FI83651C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinlaktoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinlaktoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83651C FI83651C FI851143A FI851143A FI83651C FI 83651 C FI83651 C FI 83651C FI 851143 A FI851143 A FI 851143A FI 851143 A FI851143 A FI 851143A FI 83651 C FI83651 C FI 83651C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- defined above
- methyl
- atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Endoscopes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 83651
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-di-hydropyridiinilaktonien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien 1,4-dihydropyri-5 diinilaktonien valmistamiseksi.
Uusilla yhdisteillä on seuraava kaava I
10 T o (I)
R2°2CvAv/V
j y > jossa R4 15 R on halogeeni, C^-C^-alkyyli, C1-C4-alkyylitio, nitro, syaani tai trifluorimetyyli,
Rx on vety tai halogeeni, R2 on C^-Qj-alkyyli, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkyyli, Cj-C^-alkyy-litio-C1-C4-alkyyli, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkyy-20 li, fenyyli-C1-C4-alkyyli tai Cj-C^-alkyylisulfonyyli-C^-C^- alkyyli, R3 on metyyli, metoksimetyyli tai di(C^-C^-alkyyli )-amino-C^-C^-alkyyli, R4 on C^-C^-alkyyli, C1-C4-alkenyyli, karboksi-C1-C4-alkyyli, 25 C1-C4-alkoksikarbonyyli-C1-C4-alkyyli, hydroksi-C^-C^-alkyy- li, tai di(C1-C4-alkyyli )-amino-C^-C^-alkyyli.
Yhdisteet saadaan isomeerien, isomeeriseosten, ra-semaattien ja optisten antipodien muodossa, sillä rajoituksella, että R ei ole CF3, kun R2 on C2H5.
30 Erityisesti mainittakoon sellaiset kaavan I mukai set yhdisteet, joissa R on trifluorimetyyli, syaani, kloori, fluori, bromi, Cj^-Cj-alkyyli tai C1-C3-alkyylitio;
Rx on vety tai kloori; 35 r2 on Cj-C^-alkyyli, joka on sopivasti 0:n katkaisema, tai fenyyli-Cj-C^-alkyyli; ja 2 83651 R4 on C1-C3-alkyyli tai C2-C3-alkenyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että A) kaavan II mukaiset 1,4-dihydropyridiinilaktonit 5 „ .4XX/
4 H
joissa R, R3, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, depro-15 tonoidaan inerteissä liuottimissa emästen kanssa ja alky-loidaan kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa R4-X (III) : 20 jossa R4:llä on edellä annettu merkitys, ja X on helposti poistuva ryhmä, kuten Cl, Br, I, -0S02R5, jossa R5 merkitsee alkyyliä tai aryyliä, tai että B) kaavan IV mukaisten aldehydien annetaan reagoida 25 kaavan VI mukaisten ketoyhdisteiden ja kaavan VIII mukaisten enamiinien kanssa - ·.%· a ·,ώ (IV) (VI) (VIII) 35 joissa R4 merkitsee samaa kuin edellä, sopivasti veden ja/-tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa,
II
3 83651 tai että C) kaavan X mukaisten ylideeniyhdisteiden Φ." κ3Ά0 10 joissa R, R1# R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan VIII mukaisten enamiinien kanssa sopivasti veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai että 15 D) kaavan XII mukaiset dihydropyridiinit
Rl^ r\/ 1 ° 20 R200C C-0-R5 (XII) R3^N^CH2-R6 R4 25 joissa R, Rlr R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä,
Rs:llä on sama merkitys kuin R2:lla, R6 on halogeeni tai ryhmä 0-R7, jossa R7 merkitsee tavallista alkoholisuojaryh-mää, syklisoidaan mahdollisesti sopivan inertin orgaanisen liuottimen sekä sopivan apuaineen läsnäollessa.
30 Yhdisteet voidaan käytettyjen lähtöaineiden lajin mukaan valmistaa seuraavien reaktiokaavioiden mukaisesti.
4 83651 (A)
Cl 'O o Cl-O |
Η,ΟΟ,Ο JvA H3CI v H,C0oC
fr° —> JX o
H-C -^55 H,C I
3 H 3 CH3 X .
H3C02C \ f A
H,C Λ A oX'"' NH., I 2 ch3 i (B) ci-ö o H3C°2C'äIl 0 h3c 7> CH3 * „9
?Λνϊ· Z>SA
H3C | 3U I
ch3 ch3
II
5 83651 o o
°-Q
'—< . \=/ I ™ jr \ X s
Ή —I— m Ή —I— 2—U
O Ik K O I
2—0 O
M r{ O o
cn n O O
OK (N n
O OK
K \ * g / *" o /——V \ / n /7 vv /—^ w \ /—( 53—u -ιυυ O cn ro ok o
n X
° X \ Λ
°-Q /= *N ~Q
2—0 ''
2 I O
γμ m — * « ctyf
cn ro O O O
Ok (N n o ok ro u K ro
K
6 83651
ClÖ o c1 T ϊ
5 H3C02C ^X^C-O-R5 _ H3C°2C
[l ΙΪ 6 /^N
H3c^«^ch2-r h3c , CH3 3 10 Menetelmässä A tulevat liuottimina kyseeseen kaikki tavanomaiset inertit liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti happoamidit, kuten dimetyyliformamidi ja heksametyy-lifosforihappotriamidi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi 15 tai sulfolaani. Emäksinä menetelmässä A voidaan käyttää esimerkiksi metallihydridejä, kuten natriumhydridiä ja kaliumhydridiä; amideja, kuten natriumamidia, 4-di-isopro-pyyliamidia ja kaliumdietyyliamidia; metallialkyylejä, kuten butyylilitiumia ja fenyylilitiumia; hydroksideja, 20 kuten kaliumhydroksidia ja natriumhydroksidia; alkoholeja, kuten kalium-tert-butanolaattia ja kaliummetylaattia, tai karbonaatteja, kuten kaliumkarbonaattia.
Alkylointi tapahtuu lämpötiloissa välillä huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaan. Al-25 kylointi tapahtuu tavallisesti normaalipaineessa; kuiten kin voidaan sopivasti käyttää korotettua painetta.
Reagoivat aineet voidaan sekoittaa keskenään halutussa määräsuhteessa, edullisesti kuitenkin moolisuhtees-sa.
30 Liuottimina menetelmissä B - H tulevat kyseeseen vesi ja kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, tai eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani ja tetrahydrofuraani, tai jääetikka, pyridiini, di-35 metyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosfo- rihappotriamidi tai asetonitriili.
li 7 83651
Menetelmät B - I suoritetaan lämpötiloissa 0 - 200 °C, edullisesti 20 - 150 °C:ssa.
Tavallisesti työskennellään normaalipaineessa; kuitenkin voidaan käyttää myös korotettua painetta.
5 Suoritettaessa menetelmiä B - H on reagoivien ai neiden suhde mielivaltainen. Edullisesti reagoivia aineita käytetään kuitenkin moolisuhteissa.
Renkaanmuodostus (menetelmä D) voidaan suorittaa joko liuottimen kanssa tai ilman sitä. Liuottimina tulevat 10 kyseeseen sopivasti kaikki tavanomaiset inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tetralii-ni, maalöljyfraktiot, eetterit, kuten dioksaani, tetrahyd-rofuraani, hykolimono- tai -dietyylieetterit, halogeeni-15 hiilivedyt, kuten di-, tri- tai tetrakloorimetaani, di-tai trikloorietyleeni tai diglyymi.
Renkaanmuodostus tapahtuu lämpötila-alueella 20 -190 °C. Renkaanmuodostus voidaan suorittaa normaalissa, korotetussa tai alennetussa paineessa; yleensä työskennel-20 lään normaalipaineessa.
Apuaineena menetelmässä D voidaan sopivasti käyttää happoja, emäksiä, fluoridia tai vetyä.
Lähtöaineina käytettyjen 1,4-dihydropyridiinilakto-nien II synteesi on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 71 819. 25 Lähtöaineina käytetyt yhdisteet, joilla on kaavat III - VIII, ovat kirjallisuudesta tunnettuja, tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä [vrt. - A. C. Cape: J. Am. Chem. Soc. 67 (1945), s. 1 017; - US-patenttijulkaisu 3 758 515; - Organic Reactions XV, 30 (1907) alkaen sivulta 204; - D. Borrmann: "Umsetzungen von
Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen; Hoyben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Voi, VII/4 (1968), sivulta 230 alkaen; - J. Org. Chem. 43 (1978), s. 1 541; - Z. Chem. 10 (1970), s. 341; - Suorey et ai.: J. Am.
35 Chem. Soc. 66 (1944), s. 1 933; ja - DE-kuulutusjulkaisu 3 207 982].
β 83651
Kaavan XII mukaiset lähtöyhdisteet (menetelmä I), joissa R6 on ryhmä -0-R7-, ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Kaavan XII mukaiset lähtöyhdisteet, joissa R6 on halogeeni, edullisesti kloori 5 tai bromi, ovat uusia ja ne voidaan valmistaa siten, että kaavan XIII mukaisen 1,4-dihydropyridiinin :¾
R O
2 II ** 5 10 (XIII) R ^ ^ ^ CH-, k« jossa R ja R1 - R5 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan 15 reagoida halogenoivan aineen kanssa inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, sopivasti radikaalinmuodostajien läsnäollessa.
Liuottimina tulevat kyseeseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet, edullisesti kuitenkin halogenoidut hii-20 livedyt, kuten di-, tri- tai tetrakloorimetaani.
Halogenoivana aineena voidaan käyttää tavanomaisia halogenointiaineita. Edullisia ovat kloori, bromi, N-kloo-risukkiini-imidi tai N-bromisukkiini-imidi, sopivasti radikaalinmuodostajien, kuten atsobisvoihapponitriilin, di-25 bentsoyyliperoksidin tai valon läsnäollessa.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajalti. Yleensä työskennellään lämpötilassa välillä 0 - 120 °C, edullisesti käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta 30 myös korotetussa paineessa; yleensä työskennellään normaalipaineessa.
Reagoivien aineiden määräsuhde toisiinsa nähden on mielivaltainen, edullisesti kuitenkin käytetään ekvimolaa-risia määriä.
I! 9 83651
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokas farmakologinen vaikutus. Vain vähän verenkiertoon vaikuttamalla ne alentavat verensokeria, ja niitä voidaan näin ollen käyttää diabeteksen hoitoon.
5 Esimerkki 1 l-etyyli-2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli-5-okso-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridiini-3-karboksyylihappometyyliesteri 50 mmol 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-5-10 okso-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridiini-3-karboksyyli- happometyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan vedetöntä tetra-hydrofuraania ja sekoitetaan 50 mmol:n kanssa natriumhyd-ridiä. Annetaan olla 10 min huoneen lämmössä, jonka jälkeen lisätään 55 mmol etyylijodidia ja keitetään 1 tunti 15 palautusjäähdyttäen. Haihdutuksen jälkeen otetaan talteen CH2Cl2:lla, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan ja uudelleenkiteytetään. Sp. 150 - 152 °C.
Esimerkki 2 l-allyyli-2-metyyli-4-( 2-trifluorimetyylifenyyli)-20 5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridiini-3- karboksyyllhappometyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti, kuitenkin käyttäen dimetyyliformamidia liuottimena ja allyylibromi-dia alkylointiaineena. Sp.: amorfinen aine.
25 1H-NMR (CDC13) 6: 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,8 - 6,0 (m, 1H) ja 7,3 - 7,7 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 3 4-(2-kloorlfenyyli)-l-etyyli-2-metyyli-5-okso-30 1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridiini-3-karbok- syylihappoetyyliesteri 50 mmol 4-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-okso- 1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä liuotetaan tetrahydrofuraaniin, sekoitetaan 35 -78 °C:ssa 50 mmol:n kanssa litiumdi-isopropyyliamidia ja lopuksi 50 mmol:n kanssa etyylijodidia. Lämmitetään huo- 10 83651 neen lämpötilaan ja sekoitetaan 1 tunti, sekä suoritetaan loppuun esimerkin 1 mukaisesti. Sp. 140 - 141 °C.
Esimerkki 4 4-(2-kloorlfenyyli)-l,2-dlemtyyli-5-okso-l,4,5,7-5 tetrahydrofuro[3,4-b]pyridlini-3-karboksyylihappo- propyyllesteri 50 mmol 4-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-okso- 1,4,5,7-tetrahydrof uro [ 3,4-b] pyr idiini -3 -karboksyylihappo-propyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan dimetyylisulfoksidia 10 ja sekoitetaan 7 g:n kanssa kaliumhydroksidijauhetta ja 50 mmol:n kanssa metyylijodidia. 2 tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa valellaan jäävedellä, uutetaan CH2Cl2:lla, kuivataan, haihdutetaan ja uudelleenkoteytetään. Sp. 173 -177 °C.
Il 83651 d ro eö λ: d & d
•H
^ *-«-»·Νη«-Γ·Γ· α> ε
•H
en w e e e o o ττ o c>J in o on (Λ 1· n t-
O I I I I o II
ΓΜΓ'-'σΝίοοιητ-η roroioro»— ttcoo
CX
tn γμ ro
X X
u u il m m i n n m
te te S «NÄÄS
u υ υ ~ u u u III ηιιι m «N fN (N ffi (N IN (N 23 XKKUXKS 04 TT υυυ — ουυυ
Q OS I I I I I I I I
/p^ >—/ 2—BJ rorororororororo \ X^/ / \ »T* *T* mm *·* »»i
\ / \ J #4n M M «M M *M M IM
\—J V=-< «n υυυυυυυυ y'oi i i i i i i i i o * (N <o
p; nB
ro KU
S U I
U mow
I ro —- I I
ro K n (N N
_ y »g , Ä in n i u rs <n m d x roK (N'-'rewa:
Ό njKUSCKUCJrM
(0 (N UU — OO'-'-U
+j OS I I I I I I I I
-p tn
E 05 KKffiSXXÄX
ro ^ rHfHr-IrHrHtHfHro uuuuuuua £ 05 I I I I I I I u
UI -H
(0 > .* ro Xl
ro <U
-P e
en -H
(0 m invor^ooersOT-rM
> W T- r- T- i2 83 651
G
<C
(O
3
Ei
G
-H »- rs CS r") CO r-τ-r-*-T-r-»-»-r- Λί G in <U r~ β Ή *
If) r- r* w q n g . qj e a» *- ® G O' g O o e .3 o o o m o o - in m «<r n_j vo vo m «- u, r-~ r-· <n . Iiool G^llllqll rs £. vo m f- o i- n -r-ifnfn^in o^r^r rs en 'S· rs aa ro «n g ^ oo rs rr m g m ^· T-T- a3’-,— -
CO
rr rs in
S
rs oo SU co 8 8 «r " U U rs in in m in in in m in in in ι i m rs S S S S S SSSSS rs rs n I r- rs (N N im n n N rs n rsS S S m » u u u u u uuuuuuuu PS · I I I I I I I I I I I I rs ·.
—» VO
mm T- S S m
U U
9 Z rs m m m m m mmmmmmmrsi m
SSSSS SSSSSSSS rs m roUUUUU UUUUUUUUS CG I I I I I I I I I I | I | U
I CO
rs t" m Sm s u
m fVi I U m I
S IOJ I S ~ U N/ Osin U op ι T li rs rs rs m o rs m rs m m rsrsinininininmin — SSSSS sssssssss U rs U rs rs UUrsrsrsrsrsrsrsvo M'T'U^uu ~·~υυυουυυ o
Sillit I I I I I I I I I Tf H H H ·> u u u — I I I s +
S S m K VO TT S S S SSSSS X
n w
5C
H H H H H H H k( rH rH r-4 rH CO
_uuuuu uufctnmuuuu cm e: \ ι » t ι » » ι ι i t ι ι ι
ι M
e to •5 s « rj m in vo r~ οοσνθτ-rsm^rinio τ-rsrsrsrsrsrsrs *- ι i3 83 651
G
(O
(O
.M
G
B
•3
M
U
QJ H rl r-«*—«τ—«*-Η*Η»--ίτΗτ-ί
B
•H
ω ω o o
ooooOooooo o\rsrrnr-ir~minfnin . I I I I I I I I I I
n r^o»-irHO>intHnofM
*t‘ <»(Ninr^o\rHromoin CO »H *—( tH | *-l t-l r-l Ή r-4
pT
ro m n ro ro ro ro 99 9 9999 n cm n ro «Nro «n «n «n «n * ?????????? rorororororororororo -k ?????????? ro Ίν m in ffi SC SC «n ro ro ö N (NB K B w ro 9 9 ? ? ? Φ «9 _~-r· (N «N CN «N «N <N .—. «N ro ro
^cn 'In "cm 'Tn '"cn '"cn te '*tn u U
BSSSSB^kb T* TTTTTTVT??
*Ί«ί SBBBBBBBBB
ro ro H »—4 £ H H »—( H H £E 2
OS YYYYYYYYYY
B
•rH
(0
m r-ooosOfHcNro^rinvD
^ MMMnnnionnn i4 83651
Menetelmävaihtoehto (A)
Esimerkki 37 1-hydroksietyyli-4-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-ok-5 so-1,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihap-poisopropyyliesteri
1" CH-'c„ooc TS
CH
h3c n CH, i CH, 15 '
OH
50 mmol 4-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-okso-1,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihappoisopropyy-20 liesteriä liuotetaan dimetyyliformamidiin, deprotonoidaan 50 mmol:11a natriumhydridiä, jonka jälkeen lisätään asetal-dehydietyyli-(2-bromietyyli)-ketaalia (100 mmol). Reaktio-seos lämmitetään 1 h 60 °C:ssa, väkevöidään, siihen johdetaan kloorivetyä ja tuote saostetaan vedellä ja kiteytetään 25 uudelleen metanolista. Sp. 140-143 °C.
Esimerkki 38 1 -(N,N-dietyyliaminoetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-okso-1,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-30 karboksyylihappoisopropyyliesteri O'111
CH>. T O
cnooc JL ji CH J II' 35 JL iLj3
H, C N
:· i CH CH NEt is 83651
Valmistetaan analogisesti esimerkin 2 mukaisesti al-kyloimalla N-(2-kloorietyyli)-dietyyliamiinilla. Sp. 134-137 °C.
5 Esimerkki 39 1-6tyyli-2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-okso-1,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihappoisopropyy-liesteri ©u CH, j
CH00C vM
CH· χ30>
H 3C N
15 CH, i CH, 50 mmol 4-(2-nitrofenyyli)-2-metyyli-5-okso-1,4,5,7-20 tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihappoisopropyy-liesteriä saatetaan analogisesti esimerkin 2 mukaisesti reagoimaan etyylijodidin kanssa. Tavanomaisen ylöstyöskentelyn jälkeen tuote puhdistetaan pylväskromatografiällä (CHC13/ . . MeOH, 9:1). Sp: amorfinen 25 MS: (DCI, i-butaani) 415 (50 %), 387 (100 %), 369 (20 %), 355 (10 %) , 327 (10 %) .
Esimerkki 40 1-etyyli-4-(2-fluori-6-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-pk-30 so-1,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihap-poisopropyyliesteri 16 83651 jO)-ci CH 3 F I 0
^CHOOC
5 CHi^ H «Γ ,°
HjC ^ ^
CaH, 10 50 mmol 4-(2-fluori-6-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-ok-so-1,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihap-poisopropyyliesteriä liuotetaan tetrahydrofuraaniin, lisätään kaliumhydroksidipulveria ja alkyloidaan etyylijodidil- 15 la. Sp. 115-118 °C.
Menetelmävaihtoehto (B)
Esimerkki 41 20 1-etyyli-4-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-okso-1,4,5,7- tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihappoisopro-pyyliesteri (0)- cl cHj γ o
25 CHOOC
CHj/ 1 Γ°
H3C ^ N I
C2H5 30 50 mmol 2-klooribentsaldehydiä, 50 mmol N-etyylitet- ronihappoamidia (EP 123095) ja asetoetikkahappoisopropyyli-esteriä lämmitetään yön yli 100 °C:ssa ja kromatografoidaan silikageelillä. Sp. 110-112 °C. (Identtinen esimerkin 9 tuotteen kanssa).
li i7 83651
Esimerkki 42 1 - etyyli-4- (2-kloorifenyyli) -2-metyyli-5-okso-1 >4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihappoetyyli7 esteri ©-C1 T 0
CH 3-CH200C
Π \T.° 10 «aC"' ? C2H5 50 mmol 2-klooribentsaldehydiä, 50 mmol N-etyylitet-ronihappoamidia (EP 123095) ja asetoetikkahappoetyylieste- 15 riä saatetaan analogisesti esimerkin 41 mukaisesti reagoimaan ja tuote puhdistetaan. Sp. 140-141 °C. (Identtinen esimerkin 3 tuotteen kanssa).
Esimerkki 43 20 1-etyyli-4-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-okso-1,4,5,7- tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihappoisopro-pyyliesteri (Θ)— ci
CH, O
25 CHOOC
CHj" T y> l C jH s 30 50 mmol 2-klooribentsaldehydiä, 50 mmol N-etyylitet- ronihappoamidia ja asetoetikkahappoisopropyyliesteriä lämmitetään yön yli 100 °C:ssa ja kromatografoidaan silika-geelillä. Sp. 110-112 °C. (Identtinen esimerkin 9 tuotteen kanssa).
18 83651
Esimerkki 44 1-etyyli-4-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-okso-1,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteri 9½
CH 3 -CH 100C
HjC , C2H5 10 50 mmol 2-klooribentsaldehydiä, 50 mmol N-etyylitet-ronihappoamidia ja asetoetikkahappoetyyliesteriä saatetaan analogisesti esimerkin 43 mukaisesti reagoimaan ja tuote 15 puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä. Sp. 110-112 °C. (Identtinen esimerkin 3 tuotteen kanssa).
Menetelmävaihtoehto (C) 20 Esimerkki 45 1-etyyli-4-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-okso-1,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiinikarboksyylihappoisopropyyli-esteri /v.
— O-» 25 CH3^ | o ^ chooc ch3 JuQ) h3c n c2H5 30 50 mmol 2-(2-klooribentsylideeni)-asetoetikkahappo-isopropyyliesteriä ja 50 mmol N-etyylitetronihappoamidia • lämmitetään yön yli 100 °C:ssa ja tuote kromatografoidaan silikageelillä. Sp. 110-112 °C. (Identtinen esimerkin 9 i9 83651 tuotteen kanssa).
Esimerkki 46 1-etyyli-4-(2-kloorifenyyli)-2-metvvli-5-okso-1,4,5,7-5 tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiinikarboksyylihappoetyylieste- ri (Ö)_C1 I 0 ch3-ch2ooc χ JkJl 10 il),0 H 3 C ^ N 1 C2H5 15 20 mmol 2-(2-klooribentsylideeni)-asetoetikkahappo- etyyliesteriä ja 50 mmol N-etyylitetronihappoamidia keitetään yön yli jääetikassa. Reaktioseos väkevöidään ja kro-matografoidaan silikageelillä. Sp. 140-141 °C. (Identtinen esimerkin 3 tuotteen kanssa).
20
Menetelmävaihtoehto (D)
Esimerkki 47 (R, = Br) " Ό 1-etyyli-4-(2-kloori£enyyli)-2-metyyli-5-okso-1,4,5,7-25 tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihappoisopro- pyyliesteri lÖLcx ch, yo
30 CHOOC^^JK
CH> JlUJ>
H,C N * I
CjHs 20 83651 20 mmol 4-(2-kloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-1-etyyli- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodi-isopropyyli-esteriä keitetään yön yli hiilitetrakloridissa yhdessä 10 mmol:n kanssa N-bromisukkinimidia ja katalyytisen määrän 5 kanssa atsodi-isobutyronitriiliä. Reaktioseos suodatetaan, väkevöidään ja kromatografoidaan silikageelillä. Sp. 11Ο112 °C. (Identtinen esimerkin 9 tuotteen kanssa).
Esimerkki 48 (R,. = Br) — 6 •jg 1 - etyyli-4- (2-kloorifenyyli) -2-metyyli-5-okso-1,4,5,7- tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri O-" 15 T ?
13 H5C2OOCsAJ
i jD
H3C n C2Hs 20 10 mmol 4-(2-kloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-1-etyyli- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteriä saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 47 mukaisesti.
Sp. 140-142 °C. (Identtinen esimerkin 3 tuotteen kanssa).
25
Esimerkki 49 (R,. = OCOCH.J - o 3 1-etyyli-4-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-okso-1,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b)pyridiini-3-karboksyylihappoiso-propyyliesteri 30 ff*\ lOJ-Cl
CH, I O
^ CHOOC.J^A
cHj- fi Jj__o
H,C N
.. 35
II
21 83651 50 mmol 2-asetoksimetyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-me-tyyli-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyliesteri-5-isopropyyli-esteriä deprotonoidaan dimetyyliformamidissa 50 mmol :11a natriumhydridiä, jonka jälkeen lisätään 50 mmol etyylijo-5 didia ja sekoitetaan 1 h huoneen lämmössä. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan etanoliin, siihen lisätään kloorivetyhappoa ja keitetään 1 h. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään uudelleen. Sp. 110-111 °C. (Identtinen esimerkin 9 tuotteen kanssa).
10 Veren glukoosia alentavaa vaikutusta tutkittavilla aineilla kokeiltiin urospuolisilla Wistar-rotilla, joiden paino oli välillä 140 ja 190 g. Rotat punnittiin tätä tarkoitusta varten 18 h ennen aineiden antamista, jaettiin 6 eläimen ryhmiin ja pidettiin syömättä. Tutkittavat aineet suspen-15 doitiin juuri ennen antamista 0,75-% : iseentraganttisuspensio-vesiliuokseen Ultra-Turrax-laitteella. Traganttisuspensiota (vertailueläimet) tai traganttiin suspendoituja aineita annettiin sitten mahaletkulla.
Verta otettiin jokaiselta rotalta 30, 60 ja 120 min 20 lääkkeen antamisen jälkeen silmäkuopan takaisesta laskimo- punoksesta. Automaattisella laimentimella otettiin joka kerralla 30 pl verta ja valkuainen poistettiin 0,3 ml :11a uranyyliasetaattia (0,16 %). Sentrifugoinnin jälkeen määritettiin ylimääräinen glukoosi glukoosioksidaasi-menetelmän 25 mukaan 4-aminofenatsoni värireagenssina Gemsaec-Fastanalyzer-laitteella fotometrisesti. Tulosten tulkinta tehtiin Studentin t-testin mukaan, merkittävyysrajaksi valittiin p <0,05.
Aineet, jotka vaikuttivat rotilla tiettynä aikana o o merkittävän veren glukoosikonsentraation alentumisen vähintään 10 % vertailuryhmään verrattuna, joka sai vain traganttisuspensiota, ilmoitettiin vaikuttaviksi.
Seuraava taulukko 1 sisältää havaitut verenglukoosin konsentraatioiden muutokset prosentteina vertailuryhmästä.
22 83651
Taulukko 1
Yhdiste Annos Veren glukoosi- esimerkin per os pitoisuuden n:o_mg/kg_lasku (%)_ 223 (EP-A 71819) 100 18 226 (EP-A 71819) 30 13 2 30 14 3 30 23 4 30 14 5 30 19 6 30 23 7 30 19 8 100 23 9 30 30 10 30 26 11 30 17 12 30 19 13 30 19 14 30 18 15 30 10 16 30 21 17 30 28 18 30 13 19 30 10 20 30 17 21 30 15 22 30 16 23 30 10 24 30 21 25 30 12 26 30 16 27 30 17 28 30 30 29 30 14 30 30 15 31 30 14 32 30 23 33 30 20 34 30 21 35 30 30 36 30 30
II
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten dihydropyridiinilaktonien valmista-5 miseksi ^R1
10 R202CN^^v^V (I) li y > R4 15 jossa R on halogeeni, C1-C4-alkyyli, C^-C^-alkyylitio, nitro, syaani tai trifluorimetyyli, Rj on vety tai halogeeni, R2 on C1-C4-alkyyli, Cj-C^-alkoksi-Cj-C^alkyyli, Cj-C^-alkyy-20 litio-C^-C^-alkyyli, Cj-C4-alkoksi, Cj-C^-alkoksi-C^-C^-alkyy- li, fenyyli-C^-C^-alkyyli tai C1-C4-alkyylisulfonyyli-C1-C4-alkyyli, R3 on metyyli, metoksimetyyli tai difCj-C^-alkyyli)-amino-C1-C4-alkyyli,
25 R4 on Cj-C^-alkyyli, C1-C4-alkenyyli, karboksi-C1-C4-alkyyli, Cj-^-alkoksikarbonyyli-Ci-^-alkyyli, hydroksi-Cj-C^-alkyy-li, tai di(C1-C4-alkyyli)-amino-C1-C4-alkyyli, isomeerien, isomeeriseosten, rasemaattien ja optisten antipodien muodossa sillä rajoituksella, että R ei ole 30 CF3, kun R2 on C2H5, tunnettu siitä, että A) kaavan II mukaiset 1,4-dihydropyridiinilaktonit 35 T[) (II)
4 H 24 83651 joissa R, R1# R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, depro-tonoidaan inerteissä liuottimissa emästen kanssa ja alky-loidaan kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa
5 R4-X (III) jossa R4:llä on edellä annettu merkitys, ja X on helposti poistuva ryhmä, kuten Cl, Br, I, -0S02R5, jossa R5 merkitsee alkyyliä tai aryyliä, 10 tai että B) kaavan IV mukaisten aldehydien annetaan reagoida kaavan VI mukaisten ketoyhdisteiden ja kaavan VIII mukaisten enamiinien kanssa R «3-^0 R4·” 20 (IV) (VI) (VIII) joissa R4 merkitsee samaa kuin edellä, sopivasti veden ja/-tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai että
25 C) kaavan X mukaisten ylideeniyhdisteiden @r.*·
30 R200C\^r (x) joissa R, Rx, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan VIII mukaisten enamiinien kanssa so-35 pivasti veden ja/tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, il 25 83651 tai että D) kaavan XII mukaiset dihydropyridiinit 5 1 0 R^OC^X/C-O^ (XII) R,·^ N "^CH.-R, J 1 z o
10 R R4 joissa R, Rj, R2, r3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, Rs:llä on sama merkitys kuin R2:lla, R6 on halogeeni tai ryhmä 0-R7, jossa R7 merkitsee tavallista alkoholisuojaryh- 15 mää, syklisoidaan mahdollisesti sopivan inertin orgaanisen liuottimen sekä sopivan apuaineen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suoritettaessa menetelmävaih-toehto A), reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka vaihte- 20 lee huoneen lämpötilasta 180 °C:seen.
3. Patentivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa A) käytetään inerttinä liuottimena happoamideja, eettereitä ja sulfoksideja, ja emäksinä metallihydridejä, amideja, 25 metallialkyylejä, hydroksideja ja/tai alkoholaatteja.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(2-kloorifenyyli )-l-etyyli-2-metyyli-5-okso-l, 4,5,7-tetrahyd-rofuro- [3,4-b]pyridiini-3-karboksyylihappoisopropyylieste-rin valmistamiseksi. 26 83651
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3410645 | 1984-03-23 | ||
| DE19843410645 DE3410645A1 (de) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851143A0 FI851143A0 (fi) | 1985-03-21 |
| FI851143L FI851143L (fi) | 1985-09-24 |
| FI83651B FI83651B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83651C true FI83651C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=6231357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851143A FI83651C (fi) | 1984-03-23 | 1985-03-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinlaktoner. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026714A (fi) |
| EP (1) | EP0158138B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60209584A (fi) |
| KR (1) | KR850006439A (fi) |
| AT (1) | ATE37880T1 (fi) |
| AU (1) | AU569783B2 (fi) |
| CA (1) | CA1249270A (fi) |
| CS (1) | CS250681B2 (fi) |
| DD (1) | DD234424A5 (fi) |
| DE (2) | DE3410645A1 (fi) |
| DK (1) | DK158517C (fi) |
| EG (1) | EG16785A (fi) |
| ES (9) | ES8607309A1 (fi) |
| FI (1) | FI83651C (fi) |
| GR (1) | GR850719B (fi) |
| HU (1) | HU191167B (fi) |
| IL (1) | IL74659A (fi) |
| NO (1) | NO161259C (fi) |
| NZ (1) | NZ211512A (fi) |
| PH (3) | PH23826A (fi) |
| PL (1) | PL143884B1 (fi) |
| PT (1) | PT80146B (fi) |
| SU (1) | SU1319785A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA852172B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3521761A1 (de) * | 1985-06-19 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5162338A (en) * | 1986-01-11 | 1992-11-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Circulation active 4-aminoaryldihydropryidine lactones |
| DE3600596A1 (de) * | 1986-01-11 | 1987-07-16 | Bayer Ag | 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3629545A1 (de) * | 1986-08-30 | 1988-03-10 | Bayer Ag | Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3706204A1 (de) * | 1987-02-26 | 1988-09-08 | Bayer Ag | Benzylaminoaryl-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8716971D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE4430092A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW200519091A (en) * | 2003-09-10 | 2005-06-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| WO2021253180A1 (en) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | Novartis Ag | Methyl (r) -2- (fluoromethyl) -5-oxo-4-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1h-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxylate and methyl (r) -2- (fluoromethyl) -5-oxo-4-phenyl-1, 4, 5, 7-tetrahydrofuro [3, 4-b] pyridine-3-carboxylate as cav1.2 activators |
| KR20230022979A (ko) | 2020-06-16 | 2023-02-16 | 노파르티스 아게 | CAV1.2 활성제로서의 메틸 2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실레이트 화합물 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2005116C3 (de) * | 1970-02-05 | 1980-02-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| US4284634A (en) * | 1975-07-02 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same |
| US4253248A (en) | 1979-04-16 | 1981-03-03 | Cornish Judson E | Teaching machine apparatus |
| DE3206671A1 (de) * | 1982-02-25 | 1983-09-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3130041A1 (de) * | 1981-07-30 | 1983-02-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4497808A (en) * | 1981-12-30 | 1985-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxide compounds useful in the treatment of cardiovascular ailments |
| DE3209274A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3209276A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung |
| EP0111455A3 (de) * | 1982-12-10 | 1984-07-25 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Lactone |
| DE3521761A1 (de) * | 1985-06-19 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3601226A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Dihydropyridinlactole, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1984
- 1984-03-23 DE DE19843410645 patent/DE3410645A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-28 PH PH31929A patent/PH23826A/en unknown
- 1985-03-06 NO NO850891A patent/NO161259C/no unknown
- 1985-03-12 AT AT85102793T patent/ATE37880T1/de active
- 1985-03-12 EP EP85102793A patent/EP0158138B1/de not_active Expired
- 1985-03-12 DE DE8585102793T patent/DE3565541D1/de not_active Expired
- 1985-03-15 ES ES541309A patent/ES8607309A1/es not_active Expired
- 1985-03-15 SU SU853865401A patent/SU1319785A3/ru active
- 1985-03-19 CS CS851923A patent/CS250681B2/cs unknown
- 1985-03-19 JP JP60053524A patent/JPS60209584A/ja active Pending
- 1985-03-20 IL IL74659A patent/IL74659A/xx unknown
- 1985-03-20 EG EG182/85A patent/EG16785A/xx active
- 1985-03-20 NZ NZ211512A patent/NZ211512A/xx unknown
- 1985-03-20 HU HU851033A patent/HU191167B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 CA CA000477087A patent/CA1249270A/en not_active Expired
- 1985-03-21 GR GR850719A patent/GR850719B/el unknown
- 1985-03-21 FI FI851143A patent/FI83651C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 KR KR1019850001857A patent/KR850006439A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-03-21 DD DD85274322A patent/DD234424A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 PT PT80146A patent/PT80146B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 PL PL1985252522A patent/PL143884B1/pl unknown
- 1985-03-22 DK DK131685A patent/DK158517C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 ZA ZA852172A patent/ZA852172B/xx unknown
- 1985-03-25 AU AU40449/85A patent/AU569783B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551543A patent/ES8702415A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551544A patent/ES8702416A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551541A patent/ES8702413A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551548A patent/ES8702418A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551542A patent/ES8702414A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551546A patent/ES8704173A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551547A patent/ES8704174A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551545A patent/ES8702417A1/es not_active Expired
- 1986-03-18 PH PH33544A patent/PH23455A/en unknown
-
1987
- 1987-07-23 PH PH35576A patent/PH24347A/en unknown
-
1989
- 1989-11-13 US US07/436,157 patent/US5026714A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83651C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinlaktoner. | |
| CN1021331C (zh) | 制备螺环-连结的吡咯烷-2，5-二酮衍生物的方法 | |
| CN110590485B (zh) | Fso2n3在制备叠氮化合物中的应用 | |
| WO2022194399A1 (en) | Macrocycles as cftr modulators | |
| KR20060033780A (ko) | 푸로피롤의 제조방법 | |
| US5831090A (en) | Process for the preparation of photochromic compounds of the annelated spiro indoline 2,3'! benzoxazine!type | |
| US9920070B2 (en) | Spiro-oxazines, indolinones and preparation thereof | |
| CN111848449A (zh) | 一种新的酰氧基烯胺化合物 | |
| CN111848445A (zh) | 一种用于生产酰氧基烯胺的改进方法 | |
| US4723014A (en) | Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines | |
| HU194563B (en) | Process for preparing beta-carboline derivatives | |
| Watzke et al. | First Synthesis of Bi‐and Tricyclic α, β‐Unsaturated δ‐Oxacaprolactams from Cyclic Imines via Ring‐Closing Metathesis | |
| Bianchi et al. | On the behavior of bis (sulfonyl) nitrobutadienes towards primary amines: a convenient access to 1-alkyl-2-aryl-4-(phenylsulfonyl) pyrroles | |
| Brun et al. | Dienediolates of α, β-unsaturated carboxylic acids in synthesis: A new synthetic method to 2-pyridones | |
| Vincze et al. | Synthesis and cyclizations of 1-azapolyene derivatives | |
| CN109503452B (zh) | 一种2,3,4-三取代吡咯衍生物的制备方法 | |
| Kakehi et al. | Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. 53. Syntheses of 3-(Benzylthio) thieno [3, 4-b] indolizine Derivatives and Their Intramolecular Arene–Arene Interactions | |
| Kakehi et al. | Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. 42. Synthesis and the Reaction of Pyridinium N-Ylides Using Bifunctional Ethyl Thiocyanatoacetates. | |
| US20100217007A1 (en) | Chemical process | |
| JP6341939B2 (ja) | 置換された（ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸（変種）及びそのエステル、調製のための方法並びに使用 | |
| Prediger et al. | Facile access to 2-arylindolines and 2-arylindoles by microwave-assisted tandem radical cyclization | |
| Zimmermann et al. | Unambiguous synthesis of 1-methyl-3-hydroxypyrazoles | |
| Bogdanowicz-Szwed et al. | Hetero-Diels-Alder Reactions of Enaminothione with Electrophilic Olefins. Synthesis of 2-Furyl Substituted 2H-Thiopyrans | |
| CN109776388B (zh) | 一种具有c2季碳中心的吲哚啉衍生物的合成方法 | |
| EP4308575A1 (en) | Macrocycles as cftr modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |