KR20030022353A - 사이클릭 옥시구아니딘 프로테아제 저해제 - Google Patents

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KR20030022353A
KR20030022353A KR10-2003-7001596A KR20037001596A KR20030022353A KR 20030022353 A KR20030022353 A KR 20030022353A KR 20037001596 A KR20037001596 A KR 20037001596A KR 20030022353 A KR20030022353 A KR 20030022353A
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루티안바오
톰주크브루스이.
솔리차드엠.
스풀리노존씨
본로저에프
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Abstract

트롬빈과 같은 단백 분해 효소를 억제하는 화학식(I 및 II)의 화합물을 포함하는 시클릭 옥시구아니딘 화합물 또는 그 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염이 개시된다(여기서, R1, R3-R6, R21-R26, L, Y, Z 및 A는 본 명세서에 개시되어 있음). 또한, 화학식(I 및 II)의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 신규 화합물은 강력한 프로테아제(특히, 트립신 유형의 세린 프로테아제, 예를 들면 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 플라스민 및 Xa 인자)의 억제제이다. 특정 화합물은 직접적이고 선택적인 트롬빈 억제를 통해 항혈전 활성을 나타내거나, 항혈전 활성을 가진 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체이다. 본 발명은 포유 동물에 있어서 혈액 혈소판의 손실을 억제시키고, 혈액 혈소판 응집물의 형성을 억제시키며, 피브린의 형성을 억제시키고, 혈전 형성을 억제시키며, 색전 형성을 억제시키는, 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 다른 용도는 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용되는 장치, 예를 들어 카테터, 혈액 투석기, 혈액 수집용 주사기 및 튜브, 그리고 혈액 라인 및 스텐트 제조시에 사용되는 물질 내에 매립되거나 또는 그 물질에 물리적으로 연결된 항응고제로서의 용도이다.

Description

사이클릭 옥시구아니딘 프로테아제 저해제{CYCLIC OXYGUANIDINE PROTEASE INHIBITORS}
프로테아제는 단일의 특이적 펩티드 결합에서 단백질을 절단하는 효소이다. 프로테아제는 4가지 일반적인 부류, 즉 세린 프로테아제, 티올 또는 시스테이닐 프로테아제, 산 또는 아스파틸 프로테아제, 및 메탈로프로테아제로 분류할 수 있다[Cuyperset al., J. Biol. Chem. 257:7086 (1982)]. 프로테아제는 소화, 혈병의 형성 및 용해, 생식, 및 외래 세포 및 유기체에 대한 면역 반응과 같은 다양한 생물학적 활성에 필수적이다. 비정상적인 단백 분해는 사람 및 다른 포유 동물에 있어서 다양한 질병 상태와 관련이 있다. 사람의 호중구 프로테아제, 엘라스타제 및 카텝신 G는 조직 파괴가 특징인 질병 상태에 기여하는 것으로서 연관되어 있다. 이러한 질병 상태로는 기종, 류마티스양 관절염, 각막 궤양 및 사구체 신염을 들 수 있다[Barret, inEnzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, ed., University Park Press, Baltimore (1980)]. 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 컨버타제, 우로키나제, 플라스미노겐 활성제, 아크로신 및 칼리크레인과 같은 또다른 프로테아제는 포유동물에서 정상적인 생물학적 기능에 중요한 역할을 한다. 많은 예에서는 포유 동물을 치료하는 과정에서 하나 이상의 단백 분해 효소의 기능을 중단시키는 것이 유리하다.
세린 프로테아제로는 엘라스타제(인간 백혈구), 카텝신 G, 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 컨버타제, 우로키나제, 플라스미노겐 활성제, 아크로신, 키모트립신, 트립신, 트롬빈, Xa 인자 및 칼리크레인과 같은 효소를 들 수 있다.
인간 백혈구 엘라스타제는 염증 부위에서 다형핵성 백혈구에 의해 방출되므로, 다수의 질병 상태에 기여하는 원인이다. 카텝신 G는 또다른 인간 호중구 세린 프로테아제이다. 이들 효소의 활성을 억제시키는 성능을 갖고 있는 화합물은 통풍, 류마티스양 관절염 및 다른 염증성 질병의 치료에, 그리고 기종의 치료에 유용한 항염증성 효과를 갖고 있는 것으로 기대된다. 키모트립신 및 트립신은 소화 효소이다. 이들 효소의 억제제는 췌장염을 치료하는 데 유용하다. 우로키나제 및 플라스미노겐 활성제에 대한 억제제는 양성 전립선 비대증, 전립선 암 및 건선과 같은 과도한 세포 성장 질병 상태를 치료하는 데 유용하다.
세린 프로테아제 트롬빈은 지혈 및 혈전증에 중추 역할을 차지하고, 다인자성 단백질로서 혈소판, 내피 세포, 평활근 세포, 백혈구, 심장 및 신경원에 다수의 효과를 유도한다. 문헌[Tapparelliet al., Trends in Pharmacological Sciences 14:366-376(1993); Lefkovits and Topol,Circulation 90(3):1522-1536(1994); Harker,Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)] 참조. 내재성 경로를 통한 응집 다단계의 활성화로(접촉 활성화) 또는 외재성 경로를 통한 응집 다단계의 활성화(비내피 표면으로 혈장의 노출, 혈관 벽에 가해진 손상 또는 조직 인자 방출에 의한 활성화)는 트롬빈에 집중된 일련의 생화학적 현상을 유도한다. 트롬빈은 최종적으로 지혈 플러그(응괴 형성)를 유도하는 피브리노겐을 절단하고, 세포 표면 트롬빈 수용체의 독특한 단백 분해 절단을 통해 혈소판을 강력하게 활성화시키며[Coughlin,Seminars in Hematology, 31(4): 270∼277 (1994)], 피이드백 메카니즘을 통해 그 자체 생산을 자가 증폭시킨다. 따라서, 트롬빈 기능의 억제제는 심근경색; 불안정형 협심증; 졸증; 재발협착증; 심정맥 혈전증; 외상, 패혈증 또는 암 전이에 의해 야기되는 산재성 혈관내 응고; 혈액투석; 심폐 바이패스 외과술; 성인 호흡 곤란 증후군; 내독소 쇼크; 류마티스양 관절염; 궤양성 대장염; 경화; 전이; 화학 요법 중 응고성 항진; 알츠하이머병; 다운 증후군; 눈에서의 피브린 형성; 및 상처 회복을 비롯한, 심혈관 질병 및 비심혈관 질병의 숙주에 있어서 치료 가능성을 갖고 있다. 다른 용도는 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용되는 장치, 예를 들어 카테터, 혈액 투석기, 혈액 수집용 주사기 및 튜브, 그리고 혈액 라인 및 스텐트 제조시에 사용되는 물질 내에 매립되거나 또는 그 물질에 물리적으로 연결된 항응고제로서 상기 트롬빈 억제제의 용도를 포함한다.
Xa 인자는 응집 경로에 있어서 또다른 세린 프로테아제이다. Xa 인자는 인지질막 상의 Va 인자 및 칼슘과 결합하여 프로트롬비나제 착물을 형성시킨다. 이어서, 이러한 프로트롬비나제 착물은 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다[Claeson,Blood Coagulation and Fibrinolysis, 5:411∼436 (1994)] 및 [Harker,Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1): S47∼S58 (1994)] 참조}. Xa 인자의 억제제는, 직접적인 트롬빈 억제제가 새로운 트롬빈 생성을 계속 유의적으로 허용할 수 있기 때문에 트롬빈을 직접 억제시키는 약제 이상의 이점을 제공할 것으로 생각된다[Lefkovits and Topol,Circulation 90(3): 1522∼1536(1994)] 및 [Harker,Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1): S47∼S58(1994)] 참조}.
강력하고 선택적인 프로테아제 억제제로서, 현재 이용가능한 프로테아제 억제제보다 큰 생체이용율 및 보다 적은 부작용을 가지는 비펩티드성 화합물에 대한 요구가 여전히 계속되고 있다. 따라서, 강력한 억제 성능 및 포유 동물에 대한 낮은 독성을 특징으로 하는 신규한 부류의 강력한 프로테아제 억제제는 다수의 포유 동물 단백 분해 질병 상태의 치료를 비롯하여 다양한 증상에 대한 강력하고 유효한 치료제이다.
본 발명은 효소 저해제로서 작용하는 신규 화합물, 구체적으로 단백 분해 효소에 대한 새로운 부류의 비펩티드성 저해제에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식(I) 및 (II)을 갖고 있는 신규한 사이클릭 옥시구아니딘 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식(I) 및 (II)의 화합물의 제조 방법 및 화학식 (I) 및 (II)의 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 화합물은 프로테아제, 특히 트립신류의 세린 프로테아제, 예를 들면 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 플라스민 및 Xa 인자의 강력한 억제제이다. 특정 화합물은 트롬빈의 직접적이고 선택적인 억제를 통해 항혈전증 활성을 나타내고, 또한 항혈전증 활성을 갖고 있는 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체이다.
본 발명은 포유 동물에 있어서 혈액 혈소판의 손실을 억제시키고, 혈액 혈소판 응집물의 형성을 억제시키며, 피브린의 형성을 억제시키고, 혈전 형성을 억제시키며, 색전 형성을 억제시키는, 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 항응고제, 항혈소판제, 및 혈전융해제를 임의로 더 포함할 수 있다. 조성물은 소정의 억제를 달성하기 위해서 혈액, 혈액 제품 또는 포유 동물의 장기에 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유 동물에 있어서 비정상적인 단백 분해를 억제시키거나 또는 치료하는 방법, 및 심근경색; 불안정형 협심증; 졸증; 재발협착증; 심정맥 혈전증; 외상, 패혈증 또는 암 전이에 의해 야기되는 산재성 혈관내 응고; 혈액투석; 심폐 바이패스 외과술; 성인 호흡 곤란 증후군; 내독소 쇼크; 류마티스양 관절염; 궤양성 대장염; 경화; 전이; 화학 요법 중 응고성 항진; 알츠하이머병; 다운 증후군; 눈에서의 피브린 형성; 및 상처 회복을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 다른 용도는 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용되는 장치, 예를 들어 카테터, 혈액 투석기, 혈액 수집 주사기 및 튜브, 그리고 혈액 라인 및 스텐트의 제조시에 사용되는 물질 내에 매립되거나 또는 그 물질에 물리적으로 연결된 항응고제로서 존재한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 공유 결합으로 또는 비공유 결합으로 표면에 결합시킴으로써 포유 동물에 있어서 상기 표면의 응괴형성성을 저하시키는 방법을 포함한다.
또다른 특징으로서, 본 발명은 본 발명의 옥시구아니딘의 제조 방법을 포함한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염을 포함한다.
여기서, A는및중 하나이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib), 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염으로 대표될 수 있다.
화학식 (I), (Ia) 및 (Ib) 각각에 있어서,
R1은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들은 선택적으로 치환될 수 있고;
Z는 -OSO2-, -SO2O-, -OC(RyRz)-, 또는 -C(RyRz)O- 중 하나이고;
Ry및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시 중 하나이고,
R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx중 하나이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 경우, R4및 R3은 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지6임) 중 하나를 형성할 수 있고, R5및 R6는 전술한 바와 같이 정의되고;
각각의 경우에, Rx는 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬 중 하나이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 불포화부를 가질 수 있고;
Y는 -O-, -NR10-, -S-, -CHR10- 또는 공유 결합 중 하나이고;
각각의 경우에, R10은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시(C2-10)알킬, 아미노(C2-10)알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬이고;
Ra, Rb및 Rc는 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2RW이고, 여기서 Rw는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질,또는이고,
여기서 Rd및 Re는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rf는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 C1-6알킬이고;
n 및 n'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고;
m 및 m'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고; 그리고
j 및 j'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고;
단 n, n', m, m', j 및 j'가 모두 0은 아니다.
본 발명의 범위에 속하는 바람직한 군의 화합물은 다음과 같이 정의되는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함한다:
R1은 C6-10아릴, 피리디닐, 티오페닐(즉, 티오펜), 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐이고, 이들은 선택적으로 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C6-10아릴, C1-6알콕시, C6-10아르(C1-6)알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, (C1-6)알콕시(C2-6)알콕시, 모노- 및 디- C1-4알킬아미노(C2-6)알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C6-10아릴설포닐, C6-10아르(C1-6)알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도,C6-10아릴설폰아미도, C6-10아르(C1-6) 알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시, 퍼플루오로에톡시 및 R13R14NSO2- 중 한개 또는 두개에 의해 치환될 수 있고;
R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 모노- 및 디-알킬아미노(C2-10)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 7원의 고리(선택적으로, 상기 질소 이외에 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 산소, 황 또는 질소(NR15)를 함유함)를 형성하고, 이 고리는 포화되는 것이 바람직하며, 이 고리는 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 아실아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 모노- 및 디-알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐,설폰아미도, 포스포닐, 포스포르아미도 및 포스피닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 한개 또는 두개의 임의 치환체를 가지고, 여기서 R15는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 모노- 및 디-알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐, 설폰아미도, 포스포닐, 포스포르아미도, 및 포스피닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Z는 -SO2O-, -OSO2-, -C(RyRz)O- 또는 -OC(RyRz)-이며, 여기서 Ry및 Rz는 각각 수소이다. Z는 -SO2O-인 것이 가장 바람직하다.
바람직한 화합물은 다음과 같이 정의되는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함한다:
R1는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 중 하나이고, 이들은 선택적으로 클로로, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 디메틸아미노 중 한개 또는 두개에 의해 치환될 수 있고;
Z는 -SO2O-이고;
R3및 R4는 수소 또는 C1-4알킬이거나, 또는 R3및 R4는 또한 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 중 하나이고;
R6는 수소이고;
Y는 O, NR10또는 공유 결합 중 하나이고;
각각의 경우에, R10은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 다음과 같이 정의되는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함한다:
R1은 알킬설포닐, 아릴설포닐 및 R13R14NSO2- 중 하나에 의해 치환되는 페닐이고,
여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(선택적으로 N'는 C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C1-6알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10아릴카르보닐로 치환되어 있음), N-피롤릴설포닐, N-피페리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 히드록시, C1-8알카노일옥시, C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, C1-8알카노일아미노, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, C1-6알카노일, C6-10아로일, C6-10아르(C1-4)알카노일, 설포닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시설포닐, 설폰아미도, 포스포닐, 포스포르아미도, 또는 포스피닐 중 한개 또는 두개에 의해 치환될 수 있고;
Z는 -SO2O-, -CH2O- 또는 -OCH2- 중 하나이고;
R3및 R4는 수소 또는 C1-4알킬이거나, R3및 R4는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고;
R5는 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 중 하나이고.
R6는 수소이고;
Y는 O, NR10또는 공유 결합 중 하나이고; 및
각각의 경우에, R10은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬이다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 -Z-R1부분은 Y에 대하여 오르토-, 메타-, 또는 파라- 위치에서 벤젠 고리에 결합되어 있고, 메타-위치인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 2가 산소(-O-), -NR10- 또는 공유 결합(-O-가 가장 바람직함)이고, Z가 -SO2O- 또는 -CH2O-(-SO2O-가 가장 바람직함)인 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물이다.
R1상의 선택적인 치환체로서 바람직한 것은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C6-10아릴, C6-10아르(C1-6)알콕시, 비페닐(C1-6)알콕시 C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-10카르복시알킬)아미노,C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 퍼플루오로에톡시를 포함한다.
R1상의 또다른 바람직한 선택적 치환체는 C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C6-10아르(C1-6)알킬설포닐, C6-10아릴설폰아미도, C6-10아르(C1-6)알킬설폰아미도, N-모르폴리노설포닐 및 R13R14NSO2-을 포함하고, 여기서 R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(선택적으로 N'는 C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C1-6알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10아릴카르보닐로 치환되어 있음), N-피롤릴설포닐, N-피페리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 히드록시, C1-8알카노일옥시, C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, C1-8알카노일아미노, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, C1-6알카노일, C6-10아로일, C6-10아르(C1-4)알카노일, 설포닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시설포닐, 설폰아미도, 포스포닐, 포스포르아미도, 또는 포스피닐 중 한개 또는 두개로 치환될 수 있다.
또다른 바람직한 군의 화합물은 R1이 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물이다. 바람직한 R1헤테로아릴기는 피리딜, 피라졸릴, 티오페닐, 크로메닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함하며, 티오페닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴놀리닐이 더욱 바람직하고, 티오페닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐이 특히 바람직하다. R1이 치환된 헤테로아릴인 경우에 바람직한 화합물은 한개 이상의, 바람직하게는 한개 또는 두개의 앞 단락에 열거된 치환체를 가진, 바람직한것으로서 언급한 헤테로아릴기 중 하나를 가진 화합물을 포함한다. R1이 치환된 헤테로아릴인 경우에 바람직한 치환체는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미디노, 구아니디노, 카르복시알콕시, 카르복시알킬아미노, 아미노, 모노(C1-6)알킬아미노 및/또는 디(C1-6)알킬아미노에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체를 포함한다.
유용한 R1로는 페닐, 클로로페닐, 요오도페닐, 디클로로페닐, 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메틸설포닐페닐, 디(트리플루오로메틸)페닐, 메틸페닐, t-부틸페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 히드록시페닐, 카르복시페닐, 아미노페닐, 메틸아미노페닐, n-부틸아미노페닐, 아미디노페닐, 구아니디노페닐, 포르밀이미노아미노페닐, 아세트아미도일아미노페닐, 메톡시카르보닐페닐, 에톡시카르보닐페닐, 카르복시메톡시페닐, 나프틸, 히드록시나프틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 2-프로필부틸, 5-클로로-2-메톡시페닐, 2-시아노페닐, 2-(N-히드록시)아미노페닐, 2-(4-비페닐메톡시)페닐, 2-(3-비페닐메톡시)페닐, 벤질, 3-(6-(2,3-디히드로-1,1-디옥소벤조[b]티오펜)페닐, 2-(페닐설포닐)페닐, 2,4-비스(메틸설포닐)페닐, 및 2-클로로-4-메틸설포닐페닐이 포함된다. 또다른 유용한 것으로는 8-퀴놀리닐, 5-메틸-8-퀴놀리닐, 4-벤즈-2,1,3-티아디아졸릴, 5-클로로-2-티오페닐, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸릴, 피리딜, 이소퀴놀리닐, 및 테트라히드로퀴놀리닐이 포함된다.
R1이 R13R14NSO2-에 의해 치환된 페닐인 경우, R1으로서 유용한 것은 2-(N-메틸펜에틸아미노설포닐)페닐, 비스(2-메톡시에틸)아미노설포닐페닐, 2-N-메틸-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노설포닐페닐, N-메틸-N-에톡시카르보닐메틸)아미노설포닐페닐, 2-(N-메틸-N-(2-(2-피리딜)에틸)-아미노설포닐)페닐, 2-(N-프로필-N-(2-(2-피리딜)에틸)아미노설포닐)페닐, 2-(N-에틸-N-(4-피리딜메틸)아미노설포닐)페닐, 2-(N-메틸-N-(4-메톡시페닐)-아미노설포닐)페닐, 2-(N-메틸-N-(4-메톡시카르보닐페닐)아미노설포닐)페닐, 2-(N-(2-시아노에틸)-N-(3-피리딜메틸)아미노설포닐)페닐, 2-(N,N-비스-(2-시아노에틸)아미노설포닐페닐, 2-(N-(2-에톡시카르보닐에틸)-N-벤질아미노설포닐)페닐, 2-(N-메틸-N-(2-(4-피리딜)에틸)아미노설포닐)페닐, 2-(N-(에톡시카르보닐메틸)-N-(2-피리딜메틸)아미노설포닐)페닐, 2-(N,N-비스(에톡시카르보닐메틸)아미노설포닐)페닐, 2-(N,N-비스-(카르복시메틸)아미노설포닐)페닐, 2-(N-메틸-N-(4-카르복시페닐)-아미노설포닐)페닐, 2-(N-(2-카르복시에틸)-N-벤질아미노설포닐)페닐, 2-(N-(2-시아노에틸)-N-(2-푸라닐메틸)아미노설포닐)페닐, 2-(N-에틸-N-(1-벤질-3-피롤리디닐)아미노설포닐)페닐, 2-(N-벤질-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노설포닐)페닐, 2-(N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)아미노설포닐)페닐, 2-(N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노설포닐)페닐, 2-(N-에틸-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노설포닐)페닐, 2-(2-(4-모르폴리닐)-에틸아미노설포닐)페닐, 2-(N-메틸-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노설포닐)페닐, N-에틸-3,4-(메틸렌디옥시)아릴리노설포닐페닐, 2-(N-메틸-N-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)아미노설포닐)페닐 및 2-(4-피리딜메틸-아미노설포닐)페닐을 포함한다.
R1이 R13R14NSO2-에 의해 치환된 페닐인 경우, R1로서 바람직한 또다른 것으로는 2-모르폴리닐설포닐페닐, 2-(아세틸피페라지닐설포닐)페닐, 2-(4-에틸옥시카르보닐)피페리디닐설포닐, 2-(4-카르복실)피페리디닐설포닐페닐, 3-에톡시카르보닐-1-피페리디노설포닐)페닐, 3-카르복시피페리디노설포닐)페닐, 2-메톡시카르보닐-1-피롤리디노설포닐)페닐, 2-카르복시-1-피롤리디노설포닐)페닐, 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일설포닐)페닐, 2-(4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일설포닐)페닐, 2-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)페닐, 2-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일설포닐)페닐, 2-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일설포닐)페닐, 2-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일설포닐)페닐, 2-(4-(2-피리딜)피페라지닐-설포닐)페닐, 2-(4-페닐피페라지닐설포닐)페닐, 2-(4-벤질피페라지닐설포닐)페닐, 2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐설포닐)페닐, 2-(4-메틸피페라지닐설포닐)페닐, 2-(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일설포닐)페닐, 및 2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐설포닐)페닐을 포함한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)에서 R3, R4, R5및 R6기는, -Z-R1기가 부착된 후 벤젠 고리 상에 남아있는 임의의 수소 원자를 치환한다. R3, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, C1-4알킬, C4-7시클로알킬, C6-14아릴, 특히 R6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시메틸, 알콕시카르보닐메틸 또는 시클로알킬옥시카르보닐을 포함한다.
대안으로서, R3및 R4는, 벤젠 고리 상에서 인접한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6임) 중 하나이고, 이로써 융합된 고리를 형성하게 된다. R4와 함께 R3로서 바람직한 것은 -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 포함한다. R3및 R4가 함께 융합된 고리를 형성하는 경우, R5및 R6는 수소인 것이 바람직하다.
R3, R4, R5, 및 R6로서 유용한 것으로는 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 카르복스아미드, 니트로, 페닐, 시클로프로필, 히드록시, 이소프로필, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 벤질을 포함한다. R3및 R4로서 바람직한 것으로는, R3및 R4가 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-를 형성하고, R5및 R6가 수소인 것을 포함한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 또다른 바람직한 화합물 군은 다음과 같다:
R3, R4, R5및 R6가 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시메틸 또는 C1-4알콕시 중 하나이거나; 또 다르게는, R4및 R3는, 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 경우에 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6임) 중 하나를 형성할 수 있으며, R5및 R6는 전술한 바와 같이 정의되고;
Y는 -O-, -S-, -NR10- 또는 공유 결합 중 하나이고;
각각의 경우에, R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이다.
바람직한 구체예에서, R1은 C6-10아릴, 피리디닐, 티오페닐(즉, 티오펜), 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐 중 하나이고, 이들은 선택적으로 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6) 알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 퍼플루오로에톡시 중 한개 또는 두개에 의해 치환될 수 있다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)에서 R10으로서 바람직한 것은 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬 C2-10아미노알킬, C2-7카르복시알킬, 모노(C1-4알킬)아미노(C1-8)알킬 및 디(C1-4알킬)아미노 (C1-8)알킬을 포함한다. R10으로서 적합한 것은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-아미노에틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸, 4-카르복시프로필 및 2-(디메틸아미노)에틸을 포함한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)에서 Ra, Rb및 Rc로서 바람직한 것은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 또는 -CO2Rw(여기서, Rw는 각각의 경우에 C1-4알킬, C4-7시클로알킬 또는 벤질옥시카르보닐 중 하나인 것이 바람직함)이 있다. Ra, Rb및 Rc로서 적합한 것은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, -CO2CH3, -CO2CH2CH3및 -CO2CH2CH2CH3를 포함한다. 가장 바람직한 구체예에서, Ra, Rb및 Rc는 각각 수소이다.
Ra, Rb, 및 Rc로서 바람직한 것은 -CO2Rw기인데, Rw는
또는중 하나이며, 여기서, Rd-Rh는 전술한 바와 같이 정의된다. Ra, Rb및 Rc가 -CO2Rw인 경우에, Rw는 이들 부 가운데 하나이며, 얻어진 화합물은 바람직한 제제 및 생체이용률 특성을 가진 프로드럭이다. Rd, Re및 Rg각각에 대하여 바람직한 것은 수소이고, Rf는 메틸이며, Rh에 대하여 바람직한 것은 벤질 및 t-부틸을 포함한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)에서 m, m', n, n', j 및 j'로서 바람직한 것은 0 또는 1이고, 단 m, m', n, n', j 및 j'가 모두 0은 아니다. 각각의 n, n', j, j' 및 m에 대하여 가장 바람직한 것은 1이고, m'에 대하여 가장 바람직한 것은 0이다.
본 발명의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염을 포함한다.
여기서, A는및중 하나이다.
따라서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIa) 및 (IIb) 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적 허용염으로 대표된다.
화학식 (II), (IIa) 및 (IIb) 각각에 있어서,
L은 -C(O)-, C(R2YR2Z), 또는 -SO2-을 나타내고;
R2Y및 R2Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시 중 하나이고;
R21은기를 나타내고;
R22는기를 나타내고;
또는, R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 고리를 형성할 수 있는데, 이들 중 임의의 것은 추가의 질소 또는 산소 원자를 함유하며, 선택적으로 벤조- 또는 피리도-융합되고, 이들 고리는 포화되는 것이 바람직하며, 고리 탄소 또는 질소 상에 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르(C1-4)알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알콕시알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 알콕시알킬, 모노- 및 디-알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐, 및 NR13R14(C-치환된 경우)로 이루어진 군 중에서 선택되는 한개 또는 두개의 선택적 치환체를 가지고;
R12및 R12'는 독립적으로 수소, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나(여기서 기들은 선택적으로 C1-6알킬 또는 히드록시로 치환됨), 또는 R12및 R12'는 독립적으로 디아릴메틸, 디헤테로아릴메틸, 디시클로알킬메틸 또는 (아릴)(헤테로아릴)CH-를 나타내고;
Q 및 Q'는 독립적으로 결합, C1-6알킬쇄, C3-6알케닐쇄, 또는 C3-6알키닐쇄를 나타내며, 여기서 한개 또는 두개의 질소, 산소, 또는 황 원자가 선택적으로 각각의 쇄 내에 포함될 수 있고, 이들 쇄는 선택적으로 할로겐, 히드록시, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6아실옥시, NR13R14, NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14및 SO2NR17R18로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R13-R16은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 모노- 또는 디-히드록시(C6-10)아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)-알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나;
또는 R13및 R14는 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나,
또는 R16은 추가로 트리플루오로메틸을 나타낼 수 있고;
R17및 R18은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 및 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나,
또는 R17및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(선택적으로, N'는 C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C1-6알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10아릴카르보닐로 치환됨), N-피롤릴설포닐, N-피페리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 C-치환될 수 있고;
R23, R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2RX, -CH2ORX또는 -ORX중 하나이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 경우에 R23및 R24는 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6임) 중 하나를 형성할 수 있고, R25및 R26은 전술한 바와 같이 정의되고;
각각의 경우에, RX는 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬 중 하나이고, 여기서 상기 알킬 또는 시클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 불포화부를 가질 수 있고;
Y는 -O-, -NR19-, -S-, -CHR19-, 또는 공유 결합 중 하나이고;
각각의 경우에, R19는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이고;
Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노, 또는 -CO2Rw이고, 여기서
Rw는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질,또는이며, 여기서 Rd및 Re는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rf는수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 C1-6알킬이고;
n 및 n'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고;
m 및 m'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고;
j 및 j'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고;
단, n, n', m, m', j 및 j'가 모두 0은 아니다.
화학식 (IIa) 및 (IIb)에 있어서 Ra, Rb, Rc, m, m', n, n', j 및 j'로서 바람직한 것은 상기 화학식 (Ia) 및 (Ib)에 대하여 정의된 바와 같다.
화학식 (IIa) 및 (IIb)에 있어서, R22는를 나타낸다.
Q'는 C3-6알케닐, 예를 들어 알릴, 또는 C1-6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 펜틸인 것이 적합하고, 이들은 선택적으로 쇄내에 산소기를 함유하고, 선택적으로 히드록시, C1-6알콕시, NHSO2R16, CO2R15, CONR13R14, 또는 SO2NR17R18로부터 선택되는 기에 의해 치환되고, R12'는 수소, C3-7헤테로시클로알킬, 예를 들어 피롤리딘 또는 모르폴리딘, 아릴, 예를 들어 CO2R15에 의해 선택적으로 치환되는 페닐, 또는 헤테로아릴, 예를 들어 히드록시에 의해 선택적으로 치환되는 옥사디아졸, 트리아졸, 또는 C1-6알킬에 의해 선택적으로 치환되는 테트라졸이 적합하다.
화학식 (IIa) 및 (IIb)에 있어서, R21은을 나타낸다.
Q는 결합 또는 C1-6알킬기, 예를 들어 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸인 것이 적절하고, R12는 수소, C3-7시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내는 것이 적합하다. Q가 결합을 나타내는 경우에, R12는 선택적으로 치환된 페닐, C3-7시클로알킬, 예를 들어 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 디페닐메틸 또는 디시클로헥실메틸인 것이 바람직하다. Q가 C1-4알킬기를 나타내는 경우에, R12는 수소, 시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실 또는 헤테로아릴, 예를 들어 티에닐 또는 푸릴인 것이 바람직하다.
R21및 R22에 있어서 특히 바람직한 조합은,
(A) R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 선택적으로 벤조 융합되고 선택적으로 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 포함하는 C3-7헤테로시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알케닐기를 형성하고, 이는 선택적으로 C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, C2-6알콕시카르보닐, 포르밀, (C6-10)아르(C1-4)알킬, C6-10아릴, 피리딜, 히드록시알콕시알킬, 할로겐 또는 NR13R14에 의해 치환될 수 있고; 또는
(B) R21은 선택적으로 C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기, 또는 NR13R14에 의해 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬 또는 C3-7시클로알케닐이고, R22는 선택적으로 C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기, 또는 NR13R14에 의해 치환될 수 있는 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이거나; 또는
(C) R21은 C3-7헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7헤테로시클로알케닐(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, C3-7헤테로시클로알킬(C3-6)알케닐, C3-7헤테로시클로알케닐(C3-6)알케닐, 헤테로아릴(C3-6)알케닐, C3-7헤테로시클로알킬(C3-6)알키닐, C3-7헤테로시클로알케닐(C3-6)알키닐, 헤테로아릴(C3-6)알키닐, 디(C5-10아릴)(C1-3)알킬, 디(C3-8시클로알킬)(C1-3)알킬 또는 디(C3-8시클로알케닐)(C1-3)알킬이고, 이들은 선택적으로 C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14에 의해 치환될 수 있고;
R22는기이고, 여기서 R12'및 Q'는 전술한 바와 같다.
R23은 수소, C1-3알킬, 할로겐 또는 C1-2알콕시를 나타낼 수 있다. R23은 C1-3알킬, 예를 들어 메틸 또는 할로겐, 예를 들어 염소 또는 브롬인 것이 바람직하다.
R24, R25및 R26은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타낼 수 있다. R24, R25및 R26은 수소 또는 할로겐, 예를 들어 불소인 것이 바람직하다.
Y로서 바람직한 것은 2가 산소(-O-), -NR19- 또는 공유 결합이고, 가장 바람직한 것은 -O-이다.
R19로서 바람직한 것은 수소, C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬이다.
본 발명의 범위에 속하는 특정 화합물은 다음의 화합물과 이의 약학적 허용염, 예를 들어 염산염, 아세트산염, 및 트리플루오로아세트산염을 포함한다:
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-클로로페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(메톡시)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 퀴놀리닐-8-설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 5-클로로-2-(메톡시)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 5-클로로티오페닐-2-설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-시아노벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(모르폴리닐설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N-메틸펜에틸아미노설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-[(4-에틸옥시카르보닐)피페리디닐설포닐]벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 3-[(2,4-비스(메틸설포닐)]벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 6-[(2,3-디히드로-1,1-디옥소벤조[b]티오펜)]벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-[(4-비페닐메톡시)]벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 N-에틸-3,4-[(메틸렌디옥시)아닐리노설포닐]벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 3-에톡시카르보닐-1-(피페리디노설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-메톡시카르보닐-1-피롤리디노설포닐-벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N-프로필-N-(2-(2-피리딜)에틸)아미노설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N,N-비스-(2-시아노에틸)아미노설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N-(2-카르복시에틸)-N-벤질아미노설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(4-(카르복시메틸)피페라진-N-1-일설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N-(2-시아노에틸)-N-(2-푸라닐메틸)아미노설포닐)벤젠설포네이트;
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N-에틸-N-(1-벤질-3-피롤리디닐)아미노설포닐)벤젠설포네이트;
5-{[5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르바모일)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
5-{[5-클로로-3-(4-벤질피페리디닐카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
5-{[5-클로로-3-(N,N-비스[2-메톡시에틸]아미노카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
5-{[5-클로로-3-(N-메틸-N-[3-피리딜메틸]-아미노카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
5-{[5-클로로-3-(N-[2-{디메틸아미노}에틸]-N-에틸아미노카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
5-{[5-클로로-3-(4-포르밀피페라지닐카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
5-{[5-클로로-3-(4-벤질피페라지닐카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
5-{[5-클로로-3-(2-[1,2,3,4-테트라히드로]-이소퀴놀리닐카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
5-{[5-클로로-3-(아자퍼히드로에피닐카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘. 이들 화합물의 구조는 본 명세서 중 특허청구범위 앞에 제시되어 있다.
또한, 본 발명은 본 발명 시리즈의 선택된 화합물에 있어서 구조적 비대칭의 결과로서 생기는 입체 이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들면 거울상 이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 개별 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
또한, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 용매화, 특히 수화될 수 있다. 수화는 화합물 및 이 화합물을 함유하는 조성물을 제조하는 동안에 발생할 수 있거나, 또는 수화는 화합물의 흡습성 성질에 기인하여 경시적으로 발생할 수 있다.
화학식(I) 및 (II)의 범위에 속하는 특정 화합물은 프로드러그라 부르는 유도체이다. "프로드러그"라는 표현은 알려진 직접 작용 약물의 유도체를 의미한 것으로, 이 유도체는 약물과 비교했을 때 전달 특성 및 치료적 유효성을 향상시키며, 효소적 과정 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 변형된다. 문헌[Notari, R.E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics, "Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design,"Drugs of the Future, 6(3):165-182(1981); and Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities,"in Design of Prodrugs(H. Bundgaard, ed.), Elsevier, New York (1985)] 참조. 유용한 프로드러그는 Ra, Rb및/또는 Rc이 -CO2Rw[여기서, RW은 상기 정의한 바와 같음]인 것들이다. 미국 특허 제5,466,811호, 사울니어 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 4: 1985∼1990(1994)] 참조.
임의의 변수가 임의의 구성 성분에서 또는 화학식(I) 및 (II)에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생에 있어서 그 변수의 정의는 모든 다른 발생에서의 그 변수의 정의와는 무관하다. 또한, 치환체 조합 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 형성시키는 한 허용할 수 있다.
그 자체 또는 다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실과 같은 12개 이하의 탄소 원자를 갖고 있는 직쇄형 라디칼 및 분지쇄형 라디칼을 의미한다. 바람직한 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것이다.
"알케닐"이라는 용어는 사슬 길이가 제한되지 않는 한 2개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에 사용되며, 그 예로는 에테닐, 1-프로필, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 들 수 있으며, 이에 국한되지 않는다. 이 알케닐 사슬은 길이상 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하고, 길이상 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 것이 보다 바람직하며, 길이상 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것이 가장 바람직하다.
"알키닐"이라는 용어는 사슬 길이가 제한되지 않는 한 2개 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 있는 직쇄형 라디칼 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 여기서 사슬 내에는 2개의 탄소 원자 사이의 하나 이상의 삼중 결합이 존재하고, 그 예로는 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌 등을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 알키닐 사슬은 길이상 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하고, 길이상 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 것이 보다 바람직하며, 길이상 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것이 가장 바람직하다.
치환기로서 알케닐 부 또는 알키닐 부가 존재하는 본 명세서 내의 모든 예에 있어서, 불포화 결합, 즉 비닐렌 결합 또는 아세틸렌 결합은 질소, 산소 또는 황 부위에 직접 결합하지 않는 것이 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 사슬 길이가 제한되지 않는, 하나의 산소 원자에 결합되어 있는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 알콕시 사슬은 길이상 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하고, 길이상 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 것이 보다 바람직하다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "아릴"이라는 용어는 고리 내에 6개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 고리 내에 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족기를 의미한 것으로, 그 예로는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 5개 내지 14개의 고리 원자, 고리 배열 내에 공유된 6, 10 또는 14 π 전자를 갖고 있고, 탄소 원자 및 1개, 2개 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 헤테로 원자를 함유하고 있는 기를 의미하는 것으로, 이 헤테로아릴기의 예로는 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 나프토[2,3-b]티에닐기, 티안트레닐기, 푸릴기, 피라닐기, 이소벤조푸라닐기, 벤즈옥사졸릴기, 크로메닐기, 크산테닐기, 페녹사티이닐기, 2H-피롤릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌리지닐기, 이소인돌릴기, 3H-인돌릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 푸리닐기, 4H-퀴놀리지닐기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 나프티리디닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 4αH-카르바졸릴기, 카르바졸릴기, β-카르볼리닐기, 페난트리디닐기, 아크리디닐기, 퍼이미디닐기, 페난트롤리디닐기, 페나지닐기, 이소티아졸릴기, 페노티아지닐기, 이소옥사졸릴기, 푸라자닐기 및 페녹사지닐기를 들 수 있다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "아르알킬" 또는 "아릴알킬'이라는 용어는 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸과 같이 아릴 치환체를 갖고 있는 상기 설명한 (C1∼C6)알킬기를 의미한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 3개 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬기를 의미한다. 전형적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐을 들 수 있다.
"알콕시"라는 용어는 산소 원자에 결합된 상기 알킬기 중 임의의 것을 의미한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드, 바람직하게는 염소를 의미한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "모노알킬아민"이라는 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 있는 1개의 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "디알킬아민"이라는 용어는 각각 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 있는 2개의 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "히드록시알킬"이라는 용어는 하나 이상의 히드록실 부에 의해 치환된 상기 알킬기 중 어느 하나를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "카르복시알킬"이라는 용어는 하나 이상의 카르복실산 부에 의해 치환된 상기 알킬기 중 어느 하나를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "헤테로시클릭"이라는 용어는 포화되거나, 전적으로 또는 부분적으로 불포화된 3-7원 모노시클릭, 또는 7-10원 바이시클릭 고리계를 의미하며, 이 고리계는 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자와 탄소 원자로 이루어지는데, 여기서 질소 또는 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소는 임의로 4차화될 수 있으며, 계는 상기 정의한 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합된 임의의 바이시클릭기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는, 얻어지는 화합물이 안정하다면, 질소 또는 탄소 상에서 치환될 수 있다. 1개의 황 또는 산소, 1개 내지 3개의 질소 원자, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자와 결합된 1개의 산소 또는 황을 함유하는 고리가 특히 유용하다. 이러한 헤테로시클릭기의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아조일, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰 및 옥사디아졸릴을 들 수 있다. 모르폴리노는 모르폴리닐과 동일하다.
"헤테로 원자"라는 용어는 산소 원자("O"), 황 원자("S") 또는 질소 원자("N")를 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다. 헤테로 원자가 질소인 경우, 질소는 NRyRz부위를 형성할 수 있으며, 여기서 Ry과 Rz는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 (C1∼C8)알킬이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물은 반응식 (I), (II) 및 (III)에 개략적으로 제시한 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기서 R1-R6, R21-R26, Ra, Rb, Rc, n, m 및 j는 전술한 바와 같이 정의된다. Pa는 에스테르 보호기, 예를 들어 에틸 또는 메틸이고; Pa, Pc, 및 Pe는 히드록실 보호기, 예를 들어 t-부틸디메틸실릴 및 트리이소프로필실릴이고; Pd는 아미노 보호기, 예를 들어 t-부톡시카르보닐(Boc) 및 벤질옥시카르보닐(Cbz)이다. 반응식은 실시예 1 내지 3 화합물의 제조에 대하여 예시하고 있지만,이것만으로 국한되는 것은 아니다.
반응식 I은 시클릭 옥시구아니딘의 전구체인 시클릭 옥시아민(7)을 제조하는 합성 단계를 개략적으로 나타내고 있다. 디에틸 말로네이트(1)[Pa=에틸]는 완화한 염기(예를 들어, 나트륨 에톡사이드)로 처리함으로써 탈수소화되어, 극성 양성자성 용매(예를 들어, 에틸 알코올) 중에서 에놀레이트를 형성한다. 이 후, 카르반이온은 알킬화제(2)와 반응하여 모노알킬화 화합물(3)을 생성하는데, 여기서 L은 반응성 이탈기(예를 들어, 할라이드)이다. (3)의 에스테르기는 적합한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란)에서 환원제(예를 들어, 리튬 보로하이드라이드)로 환원되어 디올(n, m = 1)을 생성한다. 이어서, 이 비대칭 디올은, 적절한 용매(예를 들어, 테트로히드로푸란) 중에 1당량의 염기(예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시킨 후, 1당량의 트리이소프로필실릴 클로라이드 또는 관련된 다른 시약으로 모노실릴화함으로써, 실릴 에테르로서 일(mono)보호된다. N-히드록시시클릭 이미드 유도체(예를 들어, N-히드록시프탈이미드)와의 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 이용하여 알코올(4)을 (5)로 전환시킨다. 바람직한 반응 조건은 적합한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에서 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀(예를 들어, 트리-n-부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀), 및 아조디카르보닐 시약[예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘]을 이용하는 것을 포함한다.
다른 히드록실 보호기 Pc(Pc= 트리이소프로필실릴)의 존재하에 트리알킬실릴기 Pb(Pb= t-부틸디메틸실릴)의 선택적인 탈보호 반응은 적합한 용매계(예를 들어, 2-메틸-2-프로판올 및 물)에서 산(예를 들어, 플루오로규산)을 사용함으로써 수행된다. (5)의 프탈이미드 보호기의 분리(unveiling)는 당업계에 잘 알려져 있는 표준 조건[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M.,Protective Group in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York (1999)], 예를 들어 적절한 알코올의 혼합물(예를 들어, 에탄올/물)에서 하이드라진 또는 메틸아민 또 다르게는 나트륨 보로하이드라이드를 사용한 후 산성화함으로써 수행될 수 있다. 이어서, 방출된 1차 아민은 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄), 및 중탄산나트륨으로 포화된 염기 수성상으로 이루어진 2상계에서 카르바메이트(6)(예를 들어, t-부톡시카르바메이트)로 전환된다. (6)의 분자내 고리화가 일어나서, 표준 미쯔노부 조건, 즉 테트라히드로푸란 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트를 사용하는 조건 하에서 사이클릭 옥시아민이 생성되게 된다. 히드록실 보호기 Pc의 탈보호는 종래 기술의 조건 하에서 통상적으로 수행된다. 예를 들어, 트리이소프로필실릴은 테트라히드로푸란 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응에 의해 제거될 수 있다.
반응식 II는 화학식 I의 Z가 SO2O 이고 Y가 O인 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 단계를 개략적으로 도시한다. 페놀(8)은 적절한 설포닐 클로라이드와의 반응을 통해 모노설포네이트(9)로 전환된다. 바람직한 조건은 유기 용매(예를들어, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄), 및 NaHCO3로 포화된 수성상으로 이루어진 2상계에서 설포닐 클로라이드로 페놀(8)을 처리하는 것을 포함한다. 대안적으로, 전환은 먼저 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란) 중에서 1당량의 강산(가장 바람직하게는, 수소화나트륨)을 사용하여 (8)을 탈수소화시킨 후, 페녹실 음이온을 설포닐 클로라이드로 처리함으로써 수행될 수 있다. 또 다르게는, 통상의 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중의 페놀(8)은, 아민 염기(예를 들어, 4-메틸모르폴린)의 존재하에서 설포닐 클로라이드로 그 페놀을 처리함으로써 (9)로 전환시킬 수 있다.
페놀(9)은 미쯔노부 방법(Mitsunobu, O.,Synthesis 1, (1981))을 사용하여, 즉 테트라히드로푸란 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트 존재하에서 (7)과 커플링된다. (10)의 옥시아미노 보호기 Pd의 탈보호는 종래 기술의 조건을 사용하여 통상적으로 수행된다. 예를 들어, t-부틸옥시카르보닐(Boc)은 산성 용액(예를 들어, 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산) 중에서 제거될 수 있다. 얻어진 사이클릭 O-아민의 구아니디닐화 반응은 아미노이미노설폰산(Miller, A.E. and Bischoff, J.J.,Synthesis 777(1986)) 또는 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드(Bernatowicz, M.S.et al., J. Org. Chem. 57(8):2497 (1992)) 또는 치환된 구아니디닐화 시약(예를 들어, N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-S-메틸이소티오우레아(Bergeron, R.J. and McManis, J.S.,J. Org. Chem.52:1700 (1987)) 또는 N-Ra, N-Rb-1H-피라졸-1-카르복스아미딘(여기서, Ra및 Rb는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 동일함))을 사용하여 수행될 수 있다. Ra및 Rb가 보호기, 예를 들어 t-부틸옥시카르보닐(Boc)인 경우에, 화합물(11)은 앞에서 살펴본 표준 미쯔노부 반응 조건을 사용하여 RcOH와 임의로 반응하여 알킬화된 화합물(12)을 생성할 수 있다. 이들 보호기는 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 물) 중에서 산, 일반적으로 트리플루오로아세트산으로, 또는 적합한 용매(예를 들어, 1,4-디옥산) 중에 용해된 HCl 가스로 처리하여 임의로 제거되어 화합물(13)을 생성할 수 있다.
반응식 (III)은 화학식 (II)에서 L이 C=O이고 Y가 O인 본 발명의 화합물을제조하기 위한 합성 단계를 개략적으로 도시한다. 그러므로, 할로겐화 페놀(4)을 당업계에 잘 알려져 있는 다양한 보호기(예를 들어, 트리알킬실릴 에테르, 알킬 에테르, 또는 에스테르)를 사용하여 보호할 수 있다(Greene, T.W., Wuts, P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Son, Inc. New York (1999)). 보호된 클로로 치환된 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중에서 리에크(Rieke) 마그네슘을 사용하여 반응시킴으로 벤조산(15)으로 전환시켜, 이후 이산화탄소로 켄칭되는 그리나드(Grignard) 중간체를 형성한다. 커플링제(예를 들어, 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드 또는 카스트로 시약(BOP)(Castro, B., et al.,Tetrahedron Letter 1219(1975))의 존재하에서, 벤조산(15)은 아민과 반응하여 아미드를 생성한다. 보호기(Pe)는 표준 반응 조건하에서 제거된다. 보호기(Pe)가 t-부틸디메틸실릴인 경우에, 바람직한 반응 조건은 테트라히드로푸란 중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 페놀(16)을 생성하는 것을 포함한다.
페놀(16)은 미쯔노부 방법(Mitsunobu, O.,Synthesis 1, (1981))을 사용하여, 즉 테트라히드로푸란 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트 존재하에서 (7)과 커플링된다. (17)의 옥시아미노 보호기 Pd의 탈보호는 종래 기술의 조건을 사용하여 통상적으로 수행된다. 예를 들어, t-부틸옥시카르보닐(Boc)은 산성 용액(예를 들어, 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산) 중에서 제거될 수 있다. 얻어진 사이클릭 O-아민의 구아니디닐화 반응은 아미노이미노설폰산(Miller,A.E. and Bischoff, J.J.,Synthesis 777(1986)) 또는 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드(Bernatowicz, M.S.et al.,J. Org. Chem. 57(8):2497 (1992)) 또는 치환된 구아니디닐화 시약(예를 들어, N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-S-메틸이소티오우레아(Bergeron, R.J. and McManis, J.S.,J. Org. Chem. 52:1700 (1987)) 또는 N-Ra, N-Rb-1H-피라졸-1-카르복스아미딘(여기서, Ra및 Rb는 화학식 (II)에 대하여 정의된 바와 동일함))을 사용하여 수행될 수 있다. Ra및 Rb가 보호기, 예를 들어 t-부틸옥시카르보닐(Boc)인 경우에, 화합물(18)은 앞에서 살펴본 표준 미쯔노부 반응 조건을 사용하여 RcOH와 선택적으로 반응하여 알킬화된 화합물(19)을 생성할 수 있다. 이들 보호기는 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 물) 중에서 산, 일반적으로 트리플루오로아세트산으로, 또는 적합한 용매(예를 들어, 1,4-디옥산) 중에 용해된 HCl 가스로 처리하여 임의로 제거되어 화합물(20)을 생성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 메탈로프로테아제, 산 프로테아제, 티올 프로테아제 및 세린 프로테아제에 대한 신규한 부류의 강력한 억제제를 나타낸다. 본 발명의 범위에 속하는 화합물에 의해 억제되는 세린 프로테아제의 예로는 백혈구 호중구 엘라스타제, 즉 기종의 병인론과 관련된 단백 분해 효소; 키모트립신 및 트립신, 즉 소화 효소; 췌장 엘라스타제 및 카텝신 G, 즉 백혈구와 관련되기도 한 키모트립신 유형의 프로테아제; 트롬빈 및 Xa 인자, 즉 혈액 응고 경로에서의 단백 분해 효소를 들 수 있다. 또한, 써몰리신, 즉 메탈로프로테아제와, 펩신, 즉 산 프로테아제의억제도 본 발명의 화합물의 용도에 속한 것으로 간주할 수 있다. 본 발명의 화합물은 트립신 유형의 프로테아제를 억제시키는 데 사용하는 것이 바람직하다.
키모트립신 및 트립신을 억제하는 화합물의 최종 용도 적용은 췌장염의 치료에 있다. 이들 화합물의 최종 용도 적용에 있어서, 본 발명의 화합물의 효소 억제 특성의 효능 및 다른 생화학적 파라미터는 당해 기술 분야에 공지된 표준 생화학적 기법에 의해 용이하게 확인된다. 이들 특이적 최종 용도 적용에 있어서 실제 용량 범위는, 주치의의 진단에 의해 결정되는 바와 같이, 물론 치료받는 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각도에 따라 달라질 것이다. 유용한 용량 범위는 유효한 치료적 효과를 위해서 1일 1 kg(체중)에 대하여 약 0.01∼10 mg인 것으로 기대된다.
Xa 인자 또는 트롬빈의 억제능이 탁월한 본 발명의 화합물은 다수의 치료 목적에 사용할 수 있다. Xa 인자 또는 트롬빈 억제제로서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 생성을 억제시킨다. 그러므로, 이들 화합물은 트롬빈 생성 및 작용과 관련이 있는 비정상 정맥 또는 동맥 혈전증을 특징으로 하는 질병 상태의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 질병 상태로는 심정맥 혈전증; 패혈증 쇼크, 바이러스 감염 및 암에서 발생하는 산재성 혈관내 응고장애; 심근 경색; 졸증; 관상 동맥 바이패스; 눈에서의 피브린 형성; 힙 교체; 및 혈전융해 치료법 또는 경피 트랜스루미날 관상 혈관성형술(PCTA)에 기인한 혈전 형성을 들 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.
다른 용도는 혈액 수집, 혈액 순환, 및 혈액 저장에 사용되는 장치, 예를 들어 카테터, 혈액 투석기, 혈액 수집용 주사기 및 튜브, 혈액 라인 및 스텐트의 제조에 사용되는 물질 내에 매립되거나 또는 그 물질에 물리적으로 결합된 항응고제로서 상기 트롬빈 억제제의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 체외 혈액 순환로(circuit)에서 항응고제로서 사용할 수 있다.
금속 스텐트는 재발협착증을 저하시키는 것으로 나타났지만, 응괴 형성을 일으킨다. 스텐트의 응괴형성성을 저하시키는 기법은 트롬빈 억제제를 스텐트 표면에 피복, 매립, 흡착 또는 공유 결합시키는 것이다. 본 발명의 화합물은 이러한 목적에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 스텐트 물질 상에 코팅시킬 때 및 그 후, 용해가능하고/가능하거나 생분해가능한 중합체에 결합시키거나, 또는 그 중합체 내에 매립시킬 수 있다. 그러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리히드록시-프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기에 의해 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히디로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교형 또는 양친매성 블록 공중합체를 들 수 있다. 유럽 출원 제761 251호, 유럽 출원 제604,022호, 캐나다 특허 제2,164,684호 및 공개된 PCT 출원 WO 96/11668호, WO 96/32143호 및 WO 96/38136호를 참조할 수 있다.
평활근 세포, 내피 세포 및 호중구와 같은 세포 유형의 숙주에 대한 Xa 인자 및 트롬빈의 영향에 의해, 본 발명의 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군; 염증성 반응; 상처 치료; 재관류 손상; 죽상동맥 경화증; 및 기구(balloon) 혈관성형술, 아테렉토미(atherectomy) 및 동맥 스텐트 배치와 같은 손상에 따른 재발협착증의 치료 및 예방이라는 추가적 용도를 가진다. 본 발명의 화합물은 신생물형성 및 전이 뿐만 아니라 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병을 치료하는 데 유용할 수 있다.
Xa 인자 또는 트롬빈 억제제로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 단일 용량으로 또는 1일 2∼4회 분할 용량으로 하는 섭생법에 따라 약 0.1 mg/kg(체중) 내지 약 500 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.1 mg/kg(체중) 내지 10 mg/kg(체중)의 투여량 범위에서 유효량으로 투여될 수 있다.
트롬빈 억제제로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나제 및 우로키나제와 같은 혈전 융해제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 피브리노겐 길항 물질 및 트롬복산 수용체 길항 물질과 같은 다른 항혈전제 또는 항응고제와 함께 사용할 수 있다.
인간 백혈구 엘라스타제는 염증 부위에서 다형핵성 백혈구에 의해 방출되므로, 다수의 질병 상태에 기여하는 원인이다. 본 발명의 화합물은 통풍, 류마티스양 관절염 및 다른 염증성 질병의 치료에 그리고 기종의 치료에 유용한 항염증 효과를 갖는 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물의 백혈구 엘라스타제 억제 특성은 하기 설명한 방법에 의해 측정한다. 또한, 카텝신 G는 관절염, 통풍 및 기종의 질병 상태 뿐만 아니라 사구체 신염 및 폐내 감염에 의해 발생되는 폐 침습과도 관련되어 있다. 이러한 본 발명 화합물의 최종 용도에 있어서, 화학식 (I) 및 (II) 화합물의 효소 억제 특성은 당해 기술 분야에 공지된 표준 생화학적 기법에 의해 용이하게확인된다.
본 발명의 범위에 속하는 본 발명 화합물의 카텝신 G 억제 특성은 다음과 같은 방법에 의해 측정한다. 부분적으로 정제된 인간 카텝신 G의 제제는 바흐 등의 문헌[Biochemistry 15: 836(1979)]의 절차에 의해 얻는다. 백혈구 그래뉼은 백혈구 엘라스타제 및 카텝신 G(키모트립신 유형의 활성)의 제제에 대한 주요 공급원이다. 백혈구를 용해시키고 그래뉼을 분리한다. 이 백혈구 그래뉼을 pH 4.0의 0.20 M 아세트산나트륨으로 추출하고, 이 추출물을 4℃에서 밤새 0.05 M NaCl를 함유하는 pH 8.0의 0.05 M 트리스 완충액에 대하여 투석한다. 투석시에 단백질 분획이 침전되므로, 이것을 원심 분리에 의해 분리한다. 이 분획은 백혈구 그래뉼의 키모트립신 유형의 활성 대부분을 가지고 있다. 각각의 효소에 대하여 특이적 기질, 즉 N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드 및 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 제조한다. 후자는 백혈구 엘라스타제에 의해 가수 분해되지 않는다. 효소 제제는, 0.50 M NaCl, 10% 디메틸설폭사이드 및 기질로서 0.0020 M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 함유하는 pH 7.5의 0.10 M Hepes 완충액 2.00 mL에서 분석한다. p-니트로아닐리드 기질의 가수 분해를 405 nm 및 25℃에서 모니터링한다.
호중구 엘라스타제 억제제 및 카텝신 G 억제제로서 본 발명의 화합물의 용도에 유용한 용량 범위는 전술한 질병 상태에 유용한 1일 0.01 mg/kg(체중) 내지 10 mg/kg(체중)의 범위로, 주치의의 진단에 의해 결정되는 질병 상태의 성질 및 심각도에 따라 달라질 것이다.
우로키나제 또는 플라스미노겐 활성제를 억제시키는 본 발명의 화합물은 과도한 세포 성장 질병 상태를 치료하는 데 잠재적으로 유용하다. 또한, 이러한 본 발명의 화합물은 양성 전립선 비대증 및 전립선 암의 치료, 건선의 치료에 그리고 낙태제로서 유용할 수 있다. 이들 화합물의 최종 용도 적용에 있어서, 본 발명의 화합물의 효소 억제 특성의 효능 및 다른 생화학적 파라미터는 당해 기술 분야에 공지된 표준 생화학적 기법에 의해 용이하게 확인된다. 이런 용도에 있어서 실제 용량 범위는, 주치의의 진단에 의해 결정되는, 치료받는 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각도에 따라 달라질 것이다. 일반적인 용량 범위는 유효한 치료적 효과를 위해 약 0.01∼10 mg/kg(체중)/1일일 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 추가적 용도로는 활성 부위 농도에 대한 상업적 시약 효소의 분석을 들 수 있다. 예를 들면, 키모트립신은 췌장액 및 변에서 키모트립신 활성을 임상적으로 정량화시키는 데 사용하는 표준 시약으로서 공급된다. 이러한 분석은 위장 및 췌장 장애에 대한 진단이다. 또한, 췌장 엘라스타제는 혈장에서 α1-항트립신을 정량화시키는 시약으로서 상업적으로 공급된다. 혈장 α1-항트립신은 다수의 염증성 질병의 과정에서 집중적으로 증가하고, α1-항트립신 결핍은 폐 질병의 증가된 발병율과 관련이 있다. 본 발명의 화합물은 시약으로서 공급되는 상업적 엘라스타제를 적정 표준화시킴으로써 이들 측정 평가의 정확성 및 재생산성을 향상시키는 데 사용할 수 있다. 미국 특허 제4,499,082호 참조.
특정 단백질의 정제시에 특정 단백질 추출물에서의 프로테아제 활성은 단백질 분리 절차의 결과를 복잡하게 하고 손상시킬 수 있는, 재발하는 문제점이다. 그러한 추출물 내에 존재하는 특정 프로테아제는 다양한 단백 분해 효소와 단단히 결합하는 본 발명의 화합물에 의해 정제 단계에서 억제될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에 투여될 수 있다. 이러한 동물중에 가장 우선적인 것은 인간이지만, 본 발명은 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 이 조성물의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구 경로, 피하내 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 두정내 경로, 경피 경로, 협측 경로 또는 안 경로에 의해 수행할 수 있다. 대안으로, 또는 병행하여 경구 경로로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 피험자의 연령, 건강 및 체중, 병행 치료의 종류, 병행 치료가 있는 경우에는 그 치료의 빈도, 및 목적하는 효과의 성질에 따라 달라진다.
약리학적 활성 화합물 이외에, 신규한 약학 제제는 활성 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로 처리하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 비롯한, 적당한 약학적 허용 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 자체 공지되어 있는 방식, 예를 들면 통상적인 혼합법, 과립화법, 당의정(dragee) 제조법, 용해법 또는 동결 건조법에 의해 제조된다. 따라서, 경구용 약학 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 분쇄하고 이 그래뉼 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정을 제조함으로써 얻는다.
적당한 부형제로는, 특히 당류, 예를 들면 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들면 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트와 같은 충전제 뿐만 아니라 전분 페이스트, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제가 있다. 필요한 경우, 상기 언급한 전분 및 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이것의 염, 예를 들면 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다. 보조제로는, 무엇보다도 유동 조절제 및 활택제, 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이것의 염, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 필요한 경우, 당의정 코어에는 위액에 저항성이 있는 적당한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해서는, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축 사카라이드 용액을 사용할 수 있다. 위액에 저항성이 있는 코팅을 제조하기 위해서는 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적당한 셀룰오로스 제제의 용액을 사용한다. 염료 또는 안료는, 예를 들면 식별하기 위해서 또는 활성 화합물 용량의 배합물을 특성화시키기 위해서 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용할 수 있는 다른 약학 제제로는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캅셀제 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉된 캅셀제를 들 수 있다. 푸쉬-핏 캅셀제는 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제, 및 임의로 안정화제와 혼합할 수 있는 그래뉼의 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서, 활성 화합물은 지방 오일 또는 액상 파라핀과 같은 적당한 액체 중에 용해되거나 또는 현탁되는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제도 첨가할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 제제로는 수용해성 형태의 활성 화합물, 예를 들면 수용해성 염의 수용액, 알칼리 용액 및 시클로덱스트린 포접 복합체를 들 수 있다. 특히 바람직한 염은 염산염 및 아세테이트염이다. 하나 이상의 개질 또는 미개질된 시클로덱스트린은 본 발명의 화합물의 수용해성을 안정화시키고 증가시키는 데 사용할 수 있다. 이러한 목적에 유용한 시클로덱스트린은 미국 특허 제4,727,064호, 제4,764,604호 및 제5,024,998호에 개시되어 있다.
또한, 적당한 유상 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 담체로는 지방 오일, 예를 들면 참깨 오일, 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 들 수 있다(화합물은 PEG-400에 용해 가능하다). 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 또한 이 현탁액은 안정화제도 함유할 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시한 것으로, 이에 국한되지는 않는다. 당업자가 보통 접하고 명백히 이해하고 있는 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적당한 변경예 및 개선예는 본 발명의 기술적 사상 및 영역 내에 속한다.
실시예 1
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐-2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트 트리플루오로아세테이트
1. 디에틸 2-[2-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)에틸]프로판-1,3-디오에이트
무수 에틸 알코올(100 ml) 중 디에틸 말로네이트(5.14 g, 32.1 mmol)의 용액을 96% 나트륨 에톡사이드(2.28 g, 32.2 mmol)과 76℃에서 1시간동안 반응시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, (2-브로모에톡시)-t-부틸디메틸실란(7.68 g, 32.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 76℃에서 15.5시간동안 가열한 후, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분획하였다. 유기상을 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(10.22 g, 100%).1H NMR (CDCl3) δ 4.19-4.11(m, 4H), 3.62(t, 2H, J=6.0Hz), 3.55(t, 1H, J=7.3Hz), 2.10-2.06(m, 2H), 1.23(t, 6H, J=7.1Hz), 0.85(s, 9H), 0.01(s, 6H).
2. 2-[2-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)에틸]프로판-1,3-디올
테트라히드로푸란(150 ml) 중 앞 단계에서의 생성물(10.22 g, 32.1 mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 중의 2.0 M 리튬 보로하이드라이드(33 ml, 66 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 2.5 시간 후, 4℃에서 물을 적가하여 반응을 급냉시키고, 백색 고체를 생성시켰다. 침전물을 여과하고, 여과액을 염수로 세척하고, 디클로로메탄을 사용하여 수용액을 역추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조, 농축, 플래쉬 크로마토그래피하여, 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다(4.13 g, 55.0%).1H NMR (CDCl3) δ 3.76-3.70(m, 6H), 2.74(m, 2H), 1.89-1.84(m, 1H), 1.67-1.62(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.08(s, 6H).
3. 2-{[1,1-비스(메틸에틸)-2-메틸-1-실라프로폭시]메틸}-4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)부탄-1-올
테트라히드로푸란(40 ml) 중 앞 단계에서의 생성물(4.13 g, 17.6 mmol)의 용액에, 미네랄 오일 중 60% NaH(0.78 g, 19.5 mmol)을 4℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각조를 제거하고, 용액을 1시간동안 방치하여 실온으로 온도를 상승시켰다. 이어서, 트리이소프로필실릴 클로라이드(3.51 g, 18.2 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 염수를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조, 농축, 및 플래쉬 크로마토그래피하여, 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다(4.16 g, 60.4%).1H NMR (CDCl3) δ 3.83(dd, 1H, J=4.9, 9.8Hz), 3.76-3.65(m, 5H), 1.95-1.90(m, 1H), 1.57-1.51(m, 2H),1.10-1.04(m, 3H), 1.06(d, 18H, J=6.6Hz), 0.90(s, 9H), 0.06(s, 6H).
4. 2-(2-{[1,1-비스(메틸에틸)-2-메틸-1-실라프로폭시]메틸}-4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)부톡시)이소인돌린-1,3-디온
앞 단계에서의 생성물(4.16 g, 10.7 mmol), 트리페닐포스핀(3.35 g, 12.8 mmol), N-히드록시프탈이미드(1.91 g, 11.7 mmol) 및 테트라히드로푸란(40 ml)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(2.0 ml, 12.7 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 하루밤이 지난 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(5.28 g, 92.5%).1H NMR (CDCl3) δ 7.84-7.82(m, 2H), 7.75-7.72(m, 2H), 4.34-4.29(m, 1H), 4.19(dd, 1H, J=5.4, 9.1Hz), 3.96(dd, 1H, J=4.6, 9.9Hz), 3.81(dd, 1H, J=5.4, 9.9Hz), 3.75(t, 2H, J=6.4Hz), 2.17-2.13(m, 1H), 1.93-1.83(m, 2H), 1.07-1.03(m, 21H), 0.85(s, 9H), 0.04(s, 6H).
5. 2-(2-{[1,1-비스(메틸에틸)-2-메틸-1-실라프로폭시]메틸}-4-히드록시부톡시)이소인돌린-1,3-디온
전 단계에서의 생성물(4.10 g, 7.66 mmol) 및 t-부틸 알코올(60 ml)을 함유하는 플라스틱 병에, 수 중 20-25 중량%의 플루오로규산(3.8 ml, 6.4-8.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 이 용액을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조, 농축시키고, 플래쉬크로마토그래피하여, 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다(2.12 g, 65.7%).1H NMR (CDCl3) δ 7.85-7.82(m, 2H), 7.78-7.74(m, 2H), 4.33-4.29(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=6.3, 9.4Hz), 3.90-3.82(m, 4H), 2.67(s(br), 1H), 2.23-2.18(m, 1H), 1.89-1.75(m, 2H).
6. (t-부톡시)-N-(2-{[1,1-비스(메틸에틸)-2-메틸-1-실라프로폭시]메틸}-4-히드록시부톡시)카르복스아미드
메탄올(20 ml) 중 앞 단계에서 얻어진 생성물(2.57 g, 6.10 mmol)의 용액을 수 중 40 중량%의 메틸아민(1.90 g, 24.5 mmol)으로 30분간 처리하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 백색 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜 오일을 얻었다. 물(10 ml)과 디클로로메탄(20 ml) 중 오일에, 중탄산나트륨(1.54 g, 18.3 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트(2.00 g, 9.17 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.90 g, 79.6%).1H NMR (CDCl3) δ 7.23(s(br), 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 3.88-3.82(m, 1H), 3.78-3.66(m, 4H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.12-2.04(m, 1H), 1.74-1.68(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.14-1.03(m, 21H).
7. t-부틸 5-{[1,1-비스(메틸에틸)-2-메틸-1-실라프로폭시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(30 ml) 중 전 단계에서 제조된 생성물(1.88 g, 4.81 mmol)의 용액에, 트리페닐포스핀(1.89 g, 7.21 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(1.2 ml, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 용액을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피하여, 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.45 g, 80.8%).1H NMR (CDCl3) δ 4.12(dd, 1H, J=4.1, 11.3Hz), 3.97(dt, 1H, J=4.0, 13.5Hz), 3.71(dd, 1H, J=9.9, 11.4Hz), 3.65(dd, 1H, J=5.3, 10.0Hz), 3.57(dd, 1H, J=7.0, 10.0Hz), 3.33(m, 1H), 2.11-2.03(m, 1H), 1.72-1.65(m, 2H), 1.50(s, 9H), 1.09-1.03(m, 21H).
8. t-부틸 5-(히드록시메틸)-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(30 ml) 중 전 단계에서의 생성물(632 mg, 1.69 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 중에서 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.0 ml, 2.0 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 용액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분획하였다. 유기상을 건조, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피하여, 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다(328 mg, 89.2%).1H NMR (CDCl3) δ 4.13(dd, 1H, J=4.3, 11.7Hz), 3.95(dt, 1H, J=4.3, 13.5Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 11.5Hz), 3.63-3.53(m, 2H), 3.36(m, 1H), 2.11-2.04(m, 1H), 1.81-1.66(m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C10H19NO4의 계산치: 240(M+Na). 실측치: 240.
9. 3-히드록시-5-메틸페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트
디클로로메탄(50 ml) 중 2-메틸설포닐벤젠설포닐 클로라이드(3.63 g, 14.2mmol) 및 오르시놀 모노하이드레이트(2.02 g, 14.2 mmol)의 교반 용액에, NaHCO3포화 수용액(30 ml)을 30분간 적가하였다. 실온에서 3일간 격렬하게 교반한 후, 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4상에서 건조, 여과하여 절반의 용적(∼60 ml)으로 농축하였다. 헥산(30-40 ml)을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 밤새 방치한 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 소량의 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 세척하여 엷은 핑크색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(2.18 g, 44.8%).1H NMR (CDCl3) δ 8.43(dd, 1H, J=1.3, 7.9Hz), 8.11(dd, 1H, J=1.3, 7.9 Hz), 7.87(td, 1H, J=1.4, 7.7Hz), 7.73(td, 1H, J=1.4, 7.7Hz), 6.58(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.51(s, 1H), 3.45(s, 3H), 2.21(s, 3H).
10. 5-메틸-3-(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일메톡시)페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트
테트라히드로푸란(15 ml) 중 앞 단계에서 제조된 3-히드록시-5-메틸페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트(660 mg, 1.93 mmol) 및 t-부틸 5-(히드록시메틸)-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복실레이트(350 mg, 1.61 mmol, 실시예 1의 단계 8의 생성물)에, 트리페닐포스핀(550 mg, 2.10 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.33 ml, 2.10 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 용액을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)하여 백색 고체를 얻었다. 디클로로메탄(10 ml) 중의고체를 트리플루오로아세트산(3 ml)으로 실온에서 1시간동안 처리하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 사이에서 분획하였다. 유기층을 건조, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피하여, 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다(441 mg, 62.0%).1H NMR (CDCl3) δ 8.45(dd, 1H, J=1.2, 7.8Hz), 8.13(dd, 1H, J=1.2, 7.8Hz), 7.88(td, 1H, J=1.3, 7.7Hz), 7.75(td, 1H, J=1.3, 7.8Hz), 6.61-6.56(m, 3H), 4.15-4.10(m, 1H), 3.79-3.71(m, 2H), 3.61(dd, 1H, J=9.2, 11.5Hz), 3.45(s, 3H), 3.19-3.16(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.24-2.19(m, 1H), 1.90-1.86(m, 1H), 1.58-1.54(m, 1H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C19H23NO7S2에 대한 계산치: 442(M+H). 실측치: 442.
11. t-부틸-2-아자-3-[(t-부톡시)카르보닐아미노]-3-{5-[(5-메틸-3-{[2-(메틸설포닐)페닐]설포닐옥시}페녹시)메틸](1,2-옥사자퍼히드로인-2-일)}프로프-2-에노에이트
N,N-디메틸포름아미드(8 ml) 중 전 단계에서의 생성물(441 mg, 1.00 mmol)의 용액에, N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘(372 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여, 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다(592 mg, 86.7%).1H NMR (CDCl3) δ 9.02(s(br), 1H), 8.45(dd, 1H, J=1.1, 7.8Hz), 8.13(dd, 1H, J=1.0, 7.8Hz), 7.89(td, 1H, J=1.2, 7.7Hz), 7.75(td, 1H, J=1.2, 7.7Hz),6.63(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 3.89(dd, 1H, J=9.4, 11.3Hz), 3.80(m, 1H), 3.75-3.71(m, 1H), 3.45(s, 3H), 3.45-3.39(m, 1H), 2.33-2.28(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.92-1.87(m, 1H), 1.71-1.61(m, 1H), 1.50(m, 18H).
12. 3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일)메톡시]-5-메틸페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(6 ml) 중 전 단계에서의 생성물(592 mg, 0.867 mmol)을 트리플루오로아세트산(2 ml)으로 2시간동안 처리하였다. 용액을 농축하고, 메탄올 및 헥산을 첨가하고, 용액을 진공에서 다시 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(519 mg, 100%).1H NMR (DMSO-d6) δ 8.37(dd, 1H, J=1.2, 7.8Hz), 8.14-8.08(m, 2H), 7.96(td, 1H, J=1.2, 7.7Hz), 7.73(s(br), 3H), 6.77(s, 1H), 6.54-6.53(m, 2H), 4.17(dd, 1H, J=4.1, 11.3Hz), 4.07-4.03(m, 1H), 3.89(dd, 2H, J=6.5Hz), 3.78(dd, 1H, J=9.4, 11.4Hz), 3.57-3.51(m, 1H), 3.47(s, 3H), 2.32-2.29(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.90-1.86(m, 1H), 1.59-1.56(m, 1H), 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C20H25N3O7S2에 대한 계산치: 484(M+H). 실측치: 484.
실시예 2
3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-클로로페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트 트리플루오로아세테이트
1. 5-클로로-3-(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일메톡시)페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트
테트라히드로푸란(15 ml) 중 5-클로로-3-[(2-메틸설포닐)페닐설포닐옥시]페놀(245 mg, 0.676 mmol) 및 t-부틸 5-(히드록시메틸)-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복실레이트(149 mg, 0.687 mmol, 실시예 1 단계 8의 생성물)에, 트리페닐포스핀(212mg, 0.809 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(150 mg, 0.862 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 용액을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)하여 백색 고체를 얻었다. 디클로로메탄(8 ml) 중 이 고체를 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 실온에서 3시간동안 처리하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 사이에서 분획하였다. 유기상을 건조, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다(158 mg, 50.0%).1H NMR (CDCl3) δ 8.47(dd, 1H, J=1.3, 7.8Hz), 8.17(dd, 1H, J=1.3, 7.9Hz), 7.92(td, 1H, J=1.3, 7.7Hz), 7.79(td, 1H, J=1.3, 7.7Hz), 6.86(t, 1H, J=1.9Hz), 6.79(t, 1H, J=2.0Hz), 6.71(t, 1H, J=2.2Hz), 4.13-4.09(m, 1H), 3.82-3.75(m, 2H), 3.62(dd, 1H, J=9.1, 11.6Hz), 3.45(s, 3H), 3.19-3.16(m, 2H), 2.24-2.19(m, 1H), 1.91-1.87(m, 2H), 1.62-1.54(m, 1H).
2. t-부틸-2-아자-3-[(t-부톡시)카르보닐아미노]-3-{5-[(5-클로로-3-{[2-(메틸설포닐)페닐]설포닐옥시}페녹시)메틸](1,2-옥사자퍼히드로인-2-일)}프로프-2-에노에이트
N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중 전 단계에서의 생성물(145 mg, 0.314 mmol)의 용액에, N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘(117 mg, 0.377 mmol)을 첨가하였다. 42℃에서 밤새 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다(94 mg, 43%).1H NMR (CDCl3) δ 8.46(dd, 1H, J=1.2, 7.8Hz), 8.17(dd, 1H, J=1.3, 7.8Hz), 7.93(td, 1H, J=1.3, 7.7Hz), 7.80(td, 1H, J=1.3, 7.7Hz), 7.62(m, 1H), 6.87(t, 1H, J=1.9Hz), 6.79(t, 1H, J=2.0Hz), 6.71(t, 1H, J=2.1Hz), 4.23-4.16(m, 2H), 3.90(dd, 1H, J=9.2, 11.4Hz), 3.85-3.75(m, 2H), 3.44(s, 3H), 2.33-2.30(m, 1H), 1.93-1.89(m, 1H), 1.71-1.64(m, 1H), 1.50(s, 18H).
3. 3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-클로로페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(2 ml) 중 전 단계에서의 생성물(94 mg, 0.134 mmol)을 트리플루오로아세트산(1 ml)으로 0.5시간동안 처리하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 워터스 세프-팍(SiO2, 5 g) 상에서 정제하여 백색 고체를 표제 화합물로 얻었다(70mg, 85%).1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38(dd, 1H, J=1.0, 7.9Hz), 8.18(dd, 1H, J=1.0, 7.9Hz), 8.13(td, 1H, J=1.0, 7.7Hz), 7.99(td, 1H, J=1.1, 7.7Hz), 7.78(s, 4H), 7.11(t, 1H, J=1.9Hz), 6.82(t, 1H, J=1.8Hz), 6.76(t, 1H, J=2.1Hz), 4.17(dd, 1H, J=3.8, 11.4Hz), 4.07-4.01(m, 1H), 3.98(d, 2H, J=6.6Hz), 3.78(dd, 2H, J=9.2, 11.4Hz), 3.58-3.51(m, 1H), 3.48(s, 3H), 2.35-2.30(m, 1H), 1.90-1.86(m, 1H), 1.61-1.55(m, 1H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C19H22ClN3O7S2에 대한 계산치: 504.5(M+H). 실측치: 504.5
실시예 3
5-{[5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르바모일)페녹시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
1. 1,3-디클로로-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤젠
3,5-디클로로페놀(5.0 g, 30 mmol) 및 CH2Cl2(60 ml)의 용액에, t-부틸디메틸실릴 클로라이드(5.54 g, 36 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(8.0 ml, 46 mmol), 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 초기 발열 용액을 주변 온도에서6시간동안 교반한 후, CH2Cl2(40 ml)로 희석하였다. 이 혼합물을 10% 수성 HCl(50 ml), 포화 수성 NaHCO3(50 ml) 및 염수(50 ml)로 연속해서 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 연황색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(8.8 g, 100%).1H NMR (CDCl3) δ 6.98(s, 1H), 6.72(s, 2H), 0.98(s, 9H), 0.22(s, 6H).
2. 3-클로로-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤조산
테트라히드로푸란(1000 ml) 중 "리에크 Mg"(0.21 mol; Riekeet al., Org. Synth. Collective Volume VI:845 (1988))에, 전 단계에서 제조한 1,3-디클로로-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤젠(27.7 g, 0.10 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 20분간 교반한 후, 발열 반응이 관찰되었다. 발열은 5분내에 잠잠해지고, 반응 혼합물은 얼음조를 사용하여 20℃로 냉각시켰다. 15분 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에, C02기체를 사용하여 30분간 발포시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시킨 후, 냉(0℃) 10% 수성 HCl(150 ml) 및 에틸 아세테이트(400 ml)로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(400 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 보풀 형상(fluffy)의 백색 침상 형태로서 표제 화합물을얻었다(19.3 g, 64%).1H NMR (CDCl3) δ 7.70(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.08(s, 1H), 0.99(s, 9H), 0.23(s, 6H), IR(KBr) 2957, 1697, 1578, 1434, 1297, 1266, 1115, 990, 871 ㎝-1.
3. [3-클로로-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르복스아미드
전 단계에서 제조한 3-클로로-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤조산(17.5 g, 60 mmol) 및 CH2Cl2(250 ml)의 용액에, 트리에틸아민(33.8 ml, 0.24 mol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(17.0 g, 66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분간 교반한 후, N-알릴시클로펜틸아민(9.8 ml, 66 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 여과하였다. 여과액을 10% 수성 HCl(100 ml), 포화 수성 NaHCO3(100 ml), 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후, 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(23.5 g, 97%).1H NMR(CDCl3) δ6.95(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.93(br s, 1H), 5.16(d, 2H), 3.95(br s, 3H), 1.4-1.9(m, 8H), 0.97(s, 9H), 0.20(s, 6H). 질량 스펙트럼(CI) C21H32NO2SiCl에 대한 계산치: 394(M+H). 실측치: 394
4. (5-클로로-3-히드록시페닐)-N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르복스아미드
전 단계의 생성물(23.4 g, 59 mmol) 및 테트라히드로푸란(200 ml)의 용액에, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(66 ml, 66 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 30분간 교반한 후, 10% 수성 HCl(100 ml) 및 에틸 아세테이트(200 ml)를 함유한 분별 깔때기에 부어넣었다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(200 ml)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제시켜, 표제 화합물을 얻었다(12 g, 72%).1H NMR (CDCl3) δ 8.73(br s, 1H), 6.82(s, 2H), 6.76(s, 1H), 5.95(br s, 1H), 5.16-5.23(m, 2H), 3.7-4.15(m, 3H), 1.45-2.0(m, 8H). IR(NaCl) 3177, 2956, 1590, 1433, 1373, 1289, 935 ㎝-1.
5. [5-클로로-3-(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일메톡시)페닐]-N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르복스아미드
테트라히드로푸란(10 ml) 중 전 단계에서 제조한 생성물(203 mg, 0.726 mmol) 및 t-부틸 5-(히드록시메틸)1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복실레이트(166 mg, 0.765 mmol, 실시예 1의 단계 8에서의 생성물)의 용액에, 트리페닐포스핀(247 mg, 0.943 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(165 mg, 0.948 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 용액을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)하여 투명한 오일을 얻었다. 디클로로메탄(5 ml) 중 오일(320 mg, 0.669 mmol)을 트리클로로아세트산(2 ml)으로 실온에서 1시간동안 처리하였다. 이 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다(232 mg, 84.4%).1H NMR (CDCl3) δ 6.94(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.78-6.77(m, 1H), 5.18(dd, 2H, J=1.2, 10.3Hz), 4.18-4.17(m, 2H), 3.97(m, 2H), 3.91-3.83(m, 3H), 3.71(dd, 1H, J=9.1, 11.6Hz), 3.22-3.19(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.95-1.91(m, 1H), 1.69-1.62(m, 6H), 1.49(m, 2H), 1.28(t, 2H, J=7.1Hz).
6. t-부틸-2-아자-3-[(t-부톡시)카르보닐아미노]-3-(5-{[5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르바모일)페녹시]메틸}(1,2-옥사자퍼히드로인-2-일))프로프-2-에노에이트
N,N-디메틸포름아미드(3 ml) 중 전 단계에서의 생성물(68 mg, 0.18 mmol)의 생성물의 용액에, N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘(62 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 42℃에서 밤새 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 투명한 오일(28 mg, 25%)로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 9.06(s(br), 1H), 6.95(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.77(m, 1H), 5.94(s(br), 1H), 5.18(dd, 1H, J=1.1, 10.3Hz), 4.27-4.19(m, 2H), 3.97-3.83(m, 7H), 3.48-3.41(m, 1H), 2.40-2.38(m, 1H), 1.95-1.91(m, 1H), 1.75-1.66(m, 9H), 1.50(s, 18H).
7. 5-{[5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르바모일)페녹시]메틸} -1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(1 ml) 중 전 단계에서의 생성물(32 mg, 0.052 mmol)을 트리플루오로아세트산(1 ml)으로 0.5시간동안 처리하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 워터즈 세프-팍(SiO2, 5 g) 상에서 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다(27 mg, 100%).1H NMR (CDCl3/MeOH-d4) δ 6.95(s, 2H), 6.78(s, 1H), 5.95-5.77(m, 1H), 5.20(d, 2H, J=10.3Hz), 4.34(dd, 1H, J=3.8, 11.4Hz), 4.07-3.91(m, 6H), 3.61-3.54(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.05-2.01(m, 1H), 1.83-1.69(m, 7H), 1.49(m, 1H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C21H29CIN4O3에 대한 계산치: 421.5(M+H). 실측치: 421.5.
실시예 4
정제된 효소의 시험관내 억제
시약:모든 완충 염은 시그마 케미칼 컴파니(미조리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였고, 입수가능한 가장 높은 순도를 지녔다. 효소 기질, N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드(시그마 B7632), N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐리드 히드로클로라이드(시그마 B2291), N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드(시그마, T6140), N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드(시그마 S7388) 및 N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐리드(시그마 C7271)는 시그마로부터 구입하였다. N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐리드(BACHEM L-1720) 및 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드(BACHEM L-1770)는 BACHEM(펜실베니아주 킹 오브 프루시아 소재)으로부터 구입하였다.
인간 α-트롬빈, 인간 Xa 인자 및 인간의 플라스민은 엔자임 리서치 라보래토리즈(인디애나주 사우쓰 벤드 소재)로부터 구입하였다. 소의 α-키모트립신(시그마 C4129), 소의 트립신(시그마 T8642) 및 인간의 신장 세포 우로키나제(시그마 U5004)는 시그마로부터 구입하였다. 인간 백혈구 엘라스타제는 엘라스틴 프로덕츠(미조리주 패시픽 소재)로부터 구입하였다.
K i 측정:모든 측정 평가는 펩티드 p-니트로아닐리드 기질의 효소 촉매화 가수 분해를 억제시키는 시험 화합물의 능력에 기초한다. 전형적인 Ki측정에서는, 기질을 DMSO 중에 제조하고, 50 mM HEPES, 200 mM NaCl, pH 7.5로 이루어진 분석 완충액에 희석시켰다. 각 기질의 최종 농도를 아래에 기재하였다. 일반적으로, 기질 농도는 Km에 대하여 실험적으로 측정된 값보다 작다. 시험 화합물은 DMSO 중의 1.0 mg/mL 용액으로서 제조하였다. 희석액을 DMSO 중에 제조하여 200배 농도 범위를 포함하는 8개의 최종 농도를 얻었다. 효소 용액은 분석 완충액 중에서 다음에 기재한 농도들로 제조하였다.
전형적인 Ki측정에서는, 96 웰 평판의 각각의 웰에 280 ㎕의 기질 용액, 10 ㎕의 시험 화합물 용액을 피펫팅하고, 그 평판을 몰리큘라 디바이스 평판 판독기에서 37℃로 ＞15 분 동안 열적 평형시켰다. 효소 10 ㎕ 분취량을 첨가하여 반응을 개시시키고, 405 nm에서의 흡광도 증가를 15분 동안 기록하였다. 총 기질 가수 분해의 10% 미만에 해당하는 데이타를 계산에 사용하였다. 시험 화합물을 전혀 함유하고 있지 않은 샘플에 대한 속도비(시간의 함수로서 흡광도의 변화율)를 시험 화합물을 함유하는 샘플의 속도로 나누어, 시험 화합물 농도의 함수로서 플롯하였다. 데이타는 선형 회귀 분석에 적합하였고, 선의 기울기 값을 계산하였다. 기울기의 역이 실험적으로 측정된 Ki값이다.
트롬빈:트롬빈 활성은 기질 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐리드를 가수 분해시키는 성능으로서 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액 중 32 μM(32 μM ≪Km= 180 μM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO의 농도는 4.3%이었다. 정제된 인간의 α-트롬빈을 분석 완충액 중에서 15 nM의 농도로 희석시켰다. 최종 시약 농도는 [트롬빈] = 0.5 nM, [기질 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐리드] = 32 μM이었다.
X 인자[FXa]:FXa 활성은 기질 N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐리드 히드로클로라이드를 가수 분해시키는 능력으로 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액 중 51 μM(51 μM≪Km= 1.3 mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 활성화 인간 X 인자를 분석 완충액에 희석시켜 300 nM의 농도로 만들었다. 최종 시약 농도는 [FXa]=10 nM, [N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐리드 히드로클로라이드] = 51 μM이었다.
플라스민:플라스민 활성은 N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드를 가수 분해시키는 능력으로서 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액에서 37 μM(37μM≪Km= 243 μM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 인간 플라스민을 분석 완충액에서 240 nM의 농도로 만들었다. 최종 시약 농도는 [플라스민]= 8 nM, [N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드] = 37 μM이었다.
키모트립신:키모트립신 활성은 N-숙시닐--Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 가수 분해시키는 능력으로서 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액 중에서 14 μM(14 μM≪Km= 62 μM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 소의 키모트립신을 분석 완충액에서 81 nM의 농도로 희석하였다. 최종 시약 농도는 [키모트립신] = 2.7 nM, [N-숙시닐--Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드] = 14 μM이었다.
트립신:트립신 활성은 N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드를 가수 분해시키는 능력으로서 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액 중에서 13 μM(13 μM≪Km= 291 μM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 소의 트립신을 분석 완충액에서 120 nM의 농도로 희석시켰다. 최종 시약 농도는 [트립신] = 4 nM, [N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드] = 13 μM이었다.
엘라스타제:엘라스타제 활성은 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드를 가수 분해시키는 능력으로서 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액에서 19 μM(19 μM≪Km= 89 μM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 인간 백혈구 엘라스타제를 분석 완충액에서 750 nM의 농도로 희석하였다. 최종 시약 농도는 [엘라스타제] = 25 nM, [N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드] = 19 μM이었다.
우로키아제:우로키나제 활성은 기질 N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐리드를 가수 분해시키는 능력으로서 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액에서 100 μM(100 μM＜Km= 1.2 mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 인간 신장 우로키나제를 분석 완충액에서 1.2 μM의 농도로 희석하였다. 최종 시약 농도는 [우로키나제] = 40 nM, [N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐리드] = 100 mM이었다.
실시예 1 내지 실시예 3 화합물의 스크리닝 결과는 본 발명의 화합물이 트롬빈에 대한 강력한 억제제임을 증명한다. 트롬빈 분석을 사용하여 실시예 1의 화합물에 대하여 측정된 Ki값은 7 nM이었고, 실시예 2 및 3의 화합물에 대하여 측정된 Ki값은 각각 13 nM 및 8 nM이었다.
이상 본 발명을 충분히 설명했지만, 당업자라면 본 발명의 범위 및 본 발명의 실시양태에 영향을 미치지 않는 한 광범위한 등가의 조건, 제제 및 다른 파라미터 내에서 본 발명을 실시할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공개 문헌은 그 전체로서 본 명세서에 참고 인용된다.

Claims (53)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염:
    [화학식 I]
    여기서, R1은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴 중 하나이며, 이들은 선택적으로 치환될 수 있고;
    Z는 -OSO2-, -SO2O-, -OC(RyRz)-, 또는 -C(RyRz)O- 중 하나이고;
    Ry및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시 중 하나이고,
    R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx중 하나이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 경우, R4및 R3은 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6임) 중 하나를 형성할 수 있고, R5및 R6는 전술한 바와 같이 정의되고;
    각각의 경우에, Rx는 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬 중 하나이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 불포화부를 가질 수 있고;
    Y는 -O-, -NR10-, -S-, -CHR10- 또는 공유 결합 중 하나이고;
    각각의 경우에, R10은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시(C2-10)알킬, 아미노(C2-10)알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬이고;
    A는및중 하나이고,
    여기서, Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2RW이고, 여기서 Rw는 알킬,시클로알킬, 페닐, 벤질,또는이고,
    여기서 Rd및 Re는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rf는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 C1-6알킬이고;
    n 및 n'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고;
    m 및 m'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고; 그리고
    j 및 j'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고;
    단 n, n', m, m', j 및 j'가 모두 0은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)를 가지는 것인 화합물 또는 그 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염:
    [화학식 Ia]
    여기서, R1, Z, R3, R4, R5, R6, Y, Ra, Rb, Rc, n, m 및 j는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)를 가지는 것인 화합물 또는 그 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염:
    [화학식 Ib]
    여기서, R1, Z, R3, R4, R5, R6, Y, Ra, Rb, Rc, n', m' 및 j'는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1은 C6-10아릴, 피리디닐, 티오페닐(즉, 티오펜), 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐 중 하나이고, 이들은 선택적으로 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C6-10아릴, C1-6알콕시, C6-10아르(C1-6)알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, (C1-6)알콕시(C2-6)알콕시, 모노- 및 디- C1-4알킬아미노(C2-6)알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 디(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C6-10아릴설포닐, C6-10아르(C1-6)알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, C6-10아릴설폰아미도, C6-10아르(C1-6) 알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시, 퍼플루오로에톡시 및 R13R14NSO2- 중 한개 또는 두개에 의해 치환될 수 있고;
    R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 모노- 및 디-알킬아미노(C2-10)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 7원의 고리(선택적으로, 상기 질소 이외에 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 산소, 황 또는 질소(NR15)를 함유함)를 형성하고, 이 고리는 포화되는 것이 바람직하며, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 아실아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐,알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 모노- 및 디-알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐, 설폰아미도, 포스포닐, 포스포르아미도 및 포스피닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 한개 또는 두개의 임의 치환체를 가지고, 여기서 R15는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 모노- 및 디-알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐, 설폰아미도, 포스포닐, 포스포르아미도, 및 포스피닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    Z는 -SO2O-, -OSO2-, -C(RyRz)O- 또는 -OC(RyRz)-이며, 여기서 Ry및 Rz는 각각 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 Z는 -SO2O-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티오페닐, 퀴놀리닐 또는이소퀴놀리닐 중 하나이고, 이들은 선택적으로 클로로, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 디메틸아미노 중 한개 또는 두개에 의해 치환될 수 있고;
    Z는 -SO2O-이고;
    R3및 R4는 수소 또는 C1-4알킬이거나, 또는 R3및 R4는 또한 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 중 하나이고;
    R6는 수소이고;
    Y는 O, NR10또는 공유 결합 중 하나이고;
    각각의 경우에, R10은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R1은 알킬설포닐, 아릴설포닐 및 R13R14NSO2- 중 하나에 의해 치환되는 페닐이고,
    여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(선택적으로, N'는 C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C1-6알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10아릴카르보닐로 치환됨), N-피롤릴설포닐, N-피페리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 히드록시, C1-8알카노일옥시, C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, C1-8알카노일아미노, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, C1-6알카노일, C6-10아로일, C6-10아르(C1-4)알카노일, 설포닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시설포닐, 설폰아미도, 포스포닐, 포스포르아미도, 또는 포스피닐 중 한개 또는 두개에 의해 치환될 수 있고;
    Z는 -SO2O-, -CH2O- 또는 -OCH2- 중 하나이고;
    R3및 R4는 수소 또는 C1-4알킬이거나, R3및 R4는 또한 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고;
    R5는 수소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 중 하나이고.
    R6는 수소이고;
    Y는 O, NR10또는 공유 결합 중 하나이고; 및
    각각의 경우에, R10은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬, 메틸아미노(C2-8)알킬인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 -Z-R1부분은 Y 치환체에 대하여 메타-위치에서 벤젠 고리에 결합되어 있는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 Y는 2가 산소(-O-), -NR10- 또는 공유 결합 중 하나이고, Z는 -SO2O- 또는 -CH2O- 중 하나인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 Y는 -O-이고, Z는 -SO2O-인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R1상의 선택적 치환체는 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C6-10아릴, C6-10아르(C1-6)알콕시, 비페닐(C1-6)알콕시 C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 퍼플루오로에톡시로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 R1상의 선택적 치환체는 C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C6-10아르(C1-6)알킬설포닐, C6-10아릴설폰아미도, C6-10아르(C1-6)알킬설폰아미도, N-모르폴리노설포닐 및 R13R14NSO2-로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(선택적으로 N'는 C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C1-6알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10아릴카르보닐로 치환됨), N-피롤릴설포닐, N-피페리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 히드록시, C1-8알카노일옥시, C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, C1-8알카노일아미노, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬,시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, C1-6알카노일, C6-10아로일, C6-10아르(C1-4)알카노일, 설포닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시설포닐, 설폰아미도, 포스포닐, 포스포르아미도, 또는 포스피닐 중 한개 또는 두개로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 R1은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R1은 피리딜, 피라졸릴, 티오페닐, 크로메닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴놀리닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 R1은 티오페닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 R1은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미디노, 구아니디노, 카르복시알콕시, 카르복시알킬아미노, 아미노, 모노(C1-6)알킬아미노 및/또는 디(C1-6)알킬아미노에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 R3, R4, R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C4-7시클로알킬, C6-14아릴, 특히 R6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미드, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시메틸, 알콕시카르보닐메틸 또는 시클로알킬옥시카르보닐인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 R1은 C6-10아릴, 피리디닐, 티오페닐(즉, 티오펜), 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐 중 하나이고, 이들은 선택적으로 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6) 알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 퍼플루오로에톡시 중 한개 또는 두개에 의해 치환될 수 있고;
    R3, R4, R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시메틸 또는 C1-4알콕시 중 하나이거나; 또 다르게는, R4및 R3는, 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 경우에 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6임) 중 하나를 형성할 수 있으며, R5및 R6는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    Y는 -O-, -S-, -NR10- 또는 공유 결합 중 하나이고;
    각각의 경우에, R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 R10은 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬 C2-10아미노알킬, C2-7카르복시알킬, 모노(C1-4알킬)아미노(C1-8)알킬 및 디(C1-4알킬)아미노 (C1-8)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 또는 -CO2Rw(여기서, Rw는 각각의 경우에 C1-4알킬, C4-7시클로알킬 또는 벤질옥시카르보닐 중 하나인 것이 바람직함) 중 하나인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 Ra, Rb및 Rc가 각각 수소인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 Ra, Rb또는 Rc는 -CO2Rw기이며, Rw는
    또는중 하나이고, 여기서, Rd-Rh는 제1항에서 정의한 바와 같은 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 Rd, Re및 Rg각각은 수소이고, Rf는 메틸이며, Rh는벤질 및 t-부틸인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 m, m', n, n', j 및 j'는 독립적으로 0 또는 1이고, 단 m, m', n, n', j 및 j'가 모두 0은 아닌 것인 화합물.
  25. 화학식 (II)의 화합물 또는 그 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염:
    [화학식 II]
    여기서, L은 -C(O)-, C(R2YR2Z), 또는 -SO2-을 나타내고;
    R2Y및 R2Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시 중 하나이고;
    R21은기를 나타내고
    R22는기를 나타내거나,
    또는, R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의고리를 형성할 수 있는데, 이들 중 임의의 것은 추가의 질소 또는 산소 원자를 함유하며, 선택적으로 벤조- 또는 피리도-융합되고, 이들 고리는 포화되는 것이 바람직하며, 고리 탄소 또는 질소 상에 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르(C1-4)알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알콕시알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 알콕시알킬, 모노- 및 디-알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐, 및 NR13R14(C-치환된 경우)로 이루어진 군 중에서 선택되는 한개 또는 두개의 선택적 치환체를 가지고;
    R12및 R12'는 독립적으로 수소, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나(여기서, 이들 기는 선택적으로 C1-6알킬 또는 히드록시로 치환됨), 또는 R12및 R12'는 독립적으로 디아릴메틸, 디헤테로아릴메틸, 디시클로알킬메틸 또는 (아릴)(헤테로아릴)CH-를 나타내고;
    Q 및 Q'는 독립적으로 결합, C1-6알킬쇄, C3-6알케닐쇄, 또는 C3-6알키닐쇄를 나타내며, 여기서 한개 또는 두개의 질소, 산소, 또는 황 원자가 선택적으로 각각의 쇄 내에 포함될 수 있고, 이들 쇄는 선택적으로 할로겐, 히드록시, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6아실옥시, NR13R14, NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14및 SO2NR17R18로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R13-R16은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 모노- 또는 디-히드록시(C6-10)아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)-알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나;
    또는 R13및 R14는 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나,
    또는 R16은 추가로 트리플루오로메틸을 나타낼 수 있고;
    R17및 R18은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 및 모노- 및 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나,
    또는 R17및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(선택적으로, N'는 C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C1-6알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10아릴카르보닐로 치환됨), N-피롤릴설포닐, N-피페리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 C-치환될 수 있고;
    R23, R24, R25및 R26은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2RX, -CH2ORX또는 -ORX중 하나이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 경우에 R23및 R24는 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6임) 중 하나를 형성할 수 있고, R25및 R26은 전술한 바와 같이 정의되고;
    각각의 경우에, RX는 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬 중 하나이고, 여기서 상기 알킬 또는 시클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 불포화부를 가질 수 있고;
    Y는 -O-, -NR19-, -S-, -CHR19-, 또는 공유 결합 중 하나이고;
    각각의 경우에, R19는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이고;
    A는및중 하나이고,
    여기서 Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노, 또는 -CO2Rw이고, 여기서
    Rw는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질,또는이며, 여기서 Rd및 Re는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rf는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 C1-6알킬이고;
    n 및 n'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고;
    m 및 m'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고;
    j 및 j'는 각각 0 내지 4이고, 바람직하게는 0 내지 2이고;
    단, n, n', m, m', j 및 j'가 모두 0은 아니다.
  26. 제25항에 있어서, 화학식 (IIa)를 가지는 것인 화합물 또는 그 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염:
    [화학식 IIa]
    여기서, L, R21, R22, R23, R24, R25, R26, Y, Ra, Rb, Rc, n, m 및 j는 제25항에서 정의한 바와 같다.
  27. 제25항에 있어서, 화학식 (IIb)를 가지는 것인 화합물 또는 그 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염:
    [화학식 IIb]
    여기서, L, R21, R22, R23, R24, R25, R26, Y, Ra, Rb, Rc, n', m' 및 j'는 제25항에서 정의한 바와 같다.
  28. 제25항에 있어서, 상기 R22에서 Q'는 C3-6알케닐 또는 C1-6알킬로서, 선택적으로 쇄내에 산소기를 함유하고, 선택적으로 히드록시, C1-6알콕시, NHSO2R16, CO2R15, CONR13R14, 또는 SO2NR17R18로부터 선택되는 기에 의해 치환되고,
    R12'는 수소, C3-7헤테로시클로알킬, CO2R15에 의해 선택적으로 치환되는 아릴, 히드록시에 의해 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 트리아졸, 또는 C1-6알킬에 의해 선택적으로 치환되는 테트라졸이고;
    R13, R14, R15, R16, R17및 R18은 제25항에서 정의한 바와 같은 것인 화합물.
  29. 제25항에 있어서, 상기 R21에서 Q는 결합 또는 C1-6알킬기이고, R12는 수소, C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 Q는 결합이고, R12는 선택적으로 치환되는 페닐 또는 C3-7시클로알킬인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 Q는 C1-4알킬이고, R12는 수소, 시클로알킬 또는 헤테로아릴인 화합물.
  32. 제25항에 있어서, 상기 R21및 R22는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 선택적으로 벤조 융합되고 선택적으로 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 포함하는 C3-7헤테로시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알케닐기를 형성하고, 이는 선택적으로 C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, C2-6알콕시카르보닐, 포르밀, (C6-10)아르(C1-4)알킬, C6-10아릴, 피리딜, 히드록시알콕시알킬, 할로겐 또는 NR13R14에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R13및 R14는 제25항에서 정의한 바와 같은 것인 화합물.
  33. 제25항에 있어서, 상기 R21은 선택적으로 C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기, 또는 NR13R14에 의해 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬 또는 C3-7시클로알케닐이고, R22는 선택적으로 C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기, 또는 NR13R14에 의해 치환될 수 있는 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이고, 여기서 R13및 R14는 제25항에서 정의한 바와 같은 것인 화합물.
  34. 제25항에 있어서, 상기 R21은 C3-7헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7헤테로시클로알케닐(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, C3-7헤테로시클로알킬(C3-6)알케닐, C3-7헤테로시클로알케닐(C3-6)알케닐, 헤테로아릴(C3-6)알케닐, C3-7헤테로시클로알킬(C3-6)알키닐, C3-7헤테로시클로알케닐(C3-6)알키닐, 헤테로아릴(C3-6)알키닐, 디(C5-10아릴)(C1-3)알킬, 디(C3-8시클로알킬)(C1-3)알킬 또는 디(C3-8시클로알케닐)(C1-3)알킬이고, 이들은 선택적으로 C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R22는 제25항에서 정의한 바와 같은 것인 화합물.
  35. 제25항에 있어서, 상기 R23은 수소, C1-3알킬, 할로겐 또는 C1-2알콕시인 화합물.
  36. 제25항에 있어서, 상기 R24, R25및 R26은 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물.
  37. 제25항에 있어서, 상기 Y는 2가 산소(-O-), -NR19- 또는 공유 결합인 화합물.
  38. 제1항에 있어서,
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-클로로페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(메톡시)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 퀴놀리닐-8-설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 5-클로로-2-(메톡시)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 5-클로로티오페닐-2-설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-시아노벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(모르폴리닐설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N-메틸펜에틸아미노설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-[(4-에틸옥시카르보닐)피페리디닐설포닐]벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 3-[(2,4-비스(메틸설포닐)]벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 6-[(2,3-디히드로-1,1-디옥소벤조[b]티오펜)]벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-[(4-비페닐메톡시)]벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 N-에틸-3,4-[(메틸렌디옥시)아닐리노설포닐]벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 3-에톡시카르보닐-1-(피페리디노설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-메톡시카르보닐-1-피롤리디노설포닐-벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N-프로필-N-(2-(2-피리딜)에틸)아미노설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N,N-비스-(2-시아노에틸)아미노설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N-(2-카르복시에틸)-N-벤질아미노설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(4-(카르복시메틸)피페라진-N-1-일설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N-(2-시아노에틸)-N-(2-푸라닐메틸)아미노설포닐)벤젠설포네이트;
    3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(N-에틸-N-(1-벤질-3-피롤리디닐)아미노설포닐)벤젠설포네이트; 또는 그 약학적 허용염인화합물.
  39. 제25항에 있어서,
    5-{[5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르바모일)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
    5-{[5-클로로-3-(4-벤질피페리디닐카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
    5-{[5-클로로-3-(N,N-비스[2-메톡시에틸]아미노카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
    5-{[5-클로로-3-(N-메틸-N-[3-피리딜메틸]-아미노카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
    5-{[5-클로로-3-(N-[2-{디메틸아미노}에틸]-N-에틸아미노카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
    5-{[5-클로로-3-(4-포르밀피페라지닐카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
    5-{[5-클로로-3-(4-벤질피페라지닐카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
    5-{[5-클로로-3-(2-[1,2,3,4-테트라히드로]-이소퀴놀리닐카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘;
    5-{[5-클로로-3-(아자퍼히드로에피닐카르보닐)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘; 또는 그 약학적 허용염인 화합물.
  40. 제38항에 있어서, 3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-메틸페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트 트리플루오로아세테이트 또는 3-[(2-아미디노(1,2-옥사자퍼히드로인-5-일))메톡시]-5-클로로페닐 2-(메틸설포닐)벤젠설포네이트 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  41. 제39항에 있어서, 5-{[5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르바모일)펜옥시]메틸}-1,2-옥사자퍼히드로인-2-카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  42. 단백 분해를 억제하기에 유효한 양의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 포유 동물에서 단백 분해를 억제하기 위한 약학 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 트립신 유형의 프로테아제를 억제하기에 유효한 양의 상기 화합물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  44. 제42항의 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 단백 분해를 억제하기 위한 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 트립신 유형의 프로테아제가 억제되는 것인 방법.
  46. 제42항의 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 췌장염, 혈전증, 허혈, 졸증, 재발협착증, 기종 또는 염증을 치료하기 위한 방법.
  47. 제42항의 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈에 의해 유도된 혈소판 응집 및 혈장에서의 피브리노겐 응고를 억제하기 위한 방법.
  48. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 혈액에 첨가하는 것을 포함하는 혈액중 트롬빈을 억제하기 위한 방법.
  49. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 혈액에 첨가하는 것을 포함하는 혈액중 (혈액) 혈소판 응집물 형성을 억제하기 위한 방법.
  50. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 혈액에 첨가하는 것을 포함하는 혈액중 혈전 형성을 억제하기 위한 방법.
  51. 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용하는 장치로서, 이 장치의 구조를 형성하는 하나 이상의 물질내에 매립되거나 또는 이에 물리적으로 결합되어 있는,항응고제로서 트롬빈 억제 화합물 또는 거대분자를 유효량 포함하고, 이러한 트롬빈 억제제로서 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 장치.
  52. 제51항에 있어서, 카테터, 혈액 투석기, 혈액 수집용 주사기, 혈액 수집용 튜브, 혈액 라인 또는 체외 혈액 순환로(circuit)인 장치.
  53. 제51항에 있어서, 수술에 의해 포유 동물에 삽입가능한 스텐트인 장치.
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