NO853430L - Fremgangsmaate for fremstilling av pyridindikarboksylatforbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av pyridindikarboksylatforbindelser.

Info

Publication number
NO853430L
NO853430L NO853430A NO853430A NO853430L NO 853430 L NO853430 L NO 853430L NO 853430 A NO853430 A NO 853430A NO 853430 A NO853430 A NO 853430A NO 853430 L NO853430 L NO 853430L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
compound
group
phenyl
Prior art date
Application number
NO853430A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew John Gilby Baxter
Kenneth John Gould
John Dixon
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848422139A external-priority patent/GB8422139D0/en
Priority claimed from GB848426562A external-priority patent/GB8426562D0/en
Priority claimed from GB848426559A external-priority patent/GB8426559D0/en
Priority claimed from GB848426571A external-priority patent/GB8426571D0/en
Priority claimed from GB848426563A external-priority patent/GB8426563D0/en
Priority claimed from GB848426569A external-priority patent/GB8426569D0/en
Priority claimed from GB848426560A external-priority patent/GB8426560D0/en
Priority claimed from GB848426570A external-priority patent/GB8426570D0/en
Priority claimed from GB848430296A external-priority patent/GB8430296D0/en
Priority claimed from GB858507163A external-priority patent/GB8507163D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO853430L publication Critical patent/NO853430L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/04—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggendecoppfinnelse angår nye forbindelser, fremgangsmåte og mellomprodukter for deres fremstilling samt preparater inneholdende slike forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser med formel I
hvor R, er hydrogen eller alkyl C, r,
1 1- D
R, og R,, som kan være de samme eller forskjellige,
er hver -(CH_) -(CHR,.) Roc,
2 x 34 y 35
x er et helt tall fra 0 til og med 7,
y er 0 eller 1,
R^ er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl med opptil 8 karbonatomer,
R^^er hydrogen, alkyl eventuelt substituert halogen ved alkoksy ved alkanoyl C^_g, eller ved hydroksy; en 4, 5 eller 6 atom oksygen, nitrogen eller S(0)n~holdig heterocyklisk ring hvor ringen eventuelt er substituert med alkyl C^_g, cykloalkyl eller cykloalkenyl med opptil 8 karbonatomer, hvor cykloalkylgruppen igjen er forbundet med en substituert
alkyl C^_g eller smeltet sammen med en fenylring,
en gruppe -CH=CHR^ er cykloalkyl med opptil 8 karbonatomer, eller en alkyl C-^_g aminogruppe hvor alkylgruppen eller
-gruppene eventuelt er substituert med fenyl; eller når x er et helt tall fra 1 til 7, så kan R-.,, være CN, OSC^R.^eller en gruppe med formelen II eller III
hvor R^^og R^2som er de samme eller forskjellige, hver er alkyl C^_g eller fenyl, og
R,, er alkyl C-, c eller alkyl C, r-fenyl,
jj 1— b i — o
R2og Rg, som kan være de samme eller forskjellige, er
hver CN, CHO eller alkyl C^_g eventuelt avbrutt av et oksygenatom og eventuelt substituert med halogen, med hydroksy,
med -COOH eller en alkyl C^_g-ester av en slik syregruppe, ved en C^_g-betaketoestergruppe, ved en 2-amino-6-hydroksy-pyrimidin-4-ylgruppe eller ved en gruppe med formelen ~<NR>14<R>15'og
hvor R^ og ^-^ S' som ^an være ^e samme eller forskjellige, hver er hydrogen, alkyl-C1_g, -C(=NCN)Salkyl-C1_g eller en gruppe med formel IV
eller tilsammen danner en kjede -CR^g=N-CR^=CR^g-,
-CH2<CH>2N(R19)CH2CH2- eller -CO(o-fenylen)CO-,
R16'R17°g R18som ^an være de samme eller forskjellige, hver er alkyl-C^_g,
R19er hydrogen, alkyl-C1_g eventuelt substituert med fenyl som igjen kan være substituert med halogen, -CONR2qR2^; eller en 5 atom umettet ring inneholdende nitrogen og eventuelt også svovel,
R^q og R», som ^an være de samme eller forskjellige, er hver hydrogen eller alkyl C^_g,
R^ er en fenylgruppe med fra 3-4 substituenter eller en umettet 5 atom heterocyklisk gruppe inneholdende et enkelt heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel eller nitrogen, R4er substituert med CF^, XR22, nitro, halogen, CN, alkyl-C-^g, formyl, dioksalanyl, -N(R23)COR24'
-CONR_ nR_, eller amino som eventuelt er substituert med
2 b 2 6
fenylsulfonyl eller med trifluoracetyl og R^bærer en substituent på atomet som står inntil det atom gjennom hvilket R^ er forbundet med resten av molekylet,
R22er fenyl eller alkyl-C^_g eventuelt substituert med halogen,
X er 0 eller S(0) ,
n
n er 0, 1 eller 2 og
R23' R24'<R>25°g R26'SOm er ^e samme eHer forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl-C^_g,
forutsatt at
(i) når er hydrogen eller metyl, R2er CH2F, R^ er metyl og R^ er 1-metyletyl eller cyklopentyl, så
er R^forskjellig fra 2-(trifluormetyl)-3-klor-6-fluorfenyl,
(ii) når R^ er hydrogen, R2er CH2F, R^ er metyl og R^
er 1-metyletyl, så er R4forskjellig fra 2,3-diklor-6-fluorfenyl, og
(iii) når R^ er en heterocyklisk gruppe, så er minst en av gruppene R2og Rg forskjellig fra alkyl eller alkoksy-alkyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser inneholdende et basisk nitrogenatom. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse,karakterisert vedat man a) reagerer forbindelsene med formlene V, VII, X og XIV
' eller deres partielle kondensater, hvor R^, R^ > R3 >
R^, Rj. og Rg er som definert ovenfor,
b) fremstiller en forbindelse med formel I inneholdende en gruppe~S(0) - hvor m er 1 eller 2, ved en selektiv
oksydasjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor m er 0 eller 1,
c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor en eller begge av gruppene R^og Rg er -CHF2eller -CE^F ved
at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor en eller begge gruppene R^og Rg er -CHO eller -CI^L henholdsvis, hvor L er -0H eller en god avspaltende gruppe, med et fluorineringsmiddel,
d) fremstiller en forbindelse med formel I som bærer en
-CHO-substituent ved at man
i) selektivt hydrolyserer en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer en -CH (0R27 ^ 2-su^>st;'"tuent'
hvor R^- j er al^yl~Cj_g eller hvor to grupper R^^ tilsammen danner en -Cr^CK^-kjede, eller
ii) selektivt oksyderer en tilsvarende forbindelse med :.."■■■:. formel I som bærer en -CI^OH-substituent,
e) fremstiller en forbindelse med formel I hvor en av gruppene 1*2 og Rg er -CI^OH ved selektivt å hydrolysere en tilsvarende forbindelse med formel I hvor en av gruppene R2
og Rg er -CH^Z og Z er en god avspaltende gruppe,
f) fremstiller en forbindelse med formel I som bærer en gruppe -CN ved at man eliminerer ROH fra en tilsvarende
forbindelse med formel I som bærer en gruppe -CH=NOR,
hvor -OR er en god avspaltende gruppe,
g) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^og R^er hydrogen, eller hvor minst en
av gruppene R2og Rg bærer en -COOH-gruppe, ved at man reduktivt spalter eller hydrolyserer en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor minst en av gruppene R^og R^er forskjellig fra hydrogen, eller hvor minst
en av gruppene R2og Rg bærer en karboksylsyreestergruppe,
h) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^ og R^er forskjellig fra hydrogen, eller
hvor minst en av gruppene R2og Rg bærer en karboksylsyreestergruppe eller en betaketoestergruppe, ved at man forestrer eller transforestrer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^og R^ er hydrogen eller er en gruppe R^ eller R^ som er forskjellig fra det som er ønskelig i sluttproduktet, eller hvor minst en av gruppene R2og Rg bærer en -COOH-gruppe,
i) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en
av gruppene R2og Rg er metyl, ved at man selektivt reduserer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R2og Rg er -CH2Y og Y er en gruppe som lar seg redusere til hydrogen,
j) fremstiller en forbindelse med formel I som bærer en -Nr^-substituent ved at man fjerner en beskyttende gruppe fra en tilsvarende forbindelse som bærer en beskyttet aminogruppe, k) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^og R,- er alkyl substituert med en gruppe med formlene II eller III, ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^og R,- er alkyl substituert med en god avspaltende gruppe, med en forbindelse med formel XI eller XIII henholdsvis,
eller en tautomer eller salt av en slik forbindelse, hvor R^-^og R-^er som definert ovenfor, 1) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^og R^representerer alkyl substituert med en gruppe -CH(R3g) (CH2OH)-CH2OH, hvorR3g representerer hydrogen eller alkyl, ved selektiv hydrolyse av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^og R^ representerer alkyl substituert med 3-oksetanyl som igjen eventuelt kan være substituert i 3-stillingen med alkyl,
m) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R, er alkyl C^_g, ved C^_g-alkylering av en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R, er hydrogen,
n) fremstiller en forbindelse med formel I, hvor en av gruppene R^4og R^^er en gruppe med formel IV, ved at man regearer en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor en av gruppene R^4og R^,- er -C(=NCN)Salkyl C^_g, med hdyrazin,
o) fremstiller en forbindelse med formel I, hvor R^4og
R, r tilsammen danner en kjede -CR, =N-CR, -,=CR, Q-, ved
15 16 l/lo
at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^4og R^,- begge er hydrogen, med ammoniakk og et alkanaldehyd og et alkanendion hvor de to oksygen-atomene er båret på tilstøtende karbonatomer,
p) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^g er alkylamino-karbonyl eller en 5 atomring, ved at man reagerer den tilsvarende forbindelsen med formel I hvor Ri .n y er hydrogen, med et alkylisocyanat eller en tilsvarende 5 atomringforbindelse som har en god avspaltende gruppe,
q) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^4og
R^,- er en gruppe -C (=NCN) Salkyl C^_g ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^4og R^^ er hydrogen, med et di-alkyl(C^_g)-N-cyanoiminoditiokarbonat,
r) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R^og Rg er substituert med en 2-amino-6-hydroksy-pyrimidin-4-yl-gruppe, ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av gruppene R2og Rg er substituert med en betaketoestergruppe med guanidin, eller
s) fremstiller en optisk isomer av en forbindelse med formel I ved at man oppløser en blanding av optiske isomerer av forbindelsen, og
når det er ønskelig eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller vice versa.
Reaksjonen i fremgangsmåte a) (Hantzch-syntese) kan utføres ved at reaktantene oppvarmes til temperaturer mellom 20
og 140°C i nærvær eller fravær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol. Reaksjonen i fremgangsmåte a)
kan bestå av
i) en reaksjon av en forbindelse med formel V
med forbindelsene med formlene VI og VII, hvor R2, R^, R4, R^og Rg er som definert ovenfor, eller ii) ved at man reagerer en forbindelse med formel VIII hvor R^, R,- og Rg er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel VI eller iii) reagerer forbindelsene med formlene VII, IX og XIV,
eller reagerer forbindelsene med formlene VIII, X
og XIV eller
reagerer forbindelsene med formlene V, VII, X og XIV.
I fremgangsmåte a)iii) så kan forbindelsen med formel XIV være tilstede som et salt, f.eks. ammoniumacetat. I fremgangsmåte a) vil det danne seg en vesentlig mengde av et intermediært hydroksy-tetrahydropyridin, og utbyttet av det forønskede dihydropyridin kan økes ved at man dehydrerer dette mellomproduktet, f.eks. ved å bruke et dehydreringsmiddel som trifluoreddiksyreanhydrid i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. metylenklorid.
Fremgangsmåte b) kan utføres ved å bruke et egnet oksydasjons-middel, f.eks. pereddiksyre eller metaklorperbenzosyre. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. diklormetan eller en blanding av metanol og eddiksyre.
Fremgangsmåte c) blir fortrinnsvis utført ved temperaturer fra -70° til 100°C og i et oppløsningsmiddel som er inert
under reaksjonsbetingelsene, f.eks. et halogenert hydrokarbon, fortrinnsvis metylenklorid. Fluorineringsmidlet er fortrinnsvis et dialkylaminosvoveltrifluorid, f.eks. dietylaminosvoveltrifluorid, eller et (2-klor-l,1,2-trifluoretyl)dietylamin.
Gruppen L kan f.eks. være -OSC^Rx, hvor Rx er alkyl-C^_g, f.eks. metyl eller aryl, f.eks. p-tolyl.
Hydrolysen i fremgangsmåte d) kan utføres ved hjelp av
en vandig syre, f.eks. saltsyre (f.eks. 0,5-2,5 molar)
i et vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton eller tetrahydrofuran. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra -10° til 50°C. Den selektive oksydasjonen i fremgangsmåte d) kan utføres ved å bruke et egnet oksydasjons-middel, f.eks. pyridiniumklorkromat.
Hydrolysen i fremgangsmåte e) kan utføres i et vannblandbart oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan ved temperaturer fra 25-100°C. Gruppen Z kan være et halogenatom, f.eks. fluor. Overraskende har man funnet at fluor er en god avspaltende gruppe i denne reaksjonen.
Elimineringen i fremgangsmåte f) kan utføres ved å bruke
en rekke dehydreringsmidler som ikke vil skade de andre substituentene på molekylet, f.eks. et overskudd av eddiksyre-anhydrid, tionylklorid i eter ellerN,N'-dicykloheksylkarbodiimid i pyridin. Gruppen -OR kan f.eks. være en 2,4-di-nitrofenoksygruppe. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0-150°C avhengig av den reagens og de oppløsningsmidler som brukes. Oksimet kan hvis det er ønskelig dannes in situ fra den tilsvarende formylforbindelsen ved å bruke fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Den reduktive spaltningen i fremgangsmåte g) kan utføres kjemisk, f.eks. å bruke sink og maursyre. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. acetonitril. Når fremgangsmåte i) innbefatter en hydrolyse, så kan denne utføres på vanlig kjent måte.
Fremgangsmåte h) kan når den involverer en forestring, utføres ved å bruke en passende alkohol, fortrinnsvis i et overskudd og i nærvær av et dehydreringsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, eller ved å bruke syrehalogenidet, imidazolet eller det blandede anhydrid (disse forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente).
Alternativt kan reaksjonen påvirkes ved å reagere et salt
av den frie syren med en forbindelse R^L ellerR^L hvor L er en god avspaltende gruppe, f.eks. et halogenatom. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. etylacetat.
Når en transforestring inngår i prosessen, så kan denne utføres ved å behandle utgangsesteren med natriumalkoholatet som tilsvarer den forønskede estergruppen.
Den selektive reduksjonen i fremgangsmåte i) kan utføres katalytisk, f.eks. ved å bruke en edelmetallkatalysator.
I fremgangsmåte j) kan den beskyttende gruppen f.eks. være fenylalkyl-C7_12,da spesielt benzyl, halogenalkanoyl-C2_g, da spesielt trifluoracetyl eller ftalimid. Andre beskyttende grupper er velkjente og innbefatter de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, redaktør J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), og Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley,Interscience (1981). Fjerning av de beskyttende grupper er avhengig av hvilke grupper er er tale om, man kan generelt imidlertid bruke vanlig kjent teknikk, heri inngår sur eller basisk spaltning eller hydrogenolyse.
I fremgangsmåte k) kan den gode avspaltende gruppe, f.eks. være en p-toluensulfonatgruppe, og reaksjonen kan utføres i nærvær av en base eller ved å bruke et salt av forbindelsen med formel XI eller XII. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.
Den selektive hydrolysen i fremgangsmåte 1) kan utføres
under sure betingelser, f.eks. i nærvær av vandig HC1,
og i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. etylacetat. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0-40°C.
Reaksjonen i fremgangsmåte m) kan utføres ved å bruke et egnet alkyleringsmiddel, f.eks. et alkylhalogenid, fortrinnsvis et alkyljodid, ved temperaturer fra 20-100°C i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base, f.eks. kaliumhydroksyd eller natriumhydrid.
Reaksjonen i fremgangsmåte n) kan utføres ved en forhøyet temperatur, f.eks. koking under tilbakeløp, i et oppløs-ningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en alkanol som etanol.
I fremgangsmåte o) foretrekker man å bruke et symmetrisk alkandion. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. metanol,
og ved temperaturer fra -10 til +20°C.
Reaksjonen i fremgangsmåte p) kan utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. kloroform ved temperaturer fra 0-120°C. En god avspaltende gruppe kan være et halogenatom, f.eks. brom.
Fremgangsmåte q) kan utføres i et oppløsningsmiddel som
er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en alkanol såsom isopropanol, ved temperaturer fra 0-40°C.
Reaksjonen i fremgangsmåte r) kan utføres i et oppløsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. metanol og i nærvær av en ikke-nukleofilisk base.
Oppløsningen i fremgangsmåte s) kan utføres ved at man omdanner blandingen til, når R^eller R er H, til et salt med en optisk aktiv base eller en ester med en optisk aktiv alkohol (f.eks. CC13(C5H5)CHOH eller CgH5(OCH3)CHCH2OH) eller når R3og R,, er aminoalkyl, til et salt med en optisk aktiv syre og deretter separere produktet ved selektiv utkrystallisering, eller fortrinnsvis ved hjelp av høytrykks-væskekromatografi (HPLC). Det utskilte produkt kan så om- dannes til den forønskede optiske aktive syren eller esteren, f.eks. ved fremgangsmåte g) eller h).
Utgangsforbindelsene for de ovennevnte fremgangsmåter er enten kjente, eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved å bruke en eller flere prosesstrinn som i seg selv er kjente.
Visse forbindelser med formel V er nye, og oppfinnelsen tilveiebringer også slike forbindelser med formel V hvor R^er en fenylgruppe med 3 eller 4 substituenter og hvor
R^er substituert med CF^, XR22'nitro'halogen, CN, alkyl-C-L_6, formyl, dioksalanyl, -N i^ 23 ^COR24'~CONR25R26eller amino som er substituert med fenylsulfonyl eller ved trifluoracetyl og R^bærer en fluor eller CF^-substituent på atomet inntil det atom gjennom hvilket R^er forbundet til -CHO-gruppen, forutsatt atR^er forskjellig fra
2,3-diklor-6-fluorfenyl,
3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl eller
2,3,5,6-tetrafluorfenyl.
Farmasøytisk akseptable salter av de forbindelser med formel
I som bærer basiske grupper, innbefatter salter med organiske og uorganiske ikke-toksiske anioner, f.eks. hydro-kloridet eller maleatsalter.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan brukes fordi de har farmakologiske egenskaper i dyr. Mer spesielt vil de blokkere opptaket av kalsium i blodårene eller i hjertemuskulaturen, noe som fører til et fall i blodtrykket, i inotropien eller i pulsen.
Forbindelsene kan således brukes ved behandling av renovasku-lær, ondartet eller vedvarende hypertensjon (heri inngår hypertensive anfall), hypertensjon i lungene, vasospastiske angina, kronisk stabil angina og hjertesvikt generelt.
Andre indikasjoner er behandling av nyresvikt, hjerte-arytmi, hypertrofisk kardiomyopati, cerebrovaskulære lidelser (heri inngår hjerneblødning, ischemi og vaso-spasmer, migrene, høydesyke og tap av hørsel), lidelser i det perifere blodsystem (heri inngår Raynauds syndrom, periodevis tiltetning og sårdannelse i fingre), anvendelse som kardioplegisk middel under kirurgiske inngrep, f.eks.
ved direkte forbindelse til lungene under hjerteoperasjoner, og ved behandling og beskyttelse mot myokardialt infarkt og ischemi.
For ovennevnte bruk vil dosene vanligvis ligge i området
fra 0,1-10 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn. For mennesket vil den indikerte totale daglige dose være fra 5-500 mg, fortrinnsvis 5-200 mg og mer foretrukket fra 5-100 mg som kan tilføres en gang om dagen, eller i oppdelte doser fra 1-200 mg, fortrinnsvis 2-25 mg, f.eks. 2-4 ganger pr. døgn.
Forbindelsene med formel I kan også brukes som mellomprodukter for fremstilling av andre farmakologisk aktive forbindelser .
Forbindelsene med formel I har fordelaktige egenskaper
når de sammenliknes med kjente forbindelser med tilsvarende struktur.
Forbindelsene kan tilføres oralt eller ved nasal inhalering til lungen, eller til bukhulen, øsofagisk, rektalt, topi-kalt på huden eller øyet eller på andre tilgjengelige kropps-overflater; ved injeksjon, f.eks. intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller ved kirurgisk inngrep.
Det er foretrukket at R^er metyl eller mer foretrukket hydrogen.
R^kan være CN, CHO eller alkyl-C^_g, eventuelt substituert
med halogen, f.eks. fluor eller med hydroksy.
1*2 er fortrinnsvis metyl eller mer foretrukket monofluormetyl.
Det er foretrukket at minst en av gruppene R, og R,, (og fortrinnsvis R^) er alkyl-C^g, f.eks. metyl, etyl, 1-metyletyl eller 2-metylpropyl.
Når R^eller R^representerer eventuelt substituerte alkyl-grupper, så det er foretrukket at alkylgruppen er C^_g som kan være rett eller grenet.
Når R^eller R,, representerer eller inneholder en 4, 5
eller 6 atomheterocyklisk ring inneholdende oksygen, nitrogen eller -S(0) , så er det foretrukket at ringen fortrinnsvis er 3-tietanyl, et 3-tietanyl-S,S-dioksyd, et 3-tietanyl-S-oksyd, et 3-oksetanyl, et 4-tetrahydropyranyl eller en 3-azetidinylring, hvor ringene eventuelt er substituert i en 3-stilling med alkyl-C^_g, f.eks. metyl.
Når R^eller R^ representerer eller en cykloalkyl eller cykloalkenylgruppe, så er det foretrukket at gruppen inneholder 3, 4 eller 5 karbonatomer og eventuelt er substituert med alkyl-C-L_g, f.eks. metyl. Når cykloalkylgruppen er båret på en alkylgruppe, så det er foretrukket at denne er metyl. Spesielt foretrukket er det at de to cykloalkyl-gruppene er båret på en alkylgruppe (f.eks. metyl). Når cykloalkylgruppen er smeltet sammen med en fenylring, så
kan den være 2,3-dihydro-2-idenyl, og når den er i form av en bro, så kan den være oktahydro-endo-2-pentalenyl.
Når R^eller Rj. inneholder en gruppe med formel II eller III, så er det foretrukket at R11og R^2er metyl eller fenyl. Det er også foretrukket at gruppene med formlene II eller III bæres på en heksametylengruppe.
Når R-j eller R^representerer alkyl substituert med
halogen, så kan dette være klor eller fortrinnsvis fluor.
Når R^eller R^er alkyl substituert med alkylamino, så
er det foretrukket at alkylaminogruppen er en alkyl-(fenyl-alkyl)amino-gruppe, f.eks. en metyl-(fenylmetyl)aminogruppe.
R6 , kan være alkyl-C1, -6 eventuelt avbrutt av et oksygenatom og eventuelt substituert med halogen, en 2-amino-6-hydroksy-pyrimidin-4-yl-gruppe eller en gruppe -NR24Ri5*
Det er foretrukket at R16/R17og R^g hver er metyl.
R,ner fortrinnsvis hydrogen, p-halogen, f.eks. p-klorbenzyl,
-CONHCH3eller 2-tiazolyl.
R6 r er fortrinnsvis metyl, monofluormetyl, (2-aminoetoksy)-metyl eller 4-aminobutyl.
Det er foretrukket at R^har formel XIII
hvor R^er trifluormetyl, fenyltio, fluor, fenylsulfonyl, nitro eller klor.
Ro0er nitril, klor, fluor, fenyltio, metyltio, fenylsulfonyl-amino, trifluoracetyl, trifluormetyl, metoksy, propyltio, nitro eller amino,
Ry„ er hydrogen, fluor eller klor, og
R^q er hydrogen, fluor, metoksy eller klor.
Det er spesielt foretrukket at både R-, og R-^Qfog fortrinnsvis alle R7, Rg og R-^q»er forskjellig fra hydrogen. Spesielt gunstige er forbindelser hvor R^ er trifluormetyl, Rg er klor eller nitril, er hydrogen og R1Qer fluor.
Når R^er en heterocyklisk gruppe, så er det foretrukket
at denne er aromatisk. Det er også foretrukket at hetero-atomet er inntil det atom gjennom hvilket R^er forbundet til resten av molekylet.
En spesiell foretrukket gruppe forbindelser er de hvor
R^er hydrogen, R^er -Cf^F eller CH^, R^er metyl, R,.
er 3-tietanyl, 1-metyletyl, cyklobutyl, 3-tietanyl-S,S-dioksyd, 6-(5-fenyl-3-pyrazolyloksy)heksyl, cyklopropyl-metyl, 6-((6-metyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)oksy)heksyl eller etyl, R, er metyl eller (2-aminoetoksy)metyl og R. er 3-nitro-2-tienyl, eller en gruppe med formel XIII hvor R-, er CF^, Rg er Cl eller CN, Rg er hydrogen og R1Qer
F.
Et spesifikt og karakteristisk trekk ved foreliggende oppfinnelse er substitusjonsmønsteret omkring gruppen R4.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel I,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortyn-ningsmiddel eller bærerstoff.
Oppfinnelsen er illustrert, men på ingen måte begrenset
av de følgende eksempler, hvor alle temperaturer er angitt i °C.
Eksempel 1
3- metyl- 5-( 3- tietanyl)- 4-( 3- cyano- 6- fluor 2 -( trifluormetyl)-fenyl) - 2- ( f luormetyl) -- 1, 4 dihydro- 6-- metyl-- 3 , 5- pyridindikarboksylat
4- fluor-3-formyl-2-(trifluormetyl)benzonitril (1,6 g,
7,4 mmol), metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (1,0 g, 7,4 mmol)
og 3-tietanyl-3-amino-2-butenoat (1,27 g, 7,4 mmol) ble oppvarmet i 40 ml tørr t-butanol ved 45° under nitrogen i 2 døgn. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble oppløst i 40 ml diklormetan og så behandlet med 0,3 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Etter 10 minutter ble oppløsnnings-midlet fordampet, og resten kromatografert på silisiumdioksyd og deretter eluert med etylacetat/petroleter (60-80°). Utkrystallisering fra 2-propanol/diklormetan/petroleter (60-80°) ga 0,9 g av tittelforbindelsen som gule krystal-
ler, smeltepunkt 203-204°.
Eksempel 2
Me ty 1- 1 me ty le ty 1- 4- ( 3- klor-- 6- f luor- 2- ( trif luormetyl) fenyl) - 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5 pyridindikarboksylat En oppløsning av l-metyletyl-3-amino-2-butenoat (3 g, 21 mmol), metyl-3-oksobutanoat (2,26 ml, 21 mmol) og 3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)benzaldehyd (4,7 g, 21 mmol) i 40 ml tørr t-butanol ble holdt på 60° i 36 timer. Den avkjølte oppløsningen ble så konsentrert i vakuum og kromatografert på silisiumdioksyd, og deretter eluert med 2% etylacetat i diklormetan.
Ytterligere rensing ved høytrykksvæskekromatografi på silisiumdioksyd, eluering med en blanding av petroleter, diklormetan og etylacetat (5:5:1), og omkrystallisering fra petroleter (60-80°)/aceton, ga 0,8 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 154-156°.
Eksempel 3
3- metyl 5-( l metyletyl)- 2-( fluormetyl) 1, 4 - dihydro- 6- metyl-4- ( 3- nitro- 2- tienyl) 3, 5 pyridindikarboksylat
En blanding av 3-nitro-2-tiofenkarboksaldehyd (0,735 g,
5 mmol), metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (0,67 g, 5 mmol)
og l-metyletyl-3-amino-2-butenoat (0,715 g, 5 mmol) ble holdt på 95° i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble kromato-
grafert på silisiumdioksyd, eluert med eter/petroleter (60-80°), hvoretter produktet ble utkrystallisert fra petroleter (60-80°), og så omkrystallisert fra 2-propanol. Man fikk fremstilt 0,15 g av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 123-124°.
Eksempel 4
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyri-dindikårboksylat
4- fluor-3-formyl-2-(trifluormetyl)benzonitril (1,57 g,
7,23 mmol), l-metyletyl-3-amino-2-butenoat (1,03 g, 7,23 mmol) og metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (0,9 g, 7,23 mmol) oppløst i 50 ml t-butanol ble holdt på 45° under nitrogen i 7 døgn. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten kromatografert på silisiumdioksyd og eluert med etylacetat/- petroleter (60-80°) blandinger. Man oppnådde 0,74 g av tittelforbindelsen ved omkrystallisert fra 2-propanol, smeltepunkt 154-155°.
Eksempel 5
5- cyklobuty1- 3- metyl- 4-( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
4-fluor-3-formyl-2-(trifluormetyl)benzonitril (1,1 g, 5,1 mmol), cyklobutyl-3-amino-2-butenoat (0,79 g, 5,1 mmol)
og metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (0,67 g, 5,1 mmol) oppløst i 25 ml t-butanol ble holdt på 45° under nitrogen i 3 døgn. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble oppløst
i 10 ml toluen. 0,3 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble tilsatt under omrøring, fulgt av 10 ml metanol 5 minutter senere. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten utkrystallisert fra 2-propanol/diklormetan. Ytterligere rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/petroleter (66-80°), fulgt av en utkrystallisering fra 2-propanol/petroleter (60-80°) ga 0,56 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 188-189°.
Eksempel 6
3- metyl- 5-( 3- tietanyl- S, S- dioksyd)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1 4- dihydroksy- 6-metyl 3 , 5-- pyridindikarboksylat
3-tietanyl-S,S-dioksyd-3-oksobutanoat (1,5 g, 7,3 mmol)
og ammoniumacetat (0,56 g, 7,3 mmol) ble holdt i 25 ml t-butanol ved 55° i 1 time. Oppløsningen ble så tilsatt 3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)benzaldehyd (1,65 g, 7,3 mmol) og metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (0,98 g, 7,3 mmol) hvoretter reaksjonsblandingen ble holdt på 55° i 4 døgn. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten kromatografert på silisiumdioksydgel og deretter eluert med etylacetat/- petroleter (60-80°). Utkrystallisering fra etylacetat/- petroleter (60-80°) ga 0,65 g av tittelforbindelsen som et etylacetatkompleks (1:1), smeltepunkt 110-112°.
Eksempel 7
3- metyl- 5-( 6-( 5- feny1- 3 - pyrazolyloksy) heksyl)- 4 - ( 3- cyano-6-- f luor- 2 - ( trif luormetyl) f enyl) - 2 ( f luormetyl) 1, 4 ■ di hy dr o-6- metyl 3, 5- pyridindikarboksylat
6-(5-fenyl-3-pyrazolyloksy)heksyl)-3-oksobutanoat (1,31 g, 3,8 mmol), ammoniumacetat (0,29 g, 3,8 mmol) og t-butanol (40 ml) ble holdt på 50° i 6 timer. 4-fluor-3-formyl-2-(trifluormetyl)benzonitril (0,8 g, 3,7 mmol) og metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (0,55 g, 4,1 mmol) i 35 ml t-butanol ble så tilsatt, og oppvarming fortsatt ved 50° i 2 døgn. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten oppløst i 50
ml diklormetan, ble behandlet med 0,4 ml trifluoreddiksyreanhydrid ved romtemperatur. Etter 15 minutter tilsatte man 5 ml metanol, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Rensing ved to ganger kromatografi og eluering med etylacetat/petroleter (60-80°) og etylacetat/diklormetan fulgt av en utkrystallisering fra heksan, ga 0,2 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 126-130°.
Fremgangsmåten fra eksemplene 1 og 5 ble brukt for å frem-
stille forbindelsene fra eksemplene 8 til 22.
Eksemplene 8- 22
8. 3- mety1- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3, 6- difluor- 2-( fenyltio)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 93-95° (2-propanol) 9. 5- cyklobutyl- 3- metyl- 4-( 3, 6- difluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1 4- dihydro- 6 metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 147-149° (cykloheksan). 10. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 2, 5 difluor- 3-( fenyltio) fenyl) 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 149-151° (cykloheksan). 11. 5- cyklopentyl- 3- metyl- 4-( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 154-156° (2-propanol/petroleter (60-80°) 12. 5-( 2- cyanoetyl)- 3- metyl- 4-( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- mety1- 3, 5-pyridindikarboksylat Smeltepunkt 165-166°C (diklormetan/2-propanol/cykloheksan). 13. 3- metyl- 5-( 2- metylpropyl)- 4-( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) f enyl ) - 2- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5-pyridindikarboksylat Smeltepunkt 151-152° (cykloheksan) 14. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 4-( 6- fluor- 3- ( metyltio)- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 6- mety1-3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 111-112,5° (cykloheksan ) . 15. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 4-( 6- fluor- 3- (( fenylsulfonyl) amino)- 2-( trifluormetyl) feny1- 1, 4-dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt
132-134° (2-propanol/aceton/petroleter (60-80°)).
16. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 4-( 6- fluor- 3- (( 2, 2, 2- trifluoracetyl) amino)- 2-( trifluormetyl) fenyl)-1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridin- dikarboksylat Smeltepunkt 197-198° (2-propanol) 17. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 6- fluor- 2, 3- bis( trifluormetyl)- fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 112-113° (petroleter (60-80°)). 18. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 6- fluor- 3- metoksy- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl-3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 159-160° (petroleter (60-80° ) ) . 19. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 4-( 6- fluor- 3- ( propyltio)- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 6-metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 124-126°
(heksan)
20. 5- cyklobuty1- 3- metyl- 4-( 2, 6- difluor- 3- nitrofenyl)- 2- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 142-143° (diklormetan/2-propanol/petroleter ( 60-80°)). 21 v 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- cyano- 2, 6- difluorfenyl)-2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- mety1- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 144-146° (2-propanol/petroleter (60-80°)) . 22. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klor- 6- metoksy- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5-pyridindikarboksylat Smeltepunkt 150-151° (2-propanol/ petroleter (60-80°)).
Fremgangsmåten fra eksemplene 2 og 4 ble brukt for å fremstille forbindelsene fra eksemplene 23 til 35.
Eksemplene 23 - 35
2 3. Pirnety1- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 4-( 2, 3, 5, 6- tetrafluorfenyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 178-179°
(2-propanol).
2 4 . Pirnety1- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- l, 4-dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 243° (aceton/petroleter (60-80°)).. 2 5. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- l, 4- dihydro- 6- metyl- 4-( 2, 4 , 5- triklor- 3- tienyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 102-104° (petroleter (60-80°)). 26. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl) - 4-( 3, 6- difluor- 2-( fenylsulfonyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5-pyridindikarboksylat Smeltepunkt 192-193° (t-butanol). 27. Di-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Smeltepunkt 70 (petroleter (60-80°)).
2 8. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 4-( l- metyl- 3- pyrryl)- 3, 5- pyridindikarboksylat
Smeltepunkt 63-65° (2-propanol/heksan).
2 9. 3- metyl- 5-( 3- tietanyl)- 4-( 3, 6- difluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 148-149° (cykloheksan). 3 0. 3- mety1- 5-(( 3- metyl- 3- tietanyl) metyl)- 4-( 3- cyano- 6-fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- l, 4- dihydro-6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 176-177°
(etylacetat/heksan).
31. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3-( 1, 3- dioksolan- 2- yl)- 2-tienyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 114-116° (petroleter (60-80° ) ) . 3 2. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 2, 6- difluor- 3- nitrofenyl)-2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- mety1- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 134-136° (petroleter (60-80°)). 3 3. 3- mety1- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2- nitrofenyl)-2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- mety1- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 123-125° (aceton/petroleter (60-80°)). 3 4. 3- mety1- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3, 5- diklor- 2- fluor- 6-( trifluormetyl)- fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl-3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 174-175° (t-butanol ) . 35. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3, 6- diklor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat M<+>, 483/5/7; NMR (CDC13) delta 3,6 (S,
3H) og 2,4 (S, 3H).
Fremgangsmåten fra eksempel 3 ble brukt for å fremstille forbindelsene fra eksemplene 36 til 45.
Eksemplene 36 - 45
36. Dietyl- 4-( 2, 3- diklor- 6- fluorfenyl)- 1, 4- dihydro- 2 , 6-dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 144-146°
mykner ved 139° (petroleter (60-80°)).
3 7. Dietyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl- 1, 4-dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 135-137° (petroleter (60-80°)). 38. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 4, 5- diklor- 3- tienyl)- 2-( fluormetyl ) - 1 , 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Smeltepunkt 121-122° (2-propanol).
3 9. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 4-( 3- metyl- 2- tienyl)- 3, 5- pyridin- dikarboksylat
Smeltepunkt 96-98° (2-propanol).
4 0. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3, 6- difluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 125-126° (heksan). 41. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 4-( 6- fluor- 3-nitro- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5-pyridindikarboksylat Smeltepunkt 184-185° (2-propanol/
heksan).
42. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 2, 5- difluor- 3-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 143-145° (heksan). 4 3. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 2- klor- 6- fluor- 3- nitrofenyl)-2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 159-161° (aceton/petroleter (60-80°)). 4 4. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 4-( 2, 3, 6- trifluorfenyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat
Smeltepunkt 111-113° (petroleter (60-80°)).
45. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 2, 5- diklor- 3-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 158-189° (petroleter (60-80°)).
Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble brukt for å fremstille forbindelsene fra eksemplene 46 til 50.
Eksemplene 46 - 50
4 6. 3- metyl- 5-(( 3- metyl- 3- oksetanyl) metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor-2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 170-171°
(2-propanol).
4 7. 5-( dicyklopropylmetyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl) - 1, 4- dihydro- 6-metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 121-122,5°
(petroleter (40-60°)).
4 8. 3- metyl- 5-(( 3- metyl- 3- oksetanyl) metyl)- 4-( 3- cyano- 6-fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 198-200°
(2-propanol/petroleter (60-80°)).
4 9. 3-metyl-5-(3-oksetanyl)-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormetyl ) f enyl ) -2 - ( fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat Smeltepunkt 209-210° (2-propanol/-
aceton/diklormetan).
5 0. ( E)- 5-( 4- cyklopropyl- 3- butenyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat Smeltepunkt 110-112°
(petroleter (40-60°)).
Fremgangsmåten fra eksempel 7 ble brukt for å fremstille forbindelsen fra eksempel 51.
Eksempel 51
51. 3- metyl- 5-( 3- oksetanyl)- 4-( 3, 6- difluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindi karboksylat Smeltepunkt 163-164° (petroleter (60-80°)).
Eksempel 52
Etylmetyl- 4-( 2, 3- diklor- 6- fluorfenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
En blanding av 2,3-diklor-6-fluorbenzaldehyd (1,93 g, 10 mmol),
etyl-3-oksobutanoat (1,27 ml, 10 mmol), piperidin (0,01
ml) og heksanoinsyre (0,03 ml) ble kokt under tilbakeløp i 150 ml benzen i et Dean og Stark-apparat. Etter 2 og 4 timer tilsatte man 0,01 ml piperidin og 0,03 ml heksanoinsyre, og reaksjonen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Den avkjølte oppløsningen ble vasket med natriumklorid-oppløsning, mettet natriumbikarbonatoppløsning og igjen med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, noe som ga etyl-2- ((2,3-diklor-6-fluorfenyl)metylen)-3-oksobutanoat (3,1 g) som en gul olje. Denne oljen ble oppløst i 12 ml t-butanol og man tilsatte metyl-3-amino-2-butenoat (1,15 g, 10 mmol). Etter 6 døgn ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet, og resten kromatografert på silisiumdioksydgel og så eluert med etylacetat/60-80° petroleter. Omkrystallisering fra 2-propanol ga 1,0 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 167-168°
Eksempel 53
3- metyl- 5-( 3- tietanyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fosforpentaklorid (2,1 g, 0,011 mol) ble under omrøring tilsatt 4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-6-(fluormetyl )-1,4-dihydro-5-(metoksykarbonyl)-2-metyl-3-pyridinkarboksylsyre (4,25 g, 0,01 mmol) i 250 ml metylenklorid. Etter 4 timer tilsatte man 3-tietanol (1,8 g, 0,02 mmol)
og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Vandig natriumkarbonat ble tilsatt under omrøring, og etter 2
timer ble det organiske lag utskilt, vasket med saltoppløs-ning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten behandlet med petroleter (60-80°), og det resulterende faste produkt ble omkrystallisert fra petroleter (60-80°), noe som ga 0,21 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 137-139°.
Eksempel 54
3- metyl- 5-( 3- tietanyl)- 4-( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5-pyridindikarboksylat
Fosforpentaklorid (0,5 g, 2,4 mmol) ble under omrøring tilsatt 4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-5-(metoksykarbonyl)-2-metyl-3-pyridinkarboksylsyre (lg, 2,4 mmol) i 80 ml metylenklorid. Etter omrøring i 3 timer tilsatte man 0,432 g 3-tietanol,
og blandingen ble omrørt i 2h time. Vandig natriumkarbonat ble tilsatt under omrøring, og etter 1 time ble det organiske lag utskilt, vasket med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet, resten ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/petroleter (60-80°)-blandinger. Utkrystallisering fra aceton/petroleter (60-80°) ga 0,27 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 207-208°.
Eksempel 55
5-( cyklopropylmetyl)- 3- metyl- 4-( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fosforpentaklorid (0,5 g, 2,4 mmol) ble tilsatt under omrøring til 4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-6-(fluormetyl)-1, 4-dihydro-5-(metoksykarbonyl)-2-metyl-3-pyridinkarboksylsyre (1,0 g, 2,4 mmol) i 30 ml tørr diklormetan. Etter omrøring
i en time tilsatte man 0,25 mg (3,6 mmol) cyklopropylmetanol, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Den ble så helt over i vandig natriumkarbonat og etter omrøring i 10 minutter ble det organiske laget utskilt og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet utkrystallisert fra 2-propanol/metylenklorid, noe som ga 0,58 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 184-185°.
Forbindelsene fra de etterfølgende eksempler 56 til 60
ble fremstilt ved å bruke passende utgangsforbindelser og den fremgangsmåte, som er beskrevet i eksemplene 53 til 55.
Eksemplene 56 - 60
5 6. 5-( cyklobutylmetyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl-3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 169-170°
(2-propanol/cykloheksan).
5 7. 5-( cyklopropylmetyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl-3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 160-161°
(2-propanol/cykloheksan)
58. 5-( cyklopropylmetyl)- 3- metyl- 4-( 3, 6- difluor- 2-( trifluormetyl ) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5-pyridindikarboksylat Smeltepunkt 140-141° (cykloheksan) . 59. 3- metyl- 5-(( 1- metylcyklopropyl) metyl- 4-( 3- cyano- 6- fluor-2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 157-158°
(2-propanol/diklormetan/petroleter (60-80 °)).
6 0. 3- mety1- 5-( 2- metyl( fenylmetyl) amino) etyl)- 4-( 3- klor-6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4-dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 110-111° (2-propanol/heksan).
Eksempel 61
3- metyl- 5-( 6-( 5- fenyl- 3- pyrazolyloksy) heksyl)- 4 -( 3- klor-6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl-3, 5- pyridindikarboksylat
3-metyl-5-(6-(5-fenyl-3-pyrazolyloksy)heksyl)-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (1,05 g, 1,57 mmol) ble hydrogenert ved 1 atmosfære ved romtemperatur og 5% Pd/C (0,5 g) i 35 ml etanol. Katalysatoren ble frafiltrert,
og oppløsningsmidlet fordampet. Rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/heksan-blandinger fullt av en utkrystallisering fra etylacetat/- cykloheksan, ga 0,47 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 194-195°.
Forbindelsene fra de etterfølgende eksempler 62 til 68
ble fremstilt ved å bruke passende utgangsforbindelser og fremgangsmåten fra eksempel 61.
Eksemplene 62 - 68
62. 3- metyl- 5-( 6-( 5- fenyl- 3- pyrazolyloksy) heksyl)- 4-( 3-cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 1, 4- dihydro-2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 175-177°C (etylacetat/cykloheksan/heksan). 63. 3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 188-189° (petroleter (60-80°)). 64. 5- cyklobuty1- 3- metyl- 4-( 3, 6- difluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Smeltepunkt 181-183° (2-propanol/petroleter (60-80°)). 6 5. 5- cyklobuty1- 3- metyl- 4-( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat : Smeltepunkt 204-205° (2-propanol/petroleter (60-80°)). 6 6. 3- metyl- 5-( 6-( 5- fenyl- 3- pyrazolyloksy) heksyl)- 4-( 3, 6-difluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl-3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 154-156° (etylacetat/cykloheksan). 6 7. 3- metyl- 5-( 2-( metyl( fenylmetyl) amino) etyl)- 4-( 3- klor-6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- l, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl-3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 60-62° (2-propanol/heksan). 6 8. 3- metyl- 5-( 6-( 5- mety1- 3- pyrazolyloksy) heksyl)- 4-( 3-klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6-dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Smeltepunkt 158-160°
(etylacetat/cykloheksan/heksan).
Eksempel 69
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4 -( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-f enyl) - 1, 4- dihy dro-- 2- ( hydroksymetyl9- 6- metyl- 3 , 5- pyridindikarboksylat
3-metyl-5-(1-metyletyl)-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)-
fenyl) - 2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (2,0 g) i 140 ml dioksan og vandig pH7-buffer ,(70 ml av en oppløsning av dinatriumhydrogenfosfat (23,3
g) og sitronsyre (3,46 g) i vann'(1000 ml)) ble kokt under tilbakeløp i 36 timer. Den avkjølte oppløsningen ble helt
over i etylacetat og vann. Det organiske laget ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Behandling med diklormetan ved 0° og filtrering ga l-metyletyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-1,4,5,7-tetrahydro-2-metyl-5-oksofuro[3,4-b]pyridin-3-karboksylat (0,55 g) med smeltepunkt over 250°. Diklormetanfiltratet ble fordampet til tørrhet, og resten utkrystallisert fra aceton/petroleter (60-80°), noe som ga tittelalkoholen på 1,2 g, smeltepunkt 127-129°.
Eksempel 70
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2- formyl- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat 3-mety1-5-(1-metyletyl)-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2-(hydroksymetyl)-6-mety1-3,5-pyridindikarboksylat (1,2 g, 2,6 mmol) i 20 ml diklormetan ble tilsatt pyridiniumklorkromat (0,84 g, 3,9 mmol) i 80 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt i en time og 45 minutter og så tilsatt 100 ml eter. Produktet ble frafiltrert,
mens filtratet ble ført gjennom en aktivert magnesiumsilikat-kolonne og vasket med eter. Diklormetan og eteren ble fordampet, og resten kromatografert på silisiumdioksydgel og så eluert med etylacetat/petroleter (60-80°)-blandinger. Man fikk 0,16 g av tittelforbindelsen etter utkrystallisering, smeltepunkt 118-119° (petroleter (60-80°)).
Eksempel 71
3- metyl- 5-( 3- tietanyl- S, S - dioksyd)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl) 1, 4- dihydro- 6- metyl-3, 5- pyridindikarboksylat
3-klorperbenzosyre (0,39 g, 2,3 mmol) ble tilsatt 3-metyl-
5-tietanyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (0,25 g, 0,5 mmol) 25 ml diklormetan. Etter omrøring i 16 timer ble en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning tilsatt. Etter 15 minutter ble det organiske laget utskilt, vasket med natriummetabisulfittoppløsning og salt-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og så ble oppløs-ningsmidlet fordampet. Kromatografi på silisiumdioksyd og eluering med etylacetat/petroleter (kokepunkt 60-80°)
og utkrystallisering fra aceton/petroleter (kokepunkt 60-80°) ga 0,03 g av tittelsulfonet, smeltepunkt 174,5-176°.
Eksempel 72
3- metyl- 5-( cis- 3- tietanyl- S- oksyd)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl-3, 5- pyridindikarboksylat og 3- metyl- 5-( trans- 3- tietanyl-S- oksyd)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat 3-klorperbenzosyre (0,34 g, 2 mmol) ble under omrøring ved 0° tilsatt en oppløsning av 3-metyl-5-tietanyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (0,6 g, 1,2 mmol) i 50 ml diklormetan. Reaksjonen ble kontrollert ved hjelp av tynnsjiktskromatografi, og når intet av tieta-nylesteren var igjen, tilsatte man mettet vandig natriumbikarbonat. Etter 30 minutter ble det organiske laget utskilt, vasket med natriumbisulfittoppløsning og saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsnings-midlet ble fordampet. En separasjon av isomerene ble ut-ført ved å bruke HPLC-eluering med tetrahydrofuran/heksan-blandinger. Den først eluerte isomeren ble omkrystallisert fra aceton/petroleter (60-80°). Den ble utkrystallsiert med 0,5 mmol aceton (0,104 g), smeltepunkt 179-181°, og stereokjemien ble betegnet som "cis". Den andre isomeren ble omkrystallisert fra aceton/petroleter (60-80°). Den ble utkrystallisert med 0,5 mmol aceton, 0,24 g, seltepunkt 168-170° og stereokjemien ble betegnet som "trans".
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2- cyano- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat 3-metyl-5-(1-metyletyl)-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)-fenyl)-2-formyl-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (0,46 g, 1 mmol), hydroksylaminhydroklorid (0,08 g,
1,15 mmol) og natriumacetat (0,16 g) i 10 ml eddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i lh time. Oppløsningen ble så hellet over i vann/diklormetan. Det organiske laget ble utskilt, vasket med natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Behandling med petroleter (60-80°) ga 3-metyl-5-(1-metyletyl)-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-1,4-dihydro-2-(hydroksy-iminometyl)-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (0,31 g), smeltepunkt 155-159°
Dette oksimet (0,3 g, 0,65 mmol) og N-(trifluoracetyl)-imidazol (0,11 g, 0,67 mmol) i 5 ml tørr tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløp i 1^ time. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten behandlet med eter. Det faste produkt ble frafilterert, mens filtratet ble fordampet ti tørrhet. omkrystallisering fra etylacetat/petroleter (60-80°) ga 0,095 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 212-214° .
Eksempel 74
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- cyano- 2- tienyl)- 2-( fluormetyl)-1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 73 idet man brukte produktet fra eksempel 81. Smeltepunkt 145-146° (aceton/ petroleter (60-80°)).
Eksempel 75
3- metyl- 5-( 6-( 5- fenyl- 3- pyrazolyloksy) heksyl)- 4-( 3- klor-6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
2,4-dihydro-5-fenyl-3H-pyrazol-3-on (0,4 g, 2,5 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av natriumhydrid (0,12 g av
50%, 2,5 mmol) i 8 ml dimetylsulfoksyd. Etter 45 minutter tilsatte man 3-metyl-5-(6-(((4-metylfenyl)sulfonyl)oksy)-heksyl)-4-(3-klor-6-fluor-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl ) -1 , 4-dihydro-6-mety1-3,5-pyridindikarboksylat (1,7
g, 2,5 mmol) i 5 ml dimetylsulfoksyd og den resulterende oppløsningen ble omrørt i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i fortynnet saltsyre og ekstrahert med metylenkloridDet organiske ekstraktet ble vasket med vann og saltoppløaning, tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med tetrahydrofuran/heksan-blandinger fulgt av utkrystallisering fra 2- propanol/heksan ga 0,98 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 141-142°.
Eksempel 7 6
3- metyl- 5-( 6-(( 6- metyl- 2- feny1- 4- pyrimidiny1) oksy) heksyl)-4- ( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)-1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat- hydroklorid-hemieterat
Natriumhydrid (0,13 g av 50%, 2,5 mmol) ble tilsatt en
omrørt oppløsning av 6-metyl-2-fenyl-4-pyrimidinol (0,47 g, 2,5 mmol) i 9 ml dimetylsulfoksyd. Etter en time tilsatte man 3-metyl-5-(6-(((4-metylfenyl)sulfonyl)oksy)heksyl)-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (1,7 g, 2,5 mmol) i 2 ml dimetylsulfoksyd og den resulterende oppløs-ningen ble omrørt i 16 timer. Vann ble tilsatt, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket to ganger med vann, deretter med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble så fordampet. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/petroleter (60-80°) ga den frie basen av tittelforbindelsen (0,6 g). Hydrokloridsaltet ble fremstilt i 2-propanol/etylacetat, og oppløsningsmidlet fordampet. Behandling av resten med eter ga 0,52 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 113-115°.
Eksempel 77
3- metyl- 5-( 6-( 5- feny1- 3- pyrazolyloksy) heksyl)- 4-( 3, 6-difluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4-dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
2,4-dihydro-5-fenyl-3H-pyrazol-3-on (0,723 g, 4,5 mol)
ble tilsatt en omrørt oppløsning av natriumhydrid (0,217 g av 50%, 4,5 mmol) i 60 ml dimetylsulfoksyd. Etter en time tilsatte man 3-metyl-5-(6-(((4-metylfenyl)sulfonyl)oksy)-heksyl)-4-(3,6-difluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl )-1, 4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (3,0
g, 4,5 mmol) i 5 ml dimetylsulfoksyd, og oppløsningen ble omrørt i 15 timer. Den ble så helt over fortynnet saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet. Rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel og to gangers eluering med etylacetat/heksan også med diklormetan/etylacetat-blandinger fulgt av en utkrystallisering fra etylacetat/heksan, ga tittelforbindelsen med smeltepunkt på 126-128°.
Eksempel 78
3- metyl- 5-( 6-( 5- mety1- 3- pyrazolyloksy) heksyl)- 4-( 3- klor-6- f luor- 2-- ( trif luormetyl) f enyl) - 2- ( f luormetyl) - 1, 4 - dihydro-6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 75 til 77. Smeltepunkt 128-130° (etylacetat/cykloheksan).
Eksempel 79
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3, 6- difluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2- formyl- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Metyl-4,4-dimetoksy-3-oksobutanoat (6,5 g, 3,7 mmol) og ammoniumacetat (2,84 g, 3,7 mmol) i 60 ml t-butanol ble holdt på 55° i 6 timer, noe som ga metyl-3-amino-4,4-dimetoksy-2-butenoat. 3,6-difluor-2-(trifluormetyl)benz-aldehyd (7,75 g, 3,7 mmol) og l-metyletyl-3-oksobutanoat (5,32 g, 3,7 mmol) i 60 ml t-butanol ble tilsatt, og blandingen holdt på 50° i 4 døgn. Oppløsningsmidlet ble for-
dampet, og resten renset ved høytrykksvæskekromatografi og deretter eluert med etylacetat/heksan-blandinger, noe som ga 3-metyl-5-(1-metyletyl)-4-(3,6-difluor-2-(trifluormetyl ) f enyl ) -2- ( dimetoksymetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (3,8 g) som en olje.
Denne oljen (3,8 g) ble omrørt ved romtemperatur i 20 ml maursyre i 3 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt, og oppløsningen ble vasket med vann, natriumbikarbonatoppløs-ning og vann, deretter tørket over magnesiumsulfat og opp-løsningsmidlet ble så fordampet. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/heksan-blandinger fulgt av en behandling med heksan ga tittelaldehydet (1,2
g), smeltepunkt 127-128°C.
Eksempel 80
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2- formyl- 1 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 79, og identisk med produktet fra eksempel 70.
Eksempel 81
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 4-( 3- formyl- 2- tienyl)-1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat 3-metyl-5-(1-metyletyl)-4-(3-(1,3-dioksolan-2-yl)-2-tienyl)-2- (fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (1,4 g) i 25 ml tetrahydrofuran og 5 ml fortynnet saltsyre ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble helt over i vann og eter. Eterekstraktet ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Utkrystallisering fra etylacetat/petroleter (60-80°), ga tittelaldehydet (1,1 g), smeltepunkt 135-137°.
Eksempel 82
3- etyl- 5- mety1- 2-(( 2- aminoetoksy) metyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor-
2- ( trifluormetyl) fenyl)- 6-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5-pyridindikarboksylat- maleathydrat
3- etyl-5-metyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2- ((2-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etoksy)-metyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboksylat (2,56 g, 4 mmol) og hydrazinhydrat (0,58 ml, 12 mmol) i 50 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i en time. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet, og resten behandlet med 5 x 50 ml eter. De samlede eterekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med diklormetan/etanol-blandinger ga 1,5 g av tittelforbindelsen som den frie basen. Tilsetning av denne oljen til en oppløsning av maleinsyren (0,34 g, 3 mmol) i 10
ml etanol og fortynning med 40 ml eter, ga 1,6 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 161-163°.
Eksempel 83
3- etyl- 5- mety1- 2-( 4- aminobutyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 6-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylat - maleat
3-etyl-5-metyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(4-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)butyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboksylat (2,9 g, 4,53 mmol) og hydrazinhydrat (0,67 ml, 13,6 mmol) i 50
ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Den av-kjølte reaksjonsblandingen ble filtrert, hvoretter etanolen ble fordampet. Resten ble ekstrahert med 100 ml eter, hvoretter eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etanol og man tilsatte maleinsyre (0,525
g, 4,5 mmol). Tilsetning av eter ga det faste saltet som ble omkrystallisert fra etanol/eter, noe som ga 1,8 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 161-162°.
Eksempel 84
5- metyl- 3-( 1- metyletyl)- 2-( 4- aminobutyl)- 4-( 3- klor- 6-fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 6-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-3, 5- pyridindikarboksylat- maleat
Fremstilt fra fremgangsmåten i eksemplene 82 og 83 ved å bruke et passende utgangsmateriale, smeltepunkt 167-168°
(eter/etanol).
Eksempel 85
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- amino- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl) - 2- ( f luormetyl) - 1, 4-- dihydro- 6- metyl- 3 , 5- pyridindikarboksylat
3-metyl-5-(1-metyletyl)-2-(fluormetyl)-4-(6-fluor-3-((2,2,2-trifluoracetyl)amino)-2-trifluormetyl)fenyl)-1,4-dihydro-6- metyl-3,5-pyridindikarboksylat (1,0 g, 1,8 mmol) og natriumborhydrid (0,5 g ) i 30 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 4 døgn. Oppløsningsmidlet ble fordampet,
og resten oppløst i etylacetat og vann. Det organiske laget ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og oppløs-ningsmidlet fordampet. Resten i 30 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 0,2 g natriumborhydrid og hensatt ved omrøring over natten. Opparbeiding som beskrevet ovenfor og kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med toluen/ etylacetat-blandinger ga 0,23 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 197-198° (2-propanol/petroleter (60-80°)).
Eksempel 86
5-( 2- cyanoetyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- mety1- 3 5- pyridindikarboksylat
3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)benzaldehyd (68 g, 0,3
mol), metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (40,2 g, 0,3 mol) og 2-cyanoetyl-3-amino-2-butenoat (46 g, 0,3 mol) ble oppvarmet i 600 ml tørr t-butanol under nitrogen ved 55° i 8 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet frafiltrert.Utkrystallisering fra 2-propanol ga 34 g av tittelforbindelsen, smeltepunkte 167-168°C.
Eksempel 87
4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 6-( fluormetyl)-1, 4- dihydro- 5-( metoksykarbonyl)- 2- metyl- 3- pyridinkarboksylsyre
Natriumhydroksyd (3,75 g, 0,094 mol) i 120 ml vann ble
tilsatt en omrørt oppløsning av 5-(2-cyanoetyl)-3-metyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (17,6 g, 0,037
mol) i 60 ml glym. Etter omrøring i 16 timer ble oppløs-ningen helt over i 350 ml fortynnet saltsyre, og det faste produkt ble frafiltrert, vasket med vann og metanol og så tørket i vakuum, noe som ga 14,0 g av tittelsyren, smeltepunkt 209-210°.
Eksempel 88
4- ( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 6-( fluormetyl)-1,- 4- dihydro- 5- ( metoksykarbonyl) - 2- metyl- 3- pyridindikarboksyl-syre
Natriumhydroksyd (1,42 g, 35 mmol) i 30 ml vann ble tilsatt
en omrørt oppløsning av 5-(2-cyanoetyl)-3-metyl-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (8,34 g, 17 mmol) i 30
ml glym. Etter omrøring i 3 timer, ble reaksjonsblandingen helt over i fortynnet saltsyre, det faste produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum, noe som ga 5,3 g av tittelsyren. M<+>416.
Eksempel 89
5- ( 2- cyanoetyl)- 3- metyl- 4-( 3, 6- difluor- 2- trifluormetyl) fenyl)-2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat 3,6-difluor-2-(trifluormetyl)benzaldehyd (21 g, 0,1 mol), metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (13,4 g, 0,1 mol) og 2-cyano-etyl-3-amino-2-butenoat (15,4 g, 0,1 mol) ble oppvarmet i 100 ml tørr t-butanol under nitrogen ved 60° i 4 døgn. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten i 250 ml diklor-metanol ble behandlet med 5 ml trifluoreddiksyreanhydrid.
Etter 15 minutter tilsatte man 20 ml metanol, og oppløs-ningsmidlet ble fordampet. Rensing vedHPLC og eluering med etylacetat/petroler (60-80°)-blandinger ga 12,4 g av tittelesteren. Smeltepunkt 143-145° (2-propanol/petrol-
eter (60-80°)).
Eksempel 90
4-( 3, 6- difluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 6-( fluormetyl)- 1, 4-dihydro- 5-( metoksykarbonyl)- 2- metyl- 3- pyridinkarboksylsyre Natriumhydroksyd (3,2 g, 80 mmol) i 70 ml vann ble tilsatt
en oppløsning av 5-(2-cyanoetyl)-3-metyl-4-(3,6-difluor-2- (trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (12,4 g, 27 mmol) i 70 ml glym.
Etter omrøring i 16 timer ble oppløsningen tilsatt 600
ml vann og blandingen ble ekstrahert en gang med eter.
Det vandige laget ble surgjort med fortynnet saltsyre,
og bunnfallet ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Dette ga 10,5 g av tittelsyren, smeltepunkt 187°.
Eksempel 91
3- metyl-- 5-( 6-( ( ( 4- metylfenyl) sulfonyl) oksy) heksyl)- 4-( 3-klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4-dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fosforpentaklorid (4,88 g, 23,5 mmol) ble tilsatt en omrørt suspensjon av 4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-5-(metoksykarbonyl)-2-metyl-3-pyridinkarboksylsyre (10 g, 23,5 mmol) i 350 ml diklormetan. Etter en time tilsatte man langsomt 6-hydroksyheksyl-4-metylbenzensulfonat (5,64 g, 23,5 mmol) i 100 ml diklormetan. Etter 16 timer tilsatte man 5% vandig natriumkarbonat under kraftig omrøring, inntil det vandige laget fikk en pH på mellom 7 og 8. Det organiske laget ble utskilt, vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. Rensing ved HPLC på silisium dioksydgel og eluering med etylacetat/petroleter ga tittelforbindelsen som en olje (11,8 g).
NMR « (CDC13) 2,32 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,56 (s, 3H) og 5,93 (q, 1H).
Eksempel 92
3- metyl- 5-( 6-((( 4- metylfenyl) sulfonyl) oksy) heksyl)- 4-( 3, 6-difluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
3,6-difluor-2-(trifluormetyl)benzaldehyd (3,32 g, 16 mmol), metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (2,3 g, 17 mmol) og 6-(((4-metylfenyl)sulfonyl)oksy)heksyl-3-amino-2-butenoat (5,2 g, 16 mmol) i 80 ml t-butanol ble holdt på 55° i en uke. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten i 80 ml diklormetan ble behandlet med 0,75 ml trifluoreddiksyreanhydrid under omrøring ved romtemperatur. Etter 10 minutter tilsatte man 10 ml metanol, og oppløsningsmidlet ble fordampet. Rensing ved HPLC på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/petroleter, (60-80°) ga 5,8 g av tittelforbindelsen som en olje.
NMR6(CDC13) 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,56 (s, 3H) og 5,83 (q, 1H).
Eksempel 93
3- etyl- 5- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl-2- (( 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etoksy)-metyl)- 6 - ( fluormetyl4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylatEtyl-4-(2-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etoksy-3- oksobutanoat (14,7 g, 46 mmol) og ammoniumacetat (3,9 g, 51 mmol) i 100 ml t-butanol ble holdt på 60° i 2 timer. 3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)benzaldehyd (10,4 g, 46 mmol). og metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (6,2 g, 46 mmol)
ble tilsatt og oppvarming fortsatt ved 60° i 4 døgn. Opp-løsningsmidlet ble fordampet, og resten ekstrahert med
200 ml eter. Eteren ble fordampet, og resten kromatografert på silisiumdioksydgel og så eluert med etylacetat/- petroleter (60-80°)-blandinger, noe som ga 2,6 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 159-160°.
M<+>, 642/4; NMR 6 (CDC13) 3,63 (s, 3H), 6,08 (q, 1H)
og 8,2 (d, 1H).
Eksempel 94
3- etyl- 5- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-2- ( 4-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) butyl)- 6-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylat Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 93 idet man brukte passende utgangsforbindelser, smeltepunkt 170-171°.
M<+>, 640/2; NMR 6 (CDC13) 3,55 (s, 3H), 5,95 (q, 1H),
7,15 (d, ]H).
Eksempel 95
5- metyl- 3-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( 4-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) butyl)-6- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylat Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 93 idet man bruker passende utgangsforbindelser, smeltepunkt 142-143°
NMR <S (CDC13) 3,57 (s, 3H), 6,1 (q, 1H), 7,05 (d, 1H).
Eksempel 9 6
3- etyl- 5- metyl- 2-(( 2- aminoetoksy) metyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor-2- ( trifluormetyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat- maleat
3- etyl-5-metyl-2-((2-aminoetoksy)metyl)-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboksylat (0,53 g, 1,01 mmol) ble hydrogenert ved 1 atmosfære i 20 ml etanol over 10% Pd/c (0,4 g).
Etter 3 timer tilsatte man hydrogenkloridholdig etanol
(2 ml), og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 3 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet
ble fordampet. Resten ble oppløst i etylacetat/mettet natriumbikarbonat, og det organiske laget ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med diklormetanetanol/triétylamin-blandinger fulgt av en saltdannelse med maleinsyre ga tittelforbindelsen som maleatsaltet, smeltepunkt 182-183°.
Eksempel 97
5- metyl- 3-( 6-( 5- feny1- 3- pyrazolyloksy) heksyl)- 4-( 3- klor-6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat, smeltepunkt 132-134°
(cykloheksan/diklormetan/etylacetat).
Eksempel 98
3- etyl- 5- metyl- 2-( 4-(( 5- amino- lH- l, 2, 4- triazol- 3- yl) amino)-butyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 6-( fluormetyl ) - 1 , 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylat Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 100, smeltepunkt 108-110° (petroleter (60-80°)/eter).
Eksempel 99
5- ety1- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-2- ( fluormetyl)- l, 4- dihydro- 2-( 4-( 2, 4, 5- trimetyl- lH- imidazol-1- yl) butyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 101, smeltepunkt 169-171° (petroleter ( 60-80°)/aceton).
Eksempel 100
3- etyl- 5- metyl- 2-(( 2-(( 5- amino- lH- l, 2, 4- triazol- 3- yl) amino)-etoksy) metyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-6- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylat Dimetyl-N-cyanoiminoditiokarbonat (0,175 g, 1,2 mmol) og 3-ety1-5-mety1-2-((2-aminoetoksy)metyl)-4-(3-klor-6-fluor-2- (trifluormetyl)fenyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-3 , 5-pyridindikarboksylat (0,51 g, 1 mmol) i 5 ml 2-propanol
ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 10 ml eter ble tilsatt, og omrøring fortsatt i lh time. Filtrering ga 3-etyl-5-metyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-((2-(((cyanoimino)metyltio)metyl)amino)etoksy)metyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (0,5 g), smeltepunkt 177-180° (dekomponering).
0,5 g av det ovennevnte faste stoff og 0,2 ml hydrazinhydrat i 5 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Fordamping av oppløsningsmidlet og kromatografi av resten idet man brukte diklormetan og metanol, ga 0,27 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 96-98°.
Eksempel 101
5- ety1- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-2- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6-(( 2-( 2, 4, 5- trimetyl- lH- imidazol-1- yl) etoksy) metyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat
3- etyl-5-metyl-2-((2-aminoetoksy)metyl)-4-(3-klor-6-fluor-2- (trifluormetyl)fenyl)-6-(fluormetyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboksylat (0,51 g, 1 mmol) og heksahydro-2,4,6-trimetyl-1,3,5-triazintrihydrat (0,365 g, 2 mmol) i 5 ml metanol ble omrørt ved 0° i en time. 2,3-butandion (0,35 g, 4 mmol) i 2 ml metanol ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt på 0° i 16 timer. Ammoniakk (5ml, d 0,88) ble tilsatt, og blandingen ble holdt på 0° i 1 døgn. Det kry-stallinske produktet ble frafiltrert, og deretter omkrystallisert fra etanol/vann, noe som ga 0,49 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 76-78°.
Eksempel 102
3- etyl- 5- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-2-(( 2-( dimetylamino) etoksy) metyl)- 6-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-3, 5- pyridindikarboksylat- maleat
Etyl-4-((2-(dimetylamino)etoksy)-3-oksobutanoat (6,47 g,
3 0 mmol), ammoniumacetat (2,4 g, 31 mmol) og t-butanol (150 ml) ble holdt på 60° i 2 timer. Metyl-4-fluor-3-okso-butanoat (4,03 g, 30 mmol) og 4-klor-6-fluor-2-(trifluor metyl)benzaldehyd (6,8 g, 30 mmol) ble tilsatt og oppvarming fortsatt i 3 døgn. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble oppløst i 100 ml diklormetan og behandlet med 2,0 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Etter 10 minutter ble oppløsningsmidlet fordampet, og resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med tetrahydrofuran/ petrolter (60-80°)/trietylamin-blandinger. Maleatsaltet ble fremstilt og omkrystallisert fra etanol, noe som ga 1,95 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 123-125°.
Eksempel 103
5- cyklobutyl- 3- metyl- 4-( 3- cyano- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- l, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Pulverisert kaliumhydroksyd (0,336 g, 6 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av 5-cyklobutyl-3-metyl-4-(3-cyano-6- fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-l,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat (0,7 g, 1,5 mmol) og jod-metan (0,43 g, 3 mmol) i 14 ml dimetylsulfoksyd. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i vann, og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesium-sulf at og oppløsningsmidlet ble fordampet. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/petroleter (60-80°) ga 0,35 g av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 110-112° .
Eksempel 104
5- metyl- 3-( 1- metyletyl)- 2-(( 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H-isoindol- 2- yl) etoksy) metyl)- 6-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-4- ( 2, 3, 6- trifluorfenyl)- 3, 5- pyridindikarboksylatFremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 93, smeltepunkt 141-143° (etanol/eter).
Eksempel 105
5- metyl-3-(1-metyletyl)-2-((2-aminoetoksy)metyl)-6-(fluor-
metyl)- 1, 4- dihydro- 4-( 2, 3, 6- trifluorfenyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 82 og 83
NMR 6 (CDC13) 5,45 (s, 1H), og 3,60 (s, 3H).
Eksempel 106
3- etyl- 5- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-2- (( 2-( 4-(( 4- klorfenyl) metyl)- 1- piperazinyl) etoksy) metyl)-6-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylat- bis-oksalat
Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 og omdannet til oksalatsaltet (metanol).
NMR6(CDC13) 5,89 (q, lH) og 5,55 (m, 2H).
Eksempel 107
5- etyl- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-1. 4- dihydro- 2- metyl- 6-(( 2-( 1- piperazinyl) etoksy) metyl)-3. 5- pyridindikarboksylat
3- etyl-5-metyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-((2-(4-((4-klorfenyl)metyl)-1-piperazinyl)etoksy)metyl)-6- (fluormetyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboksylat (3,5 g, 4 mmol) ble oppløst i 500 ml metanol og 1 ml eddiksyre.
5% Pd/C ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved 3,2 kg/cm<2>i 16 timer. Katalysatoren ble frafiltrert,
og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble oppløst i diklormetan/natriumbikarbonatoppløsning, det organiske lag ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og oppløsnings-midlet, noe som ga 1,4 g av tittelforbindelsen.
NMR 5 (CDC13) 5,99 (q, 1H), 4,70 (q, 2H).
Eksempel 108
5- etyl- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-1, 4- dihydro- 2- metyl- 6-(( 2-( 4-(( metylamino) karbonyl)- 1-piperazinyl) etoksy) metyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat 5-etyl-3-metyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-
1.4- dihydro-2-metyl-6-((2-(1-piperazinyl)etoksy)metyl)-3.5- pyridindikarboksylat (0,05 g, 0,9 mmol) og metyl-isocyanat (0,008 ml, 0,9 mmol) i 1 ml kloroform ble omrørt i en time. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten kromatografert på silisiumdioksydgel og så eluert med diklormetan/metanol, noe som ga 0,025 g av tittelforbindelsen .
NMR 6 (CDC13) 5,97 (q, 1H), 2,85 (d, 3H), 2,4 (s, 3H).
Eksempel 109
5- ety1- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-2- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 2 og 4, smeltepunkt 159-161° (aceton/petrolter (60-80°).
Eksempel 110
5- cyklobutyl- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 2 og 4, smeltepunkt 135-137° (petroleter (60-80°)).
Eksempel 111
3- metyl- 5-( 2- metylpropyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) f enyl ) - 2- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 2 og 4, smeltepunkt 158-159° (2-propanol).
Eksempel 112
5- metyl- 3-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 2 og 4, smeltepunkt 135-137° (petroleter (60-80°)).
Eksempel 113
3- ety1- 5- mety1- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-2- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 2 og 4, smeltepunkt 148-150° (2-propanol).
Eksempel 114
3- metyl- 5-( 3- oksetanyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 6, smeltepunkt 158,5-160° (aceton/petroleter (60-80°)).
Eksempel 115
3- metyl- 5-( tetrahydro- 4H- pyran- 4- yl)- 4-( 3- klor- 6- fluor-2- ( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl-3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 2 og 4, smeltepunkt 88-90° (aceton/petroleter (60-80°)).
Eksempel 116
3- metyl- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) f enyl ) - 2- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 6, smeltepunkt 164-166° (aceton/petroleter (60-80°)).
Eksempel 117
5-( 2, 3- dihydro- 2- indenyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5-pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 6, smeltepunkt 169-171° (aceton/petroleter (60-80°)).
Eksempel 118
3- metyl- 5-( 2- metyl- 1-( metyletyl) propyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor-
2- ( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl) - 1, 4- dihydro- 6- metyl-3, 5- pyridindikarboksylat
Dicykloheksylkarbodiimid (0,48 g, 2,3 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av 4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)-fenyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-5-(metoksykarbonyl) - 2-metyl-3-pyridinkarboksylsyre (1,0 g, 2,3 mmol) og 2,4-dimetyl-3- pentanol (2,73 g, 23 mmol) i 10 ml diklormetan. Etter 20 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, og oppløsningen fordampet og 20 ml eter ble tilsatt. Etter en time ble oppløsningen filtrert og eteren fordampet. Kromatografi av resten på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/ heksan ga 0,135 g- av tittelforbindelsen, smeltepunkt 179-181° (2-propanol/cykloheksan).
Eksempel 119
5-( 2, 2- dimetylpropyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten f ra eksempel 7, smeltepunkt 169-171° (petroleter (60-80°)).
Eksempel 120
5-( 1, 1- dimetyletyl)- 3- mety1- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) f enyl ) - 2- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridin-karboksylat
Fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksemplene 53-55, smeltepunkt 121-122° (heksan).
Eksempel 121
5-( 2- fluor- 1-( fluormetyl) etyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor-2- ( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl-3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 118, smeltepunkt 124-125° (cykloheksan).
Eksempel 122
3- metyl- 5-( 2, 2, 2- trifluor- 1-( trifluormetyl) etyl)- 4-( 3- klor-
6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 53-55, smeltepunkt 102-104° (petroleter (60-80°)). M<+>577/5,
NMR (CDC13) 6,00 (q, 1H), 3,59 (s, 3H).
Eksempel 123
5- ( et ok syrne tyl) - 3- metyl- 4 - ( 3- klor- 6- fluor- 2-( tr i f luormetyl) - fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 124, smeltepunkt 154-155° (2-propanol).
Eksempel 124
3- mety1- 5-( 2- oksopropyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Natriumhydrid (0,057 g av 50%, 1,2 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av 4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)-fenyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-5-(metoksykarbonyl)-2-metyl-3-pyridinkarboksylat (0,5 g, 1,2 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran. Etter en time tilsatte man l-klor-2-propanon (0,088 g, 1 mmol). Etter 2 uker ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i fortynnet saltsyre og etylacetat. Det vandige laget ble igjen ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, saltoppløsning og deretter tørket.(magnesiumsulfat). Fordamping av oppløsningsmidlet og kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/heksan ga 0,3 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 142-143° (2-propanol/heksan).
Eksempel 125
5-( 1- etylpropyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 6, smeltepunkt
134-137° (petroleter (60-80°)).
Eksempel 126
5-( 3- cyklopentenyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl ) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 53-55, smeltepunkt 169-171° (aceton/petroleter (60-80°)).
Eksempel 127
5- ( 3- hydroksy- 2-( hydroksymetyl)- 2- metylpropyl)- 3- metyl-4- ( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)-1. 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat 3-metyl-5-((3-metyl-3-oksetanyl)metyl)-4-(3-klor-6-fluor-2- (trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3.5- pyridindikarboksylat (0,6 g) ble oppløst i 10 ml etylacetat og man tilsatte 10 ml 2N saltsyre. Etter henstand i 16 timer ble det organiske laget utskilt, tørket over
natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/petroleter (60-80°), fulgt av en utkrystallisering fra metanol/2-propanol/petroleter (60-80°) ga tittelforbindelsen (0,28 g), smeltepunkt 122-124°.
Eksempel 128
3- metyl- 5-( cis- oktahydro- endo- 2- pentalenyl)- 4-( 3- klor- 6-fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro-6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 53-55, smeltepunkt 205° (dekomponering).
Eksempel 129
5- ( 2, 2- dimetyl- 3-(( metyl( fenylmetyl) amino) propyl) 3- metyl-4- ( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-( fluormetyl)-1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat- hydroklorid Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 7, smeltepunkt
115° (dekomponering). M<+>, 616/4,
NMR 6 (DgDMSO) 5,76 (q, 1H).
Eksempel 130
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( difluormetyl)- 4-( 3, 6- difluor-2- ( trifluormetyl) fenyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Dietylaminosvoveltrifluorid (0,36 g, 2,2 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning ved -20° av 3-metyl-5-(1-metyletyl)-4- (3,6-difluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-formyl-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridin-dikarboksylat (0,9 g, 2 mmol) i 50
ml diklormetan. Etter en time ved 20° og en time ved koking under tilbakeløp, ble oppløsningsmidlet fordampet, og resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med etylacetat/heksan. Behandling med heksan på de rene for-dampede fraksjoner ga tittelforbindelsen (0,34 g), smeltepunkt 136-137°.
Eksempel 131
3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( difluormety)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 130, smeltepunkt 131-132° (heksan).
Eksempel 132
5- ( 3- azetidinyl)- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat- hydroklorid..
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 53-55, smeltepunkt 176° (dekomponering) (etanol/eter). M<+>j 480/2;
NMR 5 (DgDMSO) 9,3 (s, 1H), 5,85 (q, lH), 3,6 (s, 3H).
Eksempel 133
5- metyl- 3-( 2, 2, 2- trikloretyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluor-mety 1) feny1)- 2-(( 2-( l, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol-2- yl) etoksy) metyl)- 6-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 6.
NMR 6 (CDC13) 6,05 (q, 1H), 3,56 (s, 3H).
Eksempel 134
4- ( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 2-(( 2-( 1, 3- dihydro-1. 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etoksy) metyl)- 6-( fluormetyl)-1. 4- dihydro- 5-( metoksykarbonyl)- 3- pyridinkarboksylsyre Sinkstøv (0,31 g, 4,75 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av 5-metyl-3-(2,2,2-trikloretyl)-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-((2-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etoksy)metyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboksylat (0,7 g, 0,95 mmol) i 10 ml acetonitril inneholdende maursyre 0,18 ml, 4,75 mmol). Etter 3 døgn ble reaksjonsblandingen helt over i saltoppløshing, surgjort med 10% vandig svovelsyre og ekstrahert med kloroform.
Det organiske laget ble filtrert, vasket med 10% vandig svovelsyre og deretter en saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet, noe som ga tittelforbindelsen. M<+>+ 1, 615/7.
Eksempel 135
5- metyl- 3-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)-fenyl)- 2-(( 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)-etoksy) metyl)- 6-( fluormetyl)- 1 - 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksemplene 53-55 .
M+, 656/8.
Eksempel 136
5- mety1- 3-( 1- metyletyl)- 2-(( 2- aminoetoksy) metyl)- 4-( 3- klor-6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 6-( fluormetyl)- l, 4- dihydro-3. 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 82 og 83.
(M+l)<+>527/9
NMR 6 (CDC13) 825 (d, 1H), 60 (q, lH), 3,57 (s, 3H).
Eksempel 137
5- metyl- 3-( 1- metyletyl)- 4-( 2, 6- difluor- 3- nitrofenyl)- 2-(( 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etoksy) metyl)-6- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylat Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 93 (M+l)<+>, 618; NMR 6 (CDC13) 5,53 (s, 1H), 3,60 (s, 3H).
Eksempel 138
5- mety1- 3-( 1- metyletyl)- 2-(( 2- aminoetoksy) metyl)- 4-( 2, 6-difluor- 3- nitrofenyl)- 6-( fluormetyl)- l, 4- dihydro- 3, 5-pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksemplene 82 og 83.
(M+l) 488.
Eksempel 139
5- ety1- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-1, 4- dihydro- 2- metyl- 6-(( 2-( 4--( 2- tiazolyl)- l- piperazinyl)-etoksy) metyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat
5-etyl-3-metyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-1.4- dihydro-2-metyl-6-((2-(1-piperazinyl)etoksy)metyl)-3.5- pyridindikarboksylat (0,05 g, 0,1 mmol) og 2-bromtiazol (0,02 ml) ble holdt på 120° i 2 døgn. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med diklormetan/metanol/ trietylamin ga 0,02 g av tittelforbindelsen.
(M+l)<+>647/9, NMR 6 (CDC13) 5,98 (q, 1H), 3,58 (s,
3H) .
Eksempel 140
5- etyl- 3- metyl- 4- ( 3- klor-- 6- f luor- 2 - ( trif luormetyl) fenyl) - 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6-( 4- metoksy- 4- oksobutyl)- 3, 5-pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 6. M<+>, 539/41.
Eksempel 141
4-( 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 3-( etoksy-karbonyl)- 6-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 5-( metoksykarbonyl)-2- pyridiyl) butanoinsyre
Fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksemplene 87,
88 og 90 fra 5-etyl-3-metyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-(4-metoksy-4-oksobutyl)-3,5-pyridindikarboksylat.
NMR6(CDC13) 6,0 (q, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,5 (t, 2H).
Eksempel 142
3- etyl- 5- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-2-( 6- etoksy- 4, 6- dioksoheksyl)- 6-( fluormetyl)- l, 4- dihydro-3 r 5- pyridindikarboksylat
Tionylklorid (0,75 ml) og dimetylformamid (1 dråpe) ble tilsatt 4-(4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-3-(etoksykarbonyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-5-(etoksykarbo-nyl )-2-pyridyl)butanoinsyre (1,1 g, 2 mmol) i 20 ml diklormetan. Etter omrøring i 16 timer ble oppløsningsmidlet fordampet, noe som ga det intermediære syrekloridet. Denne forbindelsen i 10 ml diklormetan ble i løpet av 30 minut-
ter tilsatt en oppløsning ved -20° av 2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4,6-dion (0,36 g, 2,5 mmol) og pyridin (0,23 g, 3 mmol)
i 50 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Den ble så vasket med saltsyre og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble kokt under tilbakeløp i etanol i 2 timer, hvoretter oppløs-ningsmidlet ble fordampet. Resten ble renset ved HPLC
og eluert med etylacetat/petroleter (60-80°), noe som ga tittelforbindelsen (0,46 g).
NMR6(CDC13) 6,0 (q, lH), 3,58 (s, 3H), 3,47 (s, 2H)
og 2,67 (t, 2H) .
Eksempel 143
3- etyl- 5- metyl- 2-( 3-( 2- amino- 6- hydroksy- 4- pyrimidy1) propyl)-4- ( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)- 6-( fluormetyl)-1. 4- dihydro- 3, 5- pyridindikarboksylat
3-etyl-5-metyl-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(6-etoksy-4,6-dioksoheksyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-3.5- pyridindikarboksylat (0,46 g, 0,77 mmol), guanidin-hydroklorid (0,075 g, 0,79 mmol) og 1,5-diazabicyklo[4,3.0]-non-5-en (0,14 g, 1,1 mmol) ble kokt under tilbakeløp i 15 ml etanol i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet,
og resten kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med diklormetan/metanol, noe som ga 0,165 g av tittelforbindelsen (M+l)<+>591/3.
Eksempel 144
5- ety1- 3- metyl- 4-( 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl)-2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6-(( 2- metoksy- 2- oksoetoksy) metyl)-3, 5- pyridindikarboksylat
Fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 6.
NMR 6 (CDC13) 6,0 (q, 1H), 4,81 (q, 2H), 3,58 (s, 3H).

Claims (5)

  1. Fremgangsmåto for fremstilling av en forbindelse med for- mel I
    hvor R^ er hydrogen eller alkyl-C^ _g, R^ og R,-, som kan være de samme eller forskjellige, er hver -(CH-) -(CHR-..) R,_, 2 x 34 y 35 x er et helt tall fra 0 til og med 7, y er 0 eller 1, R34 er hydrogen, alkyl-C^ _g eller cykloalkyl med opptil 8 karbonatomer, R^,. er hydrogen, alkyl-C^ _g, eventuelt substituert med hydrogen, med alkoksy med alkanoyl-C1 _6 eller med hydroksy; en 4, 5 eller 6-atomoksygen, nitrogen eller S(0) - holdig heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med alkyl-C^ _g; cykloalkyl eller cykloalkenyl med opptil 8 karbonatomer, hvor cykloalkylgruppen eventuelt er bro-dannet, substituert med alkyl-C^_g eller sammensmeltet med en fenylring; en gruppe -CH=CHR-^ , hvor R^^ er cykloalkyl med opptil 8 karbonatomer; eller en alkyl-C^ _g-aminogruppe hvor alkylgruppen eller -gruppene eventuelt er substituert med fenyl; eller når x er et helt tall fra 1 til 7, så kan R,- være CN, -OSO-jR.^ eller en gruppe med formel(II) eller (III)
    hvor R^-^ og R^2 som kan være de samme eller forskjellige, hver er alkyl-C^ _g eller fenyl, og R^3 er alkyl-C^ _g eller alkyl-C^ _g-fenyl, R2 og Rg, som kan være de samme eller forskjellige, hver er CN, CHO eller alkyl-C1 , — b eventuelt avbrutt av et oksygenatom og eventuelt substituert med halogen, med hydroksy, med -COOH eller en alkyl-C^ _g-ester av en slik gruppe, ved en C^ _g-betaketoestergruppe ved en 2-amino-6-hydroksy-pyrimidin-4-yl-gruppe eller en gruppe _nri4 R;l5' R^4 og R-^n;/ som kan være de samme eller forskjellige, er hver hydrogen, alkyl-C1 _g, -C(=NCN)Salkyl-C1 _g eller en gruppe med formel (IV)
    eller tilsammen danner en kjede -CR^ g=N-CR.^ =CR^ g-, -CH2 CH2 N(Ri g)CH2 CH2 - eller -CO(o-fenylen)CO-, 1*16' <R> 17 og R18' Som ^an være de samme eller forskjellige, er hver alkyl-C^ _g, R^ g er hydrogen; alkyl-C^ _g eventuelt substituert med fenyl som igjen kan være substituert med halogen; -CONR2QR2 ]_ i eller en 5-atom umettet ring inneholdende nitrogen og eventuelt også svovel, <R>2 q og som ^an være de samme eller forskjellige, er hver hydrogen eller alkyl-C^ _g, R^ er en fenylgruppe med 3 eller 4 substituenter eller er en umettet 5 atom heterocyklisk gruppe med et enkelt heteroatom valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen, R^ er substituert med CF^ , XR22/ nitro, halogen, CN, alkyl- C, formyl, dioksalanyl, -N(R_,)COR~ ., -CONR_c R~ , eller ± — b <£ J z4 Zz> Zb amino som eventuelt er substituert med fenylsulfonyl eller med trifluoracetyl, og R^ har en substituent på atomet inntil det atom gjennom hvilket R^ er forbundet med resten av molekylet, R22 er fenyl eller alkyl-C-^ _g, eventuelt substituert med halogen, X er 0 eller S(0) , n n er 0, 1 eller 2, og R23' R24' R25 og R26' ^an være de samme eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl-C^ _g, forutsatt at i) når R1 er hydrogen eller metyl, R2 er CH2 'F, R^ er metyl og R^ er 1-metyletyl eller cyklopentyl, så er R4 forskjellig fra 2-(trifluormetyl)-3-klor-6-fluor-fenyl, ii) når R, er hydrogen, R2 er CE^ F, R^ er metyl og R5 er 1-metyletyl, så er R^ forskjellig fra 2,3-diklor-6-fluorfenyl, og iii) når R^ er en heterocyklisk gruppe, så er minst en av gruppene R2 og Rg forskjellig fra alkyl eller alkoksy-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) inneholdende et basisk nitrogenatom, karakterisert ved at mana) reagerer forbindelsene med formlene (V), (VII), (X) og (XIV),
    eller deres partielle kondensater, hvor R1 , R2 , R^ , R4 , R^ og Rg er som definert ovenfor, b) fremstiller en forbindelse med formel (I) inneholdende en gruppe -S(0) - hvor m er 1 eller 2 ved selektivt å oksydere en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor m er 0 eller 1, c) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor en eller begge gruppene R2 og Rg er -CHF2 eller -CH2 F ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor en eller begge gruppene R2 og Rg er -CHO eller -CH2 L henholdsvis, hvor L er -0H eller en god avspaltende gruppe, med et fluorineringsmiddel, d) fremstiller en forbindelse med formel (I) som har en -CHO-substituent, ved at man i) selektivt hydrolyserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) som har en CH (0R2) 2-substituent, hvor R27 er alkyl-C^ _g, eller hvor de to gruppene R27 tilsammen danner en -CH2 CH2~k jede, eller ii) selektivt oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel (I) som bærer en -CH2 0H-substituent, e) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor en av gruppene R2 og Rg er -CH2 OH, ved selektivt å hydrolysere en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor en av gruppene R2 og Rg er - CH^ Z, og Z er en god avspaltende gruppe, f) fremstiller en forbindelse med formel (I) som har gruppen -CN, ved å eliminere ROH fra en tilsvarende forbindelse med formel (I) som har en gruppe -CH=NOR, hvor OR er en god avspaltende gruppe, g) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R^ og R,- er hydrogen, eller hvor minst en av gruppene R2 og Rg har en -COOH-gruppe, ved at man reduktivt spalter eller hydrolyserer en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor minst en av gruppene R^ og R(. er forskjellig fra hydrogen, eller hvor minst en av gruppene R2 og Rg bærer en karboksylsyreestergruppe, h) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R^ og R^ er forskjellig fra hydrogen, eller minst en av gruppene R2 og Rg bærer en karboksylsyreestergruppe eller en betaketoestergruppe, ved at man forestrer eller transforestrer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R^ ogR^ er hydrogen eller er en gruppe R^ eller R som er forskjellig fra det som er ønskelig i sluttproduktet, eller hvor minst en av gruppene Rg og R2 bærer en -COOH-gruppe, i) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R2 og Rg er metyl, ved at man selektivt reduserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R2 og Rg er -CH2 Y, og Y er en gruppe som lar seg redusere til hydrogen, j) fremstiller en forbindelse med formel (I) som bærer en -NH2~ substituent ved at man fjerner en beskyttende gruppe fra en tilsvarende forbindelse som bærer en beskyttet aminogruppe, k) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R^ og R^ er alkyl substituert med en gruppe med formlene (II) eller (III), ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R^ rog Rj. er alkyl substituert med en god avspaltende gruppe, med en forbindelse med formlene(XI) eller (XII) henholdsvis,
    eller en tautomer eller salt av en slik forbindelse, hvor ^ 2_ ±°9 Ri2 er som definert ovenfor, 1) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R^ og R^ representerer alkyl substituert med en gruppe -CH(R3 g)(CH2 OH)-CH2 OH, hvor R^ g representerer hydrogen eller alkyl, ved at man selektivt hydrolyserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R^ og R,, representerer alkyl substituert med 3-oksetanyl som igjen eventuelt er substituert i 3-stillingen med alkyl, m) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor R^ er alkyl-C^ _g ved en C-^ -Cg-alkylering av en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R^ er hydrogen, n) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor en av gruppene R-^4 og R^j- er en gruppe med formel IV, ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor en av gruppene R14 og R^ er -C (=NCN) Salkyl-C"l-6' med hydrazin, o) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor R^4 og Rlc tilsammen danner en kjede -CR, =N-CR, -,=CR, „-, ved Id ± o 1 / i o at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel (I ), hvor R^4 og R^ ,- begge er hydrogen, med ammoniakk og et alkanaldehyd og et alkanendion hvor de to oksygen-atomene bæres på tilstøtende karbonatomer, p) fremstiller en forbindelse med formel (I), hvor R x y_ er alkylamino-karbonyl eller en 5-atomring, ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R^ g er hydrogen, med et alkylisocyanat eller med en tilsvarende 5-atomringforbindelse som har en god avspaltende gruppe, q) fremstiller en forbindelse med formel (I), hvorR^4 eller R15 er en gruppe -C (=NCN) Salkyl-C-L_6, ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R^4 og R^,- er hydrogen, med et dialkyl(C^ _g)N-cyanoiminoditiokarbonat, r) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R^ og Rg er substituert med en 2-amino-6-hydroksy-pyrimidin-4-yl-gruppe, ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor minst en av gruppene R^ og Rg er substituert med en betaketoestergruppe, med guanidin eller s) fremstiller en optisk isomer av en forbindelse med formel I, ved at man oppløser en blanding av optiske isomerer av forbindelsen, og når det er ønskelig eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller vice versa.
  2. 2 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 har formel (XIII)
    hvor R^ er trifluormetyl, fenyltio, fluor, fenylsulfonyl, nitro eller klor, Ro„ er nitril, klor, fluor, fenyltio, metyltio, fenylsulfo-nylamino, trifluoracetyl, trifluormetyl, metoksy, propyltio, nitro eller amino, Rn y er hydrogen, fluor eller klor, og R-^ q er hydrogen, fluor, metoksy eller klor.
  3. 3 . Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at er hydrogen, R2 er -CE^ F eller CH^ , R^ er metyl, R^ er 3-tietanyl, 1-metyletyl, cyklobutyl, 3-tietanyl-S,S-dioksyd, 6-(5-fenyl-3-pyrazolyloksy)heksyl, cyklo-propylmetyl, 6-((6-metyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)oksy)heksyl eller etyl, Rg er metyl eller (2-aminoetoksy)metyl og R^ er 3-nitro-2-tienyl eller en gruppe med formel XIII hvor R^ er CF^ , Rg er Cl eller CN, R^ er hydrogen og R^q er F.
  4. 4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er 3-metyl-5-(3-tietanyl)-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-mety1-3,5-pyridindikarboksylat, 3- metyl-5-(6-((6-mety1-2-fenyl-4-pyrimidinyl)oksy)heksyl)- 4- (3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridin-dikarboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt av slike forbindelser, eller 3-etyl-5-metyl-2-((2-aminoetoksy)metyl)-4-(3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl)-6-(fluormetyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
  5. 5 . Anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som definert i ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at man fremstiller et farmasøytisk preparat som kan brukes ved behandlingen av en kardiovaskulær tilstand.
NO853430A 1984-09-01 1985-08-30 Fremgangsmaate for fremstilling av pyridindikarboksylatforbindelser. NO853430L (no)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848422139A GB8422139D0 (en) 1984-09-01 1984-09-01 Biologically active nitrogen heterocyclics
GB848426562A GB8426562D0 (en) 1984-10-19 1984-10-19 Biologically active esters
GB848426559A GB8426559D0 (en) 1984-10-19 1984-10-19 Biologically active esters
GB848426571A GB8426571D0 (en) 1984-10-19 1984-10-19 Biologically active esters
GB848426563A GB8426563D0 (en) 1984-10-19 1984-10-19 Biologically active esters
GB848426569A GB8426569D0 (en) 1984-10-19 1984-10-19 Biologically active esters
GB848426560A GB8426560D0 (en) 1984-10-19 1984-10-19 Biologically active esters
GB848426570A GB8426570D0 (en) 1984-10-19 1984-10-19 Biologically active esters
GB848430296A GB8430296D0 (en) 1984-11-30 1984-11-30 Biologically active nitrogen heterocycles
GB858507163A GB8507163D0 (en) 1985-03-20 1985-03-20 Biologically active nitrogen heterocycles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853430L true NO853430L (no) 1986-03-03

Family

ID=27579369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853430A NO853430L (no) 1984-09-01 1985-08-30 Fremgangsmaate for fremstilling av pyridindikarboksylatforbindelser.

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0174131A3 (no)
KR (1) KR860002493A (no)
AU (1) AU4682785A (no)
DK (1) DK392685A (no)
FI (1) FI853304L (no)
GR (1) GR852107B (no)
NO (1) NO853430L (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4983740A (en) * 1986-08-04 1991-01-08 Adir Et Compagnie Process for 1,4-dihydropyridine compounds
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPS63208574A (ja) * 1987-02-24 1988-08-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬
DE3768658D1 (de) * 1987-08-03 1991-04-18 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
JPH0413679A (ja) * 1990-05-07 1992-01-17 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ジヒドロピリジン誘導体
DE10022661A1 (de) 2000-05-10 2001-11-15 Clariant Gmbh Ortho-substituierte Benzaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2180772A (en) * 1935-10-25 1939-11-21 Gen Aniline Works Inc Trifluoromethyl benzaldehydes
US3455939A (en) * 1967-06-07 1969-07-15 Smithkline Corp 4-(4-chloro-3-sulfamoylphenyl)-1,4-dihydropyridines
DE2228377A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CH583702A5 (en) * 1973-02-13 1977-01-14 Science Union & Cie Anti-hypertensive dihydropyridines - 4-aryl 2,5-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic esters
DE3111421A1 (de) * 1981-03-24 1982-10-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von gegebenenfalls substituierten fluornitro-benzaldehyden
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
DE3420796A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2,4,5-trihalogen- bzw. 2,3,4,5-tetrahalogenbenzolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
GR852107B (no) 1985-12-24
FI853304A0 (fi) 1985-08-29
FI853304L (fi) 1986-03-02
DK392685D0 (da) 1985-08-29
EP0174131A3 (en) 1989-06-07
DK392685A (da) 1986-03-02
EP0174131A2 (en) 1986-03-12
KR860002493A (ko) 1986-04-26
AU4682785A (en) 1986-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221295B1 (en) 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them
IL99676A (en) History of Pyridine and Pyridine-N-Oxide Shield Diaryl Methyl Piperidines or PiperzinesProcess of Preparation and Preparations Containing Them
CZ294697B6 (cs) Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
FR2563521A1 (fr) Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant
SK4396A3 (en) Indolepiperidine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
CZ284896A3 (en) Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised
CZ283070B6 (cs) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidiny jako protivirově účinné látky
US4774249A (en) Pyrimidine derivatives for treating malaria
NO853430L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyridindikarboksylatforbindelser.
US20100022484A1 (en) 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridines and their use
IE862636L (en) Diphenyl piperidines
AU622178B2 (en) Azacyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use
US7060839B2 (en) Process for the preparation of pantoprazole and intermediates therefor
EP0350990B1 (en) Pyridazinone derivatives
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
US4892881A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US4255429A (en) N-Quinazolinylpiperidinyl-lactams
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
WO2001034595A1 (fr) Sels de metaux alcalins de derives de l&#39;acide quinolinecarboxylique et procede de purification de ces derives au moyen de ces sels
US4654353A (en) Antihypertensive 2-hydroxyalkoxyalkyl dihydropyridines
JPH10130241A (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US5166354A (en) Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof
EA004508B1 (ru) Фенил- и пиридил-тетрагидропиридины, обладающие ингибирующей активностью в отношении фактора некроза опухоли (фно)
JP4324381B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類