HUT65837A

HUT65837A - Process for producing phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines and pharmaceutical preparations containing them

Info

Publication number: HUT65837A
Application number: HU9303783A
Authority: HU
Inventors: Guy Dominic Diana
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-12-30
Filing date: 1993-12-29
Publication date: 1994-07-28
Also published as: SK279472B6; SK149893A3; DE69312243D1; NZ248536A; NO934536D0; JPH06211839A; FI935517A0; EP0605031B1; FI935517A; MY109337A; CZ283993A3; AU664640B2; AU4497293A; KR940014384A; RU2125565C1; US5364865A; ATE155465T1; NO934536L; CA2106728A1; HU9303783D0

Description

ELJÁRÁS FENOXI- ÉS FENOXI-ALKIL-PIPERIDINEK^ VALAMINT E

VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ ANTIVIRÁLIS -SZEREK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Sterling Winthrop Inc., New York, NY,

Amerikai Egyesült Államok

Feltaláló:

DIANA Guy Dominic, Pottstown, Pennsylvania,

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1993. 12. 29.

Elsőbbsége: 1992. 12. 30. (998 498)

Amerikai Egyesült Államok

78594-6458 TEL

A találmány tárgya új szubsztituált-(fenoxi- és fenoxi—alkil) -piperidil-származékok, ezeket tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények és kezelési eljárás vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére.

A 320032 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben

Rj. jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, merkapto-, trifluor-metil-, amino-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, ciano-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-, aril-oxi-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, aril-tio-, (1-6 szénatomos alkil)—szulfinil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril—szulfinil-, aril—szulfonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonilvagy arilcsoport;

R₂ és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R₂ és R3 egy -CH=CH-CH=CH- képletű két vegyértékű csoportot alkothat ;

Alk jelentése 0-6 szénatomos alkánlánc;

G jelentése (p) általános képletű csoport, ahol m értéke 2-3;

n értéke 2-3;

X jelentése 0, S, NRg vagy közvetlen kötés; ahol

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;

• *

- 3 R4, R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-, ciano-, nitro- vagy aminocsoport.

Ezeknek a vegyületeknek vírusellenes hatást tulajdonítanak .

A 435381 számon közzétett európai szabadalmi leírásban (B) általános képletű piridazin-aminokat ismertetnek, ahol a képletben

Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, trifluor-metil-, ciano-,

1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil- vagy árucsoport ;

R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ;

Alk jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport;

R4 és R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és

Hét jelentése (a) - (h) általános képletű csoport, amelyekben

Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (3-6 szénatomos cikloalkil)—(1-4 szénatomos alkil)-, trifluor-metil- vagy aminocsoport;

R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)- vagy trifluor-metil-csoport; és az arilcsoportok egymástól függetlenül fenil- vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportok lehetnek, ahol a szubsztituen(sek) egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos al,kil-,. trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkil)-oxivagy hidroxilcsoport lehet(nek).

Ezeknek a vegyületeknek vírusellenes hatást tulajdonítanak.

Úgy találtuk, hogy a szubsztituált fenoxi- vagy fenoxi-alkil—piperidil-származékok vírusellenes szerekként hatásosak.

Fentieknek megfelelően találmányunk tárgya új (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciős sói, ahol a képletben

R1 jelentése (i), (j), (k) vagy (1) általános képletű csoport;

R₂ és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R4 jelentése (m) képletű csoport, (n), -COORg vagy (o) általános képletű csoport;

R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövid • · · ·« ···· • « · · « • · · · · · ··« ···· · · · ·

- 5 szénláncú alkilcsoport;

Rg jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport ;

Rg jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy trifluor-metil-csoport;

Rg jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

RlO jelentése rövid szénláncú alkil-, difluor-metilvagy trifluor-metil-csoport; és

Y jelentése vegyértékkötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport.

A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák.

A fentieken kívül a találmány tárgya továbbá eljárás emlősök vírusos fertőzésének leküzdésére vagy megelőzésére, amely eljárás során a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket hatásos mennyiségben az ilyen kezelésre szorult pácienseknek beadagoljuk.

Találmányunk leírásánál rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk, mint például metil-, etil-, izopropil-, butil- vagy szek-butil-csoport. Rövid szénláncú alkiléncsoport alatt lineáris vagy elágazó szénláncú két vegyértékű 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk, mint például metilén-, etilén-, 1,3-propilén- vagy 1,3-butilén-csoport. Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

·····«* • · 4 ·· • · · 4 ·« •444444 ·444

- 6 Inért vagy közömbös oldószer alatt olyan oldószert értünk, amely a reakcióban nem vesz részt.

A továbbiakban a találmányunk leírásában a következő jelöléseket alkalmazzuk: trifenil-foszfin (TPP);

dietil-azo-dikarboxilát (DEAD); diizopropil-etil-amin (DIPEA),·

N-metil-pirrolidin (NMP); tetrahidrofurán (THF);

lítium-diizopropil-amid (LDA);

dimetil-formamid (DMF).

Az (I) általános képletű vegyületekben előnyösen Y jelentése vegyértékkötés, metilén- vagy etiléncsoport, és R7, Rg és R9 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R]_ jelentése (i) általános képletű csoport, és különösen, ha Y jelentése vegyértékkötés, metilén- vagy etiléncsoport és különösen azokban az esetekben, amikor

a) R4 jelentése 2-R7-5-tetrazolil-csoport, és R2, R3, R5 és Rg jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy

b) R4 jelentése -COOR9 általános képletű csoport.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R^ jelentése 5-metil-2-piridinil-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és amelyekben akár

a) R4 jelentése 2-metil-5-tetrazolil-csoport és Y jelentése vegyértékkötés; vagy « «« ♦♦ *·«« ·Λ • · * · * · « · ·«···« • « · · · · · »«· ·«·· ·· ·· ··<«

b) R4 jelentése 2-metil-5-tetrazolil-csoport és Y jelentése etiléncsoport; vagy

c) R4 -COOEt és Y jelentése etiléncsoport; vagy amelyek képletében Rj_ jelentése 2-metil-4-piridinil-csoport, R₂ jelentése 5-metilcsoport, R3 jelentése 3-metilcsoport, R4 jelentése 2-metil-5-tetrazolil-csoport és Y jelentése etiléncsoport .

Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy l-R].-4-hidroxi- vagy (II) általános képletű l-R].-4-hidroxi-alkil-piperidint, ahol Y jelentése vegyértékkötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport, egy (III) általános képletű fenollal reagáltatunk trifenil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében, egy inért oldószerben, mint például diklór-metánban, 0 °C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált piridinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, egy előnyös eljárás szerint oly módon is előállíthatunk, hogy egy (IV) általános képletű fenoxi- vagy fenoxi-alkil-piperidint egy Rj_-X általános képletű megfelelő halogén-piridinnel, halogén—pirimidinnel vagy halogén—pirázinnal, ahol X jelentése halogénatom, reagáltatunk adott esetben egy bázis jelenlétében, előnyösen egy szerves bázis, mint például DIPEA jelenlétében. A reakciót egy inért oldószerben, mint például NMP-ben 25 °C és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Kívánt esetben a reakciót olyan közegben játszathatjuk le, mint például DIPEA-ban amely mind • · * * • « « · · « • · t · · · * • <·· ·«·« · · « · ·««·

- 8 bázisként, mind oldószerként is funkcionál.

A (IV) általános képletű intermediereket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű fenolt egy l-benzil-4-hidroxi-piperidinnel vagy egy (V) általános képletű l-benzil-4-hidroxi-alkil-piperidinnel reagáltatunk TPP és DEAD jelenlétében a fentiekben ismertetett módon. Ezután a benzilcsoportot hagyományos módon, mint például katalitikus mennyiségű szénhordozós palládium jelenlétében hidrogénnel eltávolítjuk.

R1 helyében szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű intermediereket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 4-hidroxi- vagy 4-hidroxi-alkil-piperidint egy megfelelő halogén-piridinnel, halogén-pirimidinnel vagy halogén-pirazinnal (R]_-X, X = halogénatom) reagáltatjuk a fentiekben a (IV) általános képletű intermedierből kiinduló (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett módon. Az R]_-X általános képletű halogén-piridinek, halogén-pirimidinek és halogén-pirazinok ismert vegyületek és általában kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek.

R1 helyében izoxazolil- vagy szubsztituált izoxazolilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű intermediereket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű

5-amino-3-R7-izoxazolt allil-akriláttal reagáltatunk egy közömbös oldószerben, mint például NMP-ben egy bázis, mint például kálium-karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ily módon egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, amely vegyületet például fém-hidriddel, mint például lítium-alumínium-hidriddel egy inért oldószerben, mint például benzolban -50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten redukálunk. Egy kapott (VIII) általános képletű vegyületet tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal reagáltatunk, és ily módon egy (IX) általános képletű ketont kapunk. A kapott ketont hagyományos módszerekkel, mint például komplex fém-hidriddel redukálunk olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R_x jelentése 3-R7—izoxazol-5-il-csoport és Y jelentése vegyértékkötés, vagy a (IX) általános képletű ketont egy megfelelő Wittig-reagenssel, mint például egy (rövid szénláncú alkilidén)-foszforánnal vagy foszfon-(rövid szénláncú alkanoát)-tál kezelünk és a kapott terméket katalitikusán és/vagy egy fém-hidriddel, mint például NaAlH2(OCH2CH2OCH3) 2 (kereskedelmi forgalomban Vitride márkanéven forgalmazott) redukálunk és ily módon olyan (II') általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R_x = 3—R7—izoxazol-5-il-csoport és Y jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport.

Az olyan 5-amino-3-R7-izoxazolok, amelyek képletében R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő [Stevens és társai, Tét. Let. 25.(41) 4587-90. old. (1984); Himbert és társai, Liebigs Ann. Chem. 403 (1990)]. Az olyan (III) általános képletű intermedier fenolok, amelyek képletében R4 jelentése -COORg, általában ismert vegyületek. Az olyan (III) általános képletű intermedier fenolok, amelyek képletében R4 jelentése (m) képletű oxazolin-2-il-csoport,

I

- 10 részletesen a 4 939 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vannak leírva.

Az olyan (III) általános képletű intermedier fenolokat, amelyek képletében R4 jelentése tetrazolilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy 4-Z-0-R2-R3~benzonitrilt, ahol Z jelentése egy aromás éterből, mint például metil- vagy benziléterből könnyen lehasadó védőcsoport, például nátrium—aziddal reagáltatunk egy közömbös oldószerben, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Ily módon olyan (X) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R7 jelentése hidrogénatom.

Kívánt esetben a (X) általános képletű 5-(4-Z-O-R2—R3—fenil)-tetrazolt alkilezzük egy bázis és egy R7-X általános képletű (rövid szénláncú alkil)-halogeniddel egy közömbös oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ily módon olyan (X) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

A Z védőcsoportot savas hasítással, mint például HC1—el, HBr-el vagy BBr3~al történő reakcióval távolíthatjuk el. Ily módon olyan 2-R7-5-(4-hidroxi-R2R3-fenil)-2H-tetrazolt kapunk, ahol a (X) általános képletben Z jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

Az olyan (III) általános képletű intermedier fenolokat, amelyek képletében R4 jelentése (o) oxadiazolilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő 4-Z-O-R2-R3~benzonitrilt hidroxil-amin--hidrokloriddal reagáltatunk egy közömbös oldószerben, előnyösen egy alkanolban, mint például metanolban, etanolban vagy butanolban egy bázis jelenlétében, mint például kálium-karbonát jelenlétében; vagy egy előnyös eljárásban egy karbonsav alkálifém-sóval, mint például nátrium- trif luor-acetáttal , vagy nátrium-acetáttal szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az ily módon kapott reakcióterméket egy (R]_qCO) ₂0 általános képletű savanhidriddel, mint például trifluor-ecetsavanhidriddel vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten egy bázikus oldószerben, mint például piridinben.

A Z védőcsoportot ezután a fentiekben ismertetett savas hidrolízissel állíthatjuk elő.

Az olyan (V) általános képletű intermedierek, amelyek képletében Y jelentése vegyértékkötés, kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek vagy a technika állásából jól ismert módszerekkel benzilezéssel állíthatók elő.

Az olyan (V) általános képletű intermedierek, amelyek képletében Y jelentése alkiléncsoport, ismert vegyületek, vagy (XI) általános képletű megfelelő észterek, ahol a képletben Y' jelentése Y jelentésénél megadott rövid szénláncú alkiléncsoportnál egy szénatommal rövidebb rövid szénláncú alkiléncsoport, redukciójával állíthatók elő. Az észter redukcióját a technika állásából jól ismert módszerekkel végezhetjük, mint például komplex fém-hidriddel, amely redukció során termékként primer alkoholokat kapunk. Az észterrel egy alkilezőszert, mint például alkil-lítiumot vagy egy Grignard reagenst is reagáltathatunk, és ily módon, kívánt esetben, elágazó szénláncú hidroxi—alkilén-származékokat állíthatunk elő.

Természetesen a fentiekben ismertetett reakciók sorrendjét változtatni lehet. Például a (XII) általános képletű nitrilt oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű piperidint 4-hidroxi-R2-R3-benzonitrillel [(III), R4 = CN] reagáltatunk a fentiekben az (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett (II) általános képletű piperidinek és, (III) általános képletű fenolok reagáltatásánál megadott reakciókörülmények között.

A (XII) általános képletű nitrilt olyan (I) általános képletű vegyületekké konvertáljuk, amelyek képletében R4 jelentése tetrazolil- vagy oxa-diazolil-csoport oly módon, hogy a nitrilt nátrium-aziddal vagy hidroxil-aminnal reagáltatjuk az olyan (III) általános képletű fenoloknál a fentiekben ismertetett módon megadott reakciókörülmények között, amelyek képletében R4 jelentése tetrazolil- vagy oxa-diazolil-csoport.

Egy másik lehetséges megoldás szerint a (XII) általános képletű intermediereket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy 4-hidroxi-R2-R3-benzonitrilt és egy (V) általános képletű piperidint kapcsolunk a fentiekben a (IV) általános képletű intermedierek előállításánál ismertetett módon. így (XIII) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekből ezután a benzilcsoportot eltávolítjuk, majd egy megfelelő halogén-piridinnel, halogén-pirimidinnel vagy halogén-pirazinnal reagáltatunk a fentiekben az (I) általános képletű vegyületeknél ismertetett módon. így (XII) általános képletű vegyületeket kapunk.

Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek sikeres előállításában nem kritikis, az R4 heterociklusos szubsztituens kialakításának sorrendje, valamint az intermedierek kialakításának sorrendje sem.

A találmány szerinti vegyületek megfelelően bázikusak ahhoz, hogy savaddiciós sókat képezhessenek, és mind szabad bázis, mind savaddiciós só formájában alkalmazhatók. Ezek a sóformák a találmány tárgykörébe tartoznak. Bizonyos alkalmazási formákhoz a savaddiciós sók sokkal megfelelőbbek, a gyakorlatban a savaddiciós sókat nagyobb mennyiségben lehet alkalmazni. A savaddiciós sók kialakításához olyan savakat használhatunk, amelyek a szabad bázissal olyan sókat képeznek, amelyek anionjai az adagolt dózisban az élő szervezetre nem károsak, és a szabad bázisnak az előnyös tulajdonságait az anionok kedvezőtlen módon nem befolyásolják.

így megfelelő savaddiciós sókra példaként megemlítjük a következőket: -hidroklorid, -hidrobromid, -szulfát, -savas szulfát, -maleát, -citrát, -tartarát, -metánszulfonát, -p-toluolszulfonát, -dodecil—szulfát és ciklohexánszulfamát. Fentieken kívül egyéb gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyek egyéb megfelelő ásványi- vagy szerves savakból származnak, is szóbajöhetnek. A bázisos vegyületek savaddiciós sóit többféleképpen állíthatjuk elő, így például a szabad bázist a megfelelő savat tartalmazó vizes, alkoholos oldatban feloldjuk, majd a sót az oldószer evaporálásával izoláljuk; vagy egy szerves oldószerben a szabad bázist és a savat reagáltatjuk és a sót egy második oldószer alkalmazásával végzett kicsapatással vagy az oldat bepárlásával közvetlenül elválasztjuk. Bár a bázisos vegyületek gyógyszerészetileg

I

- 14 elfogadható sói az előnyösebbek, a találmány tárgykörébe tartoznak az összes savaddiciós sók. Mindezek a savaddiciós sók a szabad bázisforma forrásaként használhatók még akkor is, ha egy bizonyos só per se csak mint intermedier termék kívánatos, mint például ha a sót csak tisztítás vagy azonosítás céljából alakítjuk ki, vagy ha a sót mint intermediert alkalmazzuk a gyógyászatilag elfogatható só ioncserés eljárással történő előállításában.

A találmány szerinti vegyületek szerkezetét a szintézismóddal, elemanalízissel, infravörös-, UV-, mágneses magrezonancia- és tömegspektroszkópiás vizsgálati módszerekkel azonosítottuk. A reakciók menetét vékonyréteg kromatográfiás módszerrel (TLC) vagy gáz-folyadék kromatográfiás módszerrel (GLC) határoztuk meg.

A találmány szerinti vegyületeket és eljárást az alábbi - nem korlátozó jellegű - kiviteli példákban részletesen bemutatjuk.

Az intermedierek előállítása

1, előállítási példa

2-Metil-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazol előállítása [A (III) általános képletben: R₂=R3=-H, R₄=2-CH₃-2H—tetrazol-5-il]

a) 325 g 4-ciano-fenolt, 346 ml benzil-kloridot, 758 g kálium-karbonátot és 1,2 liter NMP-t tartalmazó reakcióelegyet 95 °C hőmérsékleten 1,5 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 5 liter hideg vízbe öntjük. A kapott fehér színű, szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel, majd hexáneleggyel mossuk, és ezután 70 °C hőmérsék létén vákuumban vízmentesítjük. 570,0 g 4-benzil-oxi-benzonitrilt kapunk.

b) 285 g kapott nitrilt, 262,5 g trietil-amin--hidrokloridot, 124 g nátrium-azidot és 1,5 liter DMF-et tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, állandó keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 4 liter hideg vízbe öntjük, és 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott fehér színű, szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd 60 °C hőmérsékleten vákuum alkalmazásával 48 órán át szárítjuk. 337 g 5-(4-benzil-oxi-fenil)-tetrazolt kapunk.

c) 337 g kapott tetrazolt, 362 ml DIPEA-t és 1 liter NMP-t tartalmazó kevert oldatot nitrogéngáz atmoszférában °C hőmérsékletre lehűtünk, majd az oldathoz 1,5 óra alatt 170 ml NMP-ben oldott metil-jodidot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 340 ml vízzel hígítjuk, és ezután 18 °C hőmérsékletre lehűtjük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk és vákuum alkalmazásával 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 232,3 g 2-metil-5-(4-benzil—oxi—fenil)-2H-tetrazolt kapunk. [A (X) általános képletben: R₂=R3=-H, R₇=-CH₃, Z=-Bz]

d) 214,2 g metil-tetrazolt, 140 ml koncentrált hidrogén-kloridot és 1,08 liter jégecetet tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 19 órán át forralunk. Az ecetsav nagy részét 60 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával evaporáljuk, majd a kapott szuszpenziót 1,5 liter hideg vízzel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mos suk, majd szárítjuk. A terméket etanolból kristályosítjuk át, a kristályos anyagot 60 °C hőmérsékleten, 20 órán át szárítjuk. 104,3 g 2-metil-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt kapunk.

2. előállítási példa

2- Metil-5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2H-tetrazol előállítása [A (III) általános képletben: R2=3-CH3, R3=5-CH3, R₄=2-CH₃-2H-tetrazol-5-il]

A kívánt vegyületet az 1. előállítási példában ismertetett eljárással állítjuk elő 2,6-dimetil-4-ciano-fenol kiindulási anyagból.

3. előállítási példa

3- (3,5-Difluor-4-hidroxi-fenil)-5-trifluor-metil- —1,2,4-oxa-diazol előállítása [A (III) általános képletben: R₂=3-F, R3=5-F, R₄=5-CF3—1,2,4-oxa-diazol-3-il]

0,1 mól 3,5-difluor-4-metoxi-benzonitrilt, 0,3 ml hidroxil-amin--hidrokloridot és 0,3 mól kálium-karbonátot 400 ml etanolhoz adunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A terméket szűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. 3,04 g 3,5-difluor-4-metoxi-benzamid-oximot kapunk. Ezt a terméket 5 ml piridinben feloldjuk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten

5,6 ml trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. Hűtés után a termék megszilárdul. A szilárd anyagot vízzel öblítjük. 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

♦ 4

4. előállítási példa

3- (4-Hidroxi-fenil)-5-trifluor-metil-l,2,4-oxa-diazol előállítása [A (III) általános képletben: R2=^R3=^H/ R4=5-CF3~ —1,2,4-oxa-diazol-3-il]

13,32 g (0,1 mól) 4-metoxi-benzonitrilt, 20,85 g (0,3 mól) hidroxil-amin--hidrokloridot és 41,40 g (0,3 mól) kálium-karbonátot 400 ml abszolút etanolhoz adunk, majd a kapott reakcióelegyet 21 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A terméket szűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. 3,12 g (0,02 mól) 4-metoxi-benzamid-oximot kapunk.

.Ezt a terméket 5 ml piridinben feloldjuk, majd az ,ol-.. dathoz szobahőmérsékleten 5,7 ml (0,04 mól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az oldatot lehűtjük, az elegy megszilárdul. A szilárd elegyet vízzel öblítjük. 4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

5. előállítási példa

4- (2-Hidroxi-etil)-piperidin előállítása

a) 4-Piperidinil-ecetsav-etil-észtert feloldunk 50 ml CH2C12-ben, majd az oldathoz jégfürdővel történő hűtés közben

3,1 ml (22 mmol) trietil-amint, majd benzil-kloridot adunk, és a kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a szerves réteget vízzel, majd sóoldattal extraháljuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Átkristályosítás után 2,05 g N-benzil-4-piperidinil-ecetsav-etil-észtert kapunk. [A (XI) általános képletben: Y'=-CH2-, alkil=-C2H5)

b) 2 g (7,5 mmol) kapott intermediert THF-ben felvesszük és az oldathoz 0,4 g (10 mmol) LiAlH4-et és 5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd víz hozzácsepegtetésével a reakciót kioltjuk. A szerves réteget kálium-karbonáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott sárga színű olajos anyag állás közben kristályosodik, A termék N-benzil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidin. [Az (V) általános képletben: Y=-C2H4]

c) 4 mmol kapott intermediert, 15 mmol (3 ml) 5 mólos ammónium-formiátot és katalitikus mennyiségű szénhordozós palládium-katalizátort 25 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 2 órán át visszafolyatű hűtő alkalmazásával forraljuk. A kapott terméket meglugosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget kétszer sóoldattal, majd vízzel mossuk, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kívánt termék állás közben kristályosodik ki.

6. előállítási példa

4-(2-Hidroxi-metil)-piperidin előállítása

a) Kereskedelmi forgalomból beszerezhető 4-izonipekotinsav-etil-észtert 50 ml CH2C12-ben feloldunk, majd az oldathoz jégfürdőn történő hűtés közben 3,1 ml (22 mmol) trietil—amint adunk. A beadagolás után benzil-kloridot adunk a reakcióelegybe, majd az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a szerves réteget vízzel, majd sóoldattal extraháljuk és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Kristályosodás után 2,05 g N-benzil-4-izonipekotinsav-etil-észtert kapunk. [A (XI) ál19

talános képletben: Y' = vegyértékkötés, alkil=-C₂H5] g (12 mmol) kapott intermediert és 0,47 g (12 mmol) LiAlH4-et reagáltatunk és a fentiekben a 4-piperidin-etanolhoz hasonló módon feldolgozunk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Sárga színű, olajos anyagot kapunk, ami állás közben kristályosodik. Ά kapott termék N-benzil-4-(2-hidroxi-metil)—piperidin. [Az (V) általános képletben: Y=-CH₂-]

b) 4 mmol kapott intermediert, 15 mmol (3 ml) 5 mólos ammónium-formiátot és katalitikus mennyiségű szénhordozós palládium-katalizátort 25 ml metanolban feloldunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A terméket meglugosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget kétszer sóoldattal, majd vízzel mossuk, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kívánt vegyület állás közben kikristályosodik.

7, előállítási példa

3-Metil-5- [4- (2-hidroxi-etil) -1-piperidinil] -izoxazol előállítása [A (II) általános képletben: Ri=3-CH3-5-izoxazolil, Y=-C₂H₄]

a) 9,81 g (100 mmol) 5-amino-3-metil-izoxazolt,

200 ml NMP-t, 69 g kálium-karbonátot, 4,2 g kálium-jodidot és ml (500 mmol) allil-akrilátot tartalmazó reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a terméket dietil-éter és víz között megosztjuk. A vizes réteget kétszer 250 ml dietil-éterrel mossuk, majd a szerves rétegeket összegyűjtjük, és ezután há» · · ·« ♦♦»· «· • * « · * · ·« ♦ • · » 4 · · ♦ · · · · ♦ ·

- 20 romszor 1 n sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk. A szerves réteget ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 16,9 g (VII) képletű bisz-észtert kapunk.

b) 16,1 g kapott intermediert vízmentes benzolban felvesszük, majd az oldathoz nátrium-hidridet csepegtetünk és a reakcióelegyet ezután 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot, majd 14,2 ml vizet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet háromszor dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves rétegeket egyesítjük és magnézium—szulfáton vízmentesítjük. A szerves réteget vákuum alkalmazásával bepároljuk. 8,59 g (VIII') képletű ciklizált terméket kapunk.

c) 7,93 g (3,0 mmol) kapott intermediert THF-ben felvesszük, majd az oldathoz 2,62 ml (30 mmol) morfolint és

8,5 mg (76 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfinil)-palládiumot adunk és a kapott reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 80 ml dietil-étert adunk. Vízmentesítés után 3,71 g (IX¹) képletű piperidinont kapunk, hozam: 68%.

d) 3,75 g (20,8 mmol) kapott intermediert 20 ml THF—ben felvesszük, majd az oldathoz 20 perc alatt 90 ml THF-ben oldott 4,86 ml (30 mmol) trimetil-foszfono-acetátot csepegtetünk. A reakcióelegybe, miközben hőmérsékletét -78 °C-on tartjuk, 20 ml 1,8 mólos LDA/THF ciklohexános oldatát adjuk. A terméket szobahőmérsékletre melegítjük, majd 50 ml dietil-éter és 200 ml víz között megosztjuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután vá21 kuum alkalmazásával bepároljuk. 4,62 g (XIV) képletű észtert kapunk.

e) 7,2 g (40 mmol) réz(I)-bromidot és 75 ml THF-et tartalmazó oldatot 0 °C-ra lehűtünk, majd az oldathoz 11,2 ml 70 tömeg%-os NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 toluolos oldatát csepegtetjük. 8,0 ml n-butanolt és THF-ben oldott 0,18 g fenti intermediert tartalmazó oldatot 30 percen át kevertetünk. A reakciót ezután 25 ml víz adagolásával kioltjuk, majd a terméket 100 ml telített ammónium-klorid-oldathoz öntjük. A vizet réteget háromszor dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket összegyűjtjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Vákuum alkalmazásával a szerves réteget bepároljuk, (XV) képletű terméket kapunk.

f) 0,33 g fenti intermediert 4 ml THF-ben felveszünk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz ezután 15 perc alatt 3,2 ml 1 mólos diizobutil-alumínium-hidrid hexános oldatát csepegtetjük. A reakciót Rochelle-só és 5 ml víz adagolásával kioltjuk. A szerves réteget háromszor vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Kvantitatív hozammal a kívánt cím szerinti vegyületet kapjuk.

8. előállítási példa

1-(5-Metil-2-piridinil)-4-(2-hidroxi-etil) -piperidin előállítása [A (II) általános képletben: R1-5-CH3-2-piridinil,

Y=-C₂H₄] mmol 5-metil-2-bróm-piridint és 15 mmol 4-(2-hid roxi-etil)-piperidint 100 ml NMP/DIPEA (1:1) elegyben felveszünk, majd a kapott oldatot 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk.

A terméket 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd ezután háromszor vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kívánt cím szerinti vegyületet kapjuk.

9. előállítási példa

A 8. előállítási példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan, de az 5-metil-2-bróm-piridint a megfelelő halogén—piridinnel, halogén-pirimidinnel vagy halogén-pirazinnal helyettesítve, és a 4-(2-hidroxi-etil)-piperidint a megfelelő piperidinollal vagy piperidin-alkanollal helyettesítve az

1. táblázatban összefoglalt (II) általános képletű intermediereket állítjuk elő. A táblázatban a következő jelöléseket alkalmazzuk: pyr = piridinil-, pym = pirimidinil- és pyz = pirazinil-csoport. Az NMP/DIPEA (1:1) elegy = diizopropil-etil—amin és N-metil-pirrolidin (1:1) elegy. Ahol oldószerként n-butanolt sorolunk fel, ott a reakcióelegybe K₂CO3-at adunk. A táblázatban felsorolt (II) általános képletű intermedierek körébe tartozó vegyületeket további tisztítás nélkül használjuk fel a (I) általános képletű vegyületek előállításához.

- 23 (II) általános képletű intermedierek előállítása

-P cc3 f—!

N 'CD >

Ό •H

O Λί cö

0)

Fh

Z^x I—¹

	r—4	«-Μ		<	<	<
Fh	o	O		Cd	Cd	Cd	Cd
cd	c	G		O<	a.	Cb	Cb
N	<υ	«0	DJ	♦—4	n	»-<	»—<
ω	xJ	AJ	Ο-	o	O	o	o
Ό	p	p	Ι—<	-s»	\	\	\
	rd	,Ω	O	Cb	CL·	Cb	Cb
1—1	t			x	X	X	X
o	c	c		z	z	z	z

•H

WCD 'CD XP

H 2Ό

C(3 r~H'—'

Fm CD *O

O Fhqj

Pl-·Η rd z~x

I

II X

cn

CM

CM m

- CM ιο

CM ,-4 .-4 «-( Μ p «—4 «—4

Ο Ο O co CQ u O

	M	M		E
>		>4	>	>t
a	M	a 1	a 1	a 1	a 1	tM
’T		’T	CM	CM	CM	>1
1	a	1	1	1	1	a
<n	1	m	C*>	cn	o	1
X		T	re	X	x	CM
O		x_» 1	u *	o \|	o {
CM		CM	1 m	m

	co	CO	KO	σ\	<n	m
cn	n	CM	CM	CM		*-4
	X.
n		n	r-	•H	»4	m
	CO	CM

O CM CM O ·“< CM CM : : ί . ·. .· •·· «··« *« ·« ν·*«

- 24 A végtermékek előállítása

1. példa [Az (I) általános képletben: Ri=5-CH₃-2-piridinil, R₂=3-CH₃, R3-5-CH3, R₄=2-CH₃-2H-tetrazol-5-il, Y=-C₂H₄]

9,8 mmol 2-metil-5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2H-tetrazolt (III), 8,9 mmol 1-(5-metil-2-piridinil)-4-(2-hidroxi-etil)-piperidint (II) és 2,57 g TPP-t 150 ml diklór-metánban felveszünk, majd az oldatot jégfürdőn lehűtjük. A reakcióelegybe ezután 30 perc alatt 1,79 g DEAD-ot és 2,5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk. Ά beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegybe 50 ml vizet adunk a reakció kioltására, majd a vizes réteget kétszer diklór-metánnal mossuk, a szerves rétegeket összegyűjtjük és 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal, sóoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist ezután magnézium—szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A nyersterméket etanolból kristályosítjuk. A kívánt (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó cím szerinti vegyületet 66%-os hozammal kapjuk. Olvadáspont: 174-176 °C.

2-12. példák

Az 1. példa szerinti eljárással eljárva, de 2-metil-5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2H—tetrazol és l-(5-metil-2—piridinil)-4-(2-hidroxi-etil)-piperidin helyett a megfelelő (III) általános képletű fenolt és a megfelelő (II) általános képletű piperidint alkalmazva a 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

- 25 A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: Tét - (2H-tetrazolil-csoport, Pyr = piridinilcsoport,

Pyz = pirazinilcsoport és Isox = izoxazolilcsoport.

• »

- 26 (I) általános képletű intermedierek előállítása

>1

Cu

I CM

I n x o t ιΛ

Jj xJ	aJ	u	f
0 Φ	0	Φ	CM
Η H	e-	H	1 c
i · in in 1 1	<n 1	Λ 1	Áh
η n	n	n	' ¹⁰
X X	X	X	tM
o o 1 \|	o I	o j	<0 X
1 1 CM CM	CM	CM	O
cn	n	CO
X	X	X
o	u	o i
in x	m	1 in	X
\ *-S.	-s.	\
n x	r>	ΓΊ	X
X	X	X
o	u	o
<n	n	ΓΊ
*-t CM	o	CM	CM

	X
CÜ	cö c
TÍ
r-’
XD
CL,	ra

M	M	M		M
>1	>>	>.	>1	ZS
CU	cu	Ű4	Ou	04
1	1	1 M	1	1 M
CM	CM	CM >»		>*
1	1	1 04	1	1 04
	m	<n i	<n	m i
X	X	X Ό-	X	x
o	o	o	o I	o 1
*n	*n	*n	CM	CM

CM	m	\r *n	lO	(—· CD

bl a

CM σ' . példa [Az (I) általános képletben: R_x=5-CH3-2-pirimidinil, R₂=R₃=-H, R₄=2-CH₃-2H-tetrazol-5-il, Y=-C₂H₄]

a) 16,5 g (0,1 mól) 4-piridinil-ecetsav-etil-észtert,

8,4 ml (0,1 mól) 12 n hidrogén-kloridot és 2,5 g platina-oxidot abszolút etanolban feloldunk, majd 280 kPa nyomáson Parr rázólombikban hidrogénnel hidrogénezünk. 1 óra eltelte után a reakcióedény tartalmát átszűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 27,79 g 4-piperidinil-ecetsav-etil-észtert kapunk.

b) A kapott anyagot nitrogéngáz atmoszférában 100 ml diklór-metán és 13,8 ml (0,12 mól) benzil-klorid elegyében feloldjuk. A reakcióelegyhez jéghűtés közben 16,7 ml (0,12 mól) trietil-amint csepegtetünk. A beadagolás végén a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át kevertetjük. A szerves réteget ezután vízzel, majd egy bázissal és ezt kővetően telített sóoldattal mossuk. A szerves réteget vákuum alkalmazásával bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, ami kristályosodik. 14,61 g (56%) N-benzil-4-piperidinil-ecetsav-etilésztert kapunk. [A (XI) általános képletben: alkil=-C2H5,

Y'=-CH₂-J

c) 14,40 g (0,055 mól) kapott vegyületet nitrogéngáz atmoszférában 100 ml vízmentes· THF-ben felvesszük. Az oldathoz lassan 2,3 g (0,06 mól) lítium-alumínium-hidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót ezután víz/dietil-éter elegyével kioltjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidroxiddal meglugosítjuk, a szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum al28 * ·· ·* ···· ·· • · « ·· « ·· · • · J « · · · ··· ···· ·« ·· ···· kalmazásával bepároljuk. N-benzil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidint [az (V) általános képletben: Y=-C2H4-] kapunk, kvantitatív hozammal.

d) 5,98 g (0,025 mól) kapott alkoholt 125 ml diklór- —metánban 0 °C hőmérsékleten felvesszük. Az oldatba nitrogéngáz atmoszférában 0,025 mól TPP-t, 0,025 mól 2-metil-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt adunk, és további 25 ml diklór-metánban oldva 0,025 mól DEAD—ot csepegtetünk. A beadagolás után a reakciőelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. (XVI) képletű intermediert kapunk.

e) 3,91 g (9,64 mmol) kapott intermediert, 7 ml (35 mmol) 5 mólos ammónium-formiátot és katalitikus mennyiségű szénhordozós palládiumot 50 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakciőelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 1,63 g debenzilezett terméket [a (IV) általános képletben: R2=^R3=^-H/ Y=-C2H4~, R4=2-CH3—2H—tetrazol-5-il-csoport] kapunk.

f) 5,5 mmol kapott terméket és 6,7 mmol 2-klór-5-metil—pirimidint 5 ml NMP/DIPEA (1:1) elegyében felvesszük, majd a kapott oldatot 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, majd 1 éjszakán át állni hagyj uk.

A reakciőelegyet ötször 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves frakciókat összegyűjtjük, majd 2 n nátrium-hidroxiddal és ezt követően háromszor vízzel extraháljuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük és ezután vákuum alkalma- 29 zásával bepároljuk. A kívánt (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet kapjuk. Hozam: 46%.

14. példa [Az (I) általános képletben: R₁=4-Cl-5-CH3-2-pirimidinil, R2=R3=~H, R4=2-CH3-2H-tetrazol-5-il, Y=-C2H4~] A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítjuk elő 700 ml 2,4-diklór-5-metil-pirimidin és 700 mmol 13e) példa szerinti intermediert [a (IV) általános képletben: Y=-C2H4-, R2=R3=-H, R4=2-CH3-2H-tetrazol—5—il] alkalmazva NMP/DIPEA (1:1) elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása melletti 16 órán át tartó forralással. A feldolgozás után a terméket 76%-os hozammal kapjuk.

15. példa [Az (I) általános képletben: R]_ = 5-CH3-2-piridinil, r₂=r₃=-H, R₄=2-CH3-2H-tetrazol-5-il, Y=-C₂H₄-] 1,57 g (5,1 mmol) 13e) példa szerinti intermediert [a (IV) általános képletben: Y=-C2H4~, R₂=R3=-H, R4=2-CH3-2H—tetrazol—5—il] és 4,3 g (25 mmol) 5-metil-2-bróm-piridint 6 ml NMP/DIPEA (1:1) elegyében felvesszük, majd a kapott oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegybe hűtés után 50 ml vizet adunk. A reakcióelegyet ezután háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, háromszor vízzel, majd sóoldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 4,9 g kívánt (I) általános képletű vegyületet kapunk 57%-os hozammal.

···:

« · 4 ·4 • 4 44 ··· ··· ···» 4· ······

16. példa [Az (I) általános képletben: Ri=5-CH₃-2-piridinil, r₂=R₃=-H, R4 = 5-CH₃-1,2,4-oxa-diazol-3-il, Y=-C2H4-] DIPEA/NMP (1:1) elegyben oldott ekvimoláris mennyiségű 4-(2-hidroxi-etil)-piperidint és 2-bróm-5-metil-piridint tartalmazó reakcióelegyet 140 °C hőmérsékleten, 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd kétszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajat 80 térfogati etil-acetátot és 20 térfogat% hexánt tartalmazó eluenssel egy rövid szilikagél tölteten átbocsájtjuk, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet kapunk (^Ri=5-CH₃-2-piridinil, Y=-C₂H4-).

A kapott vegyületet minimális mennyiségű THF-ben, ami ekvimoláris mennyiségű TPP-t és 4-ciano-fenolt tartalmaz, felvesszük. A kevert, hűtött oldathoz THF-ben oldott ekvimoláris mennyiségű DEAD-et csepegtetünk. A beadagolás végén az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 1 éjszakán át az oldatot ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd ezt követően vízzel, 10 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. (XII) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet kapunk (R₁=5-CH₃-2-piridinil, R₂=R₃=-H, Y=-C₂H₄-).

• 44 ···♦ » ν 4 9

4 · · • *4 · .: .· ·

·· · * ·

- 31 A kapott intermediert, ekvimoláris mennyiségű hidroxil—amin--hidrokloridot, ekvimoláris mennyiségű nátrium—acetát-trihidrátot, 25 ml etanolt és 5 ml vizet tartalmazó reakcióelegyet 2-8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékhoz 25 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután jéggel hűtött 400 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldathoz öntjük a reakció kioltása céljából. Az oldatot diklór-metánnal extraháljuk, majd az oldószert evaporáljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó kívánt vegyületet kapjuk.

Nyilvánvaló, hogy a 3. és 4. előállítási példák szerinti termékeket bármelyik (II) általános képletű intermedierrel reagáltathatjuk az 1-12. példa szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületek előállítására.

Biológiai viszgálatok

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek biológiai vizsgálata azt mutatja, hogy ezek a vegyületek vírusellenes hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek hatásosak a vírus replikáció in vitro gátlásában és elsősorban picornavírusok - beleértve az enterovírusokat, echovírust és coxsackie vírust - és különösen a rinovírusok számos törzse ellen aktívak. A találmány szerinti vegyületek picornavírusok elleni in vitro vizsgálata azt mutatja, hogy a vírus replikáció gátlása 0,01 - 5 ^g/ml minimális inhibitor koncentrációnál (MIC) bekövetkezik.

Az MIC értékeket szabványos plakk csökkenés vizsgálati módszerrel határozzuk meg a következő módon: egysejtrétegű HeLa (Ohio) sejttenyészetet fertőzünk olyan víruskoncentrációnál, hogy a kontroll vizsgálatban (gyógyszer nincs jelen) megközelítőleg az egysejtrétegben 80 plakkot kapjunk. A vizsgálandó vegyület sorozathígításos oldatait az agar közeg fedőrétegbe, és néhány esetben az adszorpciós periódus folyamán is, keverjük bele. Az MIC értéknek azt a koncentrációt fogadjuk el, amelynél a vizsgált vegyület a plakkok számát 50%-kal csökkenti.

A szabványos vizsgálati eljárásban a vegyületeket 15 humán rinovírus (HRV) szerotípus, azaz HRV-2, -ΙΑ, -IB, -6, -14, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 és -41 ellen folytatjuk le. Az MIC értékek súlyozott átlagát minden egyes rinovírus szerotípusra meghatározzuk és a vegyület hatásosságát MIC5Q és MICgQ értékekben adjuk meg. Ezek az értékek a vegyületek azon koncentrációjának felelnek meg, amely koncentrációnál a vizsgált szerotípusnak 50% és 80%-át gátolják.

A vizsgálati eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. Az MICgg értékek után megadjuk a szerotípusok számát (N).

♦··· ·9 * · • · • V · «· *···

.:

···

Táblázat

Példa sorszáma	mic₅₀	mic₈₀	N=
1.	49,93	99	2
2.	1,85	2,6	2
3.	82,524	99	6
4 .	83,117	99	6
5.	50,75	99	2
6.	50,1	99	2
7 .	1,14	2,9	3
8.	46,2029	99	7
9.	0,52	0,63	2
10 .	42,503	99	14
11.	23,262	50,87	13
12 .	77,585	99	13
13 .	66,144	99	12
14 .	41,553	99	12
15 .	0,205	0,26	2

A találmány szerinti vírusellenes készítményeket topikális, vagy intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában történő parenterális adagoláshoz, vagy intranazális vagy oftalmiás felhasználásokhoz egy gyógyszerészetileg elfogadható vizes, szerves vagy vizes/szerves közeggel készített híg oldat vagy szuszpenzió formájában készíthetjük el; vagy orális adagoláshoz hagyományos gyógyszerészeti segédanyagokkal tabletta, kapszula vagy vizes szuszpenzió formára hozhatjuk.

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói, ahol a képletben

R1 jelentése (i), (j), (k) vagy (1) általános képletű csoport;

R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport ;

Rg jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

R10 jelentése rövid szénláncú alkil-, difluor-metilvagy trifluor-metil-csoport; és

Y jelentése vegyértékkötés vagy rövid, szénláncú alkiléncsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Y jelentése vegyértékkötés, metilén- vagy etiléncsoport.

3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében • ·* ·· ···· «· ·· · W · · C 4· * · · 4 ·· • · * · · 44 ··· ···· ·· ··4···

R1 jelentése (i) általános képletű csoport.

4. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R4 jelentése 2-R7-5-tetrazolil-csoport, és

R2, R3, R5 és Rg jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.

5. A 4. igénypont szerinti olyan (I) általános kép- letű vegyületek, amelyek képletében

R2, R3, R5, Rg és R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

6. A 5. igénypont szerinti olyan (I) általános kép- vegyületek, amelyek képletében

^Ri jelentése R2 és R3 jelentése R₄ jelentése Y jelentése ^R1 jelentése ^R2 jelentése ^r3 jelentése r₄ jelentése Y jelentése ^R1 jelentése R2 és R3 jelentése r₄ j elentése Y jelentése

5-metil-2-piridinil-csoport, hidrogénatom,

2-metil-5-tétrázolil-csoport, vegyértékkötés; vagy

2-metil-4-piridinil-csoport,

5-metilcsoport,

2-metil-5-tetrazolil-csoport, etiléncsoport

5-metil-2-piridinil-csoport, hidrogénatom,

2-metil-5-tetrazolil-csoport, etiléncsoport.

és és és vegyületek, amelyek képletében

R4 jelentése -COOR9.

8. A 7. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű

·· ·· ··*· «· ·· • · • • • * V 4 • • ♦ • · • • • · • · · «·· ···· ·· ·« ····

vegyületek, amelyek képletében ^R1 jelentése 5-metil-2-piridinil-csoport,

R2 és R3 jelentése hidrogénatom,

R₉ jelentése etilcsoport, és jelentése etiléncsoport.

9. Gyógyászati készítmény, azzal jelle- mezve , hogy egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó anyagot tartalmaz.

10. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg megfelelő savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy l-Ri-4-hidroxi- vagy (II) általános képletű l-Rl-4-hidroxi-alkil-piperidint egy (III) általános képletű fenollal reagáltatunk trifenilfoszfin és dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében egy inért oldószerben; vagy

b) egy megfelelő (XVII) általános képletű halogén- —piridint, (XVIII) általános képletű halogén-pirimidint vagy (XIX) általános képletű halogén-pirazint, ahol a képletekben X jelentése halogénatom, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy inért oldószerben, előnyösen egy bázis jelenlétében.

11. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverünk.