CS250681B2

CS250681B2 - Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production

Info

Publication number: CS250681B2
Application number: CS851923A
Authority: CS
Inventors: Siegfried Goldmann; Friedrich Bossert; Hilmar Bischoff; Dieter Petzinna; Walter Puls; Klaus Schlossmann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1984-03-23
Filing date: 1985-03-19
Publication date: 1987-05-14
Also published as: FI83651B; ES551544A0; ES8702417A1; PH23455A; IL74659A0; DK158517B; EP0158138A1; ES8702416A1; ES551542A0; ES541309A0; SU1319785A3; ES8702413A1; EG16785A; IL74659A; DE3565541D1; DE3410645A1; ES551547A0; DK131685A; FI83651C; FI851143L

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.

Nové sloučeniny odpovídají následující-

mu obecnému vzorci I

А 1	^R
ROOC xJL 11 i	l h
JJ 2 4 1
	(!)

atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s . 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena skupinou SO nebo 2 atomy kyslíku,

R³ znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,

R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, popřípadě karboxyskupinou, skupinou —CO—OC2H5, hydroxyskupinou nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylových částech substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve formě isomerů, směsí isomerů, racemátů a optických antipodů s tím omezením, že R neznamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R² znamená ethylovou skupinu.

Zvláště pak nutno· jako výhodné jmenovat takové sloučeniny obecného vzorce I, v němž

R znamená trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu nebo methylthioskupinu, v němž

R znamená atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo· nitroskupmu,

R¹ znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6

R1 znamená atom vodíku nebo atom chloru,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena 2 atomy kyslíku nebo; skupinou —SO— nebo znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové Části,

R³ znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylamino ethylovou skupinu,

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, s výjimkou sloučenin, ve kterých R znamená trífluormethylovou skupinu, jestliže R2 znamená ethylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podle tohoto vynálezu vyrábět tím, že se l^-dlhodyopyrldinoiktoiy obecného vzorce II

v němž

R, R1, R2 a R³ mají shora uvedené významy, depťotonují v inertních rozpouštědlech působením bází a alkylují se působením sloučenin obecného vzorce III

R4—X (ΠΙ) v němž

R⁴ má shora uvedený význam a

X znamená snadno· odštěpitelnou skupinu, jako atom chloru, bromu, jodu nebo skupinu —OSO2R⁵, ve které

R⁵ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

Postup podle vynálezu je možno· při použití konkrétních výchozích látek znázornit následujícím reakčním schématem:

Jako rozpouštědla pro' postup podle vynálezu přicházejí v úvahu všechna obvyklá inertní rozpouštědla. K těm · náleží výhodně amidy kyselin, jako dímethylfo-rmanrid, hexamethylthiamid fosforečné kyseliny ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid nebo· sulfolan.

Jako- báze se mohou při tomto postupu používat například hydridy kovů, jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo amidy, jako amid sodný, 4-diisopropylamid, diethylamid draselný nebo alkylderiváty kovů, jako butyllithium, fenyllithium nebo hydroxidy, jako hydroxid draselný, hydroxid sodný nebo alkoxidy, jako terc.buto<xid draselný, methoxid draselný nebo uhličitany, jako uhličitan draselný.

Alkylace se provádí při teplotách od —20 do 180 QC, výhodně při teplotě místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla.

Alkylace se provádí obvykle při atmosférickém tlaku, avšak může se provádět popřípadě také za tlaku. Reakční složky se mohou uvádět ve vzájemnou reakci v libovolném poměru, výhodně se vsak reakční složky uvádějí v reakci v ekvimolárním poměru.

Syntéza 1,4-dihydropyridinlaktΌlrů obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky pro postup podle vynálezu, se popisuje v evropském patentovém spisu 71 819.

Sloučeniny obecného vzorce III, které se rovněž používají jako výchozí látky, jsou známé z literatury nebo· se mohou vyrábět podle metod známých z literatury [srov. A. C. Cápe, J. Am. Chem. Soc. 67, 1 017 (1945) ; americký patentový spis 3 758 515; Organic Reactions XV, 204 a další (1907); a další).

Sloučeniny obecného vzorce I, které se připravují postupem podle tohoto· vynálezu, vykazují cenné farmakologické účinky.

Při nepatrném účinku na oběhový systém snižují tyto látky obsah cukru v krvi a mohou se tudíž používat k léčení cukrovky.

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou známým způsobem převádět na obvyklé prostředky, jako jsou tablety, kapsle, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických farmaceutic5 ky vhodných nosných látek nebo· rozpouštědel. Přitom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna vždy v koncentraci od asi 0,5 do 90 '% hmotnostních, vztaženo· na celkovou hmotnost · směsi, tj. v množství, které je dostačující k tomu, · aby se · dosáhlo uvedeného rozsahu dávek.

Tyto prostředky se · připravují například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými látkami, popřípadě za použití emulgátorů nebo/a dispergátorů, přičemž se například v případě použití vody jako ředidla mohou popřípadě používat organická rozpouštědla jako, pomocná rozpouštědla.

Jako pomocné látky je možno uvést například:

vodu, netoxická organická rozpouštědla, jako· parafiny (například ropné frakce), rostlinné oleje (například směs podzemnicového a sezamového oleje], alkoholy (například ethylalkohol, glycerin), glykoly (například propylenglykol, polyethylenglykol), pevné nosné látky, jako· například přírodní kamenné moučky (například kaolin, aluminy, mastek, křídu), syntetické kamenné moučky (například vysocedisperzní kyselinu křemičitou, křemičitany), cukry (například třtinový cukr, laktózu a hroznový cukr], emulgátory (jako· například polýoixyethylenestery mastných kyselin), polyoxyethylenethery mastných alkoholů, alkylsulfonáty a arylsulfonáty), dispergátory (například lignin, sulfttové odpadní louhy, methylcelulózu, škrob a polyvinylpyrrolidon) a lubrikátory (například horečnatou sůl stearové kyseliny, mastek, steai^ov^ou kyselinu a natriůmlaůrylsulfát).

Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně orálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intraveinózně. V případě orální aplikace mohou tablety samozřejmě kromě uvedených nosných látek obsahovat také přísady, jako je natriumcitrát, kalciumkarbonát a dikalciumfcsfát společně s různými přísadami, jako· je škrob, výhodně bramborový škrob, želatina apod. Dále se mohou současně používat lubrikátory, jako horečnatá sůl stearové kyseliny, a mastek k přípravě tablet. V případě vodných suspenzí nebo/a elixírů, které jsou zamýšleny pro orální použití, se mohou k účinným látkám přidávat kromě shora uvedených pomocných látek různé přísady ke zlepšení chuti nebo barviva.

Pro případ parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných nosných látek.

Obecně se ukázalo· výhodným aplikovat při orální aplikaci od asi 0,01 do 200 mg ůčinné látky na 1 kg tělesné hmotnosti, výhodně od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti k dosažení účinných výsledků.

Přesto může být popřípadě potřebné odklonit se od uvedeného· rozsahu množství a to· v závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířete popřípadě v závislosti na způsobu aplikace, avšak také na základě druhu · zvířete a jeho individuálního· chování vůči medikamentu popřípadě · druhu · přípravku a časovém · . okamžiku popřípadě · intervalu, · ve kterém se aplikace provádí. Tak, . může být v některých případech dostačující použití menších · než shora . uvedených . minimálních množství, zatímco v .jiných případech se musí shora . uvedené maximální meze překročit.· V případě, aplikace větších množství je možno doporučit aplikovat · toto množství pres den v několika jednotlivých dávkách. Pro apPkaci v humánní medicíně se předpokládá stejný rozsah dávek. Podle smyslu platí přitom také shora . uvedené · skutečnosti.

Vynález blíže objasňují, avšak jeho, rozsah v žádném směru neomezují následující příklady:

Příklad 1

Methylester l-ethyl-2-methyl-4-

- (2-trifluormethylf enyl ] -5-oixo-ll4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b] pyridin-3-karboxylové kyseliny mmol methylesteru Z-methyM-^-frifluormethylf enyl) -5-oxx-l,4,5,7-tetrahydriofurof 3,4-b jpyгidm-3-k.arboxylrvé kyseliny se rozpustí ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se přidá 50 mmol hydridu sodného. Po 10 minutách při teplotě místnosti se přidá 55 mmiol ethyljodidů a směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se provede extrakce methylenchloridem, extrakty se promyjí vodou, vysuší se, zahustí se a překrystalují se. Teplota tání: 150 až 152 °C.

Příklad 2

Methylester l-allyl-Z-methyM-

- (2-trif luormethylf enyl ] t5-·oxo-l,4,5,7ttetrahydO(ffůrrt [ 3,4-b] pyridiιnt3-kařrlo>xylové kyseliny

Postupuje se stejným způsobem jako je popsán v příkladu 1, avšak za použití dimethylformamidu jako· rozpouštědla a allylbromidu jako alkylačního činidla. Produkt se získá ve formě amorfní látky.

1H-NMR spektrum (deuterochloroform):

δ = 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,1 (m, 2H),

4,7 (s, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,8-6,0 (m, 1H), 7,3-7,7 (m, 4H) ppm.

Příklad 3

Ethylester 4-(2-^1^^^^71)-l-ethyl-2-me'thyl-5-oχιO.-í,4,5,7t

-tetrah^ydrof uro[ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny mmol ethylesteru 4-(2-chlO'rfenyl)-2-methyl-5-o»o-l,4,5,7-tetrahydnofuro[ 3,4-b ]pynidin-3-karboixylo.vé kyseliny se rozpustí v tetrahydrofuranu a při teplotě —78 °C se přidá 5θ mmol lithíumdiioopoopylamidu a potom 50 mmolu ethyljodidu. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se míchá 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zpracuje stejným postupem jako je popsán v příkl. 1. Teplota tání: 140 až 141 °C.

Příklad 4

Propylester 4- (2-chlorfenyl) -l^-dimethyl-b-ox 0-1,4,5,7^^hydro^o· [ 3,4-b ] pyridint3t -karboxylové kyseliny mmol propylesteru 4-(2tchlorfenyl)t2tmethylt5toxo-l,4,5,7-tetгahydnofuno[ 3,4-b ]pynidm-t-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 150 ml dimethylsulfoxidu a k roztoku se přidá 7 g práškového hydroxidu draselného· a 50 mmol methyljodidu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se směs· vylije na směs ledu a vody, provede se extrakce methylenchloridem, extrakce se vysuší, zahustí se a zbytek se překrystaluje. Teplota tání 173 až 177 °C.

Analogickým. zpUsobem se připraví:

příklad R Rl R² R⁵ R⁴ teplota tání (°C) analogicky podle příkladu *5 ^—Cl H ~ —C2H5 ^—CHs CC²—132 1

rH

ví

CM

CO

tH

ví

tH

CM

CO

ví

rH

ví

rH

ví

vH

rH

гЧ

ví

S

4~< 4tí

Ř

R

T3

Π3

O

ЯЧ

f-H

&

CD

M<

CD

CM

ID

O

ID

M<

co

CD

CO

O

^r—d M ЧИ

O-

CD

CM

M¹

CO

O

CO

to

co

ID

CO

Is

CO

rH

00

ví

ID

CM

'V

co

CM

Mi

00

CO

Ml

Mi

CM

ID

l>

O

ví

00

CO

o

ID

ví

R cm

ví

tH

ví

I

|

I

1

¹

I

ÍH

I

1

I

(U O Cí

|

I

|

í

I

1

I

1

I

¹

CD

0

ID

ví

co

O

tH

O g

á)

co

oo

rH

ID

*φ

M<

0

tH

CD

ID

ví

co

0

OJ

CO

CD

CO

rH

M¹

CO

0

Mi

CM

OO

CO

CM

co

CM

Mi

CO

R Φ

co

Mi

CM

ID

0-

CD

rH

00

co

0

ID

tH

ví

tH

ví

vl

ví

03

Ό

rH

ví

tH

ví

tH

ví

tH

rH

10 E

OJ E

to E

.. CM E u

y |l

to

0 |

to

O 0

to

_tn

II

to

iO

to

E

o 0

E

u

0

1 CH

y

u

y

CO co

co 1

y

CO

co

У

1

Ol

1

Ό JE

to E en

>0 S CQ

Ό

»O E Ol

»<o E Ol

«ο

tn

to

ID

1 1 Ol Ol E E

'O to 1-iH E ^E

1 Ol E

1

tn E

1

I Ol E

1

Ol E

OJ E

E y

^£

oj £

Ol E

E CH

Ε Ol

Ε Cm

E Oj

E OJ

E Ol

tn E

Ol E

to E

Cl E

Ol E

01 E

y

U

O

ω

y

u

0

O

y y

y u

y

O

y

У

O

У

tO tO £ E co o to £

O

to to to

E E E ω co ω

O O o

ΕΕΕΕΕΕΕΕώ E cD 4

ωοοοσιαΗίΝω^ id

Γ< H rl Η H H co r4 rl

нЦ>±|»-чЦчмини4ни-1и<-<

IO E	IQ	to
	_ _ K _ - _	- r_ se z
OOÍxitnSoOOO	0 У У y 0 У	O O O O

CO Mi ID CD CO CO CO CO

O CO CD O ví CM

C M CM CM CO CO CQ

OOOrHMCOV-LCO

Η H cm CM cm CM cm сч CM

Poznámka к tabulce:

Příklad 39 ¹¹ hmotnostní spektrum:

423 (M^J ), 406 (90 %), 378, 332, 316, 312, 288, 248, 222, 177, 75.

Příklad 37

OH mmiol ísopropylesteru 4-(2-chlorf enyl J-2-inethyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[ 3,4-b jpyridin-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v dimethylformamidu, provede se deprotonace působením 50 mmol hydridu sodného a přidá se 100 mmol acetaldehyd-ethyl-[2-bnomethyl)ketalu, reakční směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 60 °C, zahustí se, přidá se chlorovodíková kyselina a přídavkem vody se vysráží reakční produkt. Teplota tání: 140 až 143 °C (z methanolu).

mmol ísopropylesteru 4-(2-(nitrofenyl)-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrcfuroj 3,4-b ] pyridi;n-3-karboxylové kyseliny se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2 s ethyljodiidem 'místo¹ s allylbrum;dem a po obvyklém zpracování na silikagelu za použití směsí chloroformu a methanolu v p měru 9 : 1 jako elučního činidla se získá amorfní produkt.

Hmotnostní spektrum (DCI, s isobutanem):

415 (50%), 387 (100 %), 369 (20 %), 355 (10 %), 327 (10 %).

mmol isoipropylesteru 4-(2-chlor-6-fluorfe.nyl]-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydnofuro {3,4-b ] pyridiu-3-kar Iwxylové kyseliny se rozpustí v tetrahydrofuranu, к roztoku se přidá práškový hydroxid draselný a provede se alkylace působením ethyljiodidu. Teplota tání: 115 až 118 °C.

Účinek zkoumaných látek :na snižování obsahu cukru v krvi byl testován na samcích krys (kmen Wistar) o hmotnosti mezi

140 g a. 190 g. Krysy byly pro tento účel 18 hodin před aplikací zváženy a rozděleny do skupin po 6 exemplářích a udržovány v lačném stavu. Testované látky byly bezprostTato sloučenina se připravuje analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 alkylací N-(2-chlorelhyl)dlethylaminu. Teplota tání: 134 až 137 °C.

5 O 6 8 1 rodně před aplikací suspendovány v 0,75% vodné suspenzi tragantu pomocí zařízení Ultra-Turrax. Aplikace tragantové suspenze (kontrolním zvířatům) popřípadě testovaných látek suspendovaných v tragantové suspenzi, se provádí pomocí sondy do jícnu.

Krev se odebírá u každé krysy v intervalech 30, 60 a 120 minut po aplikaci z retroi?o?lbiLt^ální žilní pleteně. Pomo-cí automatického zařízení se odebírá vždy 30 μ1 krve a krev se pomocí 0,3 mol urany láce tátu (0,16 proč.) zbaví bílkovin. Po odstředění se v horní vrstvě fotometricky stanoví obsah, glukózy glukosoxidáeovou metodou za použití 4-aminofenazonu jako barevného činidla.

Vyhodnocení výsledků se provádí pomocí t-testu podle Studenta, přičemž se jako· statisticky významná volí hodnota p < 0,05.

Testované látky, které u krys k některému časovému intervalu způsobí statisticky významné snížení koncentrace glukózy v krvi nejméně o 10 %, se srovnávají s kontrolní skupinou, které byla podána pouze suspenze tragantu.

Následující tabulka 1 obsahuje zj . štěně zrněny koncentrací glukózy v krvi v procentech kontroly.

látka (z přikladu číslo) pokles koncentrace glukózy v krvi v procentech kontroly 30 mg/kg p. o.

Claims

PREDMÉT VYNALEZU

1. Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných

1,-4-ddhydrri^yrldnto^l^toiů obecného vzorce I v němž

R znamená atom chloru, .atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu, meth.ylthioskupinu, kyanoskupinu, trifluiormethylovou skupinu nebo nitroskupinu,

R1 znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru,

R² znamená .alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovoiu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 .atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena skupinou SO nebo. 2 atomy kyslíku,

R³ znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylammoethylovou skupinu,

R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, popřípadě karboixyskupinou, skupinou —CO—OC2H5, hydroxyskupinou nebo dialkylaminvskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylových částech substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve formě isomerů, směsí isomerů, racemátů a optických antipodů s tím omezením, že R neznamená trifluormethy lovou skupinu, jestliže R² znamená ethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se М^ШуйгоругШтlaktony obecného vzorce ii v němž

R, R¹, R2 a R³ mají shora uvedené významy, deprotonují v inertních rozpouštědlech působením bází a alkylují se působením sloučenin obecného vzorce III

R⁴—X (iii) v němž

R4 má shora uvedený význam a

X znamená snadno odštěpitelnou skupinu, jako chlor, brom, jod nebo skupinu

OSC2R5, kde

R⁵ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě cd —20 °'C doi 180 °C.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tíin, že se jako· inertních rozpouštědel používá amidů kyselin, etherů, sulfoxidů a jako· bází se používá hydridů kovů, amidů, alkylderivátů kovů, hydroxidů .nebo/a alkoxldů.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku isopnopylesteru 4-(2-chlorfenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro] 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají Odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku ethoxyethylesteru 4- (2-chlorfenyl] -l-ethyl-2-methyl-5-oxO-l,4,5,7-tetrahydrof uro [ 3,4-b ] pyridiin-3-karboxylové kyseliny, isobutylesteru 4- (2-chlorfenyl ] -l-ethyl-2-methyl-5-oxO-l, 4,5,7-tetrahydrof uro[ 3,4-b ] pyridin-3-karboxyloivé kyseliny, isopropylesteru 4- (2-methylfenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-o-xo-l,4,5,7-tetrahydrofurlo[ 3,4-b ]pyridin-3-karboxylové kyseliny nebo isopropylesteru 4- (2-kyanfenyl] -l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l, 4,5,7-tetraihydrofuro] 3,4-b] pyridin-3-karboxylové kyseliny.

ethylesteru 4-(2-chlorfenyl]-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l, 4,5,7-tetrahydrof uroi[ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny,