JPH10130241A - 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 - Google Patents
新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬Info
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【解決手段】 一般式(1)
〔式中、R1 はH又はカルボキシ保護基、R2 はH又は
保護されていてもよいヒドロキシル、R3 はH、ハロゲ
ン又はニトロ、R4 は置換基を有していてもよい低級ア
ルキル、X1 は窒素原子又は CR5 (ここでR5 は
H又はハロゲンを示す)を示し、A1 及びA2 はそれぞ
れC2-4の直鎖又は分岐鎖のアルキレン、lは0〜2の
整数、Zはハロゲンなどを示す〕 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並び
にこれを含有する医薬。 【効果】 GP II b/III a拮抗作用を有する血小板
凝集阻害剤であり、閉塞性動脈硬化症のような末梢循環
障害、狭心症のような虚血性心疾患、脳血栓等の肺血管
性障害、動脈血栓、動脈硬化症等の予防剤及び治療剤と
して有用である。
保護されていてもよいヒドロキシル、R3 はH、ハロゲ
ン又はニトロ、R4 は置換基を有していてもよい低級ア
ルキル、X1 は窒素原子又は CR5 (ここでR5 は
H又はハロゲンを示す)を示し、A1 及びA2 はそれぞ
れC2-4の直鎖又は分岐鎖のアルキレン、lは0〜2の
整数、Zはハロゲンなどを示す〕 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並び
にこれを含有する医薬。 【効果】 GP II b/III a拮抗作用を有する血小板
凝集阻害剤であり、閉塞性動脈硬化症のような末梢循環
障害、狭心症のような虚血性心疾患、脳血栓等の肺血管
性障害、動脈血栓、動脈硬化症等の予防剤及び治療剤と
して有用である。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、GPIIb/IIIa
拮抗剤として有用な新規なピリドンカルボン酸誘導体又
はその塩並びにこれを有効成分とする医薬に関するもの
である。
拮抗剤として有用な新規なピリドンカルボン酸誘導体又
はその塩並びにこれを有効成分とする医薬に関するもの
である。
【0002】
【従来の技術】近年、血栓症は主要な死因の一つであ
り、心筋梗塞、脳梗塞などの動脈血栓性疾患を合計する
と癌を越えて最大の死因となっている。血管内の凝血塊
である血栓は血管内における血小板の凝集によりひき起
こされるが、かかる血栓の発生要因は、血管壁損傷等の
血管の病変、血流障害、血液成分の変化等であるが、特
に血管の病変、具体的には動脈硬化症などが原因となる
場合が多い。
り、心筋梗塞、脳梗塞などの動脈血栓性疾患を合計する
と癌を越えて最大の死因となっている。血管内の凝血塊
である血栓は血管内における血小板の凝集によりひき起
こされるが、かかる血栓の発生要因は、血管壁損傷等の
血管の病変、血流障害、血液成分の変化等であるが、特
に血管の病変、具体的には動脈硬化症などが原因となる
場合が多い。
【0003】一般的には血小板凝集は、血小板がAD
P、コラーゲン、トロンビン等の血小板凝集惹起物質に
よって活性化され、血小板表面上のインテグリンに属す
る糖蛋白GPIIb/IIIaと血中のフィブリノーゲンや
フォンビルブランド因子等の粘着蛋白とが結合すること
によってもたらされると考えられている(Blood,80,138
6-1404,1992、Cell,65,359-362)。更に、フィブリノー
ゲンとの結合は、GPIIb/IIIaがフィブリノーゲン
中のArg−Gly−Asp−構造(RGD)を認識す
ることによりなされることが明らかにされている。
P、コラーゲン、トロンビン等の血小板凝集惹起物質に
よって活性化され、血小板表面上のインテグリンに属す
る糖蛋白GPIIb/IIIaと血中のフィブリノーゲンや
フォンビルブランド因子等の粘着蛋白とが結合すること
によってもたらされると考えられている(Blood,80,138
6-1404,1992、Cell,65,359-362)。更に、フィブリノー
ゲンとの結合は、GPIIb/IIIaがフィブリノーゲン
中のArg−Gly−Asp−構造(RGD)を認識す
ることによりなされることが明らかにされている。
【0004】かかる血小板の凝集は通常は創傷等による
出血部位において止血血栓を形成して出血を止める役割
を有するものの、一方では血管内における病的血栓形
成、具体的には例えば動脈硬化巣等のいわゆる血栓症に
も重大な役割をもっている。即ち、動脈硬化巣等におい
ては活性化している血管内皮細胞、あるいは傷害によっ
て露出した血管内皮下組織に血小板が粘着することによ
り病的血栓の形成原因となる。
出血部位において止血血栓を形成して出血を止める役割
を有するものの、一方では血管内における病的血栓形
成、具体的には例えば動脈硬化巣等のいわゆる血栓症に
も重大な役割をもっている。即ち、動脈硬化巣等におい
ては活性化している血管内皮細胞、あるいは傷害によっ
て露出した血管内皮下組織に血小板が粘着することによ
り病的血栓の形成原因となる。
【0005】従って、GPIIb/IIIaと粘着タンパク
との結合を阻害し血小板粘着や凝集を阻止することによ
り血栓症を予防・治療する医薬品が求められており、こ
れまでに、GPIIb/IIIaに対するモノクローナル抗
体やRGD配列を含むペプチド等が強力な血小板凝集阻
害作用を有することが見出され(WO94/22911
号、特開平8−119936号公報等)、最近では非ペ
プチドで低分子のGPIIb/ IIIa拮抗剤も見出されて
いる(特開平4−288051号、特開平7−1881
65号、特開平7−188196号、特開平7−252
254号公報等)。
との結合を阻害し血小板粘着や凝集を阻止することによ
り血栓症を予防・治療する医薬品が求められており、こ
れまでに、GPIIb/IIIaに対するモノクローナル抗
体やRGD配列を含むペプチド等が強力な血小板凝集阻
害作用を有することが見出され(WO94/22911
号、特開平8−119936号公報等)、最近では非ペ
プチドで低分子のGPIIb/ IIIa拮抗剤も見出されて
いる(特開平4−288051号、特開平7−1881
65号、特開平7−188196号、特開平7−252
254号公報等)。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来より血栓
阻害剤として用いられているペプチド誘導体は、アミノ
ペプチダーゼやカルボキシペプチダーゼ、種々のエンド
ペプチダーゼ例えばセリンプロテアーゼなどの酵素によ
って加水分解されるため、生体内やこれらの酵素の存在
する溶液中における安定性が十分でなく、投与方法が限
られ製剤的にも問題がある。また、非ペプチド系の化合
物においては、血小板凝集阻害活性の強さや経口吸収性
の点で十分と言えるものではなく、投与形態を選ばず効
果が明瞭なGPIIb/IIIa拮抗剤が望まれている。
阻害剤として用いられているペプチド誘導体は、アミノ
ペプチダーゼやカルボキシペプチダーゼ、種々のエンド
ペプチダーゼ例えばセリンプロテアーゼなどの酵素によ
って加水分解されるため、生体内やこれらの酵素の存在
する溶液中における安定性が十分でなく、投与方法が限
られ製剤的にも問題がある。また、非ペプチド系の化合
物においては、血小板凝集阻害活性の強さや経口吸収性
の点で十分と言えるものではなく、投与形態を選ばず効
果が明瞭なGPIIb/IIIa拮抗剤が望まれている。
【0007】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明は、かかる実状に鑑み、血栓症において優れた治療
効果を有する化合物を得るべく鋭意検討した結果、下記
一般式(1)で表わされる化合物が、強力なGPIIb/
IIIa拮抗作用を有し、血小板粘着や凝集を強力に阻害
することを見出し、本発明を完成するに至った。
発明は、かかる実状に鑑み、血栓症において優れた治療
効果を有する化合物を得るべく鋭意検討した結果、下記
一般式(1)で表わされる化合物が、強力なGPIIb/
IIIa拮抗作用を有し、血小板粘着や凝集を強力に阻害
することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0008】すなわち、本発明は次の一般式(1)
【0009】
【化4】
【0010】〔式中、R1 は水素原子又はカルボキシ保
護基を示し、R2 は水素原子又は保護されていてもよい
ヒドロキシル基を示し、R3 は水素原子、ハロゲン原子
又はニトロ基を示し、R4 は置換基を有していてもよい
低級アルキル基を示し、X1 は窒素原子又は CR5
(ここでR5 は水素原子又はハロゲン原子を示す)を示
し、A1 及びA2 はそれぞれ炭素数2〜4の直鎖又は分
岐鎖のアルキレン基を示し、lは0〜2の整数を示し、
Zはハロゲン原子又は下記式(a)
護基を示し、R2 は水素原子又は保護されていてもよい
ヒドロキシル基を示し、R3 は水素原子、ハロゲン原子
又はニトロ基を示し、R4 は置換基を有していてもよい
低級アルキル基を示し、X1 は窒素原子又は CR5
(ここでR5 は水素原子又はハロゲン原子を示す)を示
し、A1 及びA2 はそれぞれ炭素数2〜4の直鎖又は分
岐鎖のアルキレン基を示し、lは0〜2の整数を示し、
Zはハロゲン原子又は下記式(a)
【0011】
【化5】
【0012】(ここで、X2 は窒素原子又はCHを示
し、m及びnはそれぞれ1又は2の数を示し、R6 はア
ミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル
基又は次式(b)
し、m及びnはそれぞれ1又は2の数を示し、R6 はア
ミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル
基又は次式(b)
【0013】
【化6】
【0014】(ここで、R7 は水素原子又はアミノ保護
基を示し、X3 は窒素原子又はCHを示し、A3 は単結
合、−(CH2)p−(ここで、pは1〜3の整数を示
す)、−CO−又は−COCO−を示す)で示される基
を示す)で示される基を示す〕で表わされるピリドンカ
ルボン酸誘導体又はその塩並びにこれを含有する医薬を
提供するものである。
基を示し、X3 は窒素原子又はCHを示し、A3 は単結
合、−(CH2)p−(ここで、pは1〜3の整数を示
す)、−CO−又は−COCO−を示す)で示される基
を示す)で示される基を示す〕で表わされるピリドンカ
ルボン酸誘導体又はその塩並びにこれを含有する医薬を
提供するものである。
【0015】ここで、本明細書中、一般式(1)で表わ
されるピリドンカルボン酸誘導体の置換基において「低
級」とは、炭素数1〜7のものを示すが、このうち特に
炭素数1〜5のものが好ましい。
されるピリドンカルボン酸誘導体の置換基において「低
級」とは、炭素数1〜7のものを示すが、このうち特に
炭素数1〜5のものが好ましい。
【0016】一般式(1)中、R1 としては、水素原子
又はカルボキシ保護基を示すが、ここでカルボキシ保護
基とは、カルボン酸エステルのエステル残基をいい、R
1 として用いられるものとして比較的容易に解裂して、
対応する遊離のカルボキシル基を生じる任意のものが挙
げられる。これらR1 として用いられるカルボキシ保護
基の具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、
t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等
の低級アルキル基;ビニル基、アリル基、1−プロペニ
ル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプ
テニル基等の低級アルケニル基;ベンジル基等のアラル
キル基;フェニル基、ナフチル基等のアリール基等の加
水分解や接触還元等の穏和な条件で処理することにより
脱離するもの、又はアセトキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基;メトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシ
カルボニルオキシエチル基等の低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル基;メトキシメチル基等の低級ア
ルコキシメチル基;フタリジル基等のラクトニル基;1
−ジメチルアミノエチル基等のジ低級アルキルアミノ低
級アルキル基;(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソール−4−イル)メチル基等の生体内で容易に脱
離するもの等が挙げられる。ここで、R1 としては水素
原子が好ましい。
又はカルボキシ保護基を示すが、ここでカルボキシ保護
基とは、カルボン酸エステルのエステル残基をいい、R
1 として用いられるものとして比較的容易に解裂して、
対応する遊離のカルボキシル基を生じる任意のものが挙
げられる。これらR1 として用いられるカルボキシ保護
基の具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、
t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等
の低級アルキル基;ビニル基、アリル基、1−プロペニ
ル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプ
テニル基等の低級アルケニル基;ベンジル基等のアラル
キル基;フェニル基、ナフチル基等のアリール基等の加
水分解や接触還元等の穏和な条件で処理することにより
脱離するもの、又はアセトキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基;メトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシ
カルボニルオキシエチル基等の低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル基;メトキシメチル基等の低級ア
ルコキシメチル基;フタリジル基等のラクトニル基;1
−ジメチルアミノエチル基等のジ低級アルキルアミノ低
級アルキル基;(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソール−4−イル)メチル基等の生体内で容易に脱
離するもの等が挙げられる。ここで、R1 としては水素
原子が好ましい。
【0017】R2 としては、水素原子又は保護されてい
てもよいヒドロキシル基を示すが、ここで保護されてい
てもよいヒドロキシル基における保護基としては、ヒド
ロキシル基を化学反応から保護し、所望の反応終了後に
容易に除去され得るものであれば特に限定されず、例え
ばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル
基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、ヘプチル基等の低級アルキル基;
ベンジル基、1−フェニルエチル基等のアラルキル基;
フェニル基、ナフチル基等のアリール基;ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基等の低級アルカノイル基;メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル
基;ベンゾイル基、ナフトイル等のアロイル基などが挙
げられ、このうちアラルキル基が好ましく、ベンジル基
が特に好ましい。
てもよいヒドロキシル基を示すが、ここで保護されてい
てもよいヒドロキシル基における保護基としては、ヒド
ロキシル基を化学反応から保護し、所望の反応終了後に
容易に除去され得るものであれば特に限定されず、例え
ばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル
基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、ヘプチル基等の低級アルキル基;
ベンジル基、1−フェニルエチル基等のアラルキル基;
フェニル基、ナフチル基等のアリール基;ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基等の低級アルカノイル基;メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル
基;ベンゾイル基、ナフトイル等のアロイル基などが挙
げられ、このうちアラルキル基が好ましく、ベンジル基
が特に好ましい。
【0018】R3 、Z及びR5 で示されるハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が挙げられ、これらのうち、フッ素原子又は塩素原子
が好ましい。
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が挙げられ、これらのうち、フッ素原子又は塩素原子
が好ましい。
【0019】R4 で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、i−プロピル基、ブチル基、i−ブチル
基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、i−ペ
ンチル基、ネオペンチル、t−ペンチル基、ヘキシル
基、i−ヘキシル基、ヘプチル基、1−エチルプロピル
基、1、1−ジメチルブチル基、2、2−ジメチルブチ
ル基、3、3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル等
の炭素数1〜7の低級アルキル基;ヒドロキシメチル
基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等のヒ
ドロキシ低級アルキル基;クロロメチル基、クロロエチ
ル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオ
ロメチル基等のハロ低級アルキル基;アミノメチル基、
ジメチルアミノメチル基、2−アミノエチル基、2−ジ
メチルアミノエチル基等のアミノ低級アルキル基;メト
キシエチル基、エトキシエチル基、ジメトキシエチル基
等のアルコキシ低級アルキル基等が挙げられ、これらの
うち炭素数1〜5のアルキル基、ヒドロキシC1-5アル
キル基、ハロC1-5アルキル基、アミノC1-5アルキル
基、C1-5アルコキシ基、C1-5アルキル基が好ましく、
メチル基、エチル基、プロピル基、2−ヒドロキシエチ
ル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシエチル基等が
特に好ましい。
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、i−プロピル基、ブチル基、i−ブチル
基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、i−ペ
ンチル基、ネオペンチル、t−ペンチル基、ヘキシル
基、i−ヘキシル基、ヘプチル基、1−エチルプロピル
基、1、1−ジメチルブチル基、2、2−ジメチルブチ
ル基、3、3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル等
の炭素数1〜7の低級アルキル基;ヒドロキシメチル
基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等のヒ
ドロキシ低級アルキル基;クロロメチル基、クロロエチ
ル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオ
ロメチル基等のハロ低級アルキル基;アミノメチル基、
ジメチルアミノメチル基、2−アミノエチル基、2−ジ
メチルアミノエチル基等のアミノ低級アルキル基;メト
キシエチル基、エトキシエチル基、ジメトキシエチル基
等のアルコキシ低級アルキル基等が挙げられ、これらの
うち炭素数1〜5のアルキル基、ヒドロキシC1-5アル
キル基、ハロC1-5アルキル基、アミノC1-5アルキル
基、C1-5アルコキシ基、C1-5アルキル基が好ましく、
メチル基、エチル基、プロピル基、2−ヒドロキシエチ
ル基、ジメチルアミノエチル基、メトキシエチル基等が
特に好ましい。
【0020】一般式(1)中、X1 は窒素原子又は C
R5 (ここでR5 は水素原子又はハロゲン原子を示
す)を示すが、X1 としてはこのうち、窒素原子又は
CR5においてR5 がフッ素原子又は塩素原子であるも
のが好ましい。
R5 (ここでR5 は水素原子又はハロゲン原子を示
す)を示すが、X1 としてはこのうち、窒素原子又は
CR5においてR5 がフッ素原子又は塩素原子であるも
のが好ましい。
【0021】A1 及びA2 で示される炭素数2〜4の直
鎖又は分枝鎖のアルキレン基としては、例えば、エチレ
ン基、プロピレン基、トリメチレン基、ブチレン基、テ
トラメチレン基等が挙げられ、これらのうち、直鎖のア
ルキレン基がより好ましく、エチレン基又はトリメチレ
ン基が特に好ましい。
鎖又は分枝鎖のアルキレン基としては、例えば、エチレ
ン基、プロピレン基、トリメチレン基、ブチレン基、テ
トラメチレン基等が挙げられ、これらのうち、直鎖のア
ルキレン基がより好ましく、エチレン基又はトリメチレ
ン基が特に好ましい。
【0022】一般式(1)中、lは0〜2の整数を示す
が、1又は2が特に好ましい。
が、1又は2が特に好ましい。
【0023】一般式(1)中、Zはハロゲン原子又は前
記式(a)で表わされる基を示し、前記式(a)中、R
6 としては、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基又は前記式(b)で表わされる基が挙
げられる。
記式(a)で表わされる基を示し、前記式(a)中、R
6 としては、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基又は前記式(b)で表わされる基が挙
げられる。
【0024】ここでR6 で示されるアミノ低級アルキル
基とは、1個又は2個のアミノ基で置換された低級アル
キル基をいい、このうちアミノC1-5アルキル基が好ま
しく、アミノメチル基、1−アミノエチル基、2−アミ
ノエチル基、1−アミノ−1−メチルエチル基が特に好
ましい。
基とは、1個又は2個のアミノ基で置換された低級アル
キル基をいい、このうちアミノC1-5アルキル基が好ま
しく、アミノメチル基、1−アミノエチル基、2−アミ
ノエチル基、1−アミノ−1−メチルエチル基が特に好
ましい。
【0025】またR6 で示される低級アルキルアミノ低
級アルキル基としては、1個又は2個の低級アルキルで
置換されたアミノ低級アルキル基をいい、このうちモノ
C1- 5アルキルアミノC1-5アルキル基、ジC1-5アルキ
ルアミノC1-5アルキル基が好ましく、メチルアミノメ
チル基、ジメチルアミノメチル基、2−メチルアミノエ
チル基が特に好ましい。
級アルキル基としては、1個又は2個の低級アルキルで
置換されたアミノ低級アルキル基をいい、このうちモノ
C1- 5アルキルアミノC1-5アルキル基、ジC1-5アルキ
ルアミノC1-5アルキル基が好ましく、メチルアミノメ
チル基、ジメチルアミノメチル基、2−メチルアミノエ
チル基が特に好ましい。
【0026】式(b)中、R7 は水素原子又はアミノ保
護基を示し、ここでR7 で示されるアミノ保護基として
は、アミノ基を化学反応から保護し、所望の反応終了後
に容易に除去され得るものであれば何れでもよく、例え
ばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイ
ル基、ヘキサノイル基等の低級アルカノイル基;メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキ
シカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基;ベンゾイル基、トルオイル
基、ナフトイル基等のアロイル基;フェニルアセチル
基、フェニルプロピオニル基等のアリール低級アルカノ
イル基;フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカル
ボニル基等のアリールオキシカルボニル基;フェノキシ
アセチル基、フェノキシプロピオニル基等のアリールオ
キシ低級アルカノイル基;ベンジルオキシカルボニル
基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキ
シカルボニル基;ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒ
ドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ
る。
護基を示し、ここでR7 で示されるアミノ保護基として
は、アミノ基を化学反応から保護し、所望の反応終了後
に容易に除去され得るものであれば何れでもよく、例え
ばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイ
ル基、ヘキサノイル基等の低級アルカノイル基;メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキ
シカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基;ベンゾイル基、トルオイル
基、ナフトイル基等のアロイル基;フェニルアセチル
基、フェニルプロピオニル基等のアリール低級アルカノ
イル基;フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカル
ボニル基等のアリールオキシカルボニル基;フェノキシ
アセチル基、フェノキシプロピオニル基等のアリールオ
キシ低級アルカノイル基;ベンジルオキシカルボニル
基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキ
シカルボニル基;ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒ
ドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ
る。
【0027】また、式(b)中のA3 のうち、−(CH
2)p−としてはメチレン基、エチレン基及びトリメチレ
ン基が挙げられるが、メチレン基が特に好ましい。
2)p−としてはメチレン基、エチレン基及びトリメチレ
ン基が挙げられるが、メチレン基が特に好ましい。
【0028】式(a)で示される基の好ましい具体例と
しては、3−アミノメチルアゼチジン−1−イル基、3
−ジメチルアミノメチルアゼチジン−1−イル、3−メ
チルアミノメチルアゼチジン−1−イル基、3−ジメチ
ルアミノメチルアゼチジン−1−イル基、3−アミノエ
チルアゼチジン−1−イル基、3−アミノメチルピロリ
ジン−1−イル基、3−アミノエチルピロリジン−1−
イル基、3−メチルアミノメチルピロリジン−1−イル
基、3−ジメチルアミノメチルピロリジン−1−イル
基、3−エチルアミノメチルピロリジン−1−イル基、
4−(ピペリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル
基、4−(ピペリジン−4−イル−メチル)ピペリジン
−1−イル基、4−(ピペリジン−4−イル−エチル)
ピペリジン−1−イル基、4−(ピペリジン−4−イル
−プロピル)ピペリジン−1−イル基、4−(ピペラジ
ン−4−イル)ピペリジン−1−イル基、4−(ピペラ
ジン−1−イル−メチル)ピペリジン−1−イル基、4
−(ピペラジン−1−イル−エチル)ピペリジン−1−
イル基、4−(ピペラジン−1−イル−プロピル)ピペ
リジン−イル基、4−(ピペリジン−4−イル)ピペラ
ジン−1−イル基、4−(ピペリジン−4−イル−メチ
ル)ピペラジン−1−イル基、4−(ピペリジン−4−
イル−エチル)ピペラジン−1−イル基、4−(ピペリ
ジン−4−イル−プロピル)ピペラジン−1−イル基、
4−(ピペラジン−1−イル−カルボニル)ピペラジン
−1−イル基、4−(ピペラジン−1−イル−1,2−
ジオキソエチル)ピペラジン−1−イル基、4−(ピペ
リジン−4−イル−カルボニル)ピペリジン−1−イル
基、4−(ピペリジン−4−イル−1,2−ジオキソエ
チル)ピペリジン−1−イル基等が挙げられる。
しては、3−アミノメチルアゼチジン−1−イル基、3
−ジメチルアミノメチルアゼチジン−1−イル、3−メ
チルアミノメチルアゼチジン−1−イル基、3−ジメチ
ルアミノメチルアゼチジン−1−イル基、3−アミノエ
チルアゼチジン−1−イル基、3−アミノメチルピロリ
ジン−1−イル基、3−アミノエチルピロリジン−1−
イル基、3−メチルアミノメチルピロリジン−1−イル
基、3−ジメチルアミノメチルピロリジン−1−イル
基、3−エチルアミノメチルピロリジン−1−イル基、
4−(ピペリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル
基、4−(ピペリジン−4−イル−メチル)ピペリジン
−1−イル基、4−(ピペリジン−4−イル−エチル)
ピペリジン−1−イル基、4−(ピペリジン−4−イル
−プロピル)ピペリジン−1−イル基、4−(ピペラジ
ン−4−イル)ピペリジン−1−イル基、4−(ピペラ
ジン−1−イル−メチル)ピペリジン−1−イル基、4
−(ピペラジン−1−イル−エチル)ピペリジン−1−
イル基、4−(ピペラジン−1−イル−プロピル)ピペ
リジン−イル基、4−(ピペリジン−4−イル)ピペラ
ジン−1−イル基、4−(ピペリジン−4−イル−メチ
ル)ピペラジン−1−イル基、4−(ピペリジン−4−
イル−エチル)ピペラジン−1−イル基、4−(ピペリ
ジン−4−イル−プロピル)ピペラジン−1−イル基、
4−(ピペラジン−1−イル−カルボニル)ピペラジン
−1−イル基、4−(ピペラジン−1−イル−1,2−
ジオキソエチル)ピペラジン−1−イル基、4−(ピペ
リジン−4−イル−カルボニル)ピペリジン−1−イル
基、4−(ピペリジン−4−イル−1,2−ジオキソエ
チル)ピペリジン−1−イル基等が挙げられる。
【0029】ピリドンカルボン酸誘導体(1)の塩とし
ては酸付加塩、塩基付加塩又はホウ素化合物等とのキレ
ート塩が挙げられる。ここで、酸付加塩における酸とし
ては、例えば(イ)塩酸、硫酸などの鉱酸;(ロ)ギ
酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フ
マール酸、マレイン酸などの有機カルボン酸;(ハ)メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸;また塩基付加塩における塩として
は、例えば、(イ′)ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属;(ロ′)カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ土類金属;(ハ′)アンモニウム塩;(ニ′)ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メチル
ピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、
シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェ
ナミン、N、N′−ジベンジルエチレンジアミンなどの
含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。また、ホ
ウ素化合物としては、フッ化ホウ素などのハロゲン化ホ
ウ素、アセトキシホウ素などの低級アシルオキシホウ素
が挙げられる。
ては酸付加塩、塩基付加塩又はホウ素化合物等とのキレ
ート塩が挙げられる。ここで、酸付加塩における酸とし
ては、例えば(イ)塩酸、硫酸などの鉱酸;(ロ)ギ
酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フ
マール酸、マレイン酸などの有機カルボン酸;(ハ)メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸;また塩基付加塩における塩として
は、例えば、(イ′)ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属;(ロ′)カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ土類金属;(ハ′)アンモニウム塩;(ニ′)ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メチル
ピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、
シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェ
ナミン、N、N′−ジベンジルエチレンジアミンなどの
含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。また、ホ
ウ素化合物としては、フッ化ホウ素などのハロゲン化ホ
ウ素、アセトキシホウ素などの低級アシルオキシホウ素
が挙げられる。
【0030】本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はそ
の塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物と
しても存在することができる。従って、本発明の化合物
は、そのすべての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含
むものである。
の塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物と
しても存在することができる。従って、本発明の化合物
は、そのすべての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含
むものである。
【0031】また、本発明のピリドンカルボン酸誘導体
又はその塩は、光学活性体として存在し、更に、異なる
立体異性体(シス型、トランス型)としても存在し得る
が、これら光学活性体及び立体異性体もまた本発明の化
合物に包含される。
又はその塩は、光学活性体として存在し、更に、異なる
立体異性体(シス型、トランス型)としても存在し得る
が、これら光学活性体及び立体異性体もまた本発明の化
合物に包含される。
【0032】ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
(1)は、例えば次に示す製造法1〜3に従って製造す
ることができるが、置換基の種類等に応じ製造工程を変
更することが好ましい。
(1)は、例えば次に示す製造法1〜3に従って製造す
ることができるが、置換基の種類等に応じ製造工程を変
更することが好ましい。
【0033】(製造法1) 一般式(1)で表わされる
化合物のうち、R1 が水素原子又は低級アルキル基で、
Zがハロゲン原子である化合物(1a)の製造は、例え
ば以下の反応式で表わされる一連の製造法1によって製
造される。
化合物のうち、R1 が水素原子又は低級アルキル基で、
Zがハロゲン原子である化合物(1a)の製造は、例え
ば以下の反応式で表わされる一連の製造法1によって製
造される。
【0034】
【化7】
【0035】〔式中、R1aはカルボキシ保護基を示し、
R2aは水素原子又は保護されたヒドロキシル基を示し、
R9 は低級アルキル基を示し、L1 はハロゲン原子を示
し、Z 1 はハロゲン原子を示し、R2 、R3 、X、Y、
R4 、A1 、A2 及びlは前記と同じ意味を有する〕
R2aは水素原子又は保護されたヒドロキシル基を示し、
R9 は低級アルキル基を示し、L1 はハロゲン原子を示
し、Z 1 はハロゲン原子を示し、R2 、R3 、X、Y、
R4 、A1 、A2 及びlは前記と同じ意味を有する〕
【0036】すなわち、本発明化合物(1a)は化合物
(A)にオルトギ酸エステル類((R9O)3CH)を反
応させてアクリル酸エステル誘導体(B)とした後(工
程1−1)、アミノ化合物(C)を反応させ化合物
(D)とし(工程1−2)、又は化合物(A)に1)ア
セタール類を反応させた後、2)アミノ化合物(C)を
反応させ化合物(D)とし(工程1−3)、次いで環化
反応に付して化合物(E)とし(工程1−3)、これを
加水分解すること(工程1−5)又は、ヒドロキシル保
護基を脱保護して化合物(E1a)とした後(工程1−
6)加水分解すること(工程1−7)により得ることが
できる。
(A)にオルトギ酸エステル類((R9O)3CH)を反
応させてアクリル酸エステル誘導体(B)とした後(工
程1−1)、アミノ化合物(C)を反応させ化合物
(D)とし(工程1−2)、又は化合物(A)に1)ア
セタール類を反応させた後、2)アミノ化合物(C)を
反応させ化合物(D)とし(工程1−3)、次いで環化
反応に付して化合物(E)とし(工程1−3)、これを
加水分解すること(工程1−5)又は、ヒドロキシル保
護基を脱保護して化合物(E1a)とした後(工程1−
6)加水分解すること(工程1−7)により得ることが
できる。
【0037】(工程1−1)この工程は無溶媒又は適当
な溶媒中、化合物(A)にオルトギ酸エステル類((R
9O)3CH)を反応させてアクリル酸エステル誘導体
(B)とする工程である。ここでR9 としてはメチル
基、エチル基が好ましい。ここで、オルトギ酸エステル
類の使用量は、化合物(A)に対して等モル以上用いる
のが好ましく、特に約1〜10倍モルが好ましい。ま
た、反応補助剤として、無水酢酸等のカルボン酸無水物
を加えると収率が向上し好ましい。かかる反応補助剤の
量としては、化合物(A)に対して等モル以上が好まし
く、特に約1〜10倍モルが好ましい。また、ここで用
いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類が用いられる。
な溶媒中、化合物(A)にオルトギ酸エステル類((R
9O)3CH)を反応させてアクリル酸エステル誘導体
(B)とする工程である。ここでR9 としてはメチル
基、エチル基が好ましい。ここで、オルトギ酸エステル
類の使用量は、化合物(A)に対して等モル以上用いる
のが好ましく、特に約1〜10倍モルが好ましい。ま
た、反応補助剤として、無水酢酸等のカルボン酸無水物
を加えると収率が向上し好ましい。かかる反応補助剤の
量としては、化合物(A)に対して等モル以上が好まし
く、特に約1〜10倍モルが好ましい。また、ここで用
いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類が用いられる。
【0038】本工程1は通常0〜160℃、好ましくは
50〜150℃で行なわれ、反応時間は、通常10分〜
48時間、好ましくは、1〜10時間である。
50〜150℃で行なわれ、反応時間は、通常10分〜
48時間、好ましくは、1〜10時間である。
【0039】(工程1−2)この工程は、無溶媒又は適
当な溶媒中、アクリル酸エステル誘導体(B)にアミノ
化合物(C)を反応させ化合物(D)とする反応である
が、アミノ化合物(C)の使用量はアクリル酸エステル
誘導体(A)に対して、等モル以上用いるのが好まし
く、特に等モル〜2倍モル用いるのが好ましい。
当な溶媒中、アクリル酸エステル誘導体(B)にアミノ
化合物(C)を反応させ化合物(D)とする反応である
が、アミノ化合物(C)の使用量はアクリル酸エステル
誘導体(A)に対して、等モル以上用いるのが好まし
く、特に等モル〜2倍モル用いるのが好ましい。
【0040】また、ここで使用される溶媒としては、該
反応に影響しないものであればいずれでもよく、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭化
水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、モノグライム、ジグライムなどのようなエーテ
ル類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなど
のような脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類;ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのよう
な非プロトン性極性溶媒;メタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのようなアルコール類等が挙げられる。
本反応は通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃で
行なわれ、反応時間は、通常10分〜48時間である。
反応に影響しないものであればいずれでもよく、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭化
水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、モノグライム、ジグライムなどのようなエーテ
ル類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなど
のような脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類;ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのよう
な非プロトン性極性溶媒;メタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのようなアルコール類等が挙げられる。
本反応は通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃で
行なわれ、反応時間は、通常10分〜48時間である。
【0041】(工程1−3)本製造法においては、上記
(工程1−1)及び(工程1−2)に代えて、1)化合
物(A)にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール、N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール
などのアセタール類を反応させた後、2)化合物(C)
を反応させて化合物(D)へ導く工程(工程1−3)を
用いることもできる。本工程においてアセタール類との
反応に使用される溶媒としては、本反応に影響しないも
のならいずれを用いてもよく、具体的には、前述した
(工程1−2)と同様のものが挙げられる。本反応は通
常0〜150℃、好ましくは室温〜100℃で行われ、
反応時間は、通常10分〜48時間、好ましくは1〜1
0時間である。
(工程1−1)及び(工程1−2)に代えて、1)化合
物(A)にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール、N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール
などのアセタール類を反応させた後、2)化合物(C)
を反応させて化合物(D)へ導く工程(工程1−3)を
用いることもできる。本工程においてアセタール類との
反応に使用される溶媒としては、本反応に影響しないも
のならいずれを用いてもよく、具体的には、前述した
(工程1−2)と同様のものが挙げられる。本反応は通
常0〜150℃、好ましくは室温〜100℃で行われ、
反応時間は、通常10分〜48時間、好ましくは1〜1
0時間である。
【0042】(工程1−4)この工程は化合物(D)を
環化反応に付して化合物(E)を得る反応であるが、本
反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶媒
中で行われる。かかる塩基性化合物としては、金属ナト
リウム、金属カリウムなどのようなアルカリ金属類;水
素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのような金属水
素化物;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどのような無機塩類;ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−
ブトキシドなどのようなアルコキシド類;フッ化ナトリ
ウム、フッ化カリウムなどのような金属フッ化物;トリ
エチルアミン、1、8−ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデセン(DBU)などのような有機塩類が挙げられ
る。その使用量は化合物(D)に対して等モル以上、好
ましくは等モル〜2倍モル用いるのがよい。本反応に使
用される溶媒としては、反応に影響を与えないものであ
ればいずれも使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどのような芳香族炭化水素類;ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム
などのようなエーテル類;塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類;メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
のようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどのような非プロトン性極性溶媒が挙
げられる。本反応の反応温度は通常0〜200℃、好ま
しくは室温〜180℃がよく、反応は通常5分〜24時
間である。
環化反応に付して化合物(E)を得る反応であるが、本
反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶媒
中で行われる。かかる塩基性化合物としては、金属ナト
リウム、金属カリウムなどのようなアルカリ金属類;水
素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのような金属水
素化物;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどのような無機塩類;ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−
ブトキシドなどのようなアルコキシド類;フッ化ナトリ
ウム、フッ化カリウムなどのような金属フッ化物;トリ
エチルアミン、1、8−ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデセン(DBU)などのような有機塩類が挙げられ
る。その使用量は化合物(D)に対して等モル以上、好
ましくは等モル〜2倍モル用いるのがよい。本反応に使
用される溶媒としては、反応に影響を与えないものであ
ればいずれも使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどのような芳香族炭化水素類;ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム
などのようなエーテル類;塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類;メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
のようなアルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどのような非プロトン性極性溶媒が挙
げられる。本反応の反応温度は通常0〜200℃、好ま
しくは室温〜180℃がよく、反応は通常5分〜24時
間である。
【0043】(工程1−5)この工程は、化合物(E)
を加水分解して、R1aで表わされるカルボキシ保護基を
脱離することによりR2 が水素原子又は保護されたヒド
ロキシル基である化合物(1a)を得る工程である。
を加水分解して、R1aで表わされるカルボキシ保護基を
脱離することによりR2 が水素原子又は保護されたヒド
ロキシル基である化合物(1a)を得る工程である。
【0044】本工程は、通常の加水分解反応に用いられ
る反応条件のいずれも適用でき、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などの塩基性化合物;塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱
酸;あるいはp−トルエンスルホン酸などの有機酸等の
存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノールな
どのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのようなエーテル類;アセトン、メチルエチル
ケトンなどのようなケトン類;酢酸等の溶媒又はこれら
の混合溶媒中で行われる。本反応は、通常室温〜180
℃、好ましくは室温〜140℃で行われ、反応時間は通
常1〜24時間である。
る反応条件のいずれも適用でき、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などの塩基性化合物;塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱
酸;あるいはp−トルエンスルホン酸などの有機酸等の
存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノールな
どのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのようなエーテル類;アセトン、メチルエチル
ケトンなどのようなケトン類;酢酸等の溶媒又はこれら
の混合溶媒中で行われる。本反応は、通常室温〜180
℃、好ましくは室温〜140℃で行われ、反応時間は通
常1〜24時間である。
【0045】(工程1−6)及び(工程1−7) R2 がヒドロキシル基である化合物(1a)について
は、化合物(A)を出発原料として用いて前記反応を行
うことにより化合物(E)とした後、上記(工程1−
5)に代えて以下に詳述する(工程1−6)及び(工程
1−7)、すなわちR2aで示されるヒドロキシル保護基
を脱離してヒドロキシル基とした後(工程1−6)、R
1 で表わされるカルボキシ保護基を脱離して、水素原子
とすることにより得ることができる。(工程1−7)。
は、化合物(A)を出発原料として用いて前記反応を行
うことにより化合物(E)とした後、上記(工程1−
5)に代えて以下に詳述する(工程1−6)及び(工程
1−7)、すなわちR2aで示されるヒドロキシル保護基
を脱離してヒドロキシル基とした後(工程1−6)、R
1 で表わされるカルボキシ保護基を脱離して、水素原子
とすることにより得ることができる。(工程1−7)。
【0046】(工程1−6)この工程は、化合物(E)
においてR2aで示される、該ヒドロキシル保護基を脱離
せしめる工程である。
においてR2aで示される、該ヒドロキシル保護基を脱離
せしめる工程である。
【0047】本反応は、パラジウムオンカーボン、パラ
ジウムブラック等の遷移金属触媒の存在下、水、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ジクロロメタン等
のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類等の溶媒中で行われる。本反応は、通常0〜100
℃、好ましくは室温〜50℃で行われ、反応時間は数分
〜72時間、好ましくは10分〜24時間である。
ジウムブラック等の遷移金属触媒の存在下、水、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ジクロロメタン等
のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類等の溶媒中で行われる。本反応は、通常0〜100
℃、好ましくは室温〜50℃で行われ、反応時間は数分
〜72時間、好ましくは10分〜24時間である。
【0048】また、ヒドロキシル保護基の種類(例えば
ベンジル基)によっては、上述した還元反応の他に酸性
条件下での加水分解も可能である。この場合は、塩酸、
塩酸/ジオキサン、塩酸/酢酸、臭化水素酸、臭化水素
酸/酢酸、トリフルオロ酢酸等の存在下、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素;水、メタノール等のアルコール類
等の溶媒中で行うことができ、反応温度は、通常0〜1
00℃、好ましくは室温〜100℃であり、反応時間は
数分〜72時間、好ましくは3〜48時間である。ま
た、ここに示した条件の組み合わせによっては、保護基
の脱離と同時に後述の工程1−7で示されるカルボキシ
保護基の脱離(加水分解)も可能である。
ベンジル基)によっては、上述した還元反応の他に酸性
条件下での加水分解も可能である。この場合は、塩酸、
塩酸/ジオキサン、塩酸/酢酸、臭化水素酸、臭化水素
酸/酢酸、トリフルオロ酢酸等の存在下、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素;水、メタノール等のアルコール類
等の溶媒中で行うことができ、反応温度は、通常0〜1
00℃、好ましくは室温〜100℃であり、反応時間は
数分〜72時間、好ましくは3〜48時間である。ま
た、ここに示した条件の組み合わせによっては、保護基
の脱離と同時に後述の工程1−7で示されるカルボキシ
保護基の脱離(加水分解)も可能である。
【0049】(工程1−7)この工程は、化合物
(E1a)においてR1aで表わされるカルボキシ保護基を
加水分解により脱離し、水素原子とすることにより、化
合物(1a)とする反応である。本反応は、工程1−5
において示した条件と同様の条件で行うことができる。
(E1a)においてR1aで表わされるカルボキシ保護基を
加水分解により脱離し、水素原子とすることにより、化
合物(1a)とする反応である。本反応は、工程1−5
において示した条件と同様の条件で行うことができる。
【0050】(製造法2)一般式(1)で示される化合
物のうち、Zが前記式(a)で示される化合物は、例え
ば以下の反応式に表わされる製造法2によって製造され
る。
物のうち、Zが前記式(a)で示される化合物は、例え
ば以下の反応式に表わされる製造法2によって製造され
る。
【0051】
【化8】
【0052】〔式中、Z2 はZで表わされるもののう
ち、ハロゲン原子を除いたものを示し、R1 、R2 、R
3 、Z1 、X及びYは前記と同じ意味を有する〕
ち、ハロゲン原子を除いたものを示し、R1 、R2 、R
3 、Z1 、X及びYは前記と同じ意味を有する〕
【0053】すなわち、化合物(F)を、式Z2 −Hで
表わされる化合物を用いてアミノ化することにより化合
物(G)が得られる。尚、Z2 が遊離アミノ基を有する
場合、適宜当該アミノ基を適当な保護基で保護して反応
に付すことができる。
表わされる化合物を用いてアミノ化することにより化合
物(G)が得られる。尚、Z2 が遊離アミノ基を有する
場合、適宜当該アミノ基を適当な保護基で保護して反応
に付すことができる。
【0054】本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン
などのような芳香族炭化水素類;メタノール、エタノー
ルなどのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライムなどのようなエーテル類;塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのようなハロ
ゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、N−メチルピロリドンなどのような非プロ
トン性極性溶媒;アセトニトリル、ピリジン等の反応に
影響を与えない溶媒中、必要に応じて脱酸剤、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、
トリエチルアミン、N−メチルピロリジン、1,8−ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)など
の存在下室温〜160℃において行われる。反応時間は
数分〜48時間、好ましくは10分〜24時間である。
化合物Z2−Hの使用量は化合物(F)に対して等モル
以上、好ましくは等モル〜5倍モルとするのがよい。な
お、R1 がカルボキシ保護基である場合、所望により加
水分解することにより水素原子とすることができる。
などのような芳香族炭化水素類;メタノール、エタノー
ルなどのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライムなどのようなエーテル類;塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのようなハロ
ゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、N−メチルピロリドンなどのような非プロ
トン性極性溶媒;アセトニトリル、ピリジン等の反応に
影響を与えない溶媒中、必要に応じて脱酸剤、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、
トリエチルアミン、N−メチルピロリジン、1,8−ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)など
の存在下室温〜160℃において行われる。反応時間は
数分〜48時間、好ましくは10分〜24時間である。
化合物Z2−Hの使用量は化合物(F)に対して等モル
以上、好ましくは等モル〜5倍モルとするのがよい。な
お、R1 がカルボキシ保護基である場合、所望により加
水分解することにより水素原子とすることができる。
【0055】(製造法3) 一般式(1)で表わされる
化合物のうち、R1 がカルボキシ保護基である化合物
は、例えば以下の反応式に示される製造法3によって製
造される。
化合物のうち、R1 がカルボキシ保護基である化合物
は、例えば以下の反応式に示される製造法3によって製
造される。
【0056】
【化9】
【0057】〔式中、R1bはカルボキシ保護基を示し、
L2 はハロゲン原子を示し、R2 、R 3 、X、Y及びZ
は前記と同じ意味を有する〕
L2 はハロゲン原子を示し、R2 、R 3 、X、Y及びZ
は前記と同じ意味を有する〕
【0058】すなわち、化合物(I)は化合物(H)に
ハロゲン化合物(R1b−L2)を反応させることによっ
て得られる。ここで使用される溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエンなどのような芳香族炭化水素類;塩化メチ
レン、クロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素
類;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
のような非プロトン性極性溶媒類;アセトニトリルなど
の不活性溶媒を挙げることができる。反応温度は通常室
温〜100℃付近である。本反応はトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、DBU、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウムなどのような塩基性化合物の存在下に行うこと
が収率等の面で好ましい。
ハロゲン化合物(R1b−L2)を反応させることによっ
て得られる。ここで使用される溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエンなどのような芳香族炭化水素類;塩化メチ
レン、クロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素
類;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
のような非プロトン性極性溶媒類;アセトニトリルなど
の不活性溶媒を挙げることができる。反応温度は通常室
温〜100℃付近である。本反応はトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、DBU、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウムなどのような塩基性化合物の存在下に行うこと
が収率等の面で好ましい。
【0059】上記の製造法1〜3で使用される原料化合
物中、本反応に関与しないアミノ基、イミノ基、ヒドロ
キシ基、メルカプト基又はカルボキシル基等が存在する
場合、これらの基を保護した形で用い、反応完了後、常
法によってその保護基を除去してもよい。保護基として
は、反応によって形成される本発明の化合物の構造を破
壊することなく除去しうるものであればいかなるもので
もよく、ペプチド、アミノ糖、核酸の化学の分野で通常
用いられている基が使用される。
物中、本反応に関与しないアミノ基、イミノ基、ヒドロ
キシ基、メルカプト基又はカルボキシル基等が存在する
場合、これらの基を保護した形で用い、反応完了後、常
法によってその保護基を除去してもよい。保護基として
は、反応によって形成される本発明の化合物の構造を破
壊することなく除去しうるものであればいかなるもので
もよく、ペプチド、アミノ糖、核酸の化学の分野で通常
用いられている基が使用される。
【0060】なお、原料化合物(A)は以下の文献に記
載の方法或いは、これに準じた方法で製造しうる。
載の方法或いは、これに準じた方法で製造しうる。
【0061】1)J.Heterocyclic Ch
em.22,1033(1985) 2)Liebigs Ann.Chem,29(198
7) 3)J.Med.Chem.31,991(1988) 4)J.Org.Chem.35,930(1970) 5)特開昭62−246541号 6)特開昭62−26272号 7)特開昭63−145268号 8)J.Med.Chem.29,2363(198
6) 9)J.Fluorin Chem.28,361(1
985) 10)特開昭63−198664号 11)特開昭63−264461号 12)特開昭63−104974号 13)欧州特許出願第230948号 14)特開平2−282384号 15)特表平3−502452号 16)J.Het.Chem.27、1609(199
0)
em.22,1033(1985) 2)Liebigs Ann.Chem,29(198
7) 3)J.Med.Chem.31,991(1988) 4)J.Org.Chem.35,930(1970) 5)特開昭62−246541号 6)特開昭62−26272号 7)特開昭63−145268号 8)J.Med.Chem.29,2363(198
6) 9)J.Fluorin Chem.28,361(1
985) 10)特開昭63−198664号 11)特開昭63−264461号 12)特開昭63−104974号 13)欧州特許出願第230948号 14)特開平2−282384号 15)特表平3−502452号 16)J.Het.Chem.27、1609(199
0)
【0062】また、原料化合物(C)は一般に市販され
ている次の一般式(C′)
ている次の一般式(C′)
【0063】
【化10】
【0064】(式中、A1 、A2 、R4 、lは前記と同
じ)で表わされる化合物の水酸基(−OH)を常法に従
いアミノ基(−NH2)とすることにより得られるもの
である。このようにして得られた本発明の化合物は常法
に従い単離、精製される。単離、精製条件によって、
塩、遊離カルボン酸、遊離アミン等の種々の形態で得ら
れるが、これらは所望により相互に変換され、目的とす
る形の本発明の化合物が製造される。
じ)で表わされる化合物の水酸基(−OH)を常法に従
いアミノ基(−NH2)とすることにより得られるもの
である。このようにして得られた本発明の化合物は常法
に従い単離、精製される。単離、精製条件によって、
塩、遊離カルボン酸、遊離アミン等の種々の形態で得ら
れるが、これらは所望により相互に変換され、目的とす
る形の本発明の化合物が製造される。
【0065】本発明化合物(1)又はその塩は、医薬と
して使用することができ、注射、経直腸、点眼等の非経
口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための
製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することが
できる。
して使用することができ、注射、経直腸、点眼等の非経
口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための
製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することが
できる。
【0066】本発明化合物を注射剤として用いる場合、
製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若し
くは乳濁液等を用い、常法に従い調整することができ
る。ここで用いられる適当な非水担体、希釈剤、溶媒又
はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注
射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げ
られる。また補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及
び分散剤をも配合することができる。これら組成物は例
えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直
前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶
解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入すること
により減菌することができる。
製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若し
くは乳濁液等を用い、常法に従い調整することができ
る。ここで用いられる適当な非水担体、希釈剤、溶媒又
はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注
射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げ
られる。また補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及
び分散剤をも配合することができる。これら組成物は例
えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直
前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶
解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入すること
により減菌することができる。
【0067】経口投与のための固形製剤としては、カプ
セル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。
これらの固形製剤の調製にあたっては常法に従い本発明
化合物を少なくとも1種の不活性希釈剤、例えばスクロ
ース、乳糖又はでんぷんと混和すればよい。また、これ
らの製剤は通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追
加の物質例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウ
ム等)を用いることもできる。カプセル剤、錠剤及び丸
剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び
丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
セル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。
これらの固形製剤の調製にあたっては常法に従い本発明
化合物を少なくとも1種の不活性希釈剤、例えばスクロ
ース、乳糖又はでんぷんと混和すればよい。また、これ
らの製剤は通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追
加の物質例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウ
ム等)を用いることもできる。カプセル剤、錠剤及び丸
剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び
丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
【0068】経口投与のための液体製剤としては、当業
者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む
製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及び
エリキシル剤が挙げられる。この場合、かかる不活性希
釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、
懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合すること
ができる。
者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む
製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及び
エリキシル剤が挙げられる。この場合、かかる不活性希
釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、
懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合すること
ができる。
【0069】経直腸投与のための製剤は、好ましくは本
発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤
ワックスを含有していてもよい。
発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤
ワックスを含有していてもよい。
【0070】本発明化合物(1)の投与量は投与される
化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の
要因によって左右されるが、一般に一日当り約0.1〜
1000mg/kg、特に約0.5〜100mg/kg
が好ましい。また、所望によりこの一日量を2〜4回に
分割して投与することもできる。
化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の
要因によって左右されるが、一般に一日当り約0.1〜
1000mg/kg、特に約0.5〜100mg/kg
が好ましい。また、所望によりこの一日量を2〜4回に
分割して投与することもできる。
【0071】
【発明の効果】本発明の一般式(1)で表わされる化合
物及びその塩は、GPIIb/IIIa拮抗作用を有する血
小板凝集阻害剤として用いることができ、血小板による
血栓の形成を阻害するので、閉塞性動脈硬化症、閉塞性
血栓血管炎(バージャー病)、レイノー病、静脈血栓症
のような末梢循環障害、狭心症、心筋梗塞、冠動脈血栓
のような虚血性心疾患、脳血栓、脳塞栓等の脳梗塞、一
過性脳虚血(TIA)、虚血性脳疾患、肺血栓、肺塞栓
等の肺血管性障害、動脈血栓、動脈硬化症の予防剤及び
治療剤として有用である。更に、経皮経管冠動脈形成術
(PTCA)後又は経皮経管冠動脈再開通術(PTC
R)後の再狭窄及び再閉塞防止、組織プラスミノーゲン
活性化因子(tPA)投与後の再閉塞防止、透析による
血小板減少症の防止、人工血管及び臓器による血栓防止
などに有用である。尚、本発明の一般式(1)で表わさ
れる化合物は、ヘパリン、アスピリン、ワーファリンの
ような抗血小板凝集薬や抗血液凝固薬と併用することも
できる。また、一般式(1)で示される化合物及びその
塩は、血小板以外の各種細胞表面にフィブリノーゲン、
フォンビルブランド因子等の粘着性タンパク質やビトロ
ネクチン、コラーゲン等の細胞間マトリックスを形成す
る粘着性タンパク質の結合をも阻害し、細胞間の相互作
用、細胞−細胞間マトリックス間の相互作用に作用する
ことが示唆される。従って、本発明の化合物は上記血栓
性疾患を含む循環器系疾患の他、悪性腫瘍の転移抑制
剤、抗炎症剤、移植後の拒絶反応抑制剤等としても有用
である。
物及びその塩は、GPIIb/IIIa拮抗作用を有する血
小板凝集阻害剤として用いることができ、血小板による
血栓の形成を阻害するので、閉塞性動脈硬化症、閉塞性
血栓血管炎(バージャー病)、レイノー病、静脈血栓症
のような末梢循環障害、狭心症、心筋梗塞、冠動脈血栓
のような虚血性心疾患、脳血栓、脳塞栓等の脳梗塞、一
過性脳虚血(TIA)、虚血性脳疾患、肺血栓、肺塞栓
等の肺血管性障害、動脈血栓、動脈硬化症の予防剤及び
治療剤として有用である。更に、経皮経管冠動脈形成術
(PTCA)後又は経皮経管冠動脈再開通術(PTC
R)後の再狭窄及び再閉塞防止、組織プラスミノーゲン
活性化因子(tPA)投与後の再閉塞防止、透析による
血小板減少症の防止、人工血管及び臓器による血栓防止
などに有用である。尚、本発明の一般式(1)で表わさ
れる化合物は、ヘパリン、アスピリン、ワーファリンの
ような抗血小板凝集薬や抗血液凝固薬と併用することも
できる。また、一般式(1)で示される化合物及びその
塩は、血小板以外の各種細胞表面にフィブリノーゲン、
フォンビルブランド因子等の粘着性タンパク質やビトロ
ネクチン、コラーゲン等の細胞間マトリックスを形成す
る粘着性タンパク質の結合をも阻害し、細胞間の相互作
用、細胞−細胞間マトリックス間の相互作用に作用する
ことが示唆される。従って、本発明の化合物は上記血栓
性疾患を含む循環器系疾患の他、悪性腫瘍の転移抑制
剤、抗炎症剤、移植後の拒絶反応抑制剤等としても有用
である。
【0072】
【実施例】以下、実施例及び参考例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【0073】実施例1 6,7,8-トリフルオロ-1-メトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4
-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化合物
1) 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
2.64g、オルトギ酸エチル2.49ml、無水酢酸4.25mlを130
℃で1.5時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣にベンゼ
ン20mlを加えた後、メトキシエチルアミン0.75gのメタ
ノール溶液(20ml)を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣を N,N-ジメチルホルムアミ
ド10mlに溶解し、炭酸カリウム1.38gを加えて90℃で60
分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、クロロホルム60ml
で抽出した後、5%クエン酸50ml、飽和食塩水60mlで洗
浄し、有機層を乾燥後に留去した。残渣をエーテル15ml
に分散させてろ過し、標記化合物を1.84g得た。
-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化合物
1) 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
2.64g、オルトギ酸エチル2.49ml、無水酢酸4.25mlを130
℃で1.5時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣にベンゼ
ン20mlを加えた後、メトキシエチルアミン0.75gのメタ
ノール溶液(20ml)を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣を N,N-ジメチルホルムアミ
ド10mlに溶解し、炭酸カリウム1.38gを加えて90℃で60
分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、クロロホルム60ml
で抽出した後、5%クエン酸50ml、飽和食塩水60mlで洗
浄し、有機層を乾燥後に留去した。残渣をエーテル15ml
に分散させてろ過し、標記化合物を1.84g得た。
【0074】性状:黄色粉末 融点:165.5〜166.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ:1.41(t,J=7Hz,3H),3.33(s,3H),3.75
(brs,2H),4.40(q,J=7Hz,2H),4.50(brs,2H),8.19(dd,J=8
Hz,J=10Hz,1H),8.41(s,1H)
(brs,2H),4.40(q,J=7Hz,2H),4.50(brs,2H),8.19(dd,J=8
Hz,J=10Hz,1H),8.41(s,1H)
【0075】実施例2 6,7,8-トリフルオロ-1-メトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4
-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物2) 化合物1 1.65gをテトラヒドロフラン15mlに溶解し、2N
-水酸化ナトリウム10mlを加えて、加熱還流下に30分間
撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に留去した後、
水層は酢酸で酸性とした。生じた固体をろ取し、クロロ
ホルム40mlに溶解し乾燥後に留去し、残渣にエーテルを
加えてろ取し、標記化合物を1.09g得た。
-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物2) 化合物1 1.65gをテトラヒドロフラン15mlに溶解し、2N
-水酸化ナトリウム10mlを加えて、加熱還流下に30分間
撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に留去した後、
水層は酢酸で酸性とした。生じた固体をろ取し、クロロ
ホルム40mlに溶解し乾燥後に留去し、残渣にエーテルを
加えてろ取し、標記化合物を1.09g得た。
【0076】 性状:淡黄色粉末融点:169.3〜170.6℃1 H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ:3.32(s,3H),3.79(brs,2H),
4.69(brs,2H),8.20(m,1H),8.74(s,1H)
4.69(brs,2H),8.20(m,1H),8.74(s,1H)
【0077】実施例3 6,7,8-トリフルオロ-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
(化合物3) 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
2.64g、オルトギ酸エチル2.49ml、無水酢酸4.25mlを130
℃で1.5時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣にベンゼ
ン20mlを加え、更にメトキシエトキシエチルアミン1.19
gのメタノール溶液(20ml)を加えて、室温で2時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をN,N-ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、炭酸カリウム1.38gを加えて9
0℃で60分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、クロロホ
ルム60mlで抽出した後、5%クエン酸50ml、飽和食塩水
60mlで洗浄した。有機層を乾燥後に留去し、残渣をエー
テル15mlに分散させてろ取し、標記化合物を2.66g得
た。
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
(化合物3) 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
2.64g、オルトギ酸エチル2.49ml、無水酢酸4.25mlを130
℃で1.5時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣にベンゼ
ン20mlを加え、更にメトキシエトキシエチルアミン1.19
gのメタノール溶液(20ml)を加えて、室温で2時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をN,N-ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、炭酸カリウム1.38gを加えて9
0℃で60分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、クロロホ
ルム60mlで抽出した後、5%クエン酸50ml、飽和食塩水
60mlで洗浄した。有機層を乾燥後に留去し、残渣をエー
テル15mlに分散させてろ取し、標記化合物を2.66g得
た。
【0078】性状:黄色粉末 融点:130.4〜131.2℃1 H-NMR(CDCl3)δ:1.40(t,J=7Hz,3H),3.28(s,3H),3.44
(m,2H),3.57(m,2H),3.88(brs,2H),4.39(q,J=7Hz,2H),4.
52(m,2H),8.19(m,1H),8.46(s,1H)
(m,2H),3.57(m,2H),3.88(brs,2H),4.39(q,J=7Hz,2H),4.
52(m,2H),8.19(m,1H),8.46(s,1H)
【0079】実施例4 6,7,8-トリフルオロ-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物4) 化合物3 2.24gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、2N
-水酸化ナトリウム15mlを加えて、加熱還流下に30分間
撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、水層
と酢酸で酸性とした。生じた固体をろ取し、クロロホル
ム40mlに溶解し乾燥後に留去した。残渣にエーテルを加
えてろ取し標記化合物を1.49g得た。
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物4) 化合物3 2.24gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、2N
-水酸化ナトリウム15mlを加えて、加熱還流下に30分間
撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、水層
と酢酸で酸性とした。生じた固体をろ取し、クロロホル
ム40mlに溶解し乾燥後に留去した。残渣にエーテルを加
えてろ取し標記化合物を1.49g得た。
【0080】性状:淡黄色粉末 融点:147.0〜148.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ:3.26(s,3H),3.32(m,2H),3.56(m,2H),
3.92(brs,2H),4.64(m,2H),8.21(m,1H),8.74(s,1H)
3.92(brs,2H),4.64(m,2H),8.21(m,1H),8.74(s,1H)
【0081】実施例5 6,7-ジフルオロ-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化
合物5) 2,4,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル2.46
gをオルトギ酸エチル2.5ml及び無水酢酸4.2mlに加え130
℃で2時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣をジクロロ
メタン10mlに溶解し、ここにメトキシエトキシエチルア
ミン1.19gをメタノール6mlに溶解したものを加えて、
室温で19時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣
をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、炭酸カリウ
ム1.38gを加えて100℃で20分撹拌した。溶媒を減圧下に
留去し、酢酸エチル60mlで抽出した。残渣を3N-塩酸50m
l、飽和食塩水60mlで洗浄し、乾燥後、有機層を留去し
た。残渣をヘキサン15mlに分散させてろ取し、標記化合
物を1.2g得た。
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化
合物5) 2,4,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル2.46
gをオルトギ酸エチル2.5ml及び無水酢酸4.2mlに加え130
℃で2時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣をジクロロ
メタン10mlに溶解し、ここにメトキシエトキシエチルア
ミン1.19gをメタノール6mlに溶解したものを加えて、
室温で19時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣
をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、炭酸カリウ
ム1.38gを加えて100℃で20分撹拌した。溶媒を減圧下に
留去し、酢酸エチル60mlで抽出した。残渣を3N-塩酸50m
l、飽和食塩水60mlで洗浄し、乾燥後、有機層を留去し
た。残渣をヘキサン15mlに分散させてろ取し、標記化合
物を1.2g得た。
【0082】性状:淡黄色粉末 融点:137.0〜137.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ:1.41(t,J=7Hz,3H),3.31(s,3H),3.47
(m,2H),3.59(m,2H),3.89(m,2H),4.31(m,2H),4.39(q,J=7
Hz,2H),7.35(dd,J=6Hz,J=11Hz,1H),8.31(dd,J=9Hz,J=10
Hz,1H),8.51(s,1H)
(m,2H),3.59(m,2H),3.89(m,2H),4.31(m,2H),4.39(q,J=7
Hz,2H),7.35(dd,J=6Hz,J=11Hz,1H),8.31(dd,J=9Hz,J=10
Hz,1H),8.51(s,1H)
【0083】実施例6 6,7-ジフルオロ-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物6) 化合物5 1.1gをテトラヒドロフラン20mlに溶解した。6
N-塩酸3ml、水7mlを加えて40℃で22時間撹拌し、テト
ラヒドロフランを減圧下に留去した。残渣をクロロホル
ム100mlで抽出し、有機層は乾燥後に留去した。残渣を
ヘキサンに溶解後、ろ取し標記化合物を1g得た。
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物6) 化合物5 1.1gをテトラヒドロフラン20mlに溶解した。6
N-塩酸3ml、水7mlを加えて40℃で22時間撹拌し、テト
ラヒドロフランを減圧下に留去した。残渣をクロロホル
ム100mlで抽出し、有機層は乾燥後に留去した。残渣を
ヘキサンに溶解後、ろ取し標記化合物を1g得た。
【0084】性状:無色粉末 融点:169.8〜170.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ:3.29(s,3H),3.45(m,2H),3.59(m,2H),
3.94(m,2H),4.45(m,2H),7.57(dd,J=6Hz,J=11Hz,1H),8.3
1(dd,J=9Hz,J=10Hz,1H),8.81(s,1H)
3.94(m,2H),4.45(m,2H),7.57(dd,J=6Hz,J=11Hz,1H),8.3
1(dd,J=9Hz,J=10Hz,1H),8.81(s,1H)
【0085】実施例7 7-クロロ-6-フルオロ-1-メトキシエトキシエチル-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エ
チルエステル(化合物7) 2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル酢酸エチルエス
テル 1.4gをオルトギ酸エチル1.25ml及び無水酢酸2.1ml
に加え130℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にジクロロメタン10mlを加えた後、メトキシエ
トキシエチルアミン0.6gを加えて、室温で18時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をN,N-ジメチルホルム
アミド5mlに溶解した。炭酸カリウム0.691gを加えて10
0℃で20分撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣
に5%クエン酸を加えて生じた固体をクロロホルムに溶
解した。乾燥後、有機層を留去し、残渣をカラムクロマ
ト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=4/1) に付
した後ヘキサン15mlに分散させてろ取した。標記化合物
を1g得た。
ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エ
チルエステル(化合物7) 2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル酢酸エチルエス
テル 1.4gをオルトギ酸エチル1.25ml及び無水酢酸2.1ml
に加え130℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にジクロロメタン10mlを加えた後、メトキシエ
トキシエチルアミン0.6gを加えて、室温で18時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をN,N-ジメチルホルム
アミド5mlに溶解した。炭酸カリウム0.691gを加えて10
0℃で20分撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣
に5%クエン酸を加えて生じた固体をクロロホルムに溶
解した。乾燥後、有機層を留去し、残渣をカラムクロマ
ト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=4/1) に付
した後ヘキサン15mlに分散させてろ取した。標記化合物
を1g得た。
【0086】性状:淡赤色粉末 融点:103.8〜104.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ:1.40(t,J=7Hz,3H),3.31(s,3H),3.48
(m,2H),3.57(m,2H),3.87(m,2H),4.39(q,J=7Hz,2H),4.56
(m,2H),8.47(d,J=7Hz,1H),8.70(s,1H)
(m,2H),3.57(m,2H),3.87(m,2H),4.39(q,J=7Hz,2H),4.56
(m,2H),8.47(d,J=7Hz,1H),8.70(s,1H)
【0087】実施例8 7-クロロ-6-フルオロ-1-メトキシエトキシエチル-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸
(化合物8) 化合物7 0.9gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、2N-
塩酸15mlを加えて40℃で21時間撹拌した。溶媒を減圧下
に留去し、残渣に水を加えて固体をろ取した後、メタノ
ール、ヘキサンで洗浄した。標記化合物を640mg得た。
ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸
(化合物8) 化合物7 0.9gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、2N-
塩酸15mlを加えて40℃で21時間撹拌した。溶媒を減圧下
に留去し、残渣に水を加えて固体をろ取した後、メタノ
ール、ヘキサンで洗浄した。標記化合物を640mg得た。
【0088】性状:淡黄色粉末 融点:147.5〜148.6℃1 H-NMR(CDCl3)δ:3.31(s,3H),3.45(m,2H),3.58(m,2H),
3.90(m,2H),4.70(m,2H),8.51(d,J=7Hz,1H),8.99(s,1H)
3.90(m,2H),4.70(m,2H),8.51(d,J=7Hz,1H),8.99(s,1H)
【0089】実施例9 6,7,8-トリフルオロ-1-メトキシエトキシエトキシエチ
ル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチ
ルエステル(化合物9) 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
1.77gをオルトギ酸エチル1.7ml及び無水酢酸2.8mlに加
え130℃で6時間撹拌した。減圧下に留去し、残渣にジ
クロロメタン10mlを加え、更にメトキシエトキシエトキ
シエチルアミン1.1gのメタノール溶液(4ml)を加えた
後、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得
られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解し
た。炭酸カリウム1.38gを加え、90℃で30分撹拌した
後、溶媒を減圧下に留去した。クロロホルム60mlで抽出
した後、5%クエン酸50ml、飽和食塩水60mlで洗浄し
た。乾燥後に有機層を留去した。イソプロピルエーテル
15mlに分散させてろ取し、標記化合物を1.63g得た。
ル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチ
ルエステル(化合物9) 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
1.77gをオルトギ酸エチル1.7ml及び無水酢酸2.8mlに加
え130℃で6時間撹拌した。減圧下に留去し、残渣にジ
クロロメタン10mlを加え、更にメトキシエトキシエトキ
シエチルアミン1.1gのメタノール溶液(4ml)を加えた
後、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得
られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解し
た。炭酸カリウム1.38gを加え、90℃で30分撹拌した
後、溶媒を減圧下に留去した。クロロホルム60mlで抽出
した後、5%クエン酸50ml、飽和食塩水60mlで洗浄し
た。乾燥後に有機層を留去した。イソプロピルエーテル
15mlに分散させてろ取し、標記化合物を1.63g得た。
【0090】性状:淡黄色粉末 融点:91.5〜94.0℃1 H-NMR(CDCl3)δ:1.40(t,J=7Hz,3H),3.34(s,3H),3.40-
3.65(m,8H),3.88(brs,2H),4.41(q,J=7Hz,2H),4.52(brs,
2H),8.19(dd,J=8Hz,J=10Hz,1H),8.45(s,1H)
3.65(m,8H),3.88(brs,2H),4.41(q,J=7Hz,2H),4.52(brs,
2H),8.19(dd,J=8Hz,J=10Hz,1H),8.45(s,1H)
【0091】実施例10 6,7,8-トリフルオロ-1-メトキシエトキシエトキシエチ
ル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化
合物10) 化合物9 1.6gをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、2N-
塩酸20mlを加えて、50℃で16時間撹拌した。テトラヒド
ロフランを減圧下に留去し、水層をクロロホルム40mlで
抽出した。乾燥後に留去し、残渣にエーテルを加えてろ
取し標記化合物を1.45g得た。
ル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化
合物10) 化合物9 1.6gをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、2N-
塩酸20mlを加えて、50℃で16時間撹拌した。テトラヒド
ロフランを減圧下に留去し、水層をクロロホルム40mlで
抽出した。乾燥後に留去し、残渣にエーテルを加えてろ
取し標記化合物を1.45g得た。
【0092】性状:淡黄色粉末 融点:101.5〜102.8℃1 H-NMR(CDCl3)δ:3.34(s,3H),3.40-3.65(m,8H),3.91(b
rs,2H),4.65(brs,2H),8.21(dd,J=8Hz,J=10Hz,1H),8.75
(s,1H)
rs,2H),4.65(brs,2H),8.21(dd,J=8Hz,J=10Hz,1H),8.75
(s,1H)
【0093】実施例11 6,7-ジフルオロ-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,
4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエス
テル(化合物11) 2,4,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル2.46
gをオルトギ酸エチル2.5ml及び無水酢酸4.2mlに加えて1
30℃で2時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣をジクロ
ロメタン10mlに加え、更にメトキシエトキシエトキシエ
チルアミン1.63gをメタノール6mlに溶解したものを加
えて、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し
た。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解した
後、炭酸カリウム1.38gを加えて100℃で30分撹拌した。
溶媒を減圧下に留去した後、クロロホルム60mlで抽出し
た。3N-塩酸50ml、飽和食塩水60mlで洗浄し、乾燥後に
有機層を留去した。残渣をエーテル60mlに分散させてろ
取した。標記化合物を2.0g得た。
4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエス
テル(化合物11) 2,4,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル2.46
gをオルトギ酸エチル2.5ml及び無水酢酸4.2mlに加えて1
30℃で2時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣をジクロ
ロメタン10mlに加え、更にメトキシエトキシエトキシエ
チルアミン1.63gをメタノール6mlに溶解したものを加
えて、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し
た。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解した
後、炭酸カリウム1.38gを加えて100℃で30分撹拌した。
溶媒を減圧下に留去した後、クロロホルム60mlで抽出し
た。3N-塩酸50ml、飽和食塩水60mlで洗浄し、乾燥後に
有機層を留去した。残渣をエーテル60mlに分散させてろ
取した。標記化合物を2.0g得た。
【0094】性状:黄色粉末 融点:80.5〜81.2℃1 H-NMR(CDCl3)δ:1.41(t,J=7Hz,3H),3.34(s,3H),3.40-
3.70(m,8H),3.89(m,2H),4.34(m,2H),4.41(q,J=7Hz,2H),
7.37(dd,J=6Hz,J=11Hz,1H),8.30(dd,J=9Hz,J=11Hz,1H),
8.53(s,1H)
3.70(m,8H),3.89(m,2H),4.34(m,2H),4.41(q,J=7Hz,2H),
7.37(dd,J=6Hz,J=11Hz,1H),8.30(dd,J=9Hz,J=11Hz,1H),
8.53(s,1H)
【0095】実施例12 6,7-ジフルオロ-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,
4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物1
2) 化合物11 2.0gをテトラヒドロフラン60mlに溶解し
た。6N-塩酸5ml、水5mlを加えて40℃で19時間撹拌し
た。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、クロロホル
ム100mlで抽出した。乾燥後に有機層を留去した。残渣
にヘキサンを加えてろ取し標記化合物を1.83g得た。
4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物1
2) 化合物11 2.0gをテトラヒドロフラン60mlに溶解し
た。6N-塩酸5ml、水5mlを加えて40℃で19時間撹拌し
た。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、クロロホル
ム100mlで抽出した。乾燥後に有機層を留去した。残渣
にヘキサンを加えてろ取し標記化合物を1.83g得た。
【0096】性状:淡黄色粉末 融点:119.7〜121.3℃1 H-NMR(CDCl3)δ:3.34(s,3H),3.45-3.70(m,8H),3.93
(m,2H),4.45(m,2H),7.56(dd,J=6Hz,J=11Hz,1H),8.32(d
d,J=9Hz,J=10Hz,1H),8.81(s,1H)
(m,2H),4.45(m,2H),7.56(dd,J=6Hz,J=11Hz,1H),8.32(d
d,J=9Hz,J=10Hz,1H),8.81(s,1H)
【0097】実施例13 7-クロロ-6-フルオロ-1-メトキシエトキシエトキシエチ
ル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボ
ン酸エチルエステル(化合物13) 2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル酢酸エチルエス
テル2.8gをオルトギ酸エチル2.5ml及び無水酢酸4.2mlに
加え130℃で2時間撹拌した。減圧下に留去し、残渣に
ジクロロメタン10mlを加えた。ここにメトキシエトキシ
エトキシエチルアミン1.63gを加えて、室温で18時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をN,N-ジメチルホ
ルムアミド6mlに溶解した。炭酸カリウム1.38gを加え
て100℃で20分撹拌し、溶媒を減圧下に留去した後、5
%クエン酸を加えて生じた固体をろ取した。得られた固
体をクロロホルムに溶解し、乾燥後に有機層を留去し
た。得られた残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロ
ロホルム/酢酸エチル=4/1) に付し、標記化合物を2.3g
得た。
ル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボ
ン酸エチルエステル(化合物13) 2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル酢酸エチルエス
テル2.8gをオルトギ酸エチル2.5ml及び無水酢酸4.2mlに
加え130℃で2時間撹拌した。減圧下に留去し、残渣に
ジクロロメタン10mlを加えた。ここにメトキシエトキシ
エトキシエチルアミン1.63gを加えて、室温で18時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をN,N-ジメチルホ
ルムアミド6mlに溶解した。炭酸カリウム1.38gを加え
て100℃で20分撹拌し、溶媒を減圧下に留去した後、5
%クエン酸を加えて生じた固体をろ取した。得られた固
体をクロロホルムに溶解し、乾燥後に有機層を留去し
た。得られた残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロ
ロホルム/酢酸エチル=4/1) に付し、標記化合物を2.3g
得た。
【0098】性状:黄色油状物1 H-NMR(CDCl3)δ:1.40(t,J=6Hz,3H),3.34(s,3H),3.45-
3.70(m,8H),3.86(m,2H),4.39(q,J=6Hz,2H),4.59(m,2H),
8.47(d,J=7Hz,1H),8.69(s,1H)
3.70(m,8H),3.86(m,2H),4.39(q,J=6Hz,2H),4.59(m,2H),
8.47(d,J=7Hz,1H),8.69(s,1H)
【0099】実施例14 7-クロロ-6-フルオロ-1-メトキシエトキシエトキシエチ
ル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボ
ン酸(化合物14) 化合物13 2.3gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、3
N-塩酸 15mlを加えて50℃で21時間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去し、クロロホルム40mlで抽出し、有機層を乾
燥後に留去した。エーテルを加えてろ取して標記化合物
を1.02g得た。
ル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボ
ン酸(化合物14) 化合物13 2.3gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、3
N-塩酸 15mlを加えて50℃で21時間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去し、クロロホルム40mlで抽出し、有機層を乾
燥後に留去した。エーテルを加えてろ取して標記化合物
を1.02g得た。
【0100】性状:淡黄色粉末 融点:104.0〜107.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ:3.34(s,3H),3.45-3.65(m,8H),3.86
(m,2H),4.70(m,2H),8.51(d,J=7Hz,1H),8.99(s,1H)
(m,2H),4.70(m,2H),8.51(d,J=7Hz,1H),8.99(s,1H)
【0101】実施例15 5-ベンジルオキシ-6,7-ジフルオロ-1-メトキシエトキシ
エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
エチルエステル(化合物15) 2-ベンジルオキシ-3,4,6-トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル1.76g、オルトギ酸エチル1.4ml、無水酢
酸1.55mlを130℃で7時間撹拌した。減圧下に留去し
た。残渣にジクロロメタン10mlを加えた。ここに化合物
2 0.59gを加えて、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去した。残渣をN,N-ジメチルホロムアミド5mlに
溶解した。炭酸カリウム0.69gを加えて100℃で60分撹拌
した。溶媒を減圧下に留去した。クロロホルム120mlで
抽出した。5%クエン酸溶液90ml、飽和食塩水60mlで洗
浄した。有機層は、乾燥後に留去した。残渣をカラムク
ロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=5/1)に
付した。標記化合物を1.5g得た。
エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
エチルエステル(化合物15) 2-ベンジルオキシ-3,4,6-トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル1.76g、オルトギ酸エチル1.4ml、無水酢
酸1.55mlを130℃で7時間撹拌した。減圧下に留去し
た。残渣にジクロロメタン10mlを加えた。ここに化合物
2 0.59gを加えて、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去した。残渣をN,N-ジメチルホロムアミド5mlに
溶解した。炭酸カリウム0.69gを加えて100℃で60分撹拌
した。溶媒を減圧下に留去した。クロロホルム120mlで
抽出した。5%クエン酸溶液90ml、飽和食塩水60mlで洗
浄した。有機層は、乾燥後に留去した。残渣をカラムク
ロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=5/1)に
付した。標記化合物を1.5g得た。
【0102】性状:黄色油状物1 H-NMR(CDCl3)δ:1.37(t,J=7Hz,3H),3.32(s,3H),3.47
(m,2H),3.57(m,2H),3.85(m,2H),4.24(m,2H),4.36(q,J=7
Hz,2H),5.26(s,2H),7.00-7.10(m,1H),7.30-7.45(m,3H),
7.55-7.65(md,2H),8.37(s,1H)
(m,2H),3.57(m,2H),3.85(m,2H),4.24(m,2H),4.36(q,J=7
Hz,2H),5.26(s,2H),7.00-7.10(m,1H),7.30-7.45(m,3H),
7.55-7.65(md,2H),8.37(s,1H)
【0103】実施例16 5-ベンジルオキシ-6,7-ジフルオロ-1-メトキシエトキシ
エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
(化合物16) 化合物15 1.5gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し
た。1N-水酸化ナトリウム5.4ml、水5mlを加えて室温で
19時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下に留去し
た。3N-塩酸を加えてクロロホルム50mlで抽出し、乾燥
後に有機層を留去した。イソプロピルエーテルを加えて
生じた固体をろ取し、黄色粉末の標記化合物を940mg得
た。
エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
(化合物16) 化合物15 1.5gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し
た。1N-水酸化ナトリウム5.4ml、水5mlを加えて室温で
19時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下に留去し
た。3N-塩酸を加えてクロロホルム50mlで抽出し、乾燥
後に有機層を留去した。イソプロピルエーテルを加えて
生じた固体をろ取し、黄色粉末の標記化合物を940mg得
た。
【0104】性状:黄色粉末 融点:163.0〜166.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ:3.31(s,3H),3.47(m,2H),3.59(m,2H),
3.92(m,2H),4.39(m,2H),5.27(s,2H),7.20-7.30(m,1H),
7.35-7.50(m,3H),7.55-7.65(md,2H),8.75(s,1H)
3.92(m,2H),4.39(m,2H),5.27(s,2H),7.20-7.30(m,1H),
7.35-7.50(m,3H),7.55-7.65(md,2H),8.75(s,1H)
【0105】実施例17 7-フルオロ-1-メトキシエトキシエチル-6-ニトロ-1,4-
ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステ
ル(化合物17) 5-ニトロ-2,4-ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル1.37gをオルトギ酸エチル1.4ml及び水酢酸1.55mlに加
え130℃で7時間撹拌した。これを減圧下に留去し得ら
れた残渣にジクロロメタン10mlを加えた。ここにメトキ
シエトキシエチルアミン0.59gを加えて、室温で18時間
撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をN,N-ジメチル
ホルムアミド5mlに溶解した。炭酸カリウム0.69gを加
えて100℃で60分撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残
渣をクロロホルム120mlで抽出し5%クエン酸溶液90m
l、飽和食塩水60mlで洗浄した。有機層は、乾燥後に留
去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホ
ルム/酢酸エチル=1/1)に付し、標記化合物を0.95g得
た。
ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステ
ル(化合物17) 5-ニトロ-2,4-ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル1.37gをオルトギ酸エチル1.4ml及び水酢酸1.55mlに加
え130℃で7時間撹拌した。これを減圧下に留去し得ら
れた残渣にジクロロメタン10mlを加えた。ここにメトキ
シエトキシエチルアミン0.59gを加えて、室温で18時間
撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をN,N-ジメチル
ホルムアミド5mlに溶解した。炭酸カリウム0.69gを加
えて100℃で60分撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残
渣をクロロホルム120mlで抽出し5%クエン酸溶液90m
l、飽和食塩水60mlで洗浄した。有機層は、乾燥後に留
去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホ
ルム/酢酸エチル=1/1)に付し、標記化合物を0.95g得
た。
【0106】性状:淡褐色粉末 融点:109.5〜112.2℃1 H-NMR(CDCl3)δ:1.41(t,J=7Hz,3H),3.30(s,3H),3.46
(m,2H),3.61(m,2H),3.92(m,2H),4.33(m,2H),4.41(q,J=7
Hz,2H),7.43(d,J=12Hz,1H),8.52(s,1H),9.19(d,J=8Hz,1
H)
(m,2H),3.61(m,2H),3.92(m,2H),4.33(m,2H),4.41(q,J=7
Hz,2H),7.43(d,J=12Hz,1H),8.52(s,1H),9.19(d,J=8Hz,1
H)
【0107】実施例18 7-フルオロ-1-メトキシエトキシエチル-6-ニトロ-1,4-
ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物1
8) 化合物17 700mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、
6N-塩酸1ml、水5mlを加えて40℃で38時間撹拌した。
テトラヒドロフランを減圧下に留去し、水を加えて生じ
た固体をろ取した。固体は水、エタノール、イソプロピ
ルエーテルで洗浄し上記化合物を770mg得た。
ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物1
8) 化合物17 700mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、
6N-塩酸1ml、水5mlを加えて40℃で38時間撹拌した。
テトラヒドロフランを減圧下に留去し、水を加えて生じ
た固体をろ取した。固体は水、エタノール、イソプロピ
ルエーテルで洗浄し上記化合物を770mg得た。
【0108】性状:淡黄色粉末 融点:181.2〜181.8℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:3.08(s,1H),3.29(brs,2H),3.48(br
s,2H),3.79(brs,2H),4.75(brs,2H),8.35(d,J=13.6Hz,1
H),8.97(d,J=8Hz,1H),9.00(s,1H)
s,2H),3.79(brs,2H),4.75(brs,2H),8.35(d,J=13.6Hz,1
H),8.97(d,J=8Hz,1H),9.00(s,1H)
【0109】実施例19 1-(2-ヒドキシエトキシ)エチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
(化合物19) 2,4,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.23
gをオルトギ酸エチル2.2ml及び無水酢酸2.2mlに加え130
℃で7時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣にジクロロ
メタン20mlを加え、ここに (2-アミノエチル)エタノー
ル0.53gを加えて、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶
解した。炭酸カリウム0.69gを加えて100℃で90分撹拌し
た。溶媒を減圧下に留去し、クロロホルム120mlで抽出
した。5%クエン酸溶液90ml、飽和食塩水60mlで洗浄し
た後、乾燥後に有機層を留去した。残渣をエタノール5
mlに分散させてろ取し、標記化合物を0.75g得た。
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
(化合物19) 2,4,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.23
gをオルトギ酸エチル2.2ml及び無水酢酸2.2mlに加え130
℃で7時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣にジクロロ
メタン20mlを加え、ここに (2-アミノエチル)エタノー
ル0.53gを加えて、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶
解した。炭酸カリウム0.69gを加えて100℃で90分撹拌し
た。溶媒を減圧下に留去し、クロロホルム120mlで抽出
した。5%クエン酸溶液90ml、飽和食塩水60mlで洗浄し
た後、乾燥後に有機層を留去した。残渣をエタノール5
mlに分散させてろ取し、標記化合物を0.75g得た。
【0110】性状:淡黄色粉末 融点:144.5〜145.8℃1 H-NMR(CDCl3)δ:1.41(t,J=7Hz,3H),3.57(t,J=4Hz,2
H),3.71(m,2H),3.91(t,J=5Hz,2H),4.32(t,J=5Hz,2H),4.
41(q,J=7Hz,2H),7.32(dd,J=6Hz,J=11Hz,1H),8.29(dd,J=
9Hz,J=10Hz,1H),8.56(s,1H)
H),3.71(m,2H),3.91(t,J=5Hz,2H),4.32(t,J=5Hz,2H),4.
41(q,J=7Hz,2H),7.32(dd,J=6Hz,J=11Hz,1H),8.29(dd,J=
9Hz,J=10Hz,1H),8.56(s,1H)
【0111】実施例20 1-(2-ヒドキシエトキシ)エチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物20) 化合物19 700mgをテトラヒドロフラン15mlに溶解し
た。1N-水酸化ナトリウム3ml、水3mlを加えて室温で1
8時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下に留去し
た。水層を1N-塩酸で酸性とし、生じた固体をろ取し
た。水、エタノール、イソプロピルエーテルの順で洗浄
し上記化合物を500mg得た。
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物20) 化合物19 700mgをテトラヒドロフラン15mlに溶解し
た。1N-水酸化ナトリウム3ml、水3mlを加えて室温で1
8時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下に留去し
た。水層を1N-塩酸で酸性とし、生じた固体をろ取し
た。水、エタノール、イソプロピルエーテルの順で洗浄
し上記化合物を500mg得た。
【0112】性状:無色粉末 融点:215.5〜216.2℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:3.20-3.50(br,4H),3.79(brs,2H),
4.74(brs,2H),8.25-8.45(m,2H),8.96(s,1H)
4.74(brs,2H),8.25-8.45(m,2H),8.96(s,1H)
【0113】実施例21 1-(2-ジメチルアミノエトキシ)エチル-6,7-ジフルオロ-
1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエ
ステル(化合物21) 2,4,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.72
gをオルトギ酸エチル3.1ml及び無水酢酸3.1mlに加え130
℃で7時間撹拌し、減圧下に留去した。ここにN,N-ジメ
チルアミノエトキシエチルアミン0.925gのメタノール溶
液(10ml)を加えて、室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧
下に留去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに
溶解した後、炭酸カリウム1.1gを加えて100℃で120分撹
拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム12
0mlで抽出した。水90ml、飽和食塩水60mlで洗浄した
後、乾燥後に有機層を留去した。残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/メタノール=15/1)に付し
た。イソプロピルエーテル15mlに分散させてろ取し、標
記化合物を1.23g得た。
1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエ
ステル(化合物21) 2,4,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.72
gをオルトギ酸エチル3.1ml及び無水酢酸3.1mlに加え130
℃で7時間撹拌し、減圧下に留去した。ここにN,N-ジメ
チルアミノエトキシエチルアミン0.925gのメタノール溶
液(10ml)を加えて、室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧
下に留去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに
溶解した後、炭酸カリウム1.1gを加えて100℃で120分撹
拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム12
0mlで抽出した。水90ml、飽和食塩水60mlで洗浄した
後、乾燥後に有機層を留去した。残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/メタノール=15/1)に付し
た。イソプロピルエーテル15mlに分散させてろ取し、標
記化合物を1.23g得た。
【0114】性状:淡黄色粉末 融点:123.8〜128.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ:1.40(t,J=7Hz,3H),2.23(s,6H),2.45
(brs,2H),3.52(brs,2H),3.84(brs,2H),4.20-4.50(m,4
H),7.25-7.45(m,1H),8.30(dd,1H),8.51(s,1H)
(brs,2H),3.52(brs,2H),3.84(brs,2H),4.20-4.50(m,4
H),7.25-7.45(m,1H),8.30(dd,1H),8.51(s,1H)
【0115】実施例22 1-(2-ジメチルアミノエトキシ)エチル-6,7-ジフルオロ-
1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、塩酸塩
(化合物22) 化合物21 800mgをテトラヒドロフラン15mlに溶解し、
1N-水酸化ナトリウム3ml、水3mlを加えて室温で31時
間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、水
層を1N-塩酸で酸性とし生じた固体をろ取した。水、エ
タノール、イソプロピルエーテルの順で洗浄した。標記
化合物を600mg得た。
1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸、塩酸塩
(化合物22) 化合物21 800mgをテトラヒドロフラン15mlに溶解し、
1N-水酸化ナトリウム3ml、水3mlを加えて室温で31時
間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、水
層を1N-塩酸で酸性とし生じた固体をろ取した。水、エ
タノール、イソプロピルエーテルの順で洗浄した。標記
化合物を600mg得た。
【0116】性状:淡褐色粉末 融点:278.5〜279.3℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:2.68(s,6H),3.17(brs,2H),3.73(br
s,2H),3.81(brs,2H),4.81(brs,2H),8.29(dd,1H),8.45(d
d,1H),9.00(s,1H)
s,2H),3.81(brs,2H),4.81(brs,2H),8.29(dd,1H),8.45(d
d,1H),9.00(s,1H)
【0117】実施例23 6,7,8-トリフルオロ-1-ブチルオキシエチル-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化
合物23) 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
1.32gを、オルトギ酸エチル1.3ml及び無水酢酸2.1mlに
加えて130℃で6時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣
にジクロロメタン10mlを加え、ここにブチルオキシエチ
ルアミン0.586gのメタノール溶液4mlを加えて、室温で
18時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をN,N-ジ
メチルホルムアミド5mlに溶解した。炭酸カリウム0.69
1gを加えて100℃で20分撹拌した。溶媒を減圧下に留去
し、酢酸エチル100mlで抽出した後、3%塩酸 50ml、飽
和食塩水60mlで洗浄した。乾燥後に有機層を留去した。
残渣をヘキサン15mlに分散させてろ取し、標記化合物を
1.2g得た。
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化
合物23) 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
1.32gを、オルトギ酸エチル1.3ml及び無水酢酸2.1mlに
加えて130℃で6時間撹拌し、減圧下に留去した。残渣
にジクロロメタン10mlを加え、ここにブチルオキシエチ
ルアミン0.586gのメタノール溶液4mlを加えて、室温で
18時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をN,N-ジ
メチルホルムアミド5mlに溶解した。炭酸カリウム0.69
1gを加えて100℃で20分撹拌した。溶媒を減圧下に留去
し、酢酸エチル100mlで抽出した後、3%塩酸 50ml、飽
和食塩水60mlで洗浄した。乾燥後に有機層を留去した。
残渣をヘキサン15mlに分散させてろ取し、標記化合物を
1.2g得た。
【0118】性状:淡黄色粉末 融点:76.5〜78.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ:0.82(t,J=7Hz,3H),1.20-1.35(m,2H),
1.35-1.50(m,5H),3.38(t,J=6Hz,2H),3.77(brs,2H),4.38
(q,J=7Hz,2H),4.45-4.55(m,2H),8.19(dd,J=10Hz,J=8Hz,
1H),8.43(s,1H)
1.35-1.50(m,5H),3.38(t,J=6Hz,2H),3.77(brs,2H),4.38
(q,J=7Hz,2H),4.45-4.55(m,2H),8.19(dd,J=10Hz,J=8Hz,
1H),8.43(s,1H)
【0119】実施例24 6,7,8-トリフルオロ-1-ブチルオキシエチル-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化
合物24) 化合物23 1.1gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し
た。1N-水酸化ナトリウム5ml、水5mlを加えて室温で1
6時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下に留去し
た。水層は1N-塩酸で酸性とした。クロロホルム40mlで
抽出し、乾燥後に留去した。残渣にエーテルを加えてろ
取し、標記化合物を840mg得た。
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化
合物24) 化合物23 1.1gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し
た。1N-水酸化ナトリウム5ml、水5mlを加えて室温で1
6時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下に留去し
た。水層は1N-塩酸で酸性とした。クロロホルム40mlで
抽出し、乾燥後に留去した。残渣にエーテルを加えてろ
取し、標記化合物を840mg得た。
【0120】性状:淡黄色粉末 融点:163.0〜163.5℃1 H-NMR(CDCl3)δ:0.82(t,J=7Hz,3H),1.15-1.30(m,2H),
1.35-1.50(m,2H),3.38(t,J=6Hz,2H),3.79(t,J=5Hz,2H),
4.62(t,J=5Hz,2H),8.18(m,1H),8.71(s,1H)
1.35-1.50(m,2H),3.38(t,J=6Hz,2H),3.79(t,J=5Hz,2H),
4.62(t,J=5Hz,2H),8.18(m,1H),8.71(s,1H)
【0121】実施例25 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペリジン-
1-イル]-1-メトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノ
リン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物25) 化合物55 134mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解し、80℃で10分撹拌した。ここ
に化合物290mgを加え同温で2時間撹拌し、クロロホル
ム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食塩水50m
lで洗浄した。乾燥後に有機層を留去した。残渣をカラ
ムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=4/
1)に付し、淡黄色粉末を100mg得た。得られた90mgをジ
クロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン1mlを
加えて室温で19時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、
残渣にエーテル5mlを加えた。生じた固体をろ取し、標
記化合物を60mg得た。
1-イル]-1-メトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノ
リン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物25) 化合物55 134mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解し、80℃で10分撹拌した。ここ
に化合物290mgを加え同温で2時間撹拌し、クロロホル
ム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食塩水50m
lで洗浄した。乾燥後に有機層を留去した。残渣をカラ
ムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=4/
1)に付し、淡黄色粉末を100mg得た。得られた90mgをジ
クロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン1mlを
加えて室温で19時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、
残渣にエーテル5mlを加えた。生じた固体をろ取し、標
記化合物を60mg得た。
【0122】性状:淡黄色粉末 融点:224.0〜225.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.90(m,10H),2.65-2.90(m,2
H),3.15(s,3H),3.07-3.62(m,6H),3.74(brs,2H),4.76(br
s,2H),7.84(d,J=9.5Hz,1H),8.68(br,1H),8.76(s,1H),8.
88(br,1H)
H),3.15(s,3H),3.07-3.62(m,6H),3.74(brs,2H),4.76(br
s,2H),7.84(d,J=9.5Hz,1H),8.68(br,1H),8.76(s,1H),8.
88(br,1H)
【0123】実施例26 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イルエチル)ピペ
リジン-1-イル]-1-メトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物26) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩270mg、N-メチルピロリ
ジン255mgをジメチルスルホキシド1.5mlに加えて80℃に
加熱した。ここに1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-
7-エン(DBU)300mgを加えた。この溶液に化合物1 150mg
を少しずつ10分かけて加えた。その後同温で1時間撹拌
した。冷後 (Boc)2O(Boc:t-ブトキシカルボニル)0.44g
を加えて、40℃で13時間撹拌した。クロロホルム50mlを
加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食塩水20mlで洗浄
した。乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=5/1)に付し
た。黄色油状物を170mg得た。この油状物1 70mgをテト
ラヒドロフラン6mlに溶解した。2N-塩酸 10mlを加えて
50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣
をトルエンと3回共沸した。標記化合物を100mg得た。
リジン-1-イル]-1-メトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物26) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩270mg、N-メチルピロリ
ジン255mgをジメチルスルホキシド1.5mlに加えて80℃に
加熱した。ここに1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-
7-エン(DBU)300mgを加えた。この溶液に化合物1 150mg
を少しずつ10分かけて加えた。その後同温で1時間撹拌
した。冷後 (Boc)2O(Boc:t-ブトキシカルボニル)0.44g
を加えて、40℃で13時間撹拌した。クロロホルム50mlを
加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食塩水20mlで洗浄
した。乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=5/1)に付し
た。黄色油状物を170mg得た。この油状物1 70mgをテト
ラヒドロフラン6mlに溶解した。2N-塩酸 10mlを加えて
50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣
をトルエンと3回共沸した。標記化合物を100mg得た。
【0124】性状:黄色粉末 融点:168.2〜169.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.86(m,14H),2.71-2.90(m,2
H),3.23(s,3H),3.07-3.54(m,6H),3.74(brs,2H),4.76(br
s,2H),7.84(d,J=12Hz,1H),8.71(br,1H),8.76(s,1H),8.9
0(br,1H)
H),3.23(s,3H),3.07-3.54(m,6H),3.74(brs,2H),4.76(br
s,2H),7.84(d,J=12Hz,1H),8.71(br,1H),8.76(s,1H),8.9
0(br,1H)
【0125】実施例27 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-プロピル)ピ
ペリジン-1-イル]-1-メトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-
オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物27) 化合物56 155mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解した。80℃で10分撹拌した。こ
こに化合物290mgを加え、同温で2時間撹拌した。クロ
ロホルム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食
塩水50mlで洗浄した。乾燥後に溶媒を留去し、残渣をカ
ラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=
4/1)に付し、黄色粉末を90mg得た。得られた黄色粉末の
うち80mgをジクロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオ
キサン1mlを加えて室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去した。残渣にエーテル5mlを加えて生じた固体
をろ取し、標記化合物を50mg得た。
ペリジン-1-イル]-1-メトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-
オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物27) 化合物56 155mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解した。80℃で10分撹拌した。こ
こに化合物290mgを加え、同温で2時間撹拌した。クロ
ロホルム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食
塩水50mlで洗浄した。乾燥後に溶媒を留去し、残渣をカ
ラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=
4/1)に付し、黄色粉末を90mg得た。得られた黄色粉末の
うち80mgをジクロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオ
キサン1mlを加えて室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去した。残渣にエーテル5mlを加えて生じた固体
をろ取し、標記化合物を50mg得た。
【0126】性状:淡黄色粉末 融点:150.7〜151.3℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12-1.86(m,16H),2.71-2.90(m,2
H),3.23(s,3H),3.09-3.54(m,6H),3.74(brs,2H),4.75(br
s,2H),7.83(d,J=12.3Hz,1H),8.60(br,1H),8.77(s,1H),
8.82(br,1H)
H),3.23(s,3H),3.09-3.54(m,6H),3.74(brs,2H),4.75(br
s,2H),7.83(d,J=12.3Hz,1H),8.60(br,1H),8.77(s,1H),
8.82(br,1H)
【0127】実施例28 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペリジン-
1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物28) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩480m,トリエチルアミン
700mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて80℃に加熱
し、ここにDBU 300mgを加えた。この溶液に化合物4 27
6mgを少しずつ10分かけて加えた。その後同温で3時間
撹拌し、冷後 (Boc)2O 1.0gを加えて、40℃で16時間撹
拌した。クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml
×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム
/酢酸エチル=1/1)に付し、無色粉末を100mg得た。この
粉末100mgをジクロロメタン10mlに溶解した。更に4N-塩
酸/ジオキサン2mlを加えて室温で4時間撹拌し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加え、生じ
た固体をろ取し、標記化合物を50mg得た。
1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物28) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩480m,トリエチルアミン
700mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて80℃に加熱
し、ここにDBU 300mgを加えた。この溶液に化合物4 27
6mgを少しずつ10分かけて加えた。その後同温で3時間
撹拌し、冷後 (Boc)2O 1.0gを加えて、40℃で16時間撹
拌した。クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml
×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム
/酢酸エチル=1/1)に付し、無色粉末を100mg得た。この
粉末100mgをジクロロメタン10mlに溶解した。更に4N-塩
酸/ジオキサン2mlを加えて室温で4時間撹拌し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加え、生じ
た固体をろ取し、標記化合物を50mg得た。
【0128】性状:微黄色粉末 融点:229.0〜232.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.90(m,10H),2.65-2.90(m,2
H),3.15(s,3H),3.15-3.60(m,10H),3.82(brs,2H),4.75(b
rs,2H),7.83(d,J=12Hz,1H),7.90(br,1H),8.79(br,1H),
8.95(s,1H)
H),3.15(s,3H),3.15-3.60(m,10H),3.82(brs,2H),4.75(b
rs,2H),7.83(d,J=12Hz,1H),7.90(br,1H),8.79(br,1H),
8.95(s,1H)
【0129】実施例29 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-エチル)ピペ
リジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物2
9) エチレンジピペリジン・二塩酸塩430mg、トリエチルア
ミン600mgをジメチルスルホキシド15mlに加えて80℃に
加熱した。ここにDBUを完全に溶解するまで加えた。こ
の溶液に化合物4 311mgを少しずつ30分かけて加え、そ
の後同温で3時間撹拌した。冷後(Boc)2O 1.7gを加え
て、30〜40℃で15時間撹拌した。クロロホルム100mlを
加えて5%クエン酸(80ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄
した。乾燥後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=1/1)に付し、
黄色油状物を470mg得た。この油状物430mgをクロロホル
ム15mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン3mlを加えて室温
で16時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエー
テル5mlを加え、生じた固体をろ取し、標記化合物を24
0mg得た。
リジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物2
9) エチレンジピペリジン・二塩酸塩430mg、トリエチルア
ミン600mgをジメチルスルホキシド15mlに加えて80℃に
加熱した。ここにDBUを完全に溶解するまで加えた。こ
の溶液に化合物4 311mgを少しずつ30分かけて加え、そ
の後同温で3時間撹拌した。冷後(Boc)2O 1.7gを加え
て、30〜40℃で15時間撹拌した。クロロホルム100mlを
加えて5%クエン酸(80ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄
した。乾燥後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=1/1)に付し、
黄色油状物を470mg得た。この油状物430mgをクロロホル
ム15mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン3mlを加えて室温
で16時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエー
テル5mlを加え、生じた固体をろ取し、標記化合物を24
0mg得た。
【0130】性状:淡黄色粉末 融点:123.5〜124.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.90(m,14H),2.70-2.90(m,2
H),3.08(s,3H),3.10-3.65(m,10H),3.81(brs,2H),4.74(b
rs,2H),7.85(d,J=12Hz,1H),8.40(br,1H),8.65(br,1H),
8.79(s,1H)
H),3.08(s,3H),3.10-3.65(m,10H),3.81(brs,2H),4.74(b
rs,2H),7.85(d,J=12Hz,1H),8.40(br,1H),8.65(br,1H),
8.79(s,1H)
【0131】実施例30 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-プロピル)ピ
ペリジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物
30) 化合物56 220mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解し、80℃で10分撹拌した。ここ
に化合物4 104mgを加え、同温で20時間撹拌した。クロ
ロホルム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食
塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカ
ラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=
2/1)に付し、黄色粉末を120mg得た。得られた120mgをジ
クロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを
加えて室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。
残渣にエーテル5ml、エタノール1.5mlを加え、生じた
固体をろ取し、標記化合物を78mg得た。
ペリジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物
30) 化合物56 220mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解し、80℃で10分撹拌した。ここ
に化合物4 104mgを加え、同温で20時間撹拌した。クロ
ロホルム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食
塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカ
ラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=
2/1)に付し、黄色粉末を120mg得た。得られた120mgをジ
クロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを
加えて室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。
残渣にエーテル5ml、エタノール1.5mlを加え、生じた
固体をろ取し、標記化合物を78mg得た。
【0132】性状:淡黄色粉末 融点:191.5〜193.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03-1.90(m,16H),2.70-2.90(m,2
H),3.08(s,3H),3.05-3.55(m,10H),3.82(brs,2H),4.74(b
rs,2H),7.85(d,J=10Hz,1H),8.55(br,1H),8.65(br,1H),
8.79(s,1H)
H),3.08(s,3H),3.05-3.55(m,10H),3.82(brs,2H),4.74(b
rs,2H),7.85(d,J=10Hz,1H),8.55(br,1H),8.65(br,1H),
8.79(s,1H)
【0133】実施例31 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
キノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物31) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩480mg、トリエチルアミ
ン700mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて80℃に加
熱した。ここにDBU 300mgを加えた。この溶液に化合物
6 262mgを少しずつ10分かけて加えた。その後同温で3
時間撹拌し、冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、50℃で18時間
撹拌した。クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80
ml×2), 飽和食塩水50mlで洗浄した。乾燥後に溶媒を留
去し、残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホル
ム/酢酸エチル=1/1)に付し、淡黄色粉末を400mg得た。
この粉末350mgをジクロロメタン20mlに溶解し、4N-塩酸
/ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣にエーテル5mlを加え、生じた
固体をろ取し、標記化合物を220mg得た。
ル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
キノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物31) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩480mg、トリエチルアミ
ン700mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて80℃に加
熱した。ここにDBU 300mgを加えた。この溶液に化合物
6 262mgを少しずつ10分かけて加えた。その後同温で3
時間撹拌し、冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、50℃で18時間
撹拌した。クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80
ml×2), 飽和食塩水50mlで洗浄した。乾燥後に溶媒を留
去し、残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホル
ム/酢酸エチル=1/1)に付し、淡黄色粉末を400mg得た。
この粉末350mgをジクロロメタン20mlに溶解し、4N-塩酸
/ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣にエーテル5mlを加え、生じた
固体をろ取し、標記化合物を220mg得た。
【0134】性状:黄色粉末 融点:113.0〜114.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.90(m,10H),2.70-2.95(m,4
H),3.10(s,3H),3.20-3.85(m,10H),4.75(brs,2H),7.24
(d,J=7Hz,1H),7.89(d,J=13Hz,1H),8.83(s,1H),8.80(br,
1H),9.05(br,1H)
H),3.10(s,3H),3.20-3.85(m,10H),4.75(brs,2H),7.24
(d,J=7Hz,1H),7.89(d,J=13Hz,1H),8.83(s,1H),8.80(br,
1H),9.05(br,1H)
【0135】実施例32 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-エチル)ピペリジ
ン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4
-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物32) エチレンジピペリジン・二塩酸塩430mg、トリエチルア
ミン600mgをジメチルスルホキシド15mlに加えて80℃に
加熱し、ここにDBUを0.5ml加え、化合物6 262mgを少し
ずつ30分かけて加えた。その後同温で15時間撹拌し、冷
後(Boc)2O 1.7gを加えて、30〜40℃で5時間撹拌した。
クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml×2)、飽
和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エ
チル=1/1)に付し、黄色油状物を440mg得た。この油状物
430mgをクロロホルム15mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサ
ン3mlを加えて室温で41時間撹拌した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取
した。標記化合物を200mg得た。
ン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4
-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物32) エチレンジピペリジン・二塩酸塩430mg、トリエチルア
ミン600mgをジメチルスルホキシド15mlに加えて80℃に
加熱し、ここにDBUを0.5ml加え、化合物6 262mgを少し
ずつ30分かけて加えた。その後同温で15時間撹拌し、冷
後(Boc)2O 1.7gを加えて、30〜40℃で5時間撹拌した。
クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml×2)、飽
和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エ
チル=1/1)に付し、黄色油状物を440mg得た。この油状物
430mgをクロロホルム15mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサ
ン3mlを加えて室温で41時間撹拌した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取
した。標記化合物を200mg得た。
【0136】性状:淡黄色粉末 融点:191.0〜194.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.90(m,14H),2.70-2.95(m,4
H),3.11(s,3H),3.15-3.85(m,10H),4.74(brs,2H),7.24
(d,J=7Hz,1H),7.89(d,J=13Hz,1H),8.55(br,1H),8.80(br
s,1H),8.83(s,1H)
H),3.11(s,3H),3.15-3.85(m,10H),4.74(brs,2H),7.24
(d,J=7Hz,1H),7.89(d,J=13Hz,1H),8.55(br,1H),8.80(br
s,1H),8.83(s,1H)
【0137】実施例33 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-プロピル)ピペリ
ジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ
-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物3
3) 化合物56 220mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解し、80℃で10分撹拌し、化合物
6 98mgを加え、同温で20時間撹拌した。クロロホルム5
0mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食塩水50mlで
洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ
ト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=2/1)に付
し、淡黄色粉末を60mg得た。得られた60mgをジクロロメ
タン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを加えて室
温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエ
ーテル5mlを加え、生じた固体をろ取し標記化合物を49
mg得た。
ジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ
-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物3
3) 化合物56 220mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解し、80℃で10分撹拌し、化合物
6 98mgを加え、同温で20時間撹拌した。クロロホルム5
0mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食塩水50mlで
洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ
ト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=2/1)に付
し、淡黄色粉末を60mg得た。得られた60mgをジクロロメ
タン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを加えて室
温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエ
ーテル5mlを加え、生じた固体をろ取し標記化合物を49
mg得た。
【0138】性状:淡黄色粉末 融点:219.0〜219.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.85(m,16H),2.70-2.95(m,4
H),3.11(s,3H),3.21-3.75(m,8H),3.81(brs,2H),4.74(br
s,2H),7.24(d,J=7Hz,1H),7.87(d,J=13Hz,1H),8.59(br,1
H),8.80(brs,1H),8.83(s,1H)
H),3.11(s,3H),3.21-3.75(m,8H),3.81(brs,2H),4.74(br
s,2H),7.24(d,J=7Hz,1H),7.87(d,J=13Hz,1H),8.59(br,1
H),8.80(brs,1H),8.83(s,1H)
【0139】実施例34 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物3
4) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩410mg、トリエチルアミ
ン5000mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて80℃に加
熱し、ここにDBU 200mgを加えた。この溶液に化合物8
210mgを少しずつ10分かけて加え、その後同温で3時間
撹拌した。冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、50℃で18時間撹
拌した。クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml
×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム
/酢酸エチル=1/1)に付し、得られた粉末350mgをジクロ
ロメタン20mlに溶解した。4N- 塩酸/ジオキサン2mlを
加えて室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、残
渣にエーテル5mlを加えた。生じた固体をろ取し、標記
化合物を220mg得た。
ル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物3
4) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩410mg、トリエチルアミ
ン5000mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて80℃に加
熱し、ここにDBU 200mgを加えた。この溶液に化合物8
210mgを少しずつ10分かけて加え、その後同温で3時間
撹拌した。冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、50℃で18時間撹
拌した。クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml
×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム
/酢酸エチル=1/1)に付し、得られた粉末350mgをジクロ
ロメタン20mlに溶解した。4N- 塩酸/ジオキサン2mlを
加えて室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、残
渣にエーテル5mlを加えた。生じた固体をろ取し、標記
化合物を220mg得た。
【0140】性状:黄色粉末 融点:219.5〜220.3℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.90(m,10H),2.65-2.90(m,2
H),3.14(s,3H),3.05-3.35(m,6H),3.56(brs,2H),3.80(br
s,2H),4.45-4.60(m,2H),4.64(brs,2H),8.06(d,J=14Hz,1
H),8.84(s,1H),8.61(br,1H),8.73(br,1H)
H),3.14(s,3H),3.05-3.35(m,6H),3.56(brs,2H),3.80(br
s,2H),4.45-4.60(m,2H),4.64(brs,2H),8.06(d,J=14Hz,1
H),8.84(s,1H),8.61(br,1H),8.73(br,1H)
【0141】実施例35 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-エチル)ピペリジ
ン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・塩酸塩(化
合物35) 4,4´-エチレンジピペリジン・二塩酸塩410mg、トリエ
チルアミン500mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて8
0℃に加熱し、DBU 200mgを加えた。この溶液に化合物8
210mgを少しずつ10分かけて加え、その後同温で1時間
撹拌した。冷後(Boc)2O 0.76gを加えて、50℃で15時間
撹拌した。クロロホルム50mlを加えて5%クエン酸(50m
l×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホル
ム/酢酸エチル=10/1)に付した。無色粉末を260mg得
た。得られた240mgをジクロロメタン20mlに溶解し、4N-
塩酸/ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌し、溶
媒を減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加え、生
じた固体をろ取し、標記化合物を40mg得た。
ン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・塩酸塩(化
合物35) 4,4´-エチレンジピペリジン・二塩酸塩410mg、トリエ
チルアミン500mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて8
0℃に加熱し、DBU 200mgを加えた。この溶液に化合物8
210mgを少しずつ10分かけて加え、その後同温で1時間
撹拌した。冷後(Boc)2O 0.76gを加えて、50℃で15時間
撹拌した。クロロホルム50mlを加えて5%クエン酸(50m
l×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホル
ム/酢酸エチル=10/1)に付した。無色粉末を260mg得
た。得られた240mgをジクロロメタン20mlに溶解し、4N-
塩酸/ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌し、溶
媒を減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加え、生
じた固体をろ取し、標記化合物を40mg得た。
【0142】性状:無色粉末 融点:204.5〜205.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.90(m,14H),2.70-2.90(m,2
H),3.13(s,3H),3.05-3.45(m,6H),3.51(brs,2H),3.80(br
s,2H),4.40-4.51(m,2H),4.63(brs,2H),8.01(d,J=14Hz,1
H),8.84(s,1H),8.61(br,1H),8.80(br,1H)
H),3.13(s,3H),3.05-3.45(m,6H),3.51(brs,2H),3.80(br
s,2H),4.40-4.51(m,2H),4.63(brs,2H),8.01(d,J=14Hz,1
H),8.84(s,1H),8.61(br,1H),8.80(br,1H)
【0143】実施例36 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イルプロピル)ピペリ
ジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ
-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・塩酸塩
(化合物36) 化合物56 220mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解し、80℃で10分撹拌した。ここ
に化合物8 103mgを加え、同温で20時間撹拌した。クロ
ロホルム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食
塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカ
ラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=
2/1)に付し、淡黄色粉末を30mg得た。得られた粉末30mg
をジクロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2
mlを加えて室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取し、
標記化合物を17mg得た。
ジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ
-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・塩酸塩
(化合物36) 化合物56 220mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解し、80℃で10分撹拌した。ここ
に化合物8 103mgを加え、同温で20時間撹拌した。クロ
ロホルム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和食
塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカ
ラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=
2/1)に付し、淡黄色粉末を30mg得た。得られた粉末30mg
をジクロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2
mlを加えて室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取し、
標記化合物を17mg得た。
【0144】性状:淡黄色粉末 融点:154.5〜155.8℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.92(m,16H),2.70-2.90(m,2
H),3.14(s,3H),3.05-3.45(m,6H),3.51(brs,2H),3.80(br
s,2H),4.40-4.51(m,2H),4.63(brs,2H),8.05(d,J=14Hz,1
H),8.84(s,1H),8.61(br,1H),8.75(br,1H)
H),3.14(s,3H),3.05-3.45(m,6H),3.51(brs,2H),3.80(br
s,2H),4.40-4.51(m,2H),4.63(brs,2H),8.05(d,J=14Hz,1
H),8.84(s,1H),8.61(br,1H),8.75(br,1H)
【0145】実施例37 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペリジン-
1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物
37) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩480mg、トリエチルアミ
ン700mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて80℃に加
熱し、ここにDBU 300mgを加えた。この溶液に化合物1
0 311mgを少しずつ30分かけて加え、その後同温で3時
間撹拌した。冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、40℃で16時間
撹拌し、クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml
×2)、飽和食塩水50mlで洗浄した。乾燥後に溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホル
ム/酢酸エチル=1/1)に付し、淡黄色粉末を240mg得た。
この粉末230mgをジクロロメタン15mlに溶解し、4N-塩酸
/ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌し、溶媒を
減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加え、生じた
固体をろ取し、標記化合物を180mg得た。
1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物
37) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩480mg、トリエチルアミ
ン700mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて80℃に加
熱し、ここにDBU 300mgを加えた。この溶液に化合物1
0 311mgを少しずつ30分かけて加え、その後同温で3時
間撹拌した。冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、40℃で16時間
撹拌し、クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml
×2)、飽和食塩水50mlで洗浄した。乾燥後に溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホル
ム/酢酸エチル=1/1)に付し、淡黄色粉末を240mg得た。
この粉末230mgをジクロロメタン15mlに溶解し、4N-塩酸
/ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌し、溶媒を
減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加え、生じた
固体をろ取し、標記化合物を180mg得た。
【0146】性状:黄色粉末 融点:159.5〜161.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.90(m,10H),2.70-2.90(m,2
H),3.16(s,3H),3.25-3.60(m,14H),3.82(brs,2H),4.76(b
rs,2H),7.84(d,J=12Hz,1H),8.70(br,1H),8.79(s,1H),8.
90(br,1H)
H),3.16(s,3H),3.25-3.60(m,14H),3.82(brs,2H),4.76(b
rs,2H),7.84(d,J=12Hz,1H),8.70(br,1H),8.79(s,1H),8.
90(br,1H)
【0147】実施例38 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-エチル)ピペ
リジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,
4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩
(化合物38) エチレンジピペリジン・二塩酸塩538mg、トリエチルア
ミン707mgをジメチルスルホキシド15mlに加えて80℃に
加熱し、ここにDBUを完全に溶解するまで加えた。この
溶液に化合物10 345mgを少しずつ30分かけて加え、そ
の後同温で2時間撹拌した。冷後(Boc)2O 1.75gを加え
て、30〜40℃で16時間撹拌した。クロロホルム100mlを
加えて5%クエン酸(100ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄
した。乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=1/1)に付し、
淡黄色粉末の上記化合物を200mg得た。この粉末200mgを
クロロホルム10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを
加えて室温で1.5時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取し、
標記化合物を170mg得た。
リジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,
4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩
(化合物38) エチレンジピペリジン・二塩酸塩538mg、トリエチルア
ミン707mgをジメチルスルホキシド15mlに加えて80℃に
加熱し、ここにDBUを完全に溶解するまで加えた。この
溶液に化合物10 345mgを少しずつ30分かけて加え、そ
の後同温で2時間撹拌した。冷後(Boc)2O 1.75gを加え
て、30〜40℃で16時間撹拌した。クロロホルム100mlを
加えて5%クエン酸(100ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄
した。乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=1/1)に付し、
淡黄色粉末の上記化合物を200mg得た。この粉末200mgを
クロロホルム10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを
加えて室温で1.5時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取し、
標記化合物を170mg得た。
【0148】性状:淡黄色粉末 融点:93.0〜94.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.90(m,14H),2.60-2.90(m,4
H),3.16(s,3H),3.10-3.60(m,12H),3.82(brs,2H),4.76(b
rs,2H),7.85(d,J=12Hz,1H),8.65(br,1H),8.79(s,1H),8.
90(br,1H)
H),3.16(s,3H),3.10-3.60(m,12H),3.82(brs,2H),4.76(b
rs,2H),7.85(d,J=12Hz,1H),8.65(br,1H),8.79(s,1H),8.
90(br,1H)
【0149】実施例39 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イルプロピル)ピ
ペリジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-
1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩
(化合物39) トリメチレンジピペリジン420mg、トリエチルアミン700
mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて80℃に加熱し、
ここにDBU 100mgを加えた。この溶液に化合物10 311m
gを少しずつ30分かけて加え、その後同温で3時間撹拌
した。冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、40℃で16時間撹拌
し、クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml×
2)、飽和食塩水50mlで洗浄した。乾燥後に溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム
/酢酸エチル=1/1)に付し、淡黄色油状物を240mg得た。
この油状物230mgをジクロロメタン15mlに溶解し、4N-塩
酸/ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加え、生じ
た固体をろ取し、標記化合物を90mg得た。
ペリジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-
1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩
(化合物39) トリメチレンジピペリジン420mg、トリエチルアミン700
mgをジメチルスルホキシド8mlに加えて80℃に加熱し、
ここにDBU 100mgを加えた。この溶液に化合物10 311m
gを少しずつ30分かけて加え、その後同温で3時間撹拌
した。冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、40℃で16時間撹拌
し、クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml×
2)、飽和食塩水50mlで洗浄した。乾燥後に溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム
/酢酸エチル=1/1)に付し、淡黄色油状物を240mg得た。
この油状物230mgをジクロロメタン15mlに溶解し、4N-塩
酸/ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加え、生じ
た固体をろ取し、標記化合物を90mg得た。
【0150】性状:淡黄色粉末 融点:119.0〜120.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.85(m,16),2.65-2.90(m,2
H),3.16(s,3H),3.05-3.55(m,14H),3.82(brs,2H),4.74(b
rs,2H),7.84(d,J=12Hz,1H),8.65(br,1H),8.78(s,1H),8.
90(br,1H)
H),3.16(s,3H),3.05-3.55(m,14H),3.82(brs,2H),4.74(b
rs,2H),7.84(d,J=12Hz,1H),8.65(br,1H),8.78(s,1H),8.
90(br,1H)
【0151】実施例40 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-
4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物4
0) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩480mg、トリエチルアミ
ン700mgをジメチルスルホキシド10mlに加えて80℃に加
熱し、ここにDBUを300ml加えた。この溶液に化合物12
297mgを少しずつ30分かけて加え、その後同温で3時間
撹拌した。冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、50℃で12時間撹
拌し、クロロホルム50mlを加えて5%クエン酸(100ml×
2)、飽和食塩水50mlで洗浄した。乾燥後に溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム
/酢酸エチル=1/1)に付し、淡黄色固体を330mg得た。こ
の粉末300mgをジクロロメタン15mlに溶解し、4N-塩酸/
ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣にエーテル5mlを加えた。生じた
固体をろ取し、標記化合物を260mg得た。
ル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-
4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物4
0) 4,4´-ビピペリジン・二塩酸塩480mg、トリエチルアミ
ン700mgをジメチルスルホキシド10mlに加えて80℃に加
熱し、ここにDBUを300ml加えた。この溶液に化合物12
297mgを少しずつ30分かけて加え、その後同温で3時間
撹拌した。冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、50℃で12時間撹
拌し、クロロホルム50mlを加えて5%クエン酸(100ml×
2)、飽和食塩水50mlで洗浄した。乾燥後に溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム
/酢酸エチル=1/1)に付し、淡黄色固体を330mg得た。こ
の粉末300mgをジクロロメタン15mlに溶解し、4N-塩酸/
ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣にエーテル5mlを加えた。生じた
固体をろ取し、標記化合物を260mg得た。
【0152】性状:黄色粉末 融点:89.0〜90.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.90(m,10H),2.70-2.90(m,4
H),3.16(s,3H),3.20-3.85(m,14H),4.76(brs,2H),7.23
(d,J=7Hz,1H),7.88(d,J=13Hz,1H),8.90(br,1H),9.05(br
s,1H),8.82(s,1H)
H),3.16(s,3H),3.20-3.85(m,14H),4.76(brs,2H),7.23
(d,J=7Hz,1H),7.88(d,J=13Hz,1H),8.90(br,1H),9.05(br
s,1H),8.82(s,1H)
【0153】実施例41 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-エチル)ピペリジ
ン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合
物41) エチレンジピペリジン・二塩酸塩430mg、トリエチルア
ミン600mgをジメチルスルホキシド15mlに加えて80℃に
加熱し、ここにDBUを0.5ml加えた。この溶液に化合物1
2 297mgを少しずつ30分かけて加え、その後同温で15時
間撹拌した。冷後(Boc)2O 1.7gを加えて、30〜40℃で5
時間撹拌し、クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸
(80ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を
留去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロ
ホルム/酢酸エチル=1/1)に付し、黄色油状物を510mg得
た。この油状物510mgをクロロホルム15mlに溶解し、4N-
塩酸/ジオキサン3mlを加えて室温で41時間撹拌し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加え、生じ
た固体をろ取した。標記化合物を200mg得た。
ン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合
物41) エチレンジピペリジン・二塩酸塩430mg、トリエチルア
ミン600mgをジメチルスルホキシド15mlに加えて80℃に
加熱し、ここにDBUを0.5ml加えた。この溶液に化合物1
2 297mgを少しずつ30分かけて加え、その後同温で15時
間撹拌した。冷後(Boc)2O 1.7gを加えて、30〜40℃で5
時間撹拌し、クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸
(80ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を
留去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロ
ホルム/酢酸エチル=1/1)に付し、黄色油状物を510mg得
た。この油状物510mgをクロロホルム15mlに溶解し、4N-
塩酸/ジオキサン3mlを加えて室温で41時間撹拌し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加え、生じ
た固体をろ取した。標記化合物を200mg得た。
【0154】性状:淡黄色粉末 融点:147.0〜148.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.90(m,14H),2.70-2.95(m,4
H),3.16(s,3H),3.15-3.80(m,12H),3.81(brs,2H),4.75(b
rs,2H),7.24(d,J=7Hz,1H),7.88(d,J=13Hz,1H),8.60(br,
1H),8.85(brs,1H),8.82(s,1H)
H),3.16(s,3H),3.15-3.80(m,12H),3.81(brs,2H),4.75(b
rs,2H),7.24(d,J=7Hz,1H),7.88(d,J=13Hz,1H),8.60(br,
1H),8.85(brs,1H),8.82(s,1H)
【0155】実施例42 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-プロピル)ピペリ
ジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-
ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化
合物42) トリメチレンジピペリジン420mg、トリエチルアミン700
mgをジメチルスルホキシド10mlに加えて80℃に加熱し、
ここにDBUを100mg加えた。この溶液に化合物12 297mg
を少しずつ30分かけて加え、その後同温で3時間撹拌し
た。冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、50℃で12時間撹拌し、
クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml×2)、飽
和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エ
チル=1/1)に付し、淡黄色固体を460mg得た。この粉末45
0mgをジクロロメタン15mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサ
ン2mlを加えて室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取
し、標記化合物を210mg得た。
ジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-
ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化
合物42) トリメチレンジピペリジン420mg、トリエチルアミン700
mgをジメチルスルホキシド10mlに加えて80℃に加熱し、
ここにDBUを100mg加えた。この溶液に化合物12 297mg
を少しずつ30分かけて加え、その後同温で3時間撹拌し
た。冷後(Boc)2O 1.0gを加えて、50℃で12時間撹拌し、
クロロホルム100mlを加えて5%クエン酸(80ml×2)、飽
和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エ
チル=1/1)に付し、淡黄色固体を460mg得た。この粉末45
0mgをジクロロメタン15mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサ
ン2mlを加えて室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取
し、標記化合物を210mg得た。
【0156】性状:黄色粉末 融点:169.0〜170.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.90(m,16H),2.70-2.95(m,4
H),3.16(s,3H),3.15-3.55(m,10H),3.60-3.65(m,2H),3.8
1(brs,2H),4.75(brs,2H),7.24(d,J=7Hz,1H),7.88(d,J=1
3Hz,1H),8.75(br,1H),8.95(brs,1H),8.82(s,1H)
H),3.16(s,3H),3.15-3.55(m,10H),3.60-3.65(m,2H),3.8
1(brs,2H),4.75(brs,2H),7.24(d,J=7Hz,1H),7.88(d,J=1
3Hz,1H),8.75(br,1H),8.95(brs,1H),8.82(s,1H)
【0157】実施例43 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・塩酸塩(化
合物43) 化合物55 134mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解し、80℃で10分撹拌した。ここ
に化合物14 117mgを加え、同温で20時間撹拌した。ク
ロロホルム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和
食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣を
カラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチ
ル=5/1)に付し、淡黄油状物を50mg得た。得られた50mg
をジクロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン1
mlを加えて室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取し、
標記化合物を30mg得た。
ル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・塩酸塩(化
合物43) 化合物55 134mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解し、80℃で10分撹拌した。ここ
に化合物14 117mgを加え、同温で20時間撹拌した。ク
ロロホルム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽和
食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣を
カラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチ
ル=5/1)に付し、淡黄油状物を50mg得た。得られた50mg
をジクロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン1
mlを加えて室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取し、
標記化合物を30mg得た。
【0158】性状:黄色粉末 融点:182.6〜183.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.85(m,10H),2.65-2.85(m,2
H),3.17(s,3H),3.03-3.61(m,12H),3.80(brs,2H),4.40-
4.51(m,2H),4.64(brs,2H),8.05(d,J=13.5Hz,1H),8.83
(s,1H),8.65(br,1H),8.82(br,1H)
H),3.17(s,3H),3.03-3.61(m,12H),3.80(brs,2H),4.40-
4.51(m,2H),4.64(brs,2H),8.05(d,J=13.5Hz,1H),8.83
(s,1H),8.65(br,1H),8.82(br,1H)
【0159】実施例44 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-エチル)ピペリジ
ン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・塩
酸塩(化合物44) 4,4´-エチレンジピペリジン・二塩酸塩380mg、N-メチ
ルピロリジン455mgをジメチルスルホキシド2mlに加え
て80℃に加熱し、ここにDBU 200mgを加えた。この溶液
に化合物14 233mgを少しずつ10分かけて加え、その後
同温で1時間撹拌した。冷後(Boc)2O 0.76gを加えて、5
0℃で15時間撹拌した。クロロホルム50mlを加えて5%
クエン酸(50ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後
に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲ
ル,クロロホルム/酢酸エチル=10/1)に付し、無色粉末
を10mg得た。得られた粉末をジクロロメタン20mlに溶解
し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌
し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加
え、生じた固体をろ取した。標記化合物を5mg得た。
ン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・塩
酸塩(化合物44) 4,4´-エチレンジピペリジン・二塩酸塩380mg、N-メチ
ルピロリジン455mgをジメチルスルホキシド2mlに加え
て80℃に加熱し、ここにDBU 200mgを加えた。この溶液
に化合物14 233mgを少しずつ10分かけて加え、その後
同温で1時間撹拌した。冷後(Boc)2O 0.76gを加えて、5
0℃で15時間撹拌した。クロロホルム50mlを加えて5%
クエン酸(50ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後
に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲ
ル,クロロホルム/酢酸エチル=10/1)に付し、無色粉末
を10mg得た。得られた粉末をジクロロメタン20mlに溶解
し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを加えて室温で2時間撹拌
し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテル5mlを加
え、生じた固体をろ取した。標記化合物を5mg得た。
【0160】性状:無色粉末1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.85(m,14H),2.70-2.90(m,2
H),3.18(s,3H),3.05-3.55(m,12H),3.80(brs,2H),4.42-
4.56(m,2H),4.64(brs,2H),8.07(d,J=13.7Hz,1H),8.84
(s,1H),8.45(br,1H),8.68(br,1H)
H),3.18(s,3H),3.05-3.55(m,12H),3.80(brs,2H),4.42-
4.56(m,2H),4.64(brs,2H),8.07(d,J=13.7Hz,1H),8.84
(s,1H),8.45(br,1H),8.68(br,1H)
【0161】実施例45 6-フルオロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-プロピル)ピペリ
ジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・
塩酸塩(化合物45) 化合物56 155mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解した。80℃で10分撹拌した。こ
こに化合物14 117mgを加え、同温で20時間撹拌した。
クロロホルム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽
和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エ
チル=5/1)に付し、淡黄油状物を60mg得た。得られた50m
gをジクロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン1
mlを加えて室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取し、
標記化合物を40mg得た。
ジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエトキシエチル-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸・
塩酸塩(化合物45) 化合物56 155mg、N-メチルピロリジン85mgをジメチル
スルホキシド1mlに溶解した。80℃で10分撹拌した。こ
こに化合物14 117mgを加え、同温で20時間撹拌した。
クロロホルム50mlを加えて5%クエン酸(30ml×2)、飽
和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エ
チル=5/1)に付し、淡黄油状物を60mg得た。得られた50m
gをジクロロメタン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン1
mlを加えて室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にエーテル5mlを加え、生じた固体をろ取し、
標記化合物を40mg得た。
【0162】性状:黄色粉末 融点:154.5〜155.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.85(m,16H),2.70-2.90(m,2
H),3.18(s,3H),3.05-3.55(m,12H),3.80(brs,2H),4.40-
4.51(m,2H),4.64(brs,2H),8.05(d,J=13Hz,1H),8.82(s,1
H),8.55(br,1H),8.75(br,1H)
H),3.18(s,3H),3.05-3.55(m,12H),3.80(brs,2H),4.40-
4.51(m,2H),4.64(brs,2H),8.05(d,J=13Hz,1H),8.82(s,1
H),8.55(br,1H),8.75(br,1H)
【0163】実施例46 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペラジン-1-イル-カルボニル)
ピペラジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合
物46) 化合物53 406mg、N-メチルピロリジン425mgをジメチ
ルスルホキシド6mlに加えて80℃に加熱した。この溶液
に化合物4 207mgを少しずつ20分かけて加え、その後同
温で3時間撹拌した。冷後(Boc)2O 0.76gを加えて、50
℃で18時間撹拌した。クロロホルム50mlを加えて5%ク
エン酸(50ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に
溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,
クロロホルム/酢酸エチル=1/1→クロロホルム/メタノ
ール=50/1→30/1)に付し、ヘキサンを加えてろ取し、
淡黄色粉末を180mg得た。この粉末170mgをジクロロメタ
ン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを加えて室温
で4時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエー
テル5mlを加え、生じた固体をろ取し、標記化合物を15
0mg得た。
ピペラジン-1-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合
物46) 化合物53 406mg、N-メチルピロリジン425mgをジメチ
ルスルホキシド6mlに加えて80℃に加熱した。この溶液
に化合物4 207mgを少しずつ20分かけて加え、その後同
温で3時間撹拌した。冷後(Boc)2O 0.76gを加えて、50
℃で18時間撹拌した。クロロホルム50mlを加えて5%ク
エン酸(50ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥後に
溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,
クロロホルム/酢酸エチル=1/1→クロロホルム/メタノ
ール=50/1→30/1)に付し、ヘキサンを加えてろ取し、
淡黄色粉末を180mg得た。この粉末170mgをジクロロメタ
ン10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを加えて室温
で4時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエー
テル5mlを加え、生じた固体をろ取し、標記化合物を15
0mg得た。
【0164】性状:黄色粉末 融点:130.5〜132.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:3.09(s,3H),3.05-3.55(m,20H),3.8
2(brs,2H),4.75(brs,2H),7.87(d,J=12Hz,1H),8.81(s,1
H),9.37(brs,2H)
2(brs,2H),4.75(brs,2H),7.87(d,J=12Hz,1H),8.81(s,1
H),9.37(brs,2H)
【0165】実施例47 6,8-ジフルオロ-7-[4-(ピペラジン-1-イル-1,2−ジ
オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-1-メトキシエトキシ
エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
・塩酸塩(化合物47) 化合物54 449mg、N-メチルピロリジン425mgをジメチ
ルスルホキシド 6mlに加えて80℃に加熱した。この溶液
に化合物4 207mgを少しずつ20分かけて加え、その後同
温で3時間撹拌した。冷後(Boc)2O 0.76gを加えて、50
℃で18時間撹拌し、クロロホルム50mlを加えて5%クエ
ン酸(50ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄した。乾燥後に
溶媒を留去し、残渣をカラムクロマト(シリカゲル,ク
ロロホルム/酢酸エチル=1/1→クロロホルム/メタノー
ル=50/1→30/1)に付した。ヘキサンを加えてろ取し、
無色粉末を120mg得た。この粉末110mgをジクロロメタン
10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを加えて室温で
4時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテ
ル5mlを加え、生じた固体をろ取して標記化合物を90mg
得た。
オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-1-メトキシエトキシ
エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
・塩酸塩(化合物47) 化合物54 449mg、N-メチルピロリジン425mgをジメチ
ルスルホキシド 6mlに加えて80℃に加熱した。この溶液
に化合物4 207mgを少しずつ20分かけて加え、その後同
温で3時間撹拌した。冷後(Boc)2O 0.76gを加えて、50
℃で18時間撹拌し、クロロホルム50mlを加えて5%クエ
ン酸(50ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄した。乾燥後に
溶媒を留去し、残渣をカラムクロマト(シリカゲル,ク
ロロホルム/酢酸エチル=1/1→クロロホルム/メタノー
ル=50/1→30/1)に付した。ヘキサンを加えてろ取し、
無色粉末を120mg得た。この粉末110mgをジクロロメタン
10mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン2mlを加えて室温で
4時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテ
ル5mlを加え、生じた固体をろ取して標記化合物を90mg
得た。
【0166】性状:黄色粉末 融点:143.0〜145.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:3.09(s,3H),3.05-3.90(m,22H),4.7
6(brs,2H),7.89(d,J=11Hz,1H),8.82(s,1H),9.47(brs,2
H)
6(brs,2H),7.89(d,J=11Hz,1H),8.82(s,1H),9.47(brs,2
H)
【0167】実施例48 6,8-ジフルオロ-7-(3-ジメチルアミノメチルピロリジン
-1-イル)-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-
オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物48) 3-ジメチルアミノメチルピロリジン・二塩酸塩90mg、N-
メチルピロリジン170mgをアセトニトリル2mlに加え
て、80℃で20分撹拌した。ここに化合物4 104mgを加え
て、同温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。
エタノール2mlを加えて加熱溶解後、放冷して生じた固
体をろ取し、標記化合物を18mg得た。
-1-イル)-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-
オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物48) 3-ジメチルアミノメチルピロリジン・二塩酸塩90mg、N-
メチルピロリジン170mgをアセトニトリル2mlに加え
て、80℃で20分撹拌した。ここに化合物4 104mgを加え
て、同温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。
エタノール2mlを加えて加熱溶解後、放冷して生じた固
体をろ取し、標記化合物を18mg得た。
【0168】性状:淡黄色粉末 融点:169.5〜170.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.60-1.80(m,1H),2.05-2.20(m,1
H),2.55-2.75(m,3H),2.74(s,6H),3.10(s,3H),3.25-3.90
(m,10H),4.70(brs,2H),7.77(d,J=14Hz,1H),8.73(s,1H)
H),2.55-2.75(m,3H),2.74(s,6H),3.10(s,3H),3.25-3.90
(m,10H),4.70(brs,2H),7.77(d,J=14Hz,1H),8.73(s,1H)
【0169】実施例49 6-フルオロ-7-(3-ジメチルアミノメチルピロリジン-1-
イル)-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキ
ソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物49) 3-ジメチルアミノメチルピロリジン・二塩酸塩90mg、N-
メチルピロリジン170mgをアセトニトリル2mlに加え
て、80℃で20分撹拌した。ここに化合物6 98mgを加え
て、同温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、エ
タノール2mlを加えて固体をろ取した。ヘキサンで洗浄
して標記化合物を130mg得た。
イル)-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキ
ソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物49) 3-ジメチルアミノメチルピロリジン・二塩酸塩90mg、N-
メチルピロリジン170mgをアセトニトリル2mlに加え
て、80℃で20分撹拌した。ここに化合物6 98mgを加え
て、同温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、エ
タノール2mlを加えて固体をろ取した。ヘキサンで洗浄
して標記化合物を130mg得た。
【0170】性状:淡黄色粉末 融点:209.5〜210.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.70-1.90(m,1H),2.10-2.30(m,1
H),2.55-2.75(m,3H),2.74(s,6H),3.12(s,3H),3.25-3.90
(m,10H),4.69(brs,2H),6.73(d,J=6Hz,1H),7.81(d,J=14H
z,1H),8.72(s,1H)
H),2.55-2.75(m,3H),2.74(s,6H),3.12(s,3H),3.25-3.90
(m,10H),4.69(brs,2H),6.73(d,J=6Hz,1H),7.81(d,J=14H
z,1H),8.72(s,1H)
【0171】実施例50 6,8-ジフルオロ-7-(3-アミノエチルアゼチジン-1-イル)
-1-メトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-
カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩(化合物50) 化合物2 80mg、トリエチルアミン150mg、3-t-ブトキシ
カルボニル-アミノエチルアゼチジン80mgをアセトニト
リル3ml中で、80℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下に留
去した。残渣をクロロホルム30mlで抽出した。有機層を
3%クエン酸30mlで洗浄した後、乾燥、減圧下に濃縮
し、黄色粉末を得た。これをジクロロメタン15mlに溶解
して、ここにトリフルオロ酢酸1.5mlを加えて室温で1
時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にイソプロ
ピルエーテル10mlを加え、ろ取して、標記化合物を110m
g得た。
-1-メトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-
カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩(化合物50) 化合物2 80mg、トリエチルアミン150mg、3-t-ブトキシ
カルボニル-アミノエチルアゼチジン80mgをアセトニト
リル3ml中で、80℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下に留
去した。残渣をクロロホルム30mlで抽出した。有機層を
3%クエン酸30mlで洗浄した後、乾燥、減圧下に濃縮
し、黄色粉末を得た。これをジクロロメタン15mlに溶解
して、ここにトリフルオロ酢酸1.5mlを加えて室温で1
時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にイソプロ
ピルエーテル10mlを加え、ろ取して、標記化合物を110m
g得た。
【0172】性状:黄色粉末 融点:158.0〜159.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.87-1.96(m,2H),2.71-2.90(m,3
H),3.24(s,3H),3.71(brs,2H),4.09(brs,2H),4.51(brs,2
H),4.67(brs,2H),7.74(d,J=13.7Hz,1H),7.80(brs,3H),
8.68(s,1H)
H),3.24(s,3H),3.71(brs,2H),4.09(brs,2H),4.51(brs,2
H),4.67(brs,2H),7.74(d,J=13.7Hz,1H),7.80(brs,3H),
8.68(s,1H)
【0173】実施例51 6,8-ジフルオロ-7-(3-アミノエチルアゼチジン-1-イル)
-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキ
ノリン-3-カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩(化合物5
1) 化合物4 80mg、トリエチルアミン150mg、3-t-ブトキシ
カルボニル-アミノエチルアゼチジン80mgをアセトニト
リル3ml中で、80℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下に留
去した。残渣をクロロホルム30mlで抽出し、有機層を3
%クエン酸30mlで洗浄した後、乾燥、減圧下に濃縮し、
黄色粉末を得た。これをジクロロメタン15mlに溶解し
て、ここにトリフルオロ酢酸1.5mlを加えて室温で1時
間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にイソプロピ
ルエーテル10mlを加え、ろ取して、標記化合物を110mg
得た。
-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキ
ノリン-3-カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩(化合物5
1) 化合物4 80mg、トリエチルアミン150mg、3-t-ブトキシ
カルボニル-アミノエチルアゼチジン80mgをアセトニト
リル3ml中で、80℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下に留
去した。残渣をクロロホルム30mlで抽出し、有機層を3
%クエン酸30mlで洗浄した後、乾燥、減圧下に濃縮し、
黄色粉末を得た。これをジクロロメタン15mlに溶解し
て、ここにトリフルオロ酢酸1.5mlを加えて室温で1時
間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にイソプロピ
ルエーテル10mlを加え、ろ取して、標記化合物を110mg
得た。
【0174】性状:黄色粉末 融点:149.5〜150.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.87-1.98(m,2H),2.71-2.86(m,3
H),3.11(s,3H),3.31(m,2H),3.49(m,2H),3.79(brs,2H),
4.09(brs,2H),4.51(brs,2H),4.67(brs,2H),7.73(d,J=1
3.7Hz,1H),7.80(brs,3H),8.69(s,1H)
H),3.11(s,3H),3.31(m,2H),3.49(m,2H),3.79(brs,2H),
4.09(brs,2H),4.51(brs,2H),4.67(brs,2H),7.73(d,J=1
3.7Hz,1H),7.80(brs,3H),8.69(s,1H)
【0175】実施例52 6-ニトロ-7-[4-(ピペリジン-4-イル-エチル)ピペルジン
-4-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-
オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物52) エチレンジピペリジン・二塩酸塩430mg、トリエチルア
ミン600mgをジメチルスルホキシド15mlに加えて80℃に
加熱した。ここにDBUを完全に溶解するまで加えた。こ
の溶液に化合物18 283mgを少しずつ30分かけて加え、
その後同温で3時間撹拌した。冷後(Boc)2O 1.7gを加え
て、30〜40℃で15時間撹拌し、クロロホルム100mlを加
えて5%クエン酸(80ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄
し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=1/1)に付し、
黄色粉末を230mg得た。この粉末200mgをクロロホルム12
mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン3mlを加えて室温で16
時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテル
5mlを加え、生じた固体をろ取し、標記化合物を140mg
得た。
-4-イル]-1-メトキシエトキシエチル-1,4-ジヒドロ-4-
オキソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩(化合物52) エチレンジピペリジン・二塩酸塩430mg、トリエチルア
ミン600mgをジメチルスルホキシド15mlに加えて80℃に
加熱した。ここにDBUを完全に溶解するまで加えた。こ
の溶液に化合物18 283mgを少しずつ30分かけて加え、
その後同温で3時間撹拌した。冷後(Boc)2O 1.7gを加え
て、30〜40℃で15時間撹拌し、クロロホルム100mlを加
えて5%クエン酸(80ml×2)、飽和食塩水50mlで洗浄
し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=1/1)に付し、
黄色粉末を230mg得た。この粉末200mgをクロロホルム12
mlに溶解し、4N-塩酸/ジオキサン3mlを加えて室温で16
時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテル
5mlを加え、生じた固体をろ取し、標記化合物を140mg
得た。
【0176】性状:黄色粉末 融点:125.0〜128.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.90(m,14H),2.70-3.05(m,4
H),3.10(s,3H),3.15-3.60(m,8H),3.82(brs,2H),4.74(br
s,2H),7.31(s,1H),8.55(br,1H),8.62(s,1H),8.80(br,1
H),8.89(s,1H)
H),3.10(s,3H),3.15-3.60(m,8H),3.82(brs,2H),4.74(br
s,2H),7.31(s,1H),8.55(br,1H),8.62(s,1H),8.80(br,1
H),8.89(s,1H)
【0177】参考例1 4-(ピペラジン-1-イル-カルボニル)ピペラジン・二塩酸
塩(化合物53) モノ-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン5g、トリエチ
ルアミン8.08gをジクロロメタン30mlに溶解し、氷冷下
にトリホスゲン1.48gを少しずつ加え、その後室温で6
時間撹拌した。反応液を3%クエン酸30ml、3%炭酸ナ
トリウム30ml、飽和食塩水30mlで洗浄した。溶媒を乾燥
後に留去し、残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロ
ロホルム/酢酸エチル=4/1)に付した。無色粉末を1.62g
得た。これをエタノール60mlに懸濁させ、ここに4N-塩
酸/ジオキサン50mlを加えて、室温で17時間撹拌した
(いったんクリアーな溶液となりその後沈殿を生じ
た)。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエーテル50mlを加
えてろ取し標記化合物を1.74g得た。
塩(化合物53) モノ-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン5g、トリエチ
ルアミン8.08gをジクロロメタン30mlに溶解し、氷冷下
にトリホスゲン1.48gを少しずつ加え、その後室温で6
時間撹拌した。反応液を3%クエン酸30ml、3%炭酸ナ
トリウム30ml、飽和食塩水30mlで洗浄した。溶媒を乾燥
後に留去し、残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロ
ロホルム/酢酸エチル=4/1)に付した。無色粉末を1.62g
得た。これをエタノール60mlに懸濁させ、ここに4N-塩
酸/ジオキサン50mlを加えて、室温で17時間撹拌した
(いったんクリアーな溶液となりその後沈殿を生じ
た)。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエーテル50mlを加
えてろ取し標記化合物を1.74g得た。
【0178】性状:無色粉末 融点:292℃以上(分解)1 H-NMR(DMSO-d6)δ:3.37(brs,16),9.36(br,4H)
【0179】参考例2 4-(ピペラジン-1-イル-1,2-ジオキソエチル)ピペラジン
・二塩酸塩(化合物54) モノ-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン5g、トリエチ
ルアミン8.08gをジクロロメタン30mlに溶解し、氷冷下
にオキザリルクロリド1.12mlを滴下し、その後室温で6
時間撹拌した。反応液を5%クエン酸50ml、3%炭酸ナ
トリウム30ml、飽和食塩水30mlで洗浄し、溶媒を乾燥後
に留去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロ
ロホルム/酢酸エチル=4/1)に付し、無色粉末の化合物
を1.7g得た。これをエタノール60mlに懸濁させ、ここに
4N-塩酸/ジオキサン50mlを加えて、室温で17時間撹拌
した(いったんクリアーな溶液となりその後沈殿を生じ
た)。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエーテル50mlを加
えてろ取し標記化合物を1.28g得た。
・二塩酸塩(化合物54) モノ-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン5g、トリエチ
ルアミン8.08gをジクロロメタン30mlに溶解し、氷冷下
にオキザリルクロリド1.12mlを滴下し、その後室温で6
時間撹拌した。反応液を5%クエン酸50ml、3%炭酸ナ
トリウム30ml、飽和食塩水30mlで洗浄し、溶媒を乾燥後
に留去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロ
ロホルム/酢酸エチル=4/1)に付し、無色粉末の化合物
を1.7g得た。これをエタノール60mlに懸濁させ、ここに
4N-塩酸/ジオキサン50mlを加えて、室温で17時間撹拌
した(いったんクリアーな溶液となりその後沈殿を生じ
た)。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエーテル50mlを加
えてろ取し標記化合物を1.28g得た。
【0180】性状:無色粉末 融点:294℃以上(分解)1 H-NMR(DMSO-d6)δ:3.10(brs,4H),3.17(brs,4H),3.62
(brs,4H),3.74(brs,4H),9.62(brs,4H)
(brs,4H),3.74(brs,4H),9.62(brs,4H)
【0181】参考例3 4-(1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)ピペリ
ジン (化合物55) ビピペリジン・二塩酸塩7.2g、トリエチルアミン7.07g
をメタノール200mlに溶解し、ここに(Boc)2O 3.27gを少
しずつ加えた。室温で1.5時間撹拌後、40℃で4時間撹
拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をクロロホルム10
0mlで抽出し、3%炭酸ナトリウム溶液50mlで洗浄し
た。有機層は乾燥後に濃縮し、残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/メタノール=10/1)に付
し、標記化合物を1.7g得た。
ジン (化合物55) ビピペリジン・二塩酸塩7.2g、トリエチルアミン7.07g
をメタノール200mlに溶解し、ここに(Boc)2O 3.27gを少
しずつ加えた。室温で1.5時間撹拌後、40℃で4時間撹
拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をクロロホルム10
0mlで抽出し、3%炭酸ナトリウム溶液50mlで洗浄し
た。有機層は乾燥後に濃縮し、残渣をカラムクロマト
(シリカゲル,クロロホルム/メタノール=10/1)に付
し、標記化合物を1.7g得た。
【0182】性状:黄色固体 融点:73.6〜74.3℃1 H-NMR(CDCl3)δ:1.02-1.25(m,6H),1.45(s,9H),1.54-
1.72(m,4H),2.48-2.72(m,4H),3.06-3.13(m,2H),4.02-4.
18(brs,2H)
1.72(m,4H),2.48-2.72(m,4H),3.06-3.13(m,2H),4.02-4.
18(brs,2H)
【0183】参考例4 4-(1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-プロピ
ル)ピペリジン(化合物56) トリメチレンジピペリジン6.3gをメタノール140mlに溶
解し、ここに(Boc)2O 3.27gを少しずつ加えた。室温で
1.5時間撹拌後、40℃で4時間撹拌し、溶媒を減圧下に
留去した。残渣をクロロホルム100mlで抽出し、3%炭
酸ナトリウム溶液50mlで洗浄した。乾燥後に有機層を濃
縮し、残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホル
ム/メタノール=10/1)に付し、標記化合物を1.9g 得
た。
ル)ピペリジン(化合物56) トリメチレンジピペリジン6.3gをメタノール140mlに溶
解し、ここに(Boc)2O 3.27gを少しずつ加えた。室温で
1.5時間撹拌後、40℃で4時間撹拌し、溶媒を減圧下に
留去した。残渣をクロロホルム100mlで抽出し、3%炭
酸ナトリウム溶液50mlで洗浄した。乾燥後に有機層を濃
縮し、残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホル
ム/メタノール=10/1)に付し、標記化合物を1.9g 得
た。
【0184】性状:黄色固体 融点:72.6〜73.3℃1 H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.41(m,12H),1.45(s,9H),1.54-
1.72(m,4H),2.48-2.76(m,4H),3.00-3.09(m,2H),3.96-4.
12(brs,2H)
1.72(m,4H),2.48-2.76(m,4H),3.00-3.09(m,2H),3.96-4.
12(brs,2H)
【0185】実施例53 GPIIb/IIIa拮抗活性 (1)ビオチン化フィブリノーゲン(B-F)の調製 森らの方法(血栓止血誌2:4(323-329)1991)に従って調製
した。フィブリノーゲン(SIGMA,凍結乾燥品)を0.1M炭酸
水素ナトリウム緩衝液(pH 8.5)中で透析した。このフィ
ブリーノゲン溶液の蛋白濃度を1mg/mlに調整し、スルホ
−N−ヒドロキシコハク酸イミド−ビオチン(PIERCE)を
0.2mg/1mg 蛋白の比で加え、室温で30分撹拌した。反応
後、この溶液をトリス緩衝液−生理食塩水(TBS:20mM Tr
is- 塩酸,150mM NaCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2,pH 7.4)中
で透析し、未反応のビオチンを除去した。この透析液を
1500rpmで5分遠心し、不要物を除いた。ウシ血清アル
ブミン(BSA)及びNaN3をそれぞれ終濃度0.1、0.05%とな
るように添加した後に、0.45μmのフィルターに通し、
これをB-F溶液とした。得られたB-F溶液は-20℃で保存
した。
した。フィブリノーゲン(SIGMA,凍結乾燥品)を0.1M炭酸
水素ナトリウム緩衝液(pH 8.5)中で透析した。このフィ
ブリーノゲン溶液の蛋白濃度を1mg/mlに調整し、スルホ
−N−ヒドロキシコハク酸イミド−ビオチン(PIERCE)を
0.2mg/1mg 蛋白の比で加え、室温で30分撹拌した。反応
後、この溶液をトリス緩衝液−生理食塩水(TBS:20mM Tr
is- 塩酸,150mM NaCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2,pH 7.4)中
で透析し、未反応のビオチンを除去した。この透析液を
1500rpmで5分遠心し、不要物を除いた。ウシ血清アル
ブミン(BSA)及びNaN3をそれぞれ終濃度0.1、0.05%とな
るように添加した後に、0.45μmのフィルターに通し、
これをB-F溶液とした。得られたB-F溶液は-20℃で保存
した。
【0186】(2)ELISA法によるGPIIb/IIIa拮抗
活性の測定 森らの方法(血栓止血誌2:4(323-329)1991)に一部変更を
加えて行った。96ウェルELISA用プレート(Maxisorp,NUN
C)にGPIIb/IIIa(Enzyme Research Labs)(1μg/ml)
を100μl/well添加し、4℃で一晩放置した。次に、プ
レートをPBS(-)-Tween 20(0.05%)(PBS-T)で1回洗浄し
た後に2% BSA(SIGMA)(0.05%:NaN3を含む)を約400μl
/well添加し、4℃で一晩以上放置した。PBS-Tで3回洗
浄後、被験薬及びB-F(終濃度:2μg/ml)の混合液を100μ
l/well添加し、37℃で2時間反応させた。PBS-Tで4回
洗浄後、POD標識アビジン(SIGMA)をTBSで4000倍希釈し
たものを100μl/well添加し、室温で30分反応させた。P
BS-Tで4回洗浄後、基質溶液(1mg/ml 2,2′-アジノビス
(エチルベンゾチアゾリン-6-スルホニックアシッド)(AB
TS)(SIGMA)を0.1M クエン酸緩衝液(pH 4.4、0.3μl/ml
のH2O2(30%溶液)を含む)に溶解したもの)を100μl/wel
l添加し、室温で20分反応させた。そして、2% シュウ
酸を100μl/well添加して反応を停止した後に405nmの吸
光度を測定した。なお、ブランク値はGPIIb/IIIa
のコーティングを行っていないコントロールのウェルの
吸光度とし、各被験薬のGPIIb/IIIa拮抗活性は結
合阻害率(%)として以下の式より求めた。なお、比較化
合物としてはテトラペプチドのRGDSを用いた。結果は、
50%結合阻害濃度(IC50)として表1に示す。
活性の測定 森らの方法(血栓止血誌2:4(323-329)1991)に一部変更を
加えて行った。96ウェルELISA用プレート(Maxisorp,NUN
C)にGPIIb/IIIa(Enzyme Research Labs)(1μg/ml)
を100μl/well添加し、4℃で一晩放置した。次に、プ
レートをPBS(-)-Tween 20(0.05%)(PBS-T)で1回洗浄し
た後に2% BSA(SIGMA)(0.05%:NaN3を含む)を約400μl
/well添加し、4℃で一晩以上放置した。PBS-Tで3回洗
浄後、被験薬及びB-F(終濃度:2μg/ml)の混合液を100μ
l/well添加し、37℃で2時間反応させた。PBS-Tで4回
洗浄後、POD標識アビジン(SIGMA)をTBSで4000倍希釈し
たものを100μl/well添加し、室温で30分反応させた。P
BS-Tで4回洗浄後、基質溶液(1mg/ml 2,2′-アジノビス
(エチルベンゾチアゾリン-6-スルホニックアシッド)(AB
TS)(SIGMA)を0.1M クエン酸緩衝液(pH 4.4、0.3μl/ml
のH2O2(30%溶液)を含む)に溶解したもの)を100μl/wel
l添加し、室温で20分反応させた。そして、2% シュウ
酸を100μl/well添加して反応を停止した後に405nmの吸
光度を測定した。なお、ブランク値はGPIIb/IIIa
のコーティングを行っていないコントロールのウェルの
吸光度とし、各被験薬のGPIIb/IIIa拮抗活性は結
合阻害率(%)として以下の式より求めた。なお、比較化
合物としてはテトラペプチドのRGDSを用いた。結果は、
50%結合阻害濃度(IC50)として表1に示す。
【0187】
【数1】{ 1−(被験薬添加群の吸光度-ブランク値の吸
光度)/(コントロール群の吸光度-ブランク値の吸光度)
}×100
光度)/(コントロール群の吸光度-ブランク値の吸光度)
}×100
【0188】実施例54 ヒト血小板凝集抑制活性の測
定 正常人より得たクエン酸処理血液(クエン酸:終濃度3.8
%)を遠心(1000rpm×10min)し、多血小板血漿(PRP)を得
た。残りを更に遠心(3000rpm×15min)し、乏血小板血漿
(PPP)を得た。PRPの血小板数はPPPにて2.0-3.0×105/μ
lに希釈した。
定 正常人より得たクエン酸処理血液(クエン酸:終濃度3.8
%)を遠心(1000rpm×10min)し、多血小板血漿(PRP)を得
た。残りを更に遠心(3000rpm×15min)し、乏血小板血漿
(PPP)を得た。PRPの血小板数はPPPにて2.0-3.0×105/μ
lに希釈した。
【0189】凝集の測定は、血小板凝集測定器(MEBA-2,
メバニクス(株))を用いて行い、最大凝集率を求めた。
凝集能に対する被検薬の影響は、PRP(190μl)に被検薬
(10μl)を加え2分間プレインキュベーションを行った
後ADP(22μl;終濃度2.5-10μM)による最大凝集率で検討
した。なお、比較化合物としてはテトラペプチドのRG
DSを用いた。結果は、50%結合阻害濃度(IC50)として
表1に示す。
メバニクス(株))を用いて行い、最大凝集率を求めた。
凝集能に対する被検薬の影響は、PRP(190μl)に被検薬
(10μl)を加え2分間プレインキュベーションを行った
後ADP(22μl;終濃度2.5-10μM)による最大凝集率で検討
した。なお、比較化合物としてはテトラペプチドのRG
DSを用いた。結果は、50%結合阻害濃度(IC50)として
表1に示す。
【0190】
【表1】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07D 401/04 205 C07D 401/04 205 207 207 401/14 211 401/14 211 471/04 114 471/04 114A (72)発明者 橋本 健 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内
Claims (3)
- 【請求項1】 次の一般式(1) 【化1】 〔式中、R1 は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、
R2 は水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシル
基を示し、R3 は水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基
を示し、R4 は置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示し、X1 は窒素原子又は CR5 (ここでR5
は水素原子又はハロゲン原子を示す)を示し、A1 及び
A2 はそれぞれ炭素数2〜4の直鎖又は分岐鎖のアルキ
レン基を示し、lは0〜2の整数を示し、Zはハロゲン
原子又は下記式(a) 【化2】 (ここで、X2 は窒素原子又はCHを示し、m及びnは
それぞれ1又は2の数を示し、R6 はアミノ低級アルキ
ル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基又は次式
(b) 【化3】 (ここで、R7 は水素原子又はアミノ保護基を示し、X
3 は窒素原子又はCHを示し、A3 は単結合、−(CH
2)p−(ここで、pは1〜3の整数を示す)、−CO−
又は−COCO−を示す)で示される基を示す)で示さ
れる基を示す〕で表わされるピリドンカルボン酸誘導体
又はその塩。 - 【請求項2】 請求項1記載のピリドンカルボン酸誘導
体又はその塩を含有する医薬。 - 【請求項3】 請求項1記載のピリドンカルボン酸誘導
体又はその塩を含有する血小板凝集阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8289960A JPH10130241A (ja) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8289960A JPH10130241A (ja) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10130241A true JPH10130241A (ja) | 1998-05-19 |
Family
ID=17749967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8289960A Pending JPH10130241A (ja) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH10130241A (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001034570A1 (fr) * | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Sankyo Company, Limited | Derives heterocycliques azotes |
WO2003043992A1 (fr) * | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Sankyo Company, Limited | Derives de 4-oxyquinoline |
US6858602B2 (en) | 2001-06-12 | 2005-02-22 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
JP2005053903A (ja) * | 2003-07-24 | 2005-03-03 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キノロン誘導体又はその塩 |
JP2006225378A (ja) * | 2005-01-20 | 2006-08-31 | Astellas Pharma Inc | キノロン誘導体を有効成分とする医薬組成物 |
JP2006225379A (ja) * | 2005-01-20 | 2006-08-31 | Astellas Pharma Inc | キノロン誘導体又はその塩の製造法 |
US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
-
1996
- 1996-10-31 JP JP8289960A patent/JPH10130241A/ja active Pending
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US8604083B2 (en) | 2001-06-12 | 2013-12-10 | Wellstat Therapeutics Corporation | Method for the treatment of metabolic disorders |
US7045541B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-05-16 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
US6916848B2 (en) | 2001-06-12 | 2005-07-12 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
US6924314B2 (en) | 2001-06-12 | 2005-08-02 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
US6946491B2 (en) | 2001-06-12 | 2005-09-20 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
US7012071B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-03-14 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
US7041659B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-05-09 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
US8552062B2 (en) | 2001-06-12 | 2013-10-08 | Wellstat Therapeutics Corporation | Methods for the treatment of metabolic disorders such as diabetes |
US6858602B2 (en) | 2001-06-12 | 2005-02-22 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
US7101910B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-09-05 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
US8487000B2 (en) | 2001-06-12 | 2013-07-16 | Wellstat Therapertics Corporation | Compound for the treatment of metabolic disorders |
US7329782B2 (en) | 2001-06-12 | 2008-02-12 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
US7547802B2 (en) | 2001-06-12 | 2009-06-16 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
WO2003043992A1 (fr) * | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Sankyo Company, Limited | Derives de 4-oxyquinoline |
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JP2006225379A (ja) * | 2005-01-20 | 2006-08-31 | Astellas Pharma Inc | キノロン誘導体又はその塩の製造法 |
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US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
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