt: 140 - 141<*>C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
Fremgangsmåte D (R^, = Br)
Eksempel 48
20 mmol 4-(2-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l-etyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyrediisopropylester kokes natten over i CCI4 med 10 mmol N-bromsuccinimid og katalytiske mengder azodiisobutyronitril. Deretter frasuges, inndampes og kromatograferes på kiselgel.
Smeltepunkt: 110 - 112"C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
Eksempel 49
10 mmol 4-(2-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l-etyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dietylester omsettes analogt og opparbeides.
Smeltepunkt: 140 - 142°C (identisk med stoffet fra eksempel 3).
Fremgangsmåte D
Eksempel 50 50 mmol 2-acetoksy-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-3,5-dikarboksyl-syre-(3-etyl, 5-isopropyl)diester deprotoneres med dimetylformamid med 50 mmol NaH, blandes med 50 mmol etyljodid og omrøres 1 time ved værelsestemperatur. Deretter innroteres, oppløses i EtOH, blandes med vandig HC1 og kokes 1 time. Det inndampes og omkrystalliseres.
Smeltepunkt: 110 - 111°C (identisk med stoffet fra eksempel 9).
Den blodglukosesenkende virkning av stoffene som skulle undersøkes, ble undersøkt på Wistar hann-rotter med en vekt mellom 140 og 190 g. Rottene ble for dette formål veiet 18 timer før applikasjonen av stoffene, inndelt i grupper på 6 dyr og undersøkt fastende. Stoffene som skulle undersøkes, ble direkte før applikasjonen suspendert i vandig 0,75^-ig tragantsuspensjon med en Ultra-Turrax. Applikasjonen av tragantsuspensjonen (kontrolldyr) resp. de i tragant suspen-derte stoffer, foregikk ved hjelp av en sluksonde.
Bloduttak foregikk ved hver rotte 30, 60 og 120 minutter etter applikasjonen fra det retroorbitale veneplexus. Hver gang ble det uttatt 30 pl blod med en automatisk dilutor og fjernet eggehvite med 0,3 ml uranylacetat (0,16$). Etter sentrlfugering ble glukosen i det ovenstående bestemt fotometrisk etter glukoseoksydasemetoden med 4-amino-fenazon som fargereagens på en "Gemsaec Fastanalyzer". Vurderingen av resultatene foregikk med t-prøven ifølge Student, som signifikansgrense ble det valgt p<0,05.
Stoffer som hos rotter til et tidspunkt bevirket en tydelig reduksjon av blodglukosekonsentrasjonen med rundt minst 10%, sammenlignet med kontrollgruppen som bare fikk tragantsuspensjon, ble angitt som virksom.
Nedenstående tabell 1 inneholder de funnede endringer av blodglukosekonsentrasjonen i prosent av kontrollen.
Til påvisning av den oppfinneriske høyde ble strukturelt lignende forbindelser fra foreliggende oppfinnelse sammenlignet med forbindelsene fra eksemplene 223 og 226 i EP-A 71819 med hensyn til deres blodsukkersenkning.
I detalj dreier det seg om følgende representanter:
A) fra EP-A 71819
B) fra foreliggende søknad
Disse forbindelser ble underkastet den prøve som er omtalt i beskrivelsen på side 21, idet det fremkom følgende resul-tater :
De virksomme data fra eksemplene 12, 20 og 22 viser over-raskende at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen også ved tydelig lave doseringer bevirker en vesentlig sterkere senkning av blodglukosekonsentrasjonen enn forbindelsene ifølge EP-A 718 19.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridinlaktoner med formel I hvori R betyr halogen, C^-C^-alkyl, C-^-C^alkyl tio, nitro, cyano
    eller trifluormetyl, R^ betyr hydrogen eller halogen, R2 betyr C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, C1-C4-
    alkyltio-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkyloksy-C1-C4-alkyl, fenyl-C1-C4-alkyl eller <C>1-C4-alkylsulfonyl-Ci-C4-alkyl,R<3> betyr <C>1-C4-alkyl, C1-C4-alkyloks<y->C1-C4-alkyl eller di-
    (C1-C4-alkyl)amino-C1-<C>4-alkyl,R<4> betyr C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, karboksy-C1-C4-alkyl,
    Cj—C4-alkoksykarbonyl-C^-C4-alkyl med OH substituert alkyl eller med dialkylamino substituert alkyl, med den begrensning at R ikke betyr CF3, når R<2> betyr C2H5,karakterisert ved at (A) 1,4-dihydropyridinlaktoner med den generelle formel II hvori R, R<1>, R<2>, R<3> har ovennevnte betydning, deprotoneres i inerte oppløsningsmidler med baser og alkyleres med forbindelser med den generelle formel III
    hvori R<4> har ovennevnte betydning, og X betyr fortrinnsvis en lett avspaltbar gruppe som Cl, Br, J, -OSO2-R<5>, idet R^ betyr alkyl eller aryl, (B) aldehyder med formel IV
    omsettes med ketoforbindelser med formel VI og enaminer med den generelle formel VIII
    hvori R<4> har ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av vann og/eller inerte organiske oppløsningsmidler, eller at (C) ylidenforbindelser med den generelle formel X hvori Ri, R<2>, R<3> har ovennevnte betydning, omsettes med enaminer med formel VIII, eventuelt i nærvær av vann og/eller Inerte organiske oppløsningsmidler, eller at (D) dihydropyridiner med den generelle formel XII hvori R, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> har ovennevnte betydning,
    R<5> har samme betydning som R<2>, R* betyr halogen, eller gruppen O-R<7>, idet R<7> betyr en vanlig
    alkohol-beskyttelsesgruppe, ringsluttes eventuelt i nærvær av et inert organisk oppløs-ningsmiddel samt et egnet hjelpemiddel.*
NO850891A 1984-03-23 1985-03-06 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutanalogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive 1- alkylsubstituerte 1,4-dihydropyridinlisk aktive 1- alkylsubstituerte 1,4-dihydropyridinlaktoner. aktoner. NO161259C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843410645 DE3410645A1 (de) 1984-03-23 1984-03-23 L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO850891L NO850891L (no) 1985-09-24
NO161259B true NO161259B (no) 1989-04-17
NO161259C NO161259C (no) 1989-07-26

Family

ID=6231357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO850891A NO161259C (no) 1984-03-23 1985-03-06 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutanalogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive 1- alkylsubstituerte 1,4-dihydropyridinlisk aktive 1- alkylsubstituerte 1,4-dihydropyridinlaktoner. aktoner.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5026714A (no)
EP (1) EP0158138B1 (no)
JP (1) JPS60209584A (no)
KR (1) KR850006439A (no)
AT (1) ATE37880T1 (no)
AU (1) AU569783B2 (no)
CA (1) CA1249270A (no)
CS (1) CS250681B2 (no)
DD (1) DD234424A5 (no)
DE (2) DE3410645A1 (no)
DK (1) DK158517C (no)
EG (1) EG16785A (no)
ES (9) ES8607309A1 (no)
FI (1) FI83651C (no)
GR (1) GR850719B (no)
HU (1) HU191167B (no)
IL (1) IL74659A (no)
NO (1) NO161259C (no)
NZ (1) NZ211512A (no)
PH (3) PH23826A (no)
PL (1) PL143884B1 (no)
PT (1) PT80146B (no)
SU (1) SU1319785A3 (no)
ZA (1) ZA852172B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5162338A (en) * 1986-01-11 1992-11-10 Bayer Aktiengesellschaft Circulation active 4-aminoaryldihydropryidine lactones
DE3600596A1 (de) * 1986-01-11 1987-07-16 Bayer Ag 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3629545A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-10 Bayer Ag Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3706204A1 (de) * 1987-02-26 1988-09-08 Bayer Ag Benzylaminoaryl-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8716971D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4430092A1 (de) * 1994-08-25 1996-02-29 Bayer Ag 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1663227A2 (en) * 2003-09-10 2006-06-07 Synta Pharmaceuticals Corporation Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
WO2021253180A1 (en) 2020-06-15 2021-12-23 Novartis Ag Methyl (r) -2- (fluoromethyl) -5-oxo-4-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1h-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxylate and methyl (r) -2- (fluoromethyl) -5-oxo-4-phenyl-1, 4, 5, 7-tetrahydrofuro [3, 4-b] pyridine-3-carboxylate as cav1.2 activators
UY39267A (es) 2020-06-16 2022-01-31 Novartis Ag Compuestos de metil 2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridina-3-carboxilato como activador

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2005116C3 (de) * 1970-02-05 1980-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
US4253248A (en) 1979-04-16 1981-03-03 Cornish Judson E Teaching machine apparatus
DE3130041A1 (de) * 1981-07-30 1983-02-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3206671A1 (de) * 1982-02-25 1983-09-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
US4497808A (en) * 1981-12-30 1985-02-05 Ciba-Geigy Corporation N-Oxide compounds useful in the treatment of cardiovascular ailments
DE3209276A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung
DE3209274A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0111455A3 (de) * 1982-12-10 1984-07-25 Ciba-Geigy Ag Ungesättigte Lactone
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3601226A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Bayer Ag Dihydropyridinlactole, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
PH23455A (en) 1989-08-07
IL74659A0 (en) 1985-06-30
HUT37795A (en) 1986-02-28
NO850891L (no) 1985-09-24
DK158517B (da) 1990-05-28
ES551542A0 (es) 1986-12-16
GR850719B (no) 1985-07-19
ES551543A0 (es) 1986-12-16
PL252522A1 (en) 1986-04-08
EP0158138A1 (de) 1985-10-16
PH24347A (en) 1990-06-13
ES8702413A1 (es) 1987-01-01
CS250681B2 (en) 1987-05-14
ES551548A0 (es) 1986-12-16
AU4044985A (en) 1985-09-26
ES8704173A1 (es) 1987-03-16
KR850006439A (ko) 1985-10-05
ES8607309A1 (es) 1986-06-16
DD234424A5 (de) 1986-04-02
HU191167B (en) 1987-01-28
ES551544A0 (es) 1987-01-01
EP0158138B1 (de) 1988-10-12
DK131685A (da) 1985-09-24
PL143884B1 (en) 1988-03-31
CA1249270A (en) 1989-01-24
ES8702416A1 (es) 1987-01-01
PT80146B (en) 1987-03-23
NZ211512A (en) 1988-07-28
ES8704174A1 (es) 1987-03-16
FI83651B (fi) 1991-04-30
FI851143L (fi) 1985-09-24
ES551541A0 (es) 1987-01-01
ES541309A0 (es) 1986-06-16
DK131685D0 (da) 1985-03-22
ES551547A0 (es) 1987-03-16
FI83651C (fi) 1991-08-12
ES8702415A1 (es) 1986-12-16
JPS60209584A (ja) 1985-10-22
PT80146A (en) 1985-04-01
EG16785A (en) 1990-10-30
NO161259C (no) 1989-07-26
ES8702414A1 (es) 1986-12-16
AU569783B2 (en) 1988-02-18
SU1319785A3 (ru) 1987-06-23
ATE37880T1 (de) 1988-10-15
ES551545A0 (es) 1986-12-16
ES8702418A1 (es) 1986-12-16
DE3565541D1 (en) 1988-11-17
DK158517C (da) 1990-11-05
FI851143A0 (fi) 1985-03-21
PH23826A (en) 1989-11-23
IL74659A (en) 1988-11-30
US5026714A (en) 1991-06-25
ES8702417A1 (es) 1986-12-16
ZA852172B (en) 1985-12-24
ES551546A0 (es) 1987-03-16
DE3410645A1 (de) 1985-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO161259B (no) Analigifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1- alkylsubstituerte 1,4-dihydropyridinlaktoner.
SU831077A3 (ru) Способ получени 1,2-дигидрохино-ли-2-OHOB или иХ СОлЕй (ЕгО ВАРиАН-Ты)
CN102803219B (zh) 6-(芳基)-4-氨基皮考啉酸酯的制备方法
DK164158B (da) 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere
NO152216B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk anvendbare substituerte 2-(2-benzimidazolyl)-pyridiner
Budriesi et al. 1, 4-Dihydropyridine derivatives as calcium channel modulators: the role of 3-methoxy-flavone moiety
NO164472B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-(monokondenserte (3,4- og 5,6)-pyridylalkylensulfinyl)-benzimidazoler.
NO162234B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere.
SU612630A3 (ru) Способ получени производных пиперидина или их солей
NO164353B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridopyrimidiner.
FI91402B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietikkahappojohdosta
SU1007556A3 (ru) Способ получени 1,4-дигидропиридинов
CN102177137A (zh) 1-苯基吡咯化合物
Adachi et al. Studies on dihydropyridines. II. Synthesis of 4, 7-dihydropyrazolo [3, 4-b]-pyridines with vasodilating and antihypertensive activities
NO172643B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranolderivater
McInally et al. A novel, base-induced fragmentation of hantzsch-type 4-aryl-1, 4-dihydropyridines
US4820842A (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines
Forrester et al. Persulphate oxidations. Part 12. Generation and reactions of N-methoxy-benzamidyls and-benzsulphonamidyls
Brun et al. Dienediolates of α, β-unsaturated carboxylic acids in synthesis: A new synthetic method to 2-pyridones
US4723014A (en) Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines
NO853430L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyridindikarboksylatforbindelser.
Lavilla et al. Studies on the nucleophilic addition to 3, 5-disubstituted pyridinium salts
IE60380B1 (en) Indene derivatives
Lunn Preparation of piperidinylpyridines via selective reduction of bipyridines with nickel-aluminum alloy
Cheng et al. The Synthesis and Herbicidal Activity of 5‐(Substituted‐phenyl)‐4, 6‐dioxo− 4, 5, 6, 7‐tetrahydropyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines