CZ283070B6 - Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidiny jako protivirově účinné látky - Google Patents
Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidiny jako protivirově účinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283070B6 CZ283070B6 CZ932839A CZ283993A CZ283070B6 CZ 283070 B6 CZ283070 B6 CZ 283070B6 CZ 932839 A CZ932839 A CZ 932839A CZ 283993 A CZ283993 A CZ 283993A CZ 283070 B6 CZ283070 B6 CZ 283070B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- methyl
- phenoxypiperidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.je zvolen ze skupin vzorce A až D, R.sub.2 .sub..n.a R.sub.3 .n.znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu, R.sub.4 .sub..n.znamená skupinu vzorce E až H, R.sub.5 .n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu, R.sub.6 .n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu, R.sub.7 .n.znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R.sub.8 .sub..n.znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R.sub.9 .n.znamená nižší alkylovou skupinu, R.sub.10 .n.znamená nižší alkylovou skupinu, difluormethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a Y znamená vazbu nižší alkylenovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, které jsou vhodné jako přípravky působící proti virům.ŕ
Description
Derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových substituovaných fenoxypiperidinylových a fenoxyalkylpiperidinylových sloučenin, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a jsou vhodné pro ošetřování nebo prevenci virové infekce.
Dosavadní stav techniky
Evropský patentový spis č. 320 032 popisuje sloučeniny obecného vzorce
R2 r3
kde
Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkapto skupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku v alkoxylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylovou skupinu,
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylo vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R2 a R3 mohou tvořit dohromady dvojvaznou skupinu vzorce -CH=CH-CH=CH-,
Alk znamená alkanový řetězec s délkou 0 až 6 atomů uhlíku,
G představuje dvojvaznou skupinu vzorce
- 1 CZ 283070 B6 kde n znamená 2 nebo 3, m znamená 2 nebo 3,
X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce NRg nebo přímou vazbu, kde Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4, R5 a Ré znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom ha logenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ami noskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu.
Uvádí se, že tyto sloučeniny mají protivirový účinek.
Evropská patentová přihláška č. 435 381 popisuje pyri dazinaminy obecného vzorce
ve kterém
Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylovou skupinu,
R2 a Rj znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Alk znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 a R5 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atom halogenu, a
Het představuje skupinu vzorce (a) až (h)
kde Rů znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 ato my uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou
-2CZ 283070 B6 skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkoxy lové části, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 ato my uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylovou skupinu nebo ami noskupinu, každý substituent
Rj představuje nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alko xyalkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku jak v alky lové, tak alkoxylové části, cykloalkylalkylovou skupí nu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo trifluormethylo vou skupinu, a každá arylová skupina představuje nezávisle na sobě fenyl nebo fenylovou skupinu, substituovanou 1 nebo 2 substituenty, zvolenými nezávisle na sobě z atomu halogenu, alkylové skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupiny.
Je uvedeno, že sloučeniny mají protivirový účinek.
Nyní bylo nalezeno, že substituované fenoxypiperidinylové a fenoxyalkylpiperidinylové deriváty jsou účinné jako protivirové přípravky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu obecného vzorce I
(I), kde znamená
Ri skupinu obecného vzorce
-3CZ 283070 B6
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
Rt skupinu vzorce
Rs atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
Rs atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
R7 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
R9 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
R10 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, difluormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,
V vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I a jsou vhodné pro potlačování nebo pro prevenci virové infekce u savce jako hostitele. V takovém případě se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který potřebuje takové ošetření.
Dále je obsažen detailní popis vynálezu včetně výhodných provedení.
V obecném vzorci I má alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku a přímý nebo rozvětvený řetězec. Příkladně se uvádějí methyl, ethyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl a podobně. Alkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je přímá nebo rozvětvená a dvojvazná, jako je například methylen, ethylen, 1,3 propylen a 1,3-butylen. Atom halogenu se vztahuje k obvyklým halogenům, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výraz inertní neboli netečné rozpouštědlo se vztahuje k rozpouštědlu, které se neúčastní reakce.
V některých případech se zde dále používá k označení sloučenin určitých zkratek, které jsou vymezeny takto:
trifenylfosfln (TPP), diethylazodikarboxylát (DEAD), diisopropylethylamin (DIPEA), N-methylpyrrolidin (MNP), tetrahydrofuran (THF), lithiumdiisopropylamid (LDA), dimethylformamid (DMF) a dále výraz ether se vztahuje k diethyletheru.
-4CZ 283070 B6
Ve sloučeninách obecného vzorce I výhodně Y znamená vazbu, methylen nebo ethylen a R7, Rg a R9 představují nižší alkylovou skupinu. Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny, kde Rj představuje skupinu vzorce
zejména pokud Y znamená vazbu, methylen nebo ethylen, a zejména pokud
a) R4 znamená 2-R7-5-tetrazolyl a R2, R3, R5 a R« znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, výhodně atom vodíku nebo methyl, nebo
b) R4 představuje skupinu vzorce COOR9.
Obzvláště výhodné sloučeniny jsou takové sloučeniny, kde Ri znamená 5-methyl-2-pyridyl, R2 a R3 znamenají atom vodíku a kde buď
a) R4 znamená 2-methyl-5-tetrazolyl a Y představuje vazbu,
b) R4 znamená 2-methyl-5-tetrazolyl a Y představuje ethylen, nebo
c) R4 znamená skupinu vzorce COOEt a Y představuje ethylen, nebo kde Riznamená 2-methyl-4-pyridyl, R2 znamená 5-methyl, R3 znamená 3-methyl, R4 znamená 2-methyl-5-tetrazolyl a Y znamená ethylen.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí reakcí 1- Rj -4-hydroxypiperidinu nebo 1- Ri -4hydroxyalkylpiperidinu obecného vzorce II
(II), ve kterém
Y znamená vazbu nebo nižší alkylenovou skupinu, s fenolem obecného vzorce III
-5CZ 283070 B6 v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, za teploty od přibližně 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Podle jiného výhodného způsobu se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl, vyrábějí reakcí fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu obecného vzorce IV
(IV), s příslušným halogenpyridinem, halogenpyrimidinem nebo halogenpyrazinem obecného vzorce
Ri-X, ve kterém
X představuje atom halogenu, popřípadě v přítomnosti báze, výhodně organické báze, například diisopropylethylaminu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je N-methylpyrrolidin, za teploty od přibližně 25 °C do teploty varu rozpouštědla. Pokud je to žádoucí, reakce se může provádět v prostředí, které má funkci jak báze, tak rozpouštědla, jako například v diisopropylethylaminu.
Meziprodukty obecného vzorce IV se vyrábějí reakcí fenolu obecného vzorce III s l-benzyl-4hydroxypiperidinem nebo l-benzyl-4-hydroxyalkylpiperidinem obecného vzorce V
(V), v přítomnosti trifenylfosfinu nebo diethylazodikarboxylátu, jak je popsáno výše. Benzylová skupina se potom odstraní obvyklými způsoby, jako reakcí s vodíkem za použití katalytického množství palladia na uhlí.
Meziprodukty obecného vzorce II, ve kterém Riznamená substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl, se vyrábějí reakcí vhodného 4-hydroxypiperidinu nebo 4hydroxyalkylpiperidinu s příslušným halogenpyridinem, halogenpyrimidinem nebo halogenpyrazinem obecného vzorce
Ri-X, ve kterém
X představuje atom halogenu, jak je popsáno výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I z meziproduktů obecného vzorce IV. Halogenpyridiny, halogenpyrimidiny nebo halogenpyraziny obecného vzorce
-6CZ 283070 B6
RrX jsou sloučeniny známé v oboru a obecně jsou komerčně dostupné.
Meziprodukty obecného vzorce II, kde Ri představuje isoxazolový zbytek nebo substituovaný isoxazolový zbytek, se vyrábějí reakcí 5-amino-3-R7-isoxazolů obecného vzorce VI
(VI), a allylakrylátů v rozpouštědle, nereagujícím s reakčními složkami, například v N-methylpyrrolidinu, a bázi, například uhličitanu draselném, za teploty mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, přičemž se dostane sloučenina vzorce VII
(VII).
Redukce sloučeniny vzorce VII například hydridem kovu, jako lithiumaluminiumhydridem, v inertním rozpouštědle, jako benzenu, za teploty od -50 °C do teploty varu rozpouštědla skýtá sloučeninu obecného vzorce VIII
(VIII), která se nechá reagovat s komplexní sloučeninou, tetrakis(trifenylfosfinyl)palladiem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
0'
O (IX).
-7CZ 283070 B6
Keton obecného vzorce IX se redukuje za použití obvyklých způsobů, například komplexním hydridem kovu, a dostane se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená 3-R7isoxazol-5-yl a Y představuje vazbu, nebo keton obecného vzorce IX se zpracuje s vhodným Wittigovým činidlem, například nižším alkylidenfosforanem nebo fosfon-nižším alkanoátem a výsledná sloučenina se redukuje katalyticky a/nebo hydridem kovu, například NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2, který je komerčně dostupný pod označením Vitride™, a podobně. Tím se dostane sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená 3-R7-isoxazol-5-yl a Y představuje nižší alkylen.
5-Amino-3-R7-isoxazoly, kde R7 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, jsou známé sloučeniny nebo se mohou vyrobit známými způsoby (Stevens a kol., Tet. Let. 25(41), 45874590 /1984/, Himbert a kol., Liebigs Ann. Chem., 403 /1990/). Intermediámí fenoly obecného vzorce III, ve kterém R4 znamená skupinu vzorce COOR9, jsou obecně známé sloučeniny. Intermediámí fenoly obecného vzorce III, ve kterém R4 znamená oxazolin-2-yl vzorce
podrobně popsal Diana v US patentu č. 4 939 267.
Intermediámí fenoly obecného vzorce III, ve kterém R4 znamená tetrazolyl, se vyrábějí reakcí 4Z-O-R2-R3-benzonitrilu, kde Z znamená chránící skupinu, snadno odštěpitelnou z aromatického etheru, jako je methyl, benzyl a podobně, s natriumazidem nebo podobnou sloučeninou v rozpouštědle, nereagujícím s reakčními složkami, za teploty mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, čímž se dostane sloučenina obecného vzorce X
(X), ve kterém
R7 znamená atom vodíku.
Pokud je zapotřebí, 5-(4-Z-O-R2-R3-fenyl)tetrazol obecného vzorce X se alkyluje reakcí s bází a nižším alkyl halogenidem obecného vzorce
-8CZ 283070 B6 r7-x, v rozpouštědle nereagujícím s reakčními složkami, za teploty mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, za vzniku sloučenin obecného vzorce X, kde R7 znamená nižší alkylovou skupinu.
Chránící skupina Z se odstraní odštěpením za kyselých podmínek, například reakcí s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo bromidem boritým, za vzniku 2-R7-5-(4hydroxy-R2-R3-fenyl)-2H-tetrazolu obecného vzorce X, ve kterém Z znamená atom vodíku a R7 představuje nižší alkylovou skupinu.
Intermediální fenoly obecného vzorce III, ve kterém R4 znamená oxadiazolyl vzorce se vyrábějí ze vhodného 4-Z-O-R2-R3-benzonitrilu reakcí s hydrochloridem hydroxylaminu v rozpouštědle nereagujícím s reakčními složkami, výhodně v alkanolu, například methanolu, ethanolu, n-butanolu a podobně, v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, nebo při výhodném způsobu, v přítomnosti alkalické soli karboxylové kyseliny, jako je trifluoroctan sodný nebo octan sodný, za teploty mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla. Látka takto získaná se potom nechá reagovat s anhydridem kyseliny obecného vzorce (RioCO)20, například anhydridem kyseliny trifluoroctové nebo anhydridem kyseliny octové, za teploty v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi v bázickém rozpouštědle, jako je pyridin.
Chrániči skupina Z se potom odstraní odštěpením za kyselých podmínek, jak je popsáno výše.
Meziprodukty obecného vzorce V, ve kterém Y představu je vazbu, jsou komerčně dostupné látky a mohou se benzylovat obvyklými způsoby, známými v oboru.
Meziprodukty obecného vzorce V, ve kterém Y představuje alkylenovou skupinu, jsou známé sloučeniny nebo se mohou vyrobit redukcí vhodných esterů obecného vzorce XI
Bz--N
II
COalkyl (XI), ve kterém
Y' znamená nižší alkylenovou skupinu, která má o jeden atom uhlíku méně než Y.
-9CZ 283070 B6
Redukcí esterů způsoby, dobře známými v oboru, jako komplexním hydridem kovu, se získají primární alkoholy jako produkty. Alkylační činidlo, jako je alkyllithium nebo Grignardovo činidlo, se mohou nechat reagovat s esterem, aby se dosáhlo hydroxyalkylenu, pokud je to žádoucí.
Samozřejmě je třeba vzít v úvahu, že se může měnit sled, ve kterém se svrchu uvedené reakce provádějí. Například nitril obecného vzorce XII se získá reakcí piperidinu obecného vzorce II s 4-hydroxy-R2-R3-benzonitrilem (vzorce III, kde R4 znamená kyanoskupinu) za podmínek popsaných výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, reakcí piperidinu obecného vzorce II s fenolem obecného vzorce III.
Nitril obecného vzorce XII
(ΧΠ) se naopak převede na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená tetrazolyl nebo oxadiazolyl, reakcí s natriumazidem nebo hydroxylaminem, jak je popsáno výše při výrobě fenolů obecného vzorce III, ve kterém R4 znamená tetrazolyl nebo oxadiazolyl.
Podle jiného provedení se meziprodukt obecného vzorce XII může vyrobit sloučením 4-hydroxyR2-R3-benzonitrilu a piperidinu obecného vzorce V, jak je popsáno výše pro výrobu meziproduktů obecného vzorce IV, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
která se po odstranění benzylové skupiny nechá reagovat s příslušným halogenpyridinem, halogenpyrimidinem nebo halogenpyrazinem obecného vzorce
RrfX, jak je popsáno výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, aby se dostala sloučenina obecného vzorce XII.
Je třeba vzít v úvahu, že ani načasování zpracování heterocyklického substituentu R4, ani pořadí, v jakém dochází k vytvoření meziproduktů, není rozhodující pro úspěch při syntéze sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dostatečně bázické, aby tvořily stabilní adiční soli s kyselinami, a jsou vhodné jak ve formě volné báze, tak ve formě adičních solí s kyselinami. Obě tyto formy spadají do rozsahu vynálezu. Adiční soli s kyselinami jsou v některých případech
- 10CZ 283070 B6 obvyklejší formou pro použití. V praxi se soli používají v základním množství, v jakém se používají bázické formy. Kyseliny, které se mohou používat pro výrobu kyselých adičních solí, zahrnují s výhodou kyseliny, které tvoří, pokud se sloučí s volnou bází, soli přijatelné z lékařského hlediska, to znamená soli, jejichž aniony jsou relativně neškodné pro organizmus živočicha v dávkách solí, používaných v medicíně, takže příznivé vlastnosti, přisuzované volné bázi, nejsou narušeny vedlejšími účinky, připisovanými aniontům.
Příklady vhodných adičních solí s kyselinami zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, maleát, citrát, tartrát, methansulfonát, ptoluensulfonát, dodecylsulfát, cyklohexansulfonát a podobné soli. Avšak jiné vhodné soli, přijatelné z lékařského hlediska, spadající do rozsahu tohoto vynálezu, jsou takové soli, které jsou odvozeny od jiných minerálních nebo organických kyselin. Adiční soli s kyselinami, odvozené od bázických sloučenin, se vyrábějí buď rozpouštěním volné báze ve vodném alkoholickém roztoku, obsahujícím příslušnou kyselinu, a izolací soli odpařením roztoku nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, v kterémžto případě se sůl odděluje přímo a sráží se druhým organickým rozpouštědlem, nebo se může získat zahuštěním roztoku. I když soli bázických sloučenin, přijatelné z lékařského hlediska, jsou výhodné, do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny adiční soli s kyselinami. Veškeré adiční soli s kyselinami jsou vhodné jako zdroje formy volné báze rovněž, pokud jednotlivá sůl jako taková je vhodná pouze jako intermediámí produkt, jako například pokud se sůl nechá vytvořit pouze pro účely čištění nebo identifikace, nebo pokud je vhodná jako meziprodukt pro výrobu soli, přijatelné z lékařského hlediska iontoměničovými způsoby.
Struktury sloučenin podle tohoto vynálezu byly stáno- vény na základě způsobu syntézy, elementární analýzou, infračerveným spektrem a v určitých případech ultrafialovým spektrem, nukleární magnetickou resonancí a/nebo hmotnostním spektrem. Průběh reakcí je sledován chromatografíí na tenké vrstvě (TLC) nebo plynovou chromatografíí s kapalnou stacionární fází (GLC).
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován s ohledem na následující příklady, které žádným způsobem tento vynález neomezují.
Způsob výroby meziproduktů
Příprava 1
Způsob výroby 2-methyl-5-(4-hydroxyfenyl)-2H-tetrazolu (vzorec III: R2 = R3 = H, R4 = 2-CH3-2H-tetrazol-5-yl)
a) Směs, obsahující 325 g 4-kyanfenolu, 346 ml benzylchloridu a 758 g uhličitanu draselného v 1,2 litru N-methyl pyrrolidinu, se zahřívá na teplotu 95 °C za míchání po dobu 90 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vylije na 5 litrů vody. Výsledná bílá tuhá látka se zachytí, promyje vodou a hexany a vysuší za teploty 70 °C za sníženého tlaku. Dostane se 570,0 g 4-benzyloxybenzonitrilu.
b) Směs 285 g nitrilu, 262,5 g hydrochloridu triethylaminu a 124 g natriumazidu v 1,5 litru dimethylformamidu se míchá pod dusíkovou atmosférou za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije na 4 litry vody a okyselí 3-normální kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná tuhá látka se zachytí, promyje vodou a vysuší
-11 CZ 283070 B6 za teploty 60 °C za sníženého tlaku během 48 hodin. Dostane se 337 g 5-(4-benzyloxyfenyl)tetrazolu.
c) K míchanému roztoku, obsahujícímu 337 g tetrazolu a 362 ml diisopropylethylaminu v
1 litru N-methylpyrrolidinu, ochlazenému na teplotu 18 °C, se pod dusíkovou atmosférou přikape během 90 minut 200 g methyljodidu ve 170 ml N-methylpyrrolidinu. Vše se míchá další 1 hodinu za teploty místnosti, reakční směs se zředí 340 ml a ochladí na teplotu 18 °C. Výsledná tuhá látka se zachytí, promyje vodou, rekrystaluje z ethanolu a suší za teploty 50 °C při sníženém tlaku. Dostane se 232,3 g 2-methyl-5-(4-benzyloxyfenyl)-2H-tetrazolu (vzorec X: R2 = R3 = H, ío R7 = CH3, Z - Bz).
d) Směs, obsahující 214,2 g methyltetrazolu, 140 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,08 litru ledové kyseliny octové, se vaří pod zpětným chladičem po dobu 19 hodin. Poté se většina kyseliny octové odpaří za teploty 60 °C při sníženém tlaku a výsledná suspenze se zředí
1,5 litru studené vody. Výsledná tuhá látka se zachytí, promyje vodou a vysuší. Rekrystalizace z ethanolu poskytne, po vysušení za teploty 60 °C během 20 hodin, 104,3 g 2-methy 1-5-(4hydroxyfenyl)-2H-tetrazolu.
Příprava 2
Způsob výroby 2-methyl-5-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)-2H-tetrazolu (vzorec III: R2 = 3-CH3, R3 = 5-CH3, R4 = 2-CH3-2H-tetrazol-5-yl)
Požadovaná sloučenina se vyrobí způsobem popsaným výše v přípravě 1 a přitom se vychází z 2,6-dimethyl-4-kyanfenolu.
Příprava 3
Způsob výroby 3-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazolu (vzorec III: R2 = 3-F, R3 = 5-F, R4 = 5-CF3-l,2,4-oxadiazol-3-yl)
0,1 mol 3,5-difluor-4-methoxybenzonitrilu, 0,3 ml hydrochloridu hydroxylaminu a 0,3 mol uhličitanu draselného se přidá ke 400 ml ethanolu a vaří pod zpětným chladičem přes noc. Vzniklá látka se odfiltruje a rekrystaluje z methanolu za vzniku 3,04 g 3,5-difuor-4-methoxybenzamidoximu. Tato sloučenina se rozpustí v 5 ml pyridinu a k roztoku se přikape za teploty místnosti 5,6 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po ochlazení látka ztuhne a propláchne se vodou. Dostane se 4,1 g požadované sloučeniny.
Příprava 4
Způsob výroby 3-(4-hydroxyfenyl)-5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazolu (vzorec III: R2 = R3 = H, R4 = 5-CF3-l,2,4-oxadiazol-3-yl)
13,32 g (0,1 mol) 4-methoxybenzonitrilu, 20,85 g (0,3 mol) hydrochloridu hydroxylaminu a 41,40 g (0,3 mol) uhličitanu draselného se přidá ke 400 ml absolutního ethanolu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 21 hodiny. Vzniklá látka se odfiltruje a rekrystaluje z methanolu za 50 vzniku 3,12 g (0,02 mol) 4-methoxybenzamidoximu.
- 12CZ 283070 B6
Tato sloučenina se rozpustí v 5 ml pyridinu a k roztoku se přikape za teploty místnosti 5,7 ml (0,04 mol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po ochlazení látka ztuhne a propláchne se vodou. Dostane se 4,3 g požadované sloučeniny.
Příprava 5
Způsob výroby 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu
a) Ethyl-(4-piperidinylacetát) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu při chlazení směsi na ledové lázni, přidá se 3,1 ml (22 mmol) triethylaminu a poté benzylchlorid a směs se vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se organická vrstva extrahuje vodou, roztokem chloridu sodného a poté vysuší síranem hořečnatým. Po krystalizaci se dostane 2,05 g ethyl-N-benzyl-4-piperidinylacetátu (vzorce XI: Y' = CH2, alkyl = C2H5).
b) 2 g (7,5 mmol) tohoto meziproduktu se vyjme tetrahydrofuranem a poté přidá 0,4 g (10 mmol) lithiumaluminium hydridu v 5 ml methylenchloridu. Směs se míchá po dobu 2 hodin a poté zchladí přikapáním vody. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se žlutý olej, který stáním krystaluje. Dojde se k N-benzyl-42-hydroxyethyl)piperidinu (vzorce V: Y = C2H4).
c) 4 mmol tohoto meziproduktu, 15 mmol (3 ml) 5-molámího roztoku mravenčanu amonného a katalytické množství palladia na uhlí se suspenduje v 25 ml methanolu a vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Produkty se potom zalkalizují a extrahují methylenchloridem. Organická vrstva se dvakrát promyje roztokem chloridu sodného a poté vodou, odpaří za sníženého tlaku a krystaluje stáním na požadovanou sloučeninu.
Příprava 6
Způsob výroby 4-(2-hydroxymethyl)piperidinu
a) Obchodně dostupný ethyl-4-isonipekotát se rozpustí v 50 ml methylenchloridu při chlazení směsi na ledové lázni a poté se přidá 3,1 ml (22 mmol) triethylaminu. Potom se přidá benzylchlorid a směs se vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se organická vrstva extrahuje vodou, roztokem chloridu sodného a poté vysuší síranem hořečnatým. Po krystalizaci se dostane 2,05 g ethyl-(N-benzyl-4-isonipekotátu) (vzorec XI: Y' = vazba, alkyl = C2H5). 3 g (12 mmol) tohoto meziproduktu a 0,47 g (12 mmol) lithiumaluminiumhydridu se nechá reagovat a zpracuje podobným způsobem jako při výrobě 4-piperidinethanolu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, filtruje, odpaří za sníženého tlaku. Dostane se žlutý olej, který stáním krystaluje. Dojde se k N-benzyl-4-(2-hydroxymethyl)piperidinu (vzorec V:Y = CH2).
b) 4 mmol tohoto meziproduktu, 15 mmol (3 ml) 5-molámího roztoku mravenčanu amonného a katalytické množství palladia na uhlí se rozpustí v 25 ml methanolu a vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Produkty se potom zalkalizují a extrahují methylenchloridem. Organická vrstva se dvakrát promyje roztokem chloridu sodného a poté vodou, odpaří za sníženého tlaku a krystaluje stáním na požadovanou sloučeninu.
- 13CZ 283070 B6
Příprava 6
Způsob výroby 3-methyl-5-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperidinyl/- isoxazolu (vzorec II: Ri = 3-CH3-5-isoxazolyl, Y = C2H4)
a) Směs 9,81 g (100 mmol) 5-amino-3-methylisoxazolu, 200 ml N-methylpyrrolidinu, 69 g uhličitanu draselného a 4,2 g jodidu draselného v 64 ml (500 mmol) allylakrylátu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení se produkty rozdělí mezi ether a vodu. Vodná vrstva se dvakrát promyje vždy 250 ml etheru a organické vrstvy se spojí. Organické vrstvy se potom promyjí 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, potom roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření za sníženého tlaku se dostane 16,9 g bisesteru vzorce VII
CH3
b) 16,1 g tohoto meziproduktu se výjme suchým benzenem a přikape k natriumhydridu, poté vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a ochladí. K reakční směsi se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a potom 14,2 ml vody. Směs se třikrát extrahuje etherem a organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a poté odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 8,59 g cyklické sloučeniny vzorce VIII
CH3
c) 7,93 g (3,0 mmol) svrchu uvedeného meziproduktu se uvede do styku s tetrahydrofuranem, přidá se 2,62 ml (30 mmol) morfolinu a 8,5 mg (76 mmol) tetrakis(trifenylfosfinyl)palladia a vše se míchá po dobu 5 minut. Ke směsi se přidá 80 ml etheru, načež se směs vysuší. Tím se dostane 3,71 g (výtěžek 68 % teorie) piperidinonu vzorce IX
CH3
d) 3,75 g (20,8 mmol) tohoto meziproduktu se uvede do styku s 20 ml tetrahydrofuranu a během 20 minut se přikape 4,86 ml (30 mmol) trimethylfosfonoacetátu v 90 ml tetrahydrofuranu. K reakční směsi se přidá 20 ml 1,8-molámího roztoku lithiumdiisopropylamid/tetrahydrofuranu
- 14CZ 283070 B6 v cyklohexanu, přičemž směs se udržuje za teploty -78 °C. Produkty se uvedou na teplotu místnosti a rozdělí mezi 50 ml etheru a 200 ml vody. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, potom vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,62 g esteru vzorce
e) 7,2 g (40 mmol) bromidu měďného v 75 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 °C a přikape se 11,2 ml 70% NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 v toluenu. K reakční směsi se přidá 8,0 ml n-butanolu a roztok 0,18 g výše popsaného meziproduktu v tetrahydrofuranu za míchání během 30 minut. Reakční směs se rychle ochladí přidáním 25 ml vody a produkty se vylijí na 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se třikrát promyje etherem. Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, poté vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina vzorce
f) Roztok 0,33 g svrchu uvedeného meziproduktu se uvede do styku s 4 ml tetrahydrofuranu a ochladí na teplotu 0 °C. Poté se přikape 3,2 ml 1-molámího diisobutylaluminiumhydridu v hexanu během 15 minut. Reakce se rychle přeruší přidáním Rochelle-ovy soli a 5 ml vody. Organická vrstva se třikrát promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. V kvantitativním výtěžku se dostane požadovaná sloučenina.
Příprava 8
Způsob výroby 1 -(5-methyl-2-pyridyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperidinu (vzorec II: R,= 5-CH3-2-pyridyl, Y = Ο2Η,) mmol 5-methyl-2-brompyridinu a 15 mmol 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu se uvede do styku se 100 ml směsi N-methylpyrrolidinu a diisopropylethylaminu v poměru 1:1a vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut, poté ochladí a nechá stát přes noc.
Sloučeniny se potom extrahují 2-normálním roztokem hydroxidu sodného, třikrát promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane požadovaná sloučenina.
- 15CZ 283070 B6
Příprava 9
Podle podobného způsobu, jako je popsán výše v přípravě 8, s tím rozdílem, že se 5-methyl-2brompyridin nahradí vhodným halogenpyridinem, halogenpyrimidinem nebo halogenpyrazinem a 4-(2-hydroxyethyl)piperidin se nahradí příslušným piperidinolem neboli piperidinalkoholem, se vyrobí meziprodukty obecného vzorce II, uvedené v tabulce 1. V této tabulce pyr znamená pyridyl, pym představuje pyrimidinyl a pyz označuje pyrazinyl. NMP/DIPEA se přiřazuje ke směsi diisopropylethylaminu a N-methylpyrrolidinu v poměru 1:1. Pokud je uveden n-butanol jako rozpouštědlo, k reakční směsi se přidává uhličitan draselný. Meziprodukty obecného vzorce II se používají bez dalšího čištění pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
Tabulka 1
Způsob výroby meziproduktů obecného vzorce II
piperidin
II
| Doba varu | Reakční | Výtěžek | ||
| Y=(CH2)n mmol | pod zpětným | rozpouštědlo | (%) | |
| n Piperidin /Ri-X | Ri | X chladičem |
| 0 | 3/9 | 2-CH3-4-pyr | Cl | 3.5 h | n-Butanol | 54 |
| 2 | 31/38 | 4-pyr | Cl | 24 h | n-Butanol | 61 |
| 2 | 23/28 | 2-CH3-4-pyr | Cl | 24 h | DIPEA | 63 |
| 0 | 17/26 | 5-CH3-2-pyr | Br | 4.5 h | NMP/DIPEA | 41 |
| 1 | 41/29 | 5-CH3-2-pyr | Br | 2h | NMP/DIPEA | 68 |
| 2 | 41/45 | 4-CH3-2-pym | Cl | 6h | NMP/DIPEA | 46 |
| 2 | 15/15 | 2-pyz | Cl | 24 h | NMP/DIPEA | 57 |
Způsob výroby konečných sloučenin
Příklad 1
Způsob výroby sloučeniny vzorce I, kde Ri = 5-CH3-2-pyridyl, R? = 3-CH3, R3 = 5-CH3, R4 = 2-CH3-2H-tetrazol-5-yl, Y = C2H4
9,8 mmol 2-methyl-5-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyI)-2H-tetrazolu (vzorec III), 8,9 mmol l-(5methyl-2-pyridyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperidinu (vzorec II) a 2,57 g trifenylfosfinu se uvede do styku se 150 ml methylenchloridu a ochladí na ledové lázni. K. této směsi se během 30 minut přikape roztok 1,79 g diethylazodikarboxylátu v 2,5 ml methylenchloridu a po přidání se směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom ochladí. Reakce se přeruší přídavkem 50 ml vody a vodná vrstva se třikrát promyje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí a
- 16CZ 283070 B6 promyjí 10% roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se rekrystaluje z ethanolu. Ve výtěžku 66 % teorie se dostane požadovaná sloučenina obecného vzorce I, která má teplotu tání 174 až 176 °C.
Příklady 2 až 12
Podle způsobu, popsaného v příkladu 1, s tím rozdílem, že se 2-methyl-5-(4-hydroxy-3,5io dimethylfenyl)-2H-tetrazol a l-(5-methyl-2-pyridyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperidin nahradí příslušným fenolem obecného vzorce ΠΙ a příslušným piperidinem obecného vzorce II, se vyrobí sloučeniny obecného vzorce I uvedené v tabulce 2.
Zkratky, používané v této tabulce, mají tyto významy: Tet představuje 2H-tetrazolyl, Pyr 15 označuje pyridyl, Pyz znamená pyrazinyl a Isox značí isoxazolyl.
- 17CZ 283070 B6
al
oCL H
O.
| Os | |||
| s© | 00 | o | |
| 4 | O* | cn | |
| \o |
v© Os CM s©
CM cn
Su cu f— q 3 ·< ω
Q
nd
| m | CM | r- | OS | |||
| CM | so | CM | τΤ | Os | O | |
| ,—· | · | »—· | ,-1 | ·—· | ||
| CM | 4 | Φ | m | ó | 00 | |
| CM | so | CM | Os | o | ||
| »— | 1—* | »—» | <— |
| O | s© | ||
| o | CO | Os | CM |
| 1 Os | CM | 1 | |
| Os | CM | CM |
| -♦-» O | -*-» <υ | +-» Q | ·*-» o | o | 5 |
| É— | H | H | H | H | |
| »A | sn | *A | <T) | iA | un |
| m | m | m | m | r> | **) |
| X | X | X | X | X | X |
| o | o | o | o | o | o |
| <A | <A | <A | <A | rA | CM |
| CM | |||||
| 1 | V» | o | O | Q | |
| C 1 | CM | X r-j O | H 1 | ΜΆ 1 | H 1 1 |
| C3 X | 1 C | o | <*> X | m X | X |
| O 1 | o | o 1 CM | o 1 CM | o 1 CM |
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ttí
e:
II
TJ
J2
-id ><J >u
CL
ΓΛ Γ*Ί
XXX oου x x A x A Ax
X X -r1 X -ŤS1ÍC mU mL)hL o oo
II I
ΠΊ ΓΊCH
O CM O CM CM
| >% | >» | >» | >> | >> | |
| CL | CL | Q. | a. | Cm | |
| 1 | 1 | 1 | i- 1 | 1 | u- |
| CM | CM | CM | >> ’Τ | >v | |
| 1 | rn | 1 f’’: | 0- L | Cl |
r“. m f’’: r·» m «-*« x X x 4 x x 4 o o u u o cm m ττ μί s© r- oo
X X X X x ix x až
CM 04 CM CM
Příklad 13
Způsob výroby sloučeniny vzorce I, kde Ri = 5-CH3-2-pyrimidinyl, R2 = R3 = H, R4 = 2-CH3-2Htetrazol-5-yl, Y = C2H4
a) 16,5 g (0,1 mol) ethyl-(4-pyridylacetátu), 8,4 ml (0,1 mol) 12-normální kyseliny chlorovodíkové a 2,5 g oxidu platičitého se rozpustí v absolutním ethanolu a hydrogenuje za tlaku vodíku 280 kPa v Parrově hydrogenačním přístroji při třepání. Po 1 hodině se obsah nádoby přefiltruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 27,79 g ethyl-(4-piperidinylacetátu).
b) Získaný vzorek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu s 13,8 ml (0,12 mol) benzylchloridu pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se přikape 16,7 ml (0,12 mol) triethylaminu, za chlazení směsi ledem. Na konci přidávání se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá přes noc, organická vrstva se extrahuje vodou, potom bází a nakonec roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku na olej. Krystaly, vzniklé z oleje, poskytnou 14,61 g ethyl-(N-benzyl-4-piperidinylacetátu) (vzorec IX: alkyl = C2H5, Y' = CH2). Výtěžek odpovídá 56 % teorie.
c) 14,40 g (0,055 mol) této sloučeniny se uvede do styku se 100 ml suchého tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se pomalu přidá 2,3 g (0,06 mol) lithiumaluminiumhydridu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Reakce se přeruší přídavkem směsi vody a etheru. Získaná směs se zalkalizuje hydroxidem sodným a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a poté odpaří za sníženého tlaku. V kvantitativním výtěžku se dostane N-benzyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidin (vzorec V: Y = C2H4).
d) 5,98 g (0,025 mol) tohoto alkoholu se uvede do styku se 125 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C. Poté se přidá vždy 0,025 mol každé z těchto sloučenin: trifenylfosfin a 2-methyl-5(4-hydroxyfenyl)-2H-tetrazol, a přikape se diethylazodikarboxylát (v dalších 25 ml methylenchloridu) pod dusíkovou atmosférou. Po přidání těchto sloučenin se směs odpaří za sníženého tlaku a odparek rekrystaluje z ethanolu, čímž se dostane meziprodukt vzorce
N·
e) 3,91 g (9,64 mmol) tohoto meziproduktu, 7 ml (35 mmol) 5-molámího mravenčanu amonného a katalytické množství palladia na uhlí se rozpustí v 50 ml methanolu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Směs se odpaří a rekrystaluje z methanolu. Tak se získá 1,63 g debenzylované sloučeniny (vzorec IV: R2 = R3 = H, Y= C2H4, R» = 2-CH3-2H-tetrazol-5- yi)·
f) 5,5 mmol této sloučeniny a 6,7 mmol 2-chlor-5-methylpyrimidinu se uvede do styku s 5 ml směsi N-methylpyrrolidinu a diisopropylethylaminu v poměru 1:1a vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, poté ochladí a nechá stát přes noc.
Reakční směs se pětkrát extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu. Organické frakce se spojí a extrahují 2-normálním roztokem hydroxidu sodného, poté třikrát vodou, vysuší síranem hořečnatým a
- 19CZ 283070 B6 odpaří za sníženého tlaku. Získá se požadovaná sloučenina obecného vzorce I ve výtěžku 46 % teorie.
Příklad 14
Způsob výroby sloučeniny vzorce I, kde Ri = 4-Cl-5-CH3-2-pyrimidinyl, R2 = R3 = H, R4 = 2-CH3-2H-tetrazol-5-yl, Y = C2H4
Tato sloučenina se vyrobí jako v příkladu 13 za použití 700 mmol 2,4-dichlor-5methylpyrimidinu a 700 mmol meziproduktu z příkladu 13e (vzorec IV: Y = C2H4, R2 = R3 = H, R4 = 2-CH3-2H-tetrazol-5-yl) ve směsi N-methylpyrrolidinu a diisopropylethylaminu v poměru 1:1a vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Zpracováním se dostane sloučenina ve výtěžku 76 % teorie.
Příklad 15
Způsob výroby sloučeniny vzorce I, kde Ri = 5-CH3-2-pyridyl, R2 = R3 = H, R4 = 2-CH3-2H20 tetrazol-5-yl, Y = C2H4
1,57 g (5,1 mmol) meziproduktu, popsaného v příkladu 13e (vzorec IV: Y = C2H4, R2 = R3 = H, R4 - 2-CH3-2H-tetrazol-5-yl) a 4,3 g (25 mmol) 5-methyl-2-brompyridinu se vnese do 6 ml směsi N-methylpyrrolidinu a diisopropylethylaminu v poměru 1:1 a vaří pod zpětným chladičem po 25 dobu 2 hodin. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 50 ml vody. Vyprodukovaná směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické frakce se spojí, třikrát promyjí vodou, poté roztokem chloridu sodného, nato vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,9 g požadované sloučeniny obecného vzorce I. Výtě žek odpovídá 57 % teorie.
Příklad 16
Způsob výroby sloučeniny vzorce I, kde R] = 5-CH3-2-pyridyl, R2 = R3 = H, R4 = 5-CH3-1,2,4oxadiazol-3-yl, Y = C2H4
Směs, obsahující ekvimolámí množství 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu a 2-brom-5-methylpiridinu ve směsi diisopropylethylaminu a N-methylpyrrolidinu v poměru 1:1 se vaří pod zpětným chladičem za teploty 140 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se ke směsi přidá 100 ml vody a obsažené látky se extrahují methylenchloridem, poté dvakrát promyjí vodou a jednou roztokem 40 chloridu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se eluuje přes krátký sloupec vloženého silikagelu směsí 80 % ethylacetátu a 20 % hexanů, a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane sloučenina obecného vzorce II (R] = 5-CH3-2-pyridyl, Y = C2H4).
Tato sloučenina se v minimálním množství tetrahydrofuranu uvede do styku s ekvimolámím množstvím trifenylfosfinu a 4-kyanfenolu. K. míchanému roztoku se přikape za chlazení ekvimolámí množství diethylazodikarboxylátu rozpuštěného v tetrahydrofuranu. Na konci přidávání se teplota roztoku nechá přejít na teplotu místnosti a vše se míchá přes noc. Reakční směs se zředí methylenchloridem a postupně promyje vodou, 10% roztokem hydroxidu sodného 50 a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná látka se může rekrystalovat z methanolu. Získá se sloučenina obecného vzorce XII (Ri = 5-CH3-2-pyridyl, R2 = R3 = Η, Y = C2H4).
-20CZ 283070 B6
Svrchu uvedený meziprodukt se spojí s ekvimolámími množstvími hydrochloridu hydroxylaminu a trihydrátu octanu sodného, 25 ml ethanolu a 5 ml vody a vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 až 8 hodin. Po odpaření za sníženého tlaku se k odparku přidá 25 ml anhydridu kyseliny octové a vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakce se ukončí vylitím produktu do 400 ml 10% roztoku hydroxidu sodného v ledu. Poté se provede extrakce odparku methylenchloridem, rozpouštědlo se odpaří a výsledná látka se rekrystaluje z methanolu na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I.
Uvažuje se s tím, že sloučeniny z příprav 3 a 4 se nechají reagovat s některým z meziproduktů obecného vzorce II způsobem z příkladů 1 až 12 za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Biologické vlastnosti
Biologické ohodnocení sloučenin obecného vzorce I ukazuje, že tyto sloučeniny mají protivirový účinek. Tyto sloučeniny jsou vhodné k potlačování replikace viru in vitro a jsou především účinné proti pikomavirům, včetně enterovirů, echovirů a coxsackie virů a zvláště řadě kmenů, náležejících k rhinovirům. Testování sloučenin podle tohoto vynálezu in vitro proti pikomavirům ukazuje, že replikace viru se potlačuje při minimálních inhibičních koncentracích (MIC), které jsou v rozmezí od přibližně 0,01 do zhruba 5 pg na mililitr.
Hodnoty minimální inhibiční koncentrace se stanovují standardní zkouškou snížení počtu destiček (plaque), které se provádí takto:
Buňky HeLa (Ohio) v monovrstvách se infikují při koncentraci viru, odpovídající přibližně 80 destičkám na monovrstvu při kontrolním stanovení viru (léčivá látka není přítomna). Sloučenina, určená k testování, se ředí v řadě a vnáší do povlakové vrstvy prostředí, obsahujícího agar, a stejně tak v některých případech během adsorpčního období. Minimální inhibiční koncentrace se stanoví jako koncentrace sloučeniny, která snižuje počet destiček o 50 % vzhledem ke kontrolnímu stanovení s neošetřeným virem.
Při standardních testovacích postupech se sloučeniny testují proti souboru 15 serotypů rhinoviru člověka (HRV) a to HRV-2, -1A, -1B, -6, -14, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 a -41. Hodnoty minimální inhibiční koncentrace se stanoví pro každý sérotyp rhinoviru a účinost každé sloučeniny se stanoví s ohledem na hodnoty MIC50 a MIC80, které představují koncentraci sloučeniny, vyžadovanou pro inhibici 50 % a 80 % testovaných sérotypů.
Tabulka 3 uvádí výsledky testů reprezentativních sloučenin, obsažených v příkladech podle tohoto vynálezu. Počet sérotypů (N) je uveden ve sloupci, následujícím po hodnotách MICgQ.
Tabulka 3
| Příklad | MIC50 | MICso | N |
| 1 | 49,93 | 99 | 2 |
| 2 | 1,85 | 2,6 | 2 |
| 3 | 82,524 | 99 | 6 |
| 4 | 83,117 | 99 | 6 |
| 5 | 50,75 | 99 | 2 |
| 6 | 50,1 | 99 | 2 |
| 7 | 1,14 | 2,9 | 3 |
-21 CZ 283070 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Příklad | MICjo | MICgo | N |
| 8 | 46,2029 | 99 | 7 |
| 9 | 0,52 | 0,63 | 2 |
| 10 | 42,503 | 99 | 14 |
| 11 | 23,262 | 50,87 | 13 |
| 12 | 77,585 | 99 | 13 |
| 13 | 66,144 | 99 | 12 |
| 14 | 41,553 | 99 | 12 |
| 15 | 0,205 | 0,26 | 2 |
Průmyslová využitelnost
Protivirově účinné prostředky se zpracovávají pro použití tím, že se připravuji zředěné roztoky nebo suspenze ve farmaceuticky přijatelném vodném, organickém nebo vodně organickém prostředí pro lokální nebo parenterální podání intravenózní nebo intramaskulámí injekcí, nebo pro intranasální nebo oftalmické použití, nebo se připravují ve formě tablet, kapslí nebo vodných suspenzí s obvyklými pomocnými látkami pro perorální podání.
Claims (10)
1. Derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu obecného vzorce I (I), kde znamená
Ri skupinu obecného vzorce
-22CZ 283070 B6
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s laž 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
R4 skupinu vzorce
15 R5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
Re atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, R7 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
20 R9 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R10 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, difluormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,
25 Y vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
30
2. Derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Y vazbu, methylenovou nebo ethylenovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I, 35 kde znamená Rj skupinu obecného vzorce a ostatní symboly mají v nárocích 1 a 2 uvedený význam.
4. Derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Rj 2-R7-
5-tetrazolylovou skupinu, R2, R3, R, a Rý atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Y má v nároku 3 uvedený význam.
50 5. Derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená R2, R3, R5, R^ a R7 atom vodíku nebo methylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
-23 CZ 283070 B6
6. Derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Ri 5-methyl-2-pyridylovou skupinu, R2 a R3 vždy atom vodíku, R4 5-methyl-2tetrazolylovou skupinu a Y vazbu, nebo Ri 2-methyl-4-pyridylovou skupinu, R2 5-methylovou skupinu, R3 3-methylovou skupinu, R4 2-methyl-5-tetrazolylovou skupinu a Y ethylenovou skupinu, nebo znamená Rt 5-methyl-2-pyridylovou skupinu, R2 a R3 atom vodíku, R» 2-methyl-5tetrazolylovou skupinu a Y ethylenovou skupinu.
7. Derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu vzorce -COOR9 a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
8. Derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu podle nároku 7 obecného vzorce I, kde znamená Ri 5-methyl-2-pyridylovou skupinu, R2 a R3 vždy atom vodíku, R9 ethylovou skupinu a Y ethylenovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
9. Farmaceutický prostředek pro ošetřování virových infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 a farmaceuticky vhodný nosič.
10. Derivát fenoxypiperidinu nebo fenoxyalkylpiperidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva k potlačování nebo k prevenci infekcí, vyvolaných pikomaviry u savců jako hostitelů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/998,498 US5364865A (en) | 1992-12-30 | 1992-12-30 | Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ283993A3 CZ283993A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ283070B6 true CZ283070B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=25545290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932839A CZ283070B6 (cs) | 1992-12-30 | 1993-12-20 | Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidiny jako protivirově účinné látky |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5364865A (cs) |
| EP (1) | EP0605031B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06211839A (cs) |
| KR (1) | KR940014384A (cs) |
| AT (1) | ATE155465T1 (cs) |
| AU (1) | AU664640B2 (cs) |
| CA (1) | CA2106728A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283070B6 (cs) |
| DE (1) | DE69312243D1 (cs) |
| FI (1) | FI935517A (cs) |
| HU (1) | HUT65837A (cs) |
| IL (1) | IL107961A0 (cs) |
| MX (1) | MX9306110A (cs) |
| MY (1) | MY109337A (cs) |
| NO (1) | NO934536L (cs) |
| NZ (1) | NZ248536A (cs) |
| RU (1) | RU2125565C1 (cs) |
| SK (1) | SK279472B6 (cs) |
| TW (1) | TW256835B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US6313127B1 (en) * | 1996-02-02 | 2001-11-06 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| AU5999798A (en) | 1997-02-13 | 1998-09-08 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| JP2001511798A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| IL137922A0 (en) * | 1998-02-17 | 2001-10-31 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| AUPQ105499A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| AUPR213700A0 (en) * | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| EP2650290A1 (en) * | 2004-03-31 | 2013-10-16 | Nippon Soda Co., Ltd. | Cyclic amine compound and pest control agent |
| KR100804452B1 (ko) * | 2004-03-31 | 2008-02-20 | 닛뽕소다 가부시키가이샤 | 환형 아민 화합물 및 유해 생물 방제제 |
| CN1887875B (zh) * | 2005-06-30 | 2011-04-06 | 深圳市东阳光实业发展有限公司 | 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途 |
| CN101263135A (zh) * | 2005-09-16 | 2008-09-10 | 艾尼纳制药公司 | 代谢调节剂和代谢相关病症的治疗 |
| BRPI0616839A2 (pt) | 2005-10-06 | 2013-01-01 | Nippon Soda Co | agentes para controle de praga, e, compostos de amina cìclicos |
| CA2634250A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists |
| TW200811140A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| TW200811147A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| AU2007334519A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| KR101726819B1 (ko) | 2014-10-27 | 2017-04-13 | 동아에스티 주식회사 | Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861791A (en) * | 1983-08-29 | 1989-08-29 | Sterling Drug Inc. | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents |
| US4992433A (en) * | 1987-11-23 | 1991-02-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridazinamine derivatives |
| MY104343A (en) * | 1987-11-23 | 1994-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel pyridizinamine deravatives |
| JO1645B1 (en) * | 1989-12-26 | 1991-11-27 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Pyridazine compounds are antibacterial viruses |
| US5100893A (en) * | 1990-04-18 | 1992-03-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicornaviral pyridazinamines |
| US5242924A (en) * | 1992-07-02 | 1993-09-07 | Sterling Winthrop Inc. | Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents |
-
1992
- 1992-12-30 US US07/998,498 patent/US5364865A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-30 NZ NZ248536A patent/NZ248536A/xx unknown
- 1993-08-31 AU AU44972/93A patent/AU664640B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 TW TW082107357A patent/TW256835B/zh active
- 1993-09-10 KR KR1019930018259A patent/KR940014384A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-17 JP JP5231385A patent/JPH06211839A/ja active Pending
- 1993-09-22 CA CA002106728A patent/CA2106728A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-30 MX MX9306110A patent/MX9306110A/es unknown
- 1993-12-04 DE DE69312243T patent/DE69312243D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-04 AT AT93203414T patent/ATE155465T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-04 EP EP93203414A patent/EP0605031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-09 FI FI935517A patent/FI935517A/fi unknown
- 1993-12-09 IL IL10796193A patent/IL107961A0/xx unknown
- 1993-12-10 NO NO934536A patent/NO934536L/no unknown
- 1993-12-13 MY MYPI93002687A patent/MY109337A/en unknown
- 1993-12-20 CZ CZ932839A patent/CZ283070B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 RU RU93056600A patent/RU2125565C1/ru active
- 1993-12-29 SK SK1498-93A patent/SK279472B6/sk unknown
- 1993-12-29 HU HU9303783A patent/HUT65837A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT65837A (en) | 1994-07-28 |
| AU664640B2 (en) | 1995-11-23 |
| NZ248536A (en) | 1994-08-26 |
| SK279472B6 (sk) | 1998-11-04 |
| JPH06211839A (ja) | 1994-08-02 |
| IL107961A0 (en) | 1994-04-12 |
| EP0605031A1 (en) | 1994-07-06 |
| FI935517A0 (fi) | 1993-12-09 |
| SK149893A3 (en) | 1994-07-06 |
| NO934536D0 (no) | 1993-12-10 |
| US5364865A (en) | 1994-11-15 |
| AU4497293A (en) | 1994-07-14 |
| RU2125565C1 (ru) | 1999-01-27 |
| EP0605031B1 (en) | 1997-07-16 |
| TW256835B (cs) | 1995-09-11 |
| FI935517A (fi) | 1994-07-01 |
| KR940014384A (ko) | 1994-07-18 |
| CZ283993A3 (en) | 1994-07-13 |
| MX9306110A (es) | 1994-06-30 |
| HU9303783D0 (en) | 1994-04-28 |
| NO934536L (no) | 1994-07-01 |
| DE69312243D1 (de) | 1997-08-21 |
| CA2106728A1 (en) | 1994-07-01 |
| ATE155465T1 (de) | 1997-08-15 |
| MY109337A (en) | 1997-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283070B6 (cs) | Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidiny jako protivirově účinné látky | |
| RU2285002C2 (ru) | Производное пиридина и фармацевтическая композиция на его основе | |
| US5716967A (en) | Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents | |
| US20050245520A1 (en) | 2-Phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors | |
| KR101406433B1 (ko) | Ｈ-ｐｇｄｓ 억제제로서 다중헤테로아릴 화합물 및 프로스타글란딘 ｄ2 매개된 질병의 치료를 위한 그의 용도 | |
| TW201249798A (en) | Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents | |
| JP5587246B2 (ja) | レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体 | |
| US20060058329A1 (en) | Pyrazole inhibitors of the transforming growth factor | |
| WO2003051876A1 (fr) | Derives de pyrazolopyridine et son utilisation medicinale | |
| JP2022513310A (ja) | マトリプターゼ２阻害剤及びその使用 | |
| US5242924A (en) | Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents | |
| AU1636201A (en) | New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5403849A (en) | 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines | |
| CA2099630A1 (en) | Heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines as antiviral agents | |
| KR101681041B1 (ko) | ＥＲＲγ 비활성화 리간드로서의 신규한 방향족 고리 화합물 유도체 | |
| WO1996005174A1 (fr) | Nouveau derive amine, procede pour le preparer et son utilisation comme antiarythmique | |
| HU211690A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik. | |
| JPH10501253A (ja) | ヘリコバクター−細菌の撲滅のためのチオフィリジン | |
| WO1989010924A1 (en) | Indazole derivatives | |
| CN116874468A (zh) | 具有2-吡啶取代甲酰胺结构的小分子化合物的合成和应用 | |
| TW202328108A (zh) | 新穎蛋白殼組裝抑制劑 | |
| HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. | |
| JP2004529969A (ja) | 新規のピリジルメチルアミノピリミジン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021220 |