NO172643B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172643B
NO172643B NO893198A NO893198A NO172643B NO 172643 B NO172643 B NO 172643B NO 893198 A NO893198 A NO 893198A NO 893198 A NO893198 A NO 893198A NO 172643 B NO172643 B NO 172643B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
tetramethyl
rac
product
benzopyran
Prior art date
Application number
NO893198A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893198L (no
NO172643C (no
NO893198D0 (no
Inventor
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO893198D0 publication Critical patent/NO893198D0/no
Publication of NO893198L publication Critical patent/NO893198L/no
Publication of NO172643B publication Critical patent/NO172643B/no
Publication of NO172643C publication Critical patent/NO172643C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranolderivater med formel I
hvor A er -C=CR<6>, -CH2<C>H2-R<7> eller A'
og R<1> er hydrogen eller lavere alkanoyl,
R2, R3, R4 og R<5> er metyl,
R<6> og R7 er et heteroaromatisk radikal valgt fra gruppen pyridyl, tienyl, C1-C4-alkyltienyl, pyridyltienyl, kinolyl, isokinolyl, benzotienyl eller benzofuranyl, eller naftyleller eller fenyl, hvorved fenylresten kan være usubstituert eller substituert med inntil tre rester Z<6> hhv. Z<7>,
Z<6> er fenyl-lavere-alkoksy, hydroksyimino-lavere-
alkyl eller en gruppe Z,
Z<7> er en gruppe Z,
Z er C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, C^-Cg-alkanoyl,
lavere alkanoyloksy, hydroksy-lavere-alkyl, COOH, C±--C4-alkoksykarbonyl, NH2, amino-C1-C4-alkyl, trifluoracetylamino, CF3, OH eller pyridyl; eller Z danner med to nærliggende C-atomer grupperingen
-OCH2CH2N(R'')- eller -OCH2<C>ON(R''<1>)-,
R<1>' er H eller trifluoracetyl,
R^er H eller C^-C^-alkyl,
R<8>, R<9> og R<10> er H, OH, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, eller C^-C^-alkanoyl, men ikke mer enn én av R<8>, R<9 >eller R<10> er OH, C1-C4-alkoksy eller C1-C4-alkanoyl, og
Y er CH eller N,
og salter derav.
Forbindelsene med formel I har et asymmetrisk C-atom og kan derfor foreligge som enantiomerer eller racemiske bland-inger. Separeringen av racematene i de optisk aktive isomerer kan utføres på i og for seg kjent måte. Således kan man omsette en racemisk blanding av en forløper av en forbindelse med formel II med et optisk aktivt separasjons-middel, f. eks. en optisk aktiv base, så som R- (+) -oc-metylbenzylamin. De dannede diastereomerer kan separeres ved selektiv krystallisering og overføring i de tilsvarende optiske isomerer. Naturligvis vedrører oppfinnelsen både racematene med formel I og de optisk aktive isomerer (enantiomerer).
Innenfor rammen av oppfinnelsen betegner uttrykket "C]_-C4-alkyl" alene eller i sammensatte uttrykk, så som i " C^- C^-alkoksy", rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonrester med 1-4 C-atomer. Eksempler på slike alkylrester er metyl,
etyl, propyl, isopropyl, butyl og t-butyl. Eksempler på lavere alkoksyrester er metoksy, etoksy og propoksy. C^-C^-alkanoyl betegner rester med 1-4, fortrinnsvis 1-4, C-atomer, så som formyl, acetyl, propanoyl og butanoyl.
Foretrukket er følgende forbindelser: R-[2-(benzo[b]tien-3-yl)etynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol;
S-[2-(benzo[b]tien-3-yl)etynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol;
rac-[2-(benzo[b]tien-3-yl)etynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol;
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at man
a) omsetter en forbindelse med formel II
med en forbindelse med formel R<6>X, hvor X er Br, I eller trifluormetylsulfonyloksy, og R^—R<6> har ovenfor nevnte betydninger, eller b) hydrerer en forbindelse med formel I, hvor A er -C=CR<6>, c) isolerer en ved omsetning a) oppstått forbindelse med formel I, hvor A er -C=CR61, og R61 er gruppen med formel
i denne form eller i form av tilsvarende forbindelse med formel I, hvor A er gruppen A', og
overfører hvis ønsket en ifølge omsetning a), b) og c) erholdt forbindelse med formel I til et salt.
Ovennevnte reaksjon a) kan man utføre i nærvær av en palladiumkatalysator, så som bis(trifenylfosfin)-palladium-diklorid, og i nærvær av et overskudd av en protonakseptor, så som trietylamin, og om ønsket i et inert, organisk løsningsmiddel, så som acetonitril, tetrahydrofuran (THF) eller dimetylformamid, ved en temperatur i området fra værelsestemperatur til 100°C. Den erholdte forbindelse med formel I, hvor A er -C C-R<6>, kan isoleres ved krystallisering, destillering eller kromatografi.
Hydreringen b) lar seg iverksette ved hjelp av en edel-metallkatalysator, så som palladium, platina eller nikkel, fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, f.eks. en alkanol så som etanol, en ether så som THF, eller i eddiksyre ved en temperatur i området fra værelsestemperatur til 50°C og under et trykk på 1-20 atm, fortrinnsvis under normalt trykk. De erholdte forbindelser med formel I, hvor A er -CH2CH2-R<7>, kan isoleres ved krystallisering eller kromatografi.
Ved omsetningen b) oppstår et mellomprodukt med formel I, hvor A står for -CH=CH-R<7.> Dette kan også erholdes ved hjelp av en "Lindlar"-katalysator eller ved hjelp av palladium på trekull (Pd/C) i nærvær av en katalysatorgift, så som tiofen, etterfulgt av kromatografi eller krystallisering.
En forbindelse med formel I som er erholdt ved omsetningen a), hvor A er en gruppe -C C-R61, og R61 har ovenfor nevnte betydning, kan isoleres i denne form fra reaksjonsblandingen. Alternativt kan det, ved intramolekylær omsetning av hydroksylgruppen med den tredobbelte binding, oppstå en forbindelse med formel I hvor A er den tilsvarende gruppe A'. I begge tilfeller kan den oppståtte forbindelse med formel I isoleres, f.eks. ved krystallisering eller kromatografi.
Utgangsmaterialene med formel II kan fremstilles som beskrevet i følgende reaksjonsskjemaer 1 og 2.
Forbindelsene med formel IV er kjent og kan fremstilles på i og for seg kjent måte. I reaksjonsskjema 1 overføres en forbindelse med formel IV med litiumacetylid til en forbindelse med formel V. Forbindelsene med formel V omvandles ved hjelp av ftalsyreanhydrid i nærvær av et tertiært amin til den tilsvarende forbindelse med formel VI. Et hemiftalat med formel VI kan omsettes med et optisk aktivt amin, så som oc-metylbenzylamin. Den diastereomere blanding av salter som er dannet på denne måte, kan isoleres ved krystallisering. Ved behandling med en vandig syre kan de således isolerte salter erholdes i de frie syrer med formlene Via og VIb.
Reaksionsskiema 1
hvor R<2>, R<3>, R<4> og R<5> har ovennevnte betydning.
Ifølge reaksjonsskjerna 2 kan forbindelsene med formlene Via og VIb overføres ved hydrolyse med vandig natriumhydroksyd til forbindelsene med formlene Ila<1> og Hb<*>. Intermediært dannede alkoholer isoleres fortrinnsvis ikke, men cykliseres ved behandling med en syre i nærvær av treverdige jernioner til forbindelsene med formlene Ila<1> og Hb*.
Forbindelsene med formlene Ila<1> og Ilb<1> kan overføres ved omsetning med et lavere alkanoylhalogenid med formel R<*>'Z eller et anhydrid med formel (R^^O til forbindelsene med formlene Ila<1>' og Ilb'<1>. Denne omsetning kan man utføre i et inert, organisk løsningsmiddel, som THF eller metylenklorid, i nærvær av en syreakseptor, som pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller trietylamin.
Enantiomerene Ila', Ilb', Ila'' og Ilb1' kan med en forbindelse med formel R<6>X omvandles til de tilsvarende enantiomerer med formel I.
Reaksionsskiema 2
hvor R'<1> betyr alkanoyl, Z betyr halogen, og R<2>, R<3>, R4 og R<5> har ovennevnte betydning.
Salter av forbindelser med formel I som inneholder en karb-oksylgruppe, kan fremstilles ved omsetning med en farmako-logisk anvendelig base. Eksempler på slike baser er alkali-eller jordalkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f.eks. kalsium- eller natriumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbo-nat, ammoniakk, aminer så som mono-, di- eller trialkylamin, f.eks. metylamin, dietylamin eller trietylamin, hetero-cykliske aminer så som piperidin.
Salter av forbindelser med formel I med en basisk funksjon kan fremstilles ved omsetning med en farmasøytisk anvendbar organisk eller uorganisk syre, så som eddiksyre, ravsyre, maursyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, salpetersyre, fosforsyre eller svovelsyre.
Forbindelsene med formel I er virksomme som inhibitorer av 5-lipoksygenase og lipidperoksydasjon. De er derfor nyttige ved behandling av sykdommer som kommer av umåtelig høy oksydativ metabolisme av arakidonsyre via 5-lipoksygenase, samt ved behandling av betennelser, arthritis, allergier, astma og psoriasis. Forbindelsene med formel I kan også anvendes ved forebygging av peroksydasjon av lipider og brukes derfor ved beskyttelse av lipidmembranene mot oksydativ innvirkning.
In vitro- undersøkelse for 5- lipoksyqenasehemmer
Forbindelser med formel I undersøktes på deres virksomhet på
<5->lipoksygenasen fra RBL-l-celler. Et lipoksygenase (5-LO)-preparat ble utvunnet ved nedbrytning av cellene ved hjelp av en homogenisator og avsentrifugering av cellerestene. Enzympreparatet ble inkubert med forsøksforbindelsen eller blindprøven i 10 min. ved 30°C, deretter ble det til prøvene tilsatt ved 37°C arakidonsyre for å igangsette 5-LO-aktivi-teten. Verdiene for mengden av 5-HETE som ble dannet ved enzymreaksjon, ble målt ved radioimmunoassay. I tabell I er det angitt som IC50-verdier de konsentrasjoner av forsøks-forbindelsen som førte til en 50 % hemming av dannelsen av
5-HETE i sammenligning med kontrollverdiene.
Ødemundersøkelse i museøre in vivo
Forbindelsene ble undersøkt også ved en ødemtest i museøre. Derved indusertes et ødem ved administrasjon av arakidonsyre i øret; se J. Invest. Dermatol., 80:48 (1983) og Advances in Inflammation Research, 11:57 (1986). Forsøket ble utført slik at en kontrollgruppe fikk enten arakidonsyre eller for-søksforbindelsene, en annen gruppe fikk bare arakidonsyre, og en tredje gruppe fikk først forsøksforbindelsene og deretter arakidonsyre. Forsøksforbindelsene som var oppløst i aceton, ble anbrakt på den dorsale overflate av øret. Arakidonsyren ble administrert på samme måte topisk. ødemdannelsen erholdtes ved å veie vevsprøver. Den prosentuelle hemming av ødemdannelsen ble beregnet etter følgende formel:
hvor
PV betyr prøvevekt
AG betyr arakidonsyregruppen
FG betyr forsøksgruppen
KG betyr kontrollgruppen
Forsøksdataene er angitt i tabell I.
Antiperoksydativ virkning in vitro
Denne forsøksordning beror på anvendelse av hypoxantin-xantin-oksydase som generator av fritt radikal og renset nativt rottehjerte-membran-fosfoglyserid som substrat. Mengden av malondialdehyd som ble dannet ved lipidperoksydasjon, ble målt. Forsøksresultatene er angitt i tabell III som IC50, hvilke ble beregnet som følger:
Drug60• = ekvivalenter malondialdehyd som ble dannet etter 60 min. i nærvær av den frie radikaldanner og
forsøkssubstansen
Drug0« = ekvivalenter malondialdehyd som var til stede etter 0 min. i nærvær av den frie radikaldanner
og forsøkssubstansen
Tgo" = ekvivalenter malondialdehyd som ble dannet i
fravær av forsøksforbindelsen etter 60 min.
Tq» = endogen tiobarbitursyre-reaktivitet i reaksjonsblandingen ved tidspunkt null.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
(Sluttprodukt)
En blanding av 2,3 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol, 3,0 g jodbenzen, 0,39 g trifenylfosfin, 95 mg kobber(I)-jodid, 3 ml trietylamin og 100 ml acetonitril ble gasset i 10 min. med argon. 110 mg palladiumacetat ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 3 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase ble separert bort, tørket over natriumsulfat og inndampet. Produktet ble kromatografert over kiselgel ved hjelp av metylenklorid. De forente rene fraksjoner ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra heksan. Man erholdt 2,1 g (68 %) rac-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-(2-fenyletynyl)-2H-l-benzopyran-6-ol, sm.p. 109-111°. Utgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 2
Rac- 3. 4- dihydro- 2- etvnyl- 2, 5. 7, 8- tetrametyl- 2H- l- benzopyran-6- ol
(Mellomprodukt)
En løsning av 50 g rac-5-[2,5-bis(acetyloksy)-3,4,6-tri-metylfenyl]-3-metyl-l-pentyn-3-ol [Heiv. Chimica Acta, 67, 650 (1963)] i 250 ml methanol ble gasset med argon. En løsning på 25 g natriumhydroksyd i 30 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 1,5 time under argon med til-bakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og en blanding av 25 ml konsentrert svovelsyre i 125 ml metanol ble tilsatt. Etter tilsetning av 0,5 g jern(III)-klorid-trihydrat ble blandingen oppvarmet i 18 timer med tilbakeløp. Den ble deretter fordelt mellom metylenklorid og vandig natriumkarbonat. Det organiske sjikt ble separert, tørket og delvis inndampet. Heksan ble tilsatt, og løsningen ble konsentrert og avkjølt. Man erholdt 31 g (89 %) krystaller, sm.p. 112-114°. Fremstillingen av utgangsmaterialet beskrives i eksempel 3.
Eksempel 3
Rac- 5- T2. 5- bis( acetvloksv)- 3. 4. 6- trimetvlfenvll- 3- metyl- l-pentvn- 3- ol
(Mellomprodukt)
350 ml THF ble gasset ved 78° med 17,6 g acetylen. Til denne løsning ble det under argon tilsatt dråpevis en løsning av 387 ml n-butyllitium (1,6 M i heksan), slik at temperaturen forble mellom 80 og 65°. Ved 70° ble det så
tilsatt løsningen 64,33 g 4-(2,5-diacetyloksy-3,4,6-tri-metylfenyl-butan-2-on i 300 ml THF. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 70°, hvoretter avkjølingen opphørte. Da reaksjonsblandingens temperatur nådde 30°, ble det tilsatt 500 ml vann og deretter 50 g ammoniumklorid. Blandingen ble gasset med nitrogen, og temperaturen fikk stige til 25°. Etter 30 min. ble blandingen ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter ble tørket, filtrert og konsentrert. Etter tilsetning av heksan ble løsningen podet og fikk stå i 18 timer ved 4°. Det oppståtte faste stoff ble vasket med eter og tørket. Man erholdt 54,9 g av produktet, sm.p. 116-118°. Ved konsentrasjon av moderluten og krystallisering fra CH2Cl2/eter/heksan erholdt man ytterligere 13,3 g av produktet.
Eksempel 4
(Sluttprodukt)
Av en blanding av 4,6 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol, 6,3 g 2-jodtiofen, 0,8 g trifenylfosfin, 0,19 g kobber(I)-jodid, 6 ml trietylamin og 200 ml acetonitril fikk man på samme måte som i eksempel 1 3,5 g (56 %) rac-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-[(2-tienyl)etynyl]-2H-l-benzopyran-6-ol, sm.p. 112-114°, etter krystallisering fra eter/heksan.
Eksempel 5
fR)- 3. 4- dihvdro- 2, 5. 7. 8- tetrametvl- 2- r( 2- tienvl^ etvnvl1- 2H-l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Denne forbindelse, sm.p. 133-135°, [a]<25> = 36,8° (c = 1,056 i MeOH), ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 utgående fra (R)-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzo-pyran-6-ol. Utgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksemplene 6-12.
Eksempel 6
(Mellomprodukt)
En blanding av 21,25 g rac-5-[2,5-bis(acetyloksy)-3,4,6-tri-metylfenyl]-3-metyl-l-pentyl-3-ol, 12,12 g trietylamin, 2,44 g 4-dimetylaminopyridin og 11,84 g ftalsyreanhydrid i 100 ml diklormetan ble omrørt i 3 timer ved 25° og deretter oppvarmet i 10 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25° og fortynnet med dietyleter. Løsningen ble vasket med 1,0 N HC1. Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble ekstrahert med 1,0 N ammoniumhydroksyd. De basiske vandige ekstrakter ble avkjølt og surgjort med 6,0 N HCl til pH var 5,0. Deretter ble det ekstrahert med diklormetan. De forente ekstrakter ble tørket. Filtrering og inndamping av løsningsmidlet gav en olje. Denne ble tilsatt dietyleter, og løsningsmidlet ble avdampet. Det oppståtte skum ble tørket, og man erholdt 31 g rac-[3-[2,5-bis(acetyloksy)-3,4,6-trimetylfenyl]-1-etynyl-l-metylpropyl]-1,2-benzendikarboksylsyreester.
Eksempel 7
(Mellomprodukt)
Til en løsning av 27,00 g av produktet fra eksempel 6 i
50 ml 95 % etanol ble det tilsatt 7,02 g (S)-(-)-ot-metylbenzylamin i 250 ml dietyleter. Den oppståtte løsning ble omrørt ved 25° og deretter avkjølt. Etter omrøringen ved 0° ble krystallene oppsamlet og tørket til 16 g fast stoff. Dette ble oppløst i 50 ml etanol og 150 ml dietyleter. Løsningen ble holdt ved 25° og deretter ved 0°. Etter tørking erholdt man 10,1 g (S)-[3-[2,5-bis(acetyloksy)-3,4,6-trimetylfenyl]-1-etynyl-l-metylpropyl]-1,2-benzendikarboksylsyreester- (S)-a-metylbenzenmetanaminsalt (1:1), sm.p. 162-165°.
Eksempel 8
(Mellomprodukt)
Moderluten fra eksempel 7 ble inndampet til en olje. Denne ble opptatt i 100 ml dietyleter og behandlet med 100 ml 1,0 N HCl. Blandingen ble omrørt en halv time. Etersjiktet ble separert og vasket med 2 x 100 ml 1,0 N HCl og 100 ml vann. Vannfasen ble tilbakeekstrahert med 100 ml dietyleter. Eterekstraktene ble slått sammen, tørket over MgSC-4 og filtrert. Til dette filtrat ble det tilsatt 50 ml 95 % etanol, etterfulgt av 5,2 g (0,043 mol) (R) -(+) -cx-metylbenzylamin. Løsningen ble rørt i 1 time ved 0°. Ved filtrering erholdt man 18 g krystaller. Disse ble som beskrevet i eksempel 7 omkrystallisert fra 50 ml etanol og 150 ml dietyleter. Man erholdt 11,04 g (R)-[3-[2,5-bis(acetyloksy)-3,4,6-tri-metylf enyl]-1-etynyl-l-metylpropyl]-1,2-benzendikarboksylsyreester-(R)-a-metylbenzenaminsalt (1:1) (utbytte 32,8 sm.p. 163-166°, [cx]25 =+9,6° (c = 1,03, C2H5OH) .
Eksempel 9
(Me 11omprodukt)
En blanding av 110 g av saltet fra eksempel 7, 400 ml 1,0 N HCl og 40 ml CH2Cl3-eter (1:9) ble omrørt i 1 time ved 25°. Den ble deretter ekstrahert med 2 x 200 ml eter. De forente ekstrakter ble vasket med 1,0 N HCl og vann og tørket. Etter inndamping av eteren og tørking erholdt man 80,59 g (S)-(+)-[3-[2,5-bis(acetyloksy)-3,4,6-trimetylfenyl]-1-etynyl-l-metylpropyl] -1,2-benzendikarboksylsyreester, [cx]<25> = +15,95°
(c = 0,96, etanol).
Eksempel 10
( R )-(-)-{ 3- f 2- bis( acetyloksy)- 3, 4. 6- trimetvlfenyl]- 1- etynyl-l- metylpropyl 1- 1. 2- benzendikarboksylsyreester
(Mellomprodukt)
Dette produkt, [cx]25 = 15,98° (etanol), ble erholdt på samme måte som i eksempel 9 utgående fra (R)-[3-[2,5-bis-(acetyloksy)-3,4,6-trimetylfenyl]-1-etynyl-l-metylpropyl]-1,2-benzendikarboksylsyreester- (R) -cx-metylbenzenmetanamin-salt (1:1).
Eksempel 11
(Mellomprodukt)
48 g (S)-[3-[2,5-bis(acetyloksy)-3,4,6-trimetylfenyl]-l-etynyl-l-metylpropyl]-l,2-benzendikarboksylsyreester ble oppløst i 250 ml metanol og gasset med argon. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 150 ml 6 N NaOH. Det ble deretter oppvarmet i 1 time under tilbakeløp, avkjølt til 4° og surgjort med 150 ml 5,6 N H2S04 til pH 1,5. 200 ml metanol og 0,2 g jern(III)-klorid-trihydrat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 18 timer under tilbake-løp. Etter avkjøling til 25° ble det tilsatt 500 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktene ble vasket med mettet natriumkarbonatløsning, 1 N HCl og vann og tørket. Deretter ble eterløsningen filtrert, og filtratet ble vasket med eter. Eteren ble inndampet. Krystallisering av det erholdte faste stoff fra toluen/- heksan gav 15,62 g (S)-(+)-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol, sm.p. 109-114°, [cx]25 = +53,46° (c = 0,997, CHC13). Man fikk ytterligere 2,94 g av dette produkt, sm.p. 108-117°, [cx]25 = +53,63° (c = 0,985, CHCI3).
Eksempel 12
( R)-(+)- 3. 4- dihydro- 2- etynvl- 2, 5, 7, 8- tetrametyl- 2H- l- benzo-pvran- 6- ol
(Mellomprodukt)
På samme måte som i eksempel 11 erholdt man 18,1 g av dette produkt, sm.p. 109-114°, [cx]25 = +55,72° (c = 1,001, CHCI3) , i et utbytte på 78 % utgående fra 48 g (R)-[3-[2,5-bis-(acetyloksy)-3,4,6-trimetylfenyl]-1-etynyl-l-metylpropyl]-1,2-benzendikarboksylsyreester.
Eksempel 13
( S )- 3f 4- dihvdro- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2-[( 2- tienyl) etynyl1- 2H-l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Denne enantiomer ble erholdt som beskrevet i eksempel 4 ved å omsette produktet fra eksempel 11 med 2-jodtiofen. Smeltepunkt for produktet etter krystallisering fra eter/heksan var 131-134°, [cx]^<5> = +34,90 (c = 1,45 i MeOH) .
Eksempel 14
Rac- 3, 4- dihvdro- 2, 5, 7, 8- tetrametyl- 2-[( 3- pyridinvl) etynyl]-2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
4,6 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol ble på samme måte som i eksempel 4 omsatt med 4,74 g 3-brompyridin. Etter kromatografi over kiselgel med etylacetat i metylenklorid erholdt man produktet med sm.p. 172-175° etter krystallisering fra etylacetat/heksan.
Eksempel 15
Rac- 3, 4- dihvdro- 2. 5. 7, 8- tetrametyl- 2-[ f 2- pyridinvl) etynyl]-2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 14 erholdt man dette produkt ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 2-brompyridin, sm.p. 179-181°, etter krystallisering fra etylacetat.
Eksempel 16
Rac- T2- fbenzofbltiofen- 3- vl) etynyl]- 3. 4- dihvdro- 2. 5. 7. 8-tetrametyl- 2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
En blanding av 4,6 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol, 6,4 g 3-brombenzo[b]-tiofen, 0,4 g trifenylfosfin, 95 mg kobber(I)-jodid, 6 ml trietylamin og 150 ml acetonitril ble gasset med argon. 110 mg palladiumacetat ble tilsatt. Det ble omrørt i 4 dager ved værelsestemperatur. Løsningsmidlet ble dampet bort, og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og mettet natrium-karbonatløsning. Den organiske fase ble separert, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert over kiselgel med metylenklorid/heksan. Etter krystallisering fra eter/heksan erholdt man 3,3 g av produktet, sm.p. 123-124°.
Eksempel 17
S -(+)-\ 2 -( benzo[ bltiofen- 3- yl) etynyl]- 3, 4- dihydro- 2. 5. 7, 8-tetramety1- 2H- 1- benz opyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Denne enantiomer ble fremstilt som beskrevet ovenfor utgående fra produktet fra eksempel 11. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 16, sm.p. 58-61° (metanol/vann), [oc]25 = +31,58 (C = 1,045 i MeOH) .
Eksempel 18
R-(-)- f 2-( benzo fbltiofen- 3- vl) etynyl]- 3, 4- dihydro- 2. 5. 7. 8-tetrametyl- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Denne enantiomer av produktet fra eksempel 17 ble fremstilt ved omsetning av produktet fra eksempel 12 med 3-brombenzo-[b]tiofen, so, beskrevet i eksempel 16, sm.p. 58-61-, [«]M = 30,11 (c = 1,002 i MeOH), etter krystallisering fra metanol/vann.
Eksempel 19
Rac- I" 2- f benzo Tb] tiof en- 2- vl) etvnyll - 3 . 4- dihvdro- 2 . 5. 7. 8-tetrametyl- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 16 erholdt man fra rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol dette produkt med sm.p. 120-123° etter krystallisering fra eter/heksan.
Eksempel 2 0
Rac- 2- r C3- acetyloksv- 4- metoksyfenyl) etvnvl]- 3. 4- dihydro-2, 5. 7. 8- tetrametyl- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 4 ble 1,15 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol omsatt med 1,5 g (5-jod-2-metoksyfenyl)acetat. Etter kromatografi over kiselgel med etylacetat i metylenklorid erholdt man 1,4 g produkt, sm.p. 142-144°, etter krystallisering fra etylacetat/eter/- heksan. Utgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i
eksempel 21.
Eksempel 21
( 5- Jod- 2- metoksyfenvl) acetat
(Mellomprodukt)
En blanding av 12,5 g 2-metoksyfenol, 20 ml pyridin og 25 ml eddiksyreanhydrid fikk stå over natten ved værelsestemperatur. Reaktantene ble inndampet, delvis azeotropt med toluen. Residuet ble løst i eddiksyre. 10 ml jodmonoklorid ble tilsatt. Etter 2 timers omrøring ble det fortynnet med vann og behandlet med et overskudd av natriumsulfitt. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid, og ekstraktene ble vasket med natriumsulfittløsning, tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert fra eter/heksan. Smeltepunkt for produktet var 89-90°.
Eksempel 22
Rac- 3. 4- dihydro- 2- f( 3- metoksvfenyl) etynyl1- 2. 5. 7. 8- tetrametyl- 2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 4 erholdt man fra 1,15 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol og 1,5 ml 3-metoksyjodbenzen 1,05 g av produktet, sm.p. 108-112°, etter krystallisering fra eter/heksan.
Eksempel 2 3
Rac- 5- r( 3. 4- dihydro- 6- hydroksv- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2H- l-benzopyran- 2- vl) etynyl ] - 2- hvdroksvbenzosvreirtetvlester
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 4 ble dette produkt fremstilt fra rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyranol og 2-hydroksy-5-jodbenzosyremetylester [Chim. Ther. 2, (1967), 73]. Smeltepunkt for produktet etter krystallisering fra etylacetat/heksan var 151-153°.
Eksempel 24
Rac- 3. 4- dihvdro- 2, 5. 7. 8- tetrametyl- 2-( T4-( 3- pyridinvl)-fenyl1etynyl)- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
En blanding av 1,15 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol, 1,14 g 3-(4-jodfenyl)pyridin, 0,2 g trifenylfosfin, 50 mg kobber(I)-jodid, 1,5 ml trietylamin og 20 ml acetonitril ble gasset med argon. 75 mg palladiumacetat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert og omkrystallisert fra metanol/etylacetat. Smeltepunktet for produktet var 190-192°. Utgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 25.
Eksempel 25
3-( 4- Jodfenvl) pyridin
(Mellomprodukt)
En blanding av 1,7 g 3-(4-aminofenyl)pyridin [J. Agric. Food Chem. 30 (1982), 957], 17 ml iseddik og 1,5 ml trifluor-eddiksyre ble avkjølt i isvann. 0,8 g natriumnitritt ble tilsatt. Deretter ble 5 g natriumjodid og 3 g natriumacetat tilsatt. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen fordelt mellom metylenklorid og en natriumkarbonatløsning. Etter kromatografi av den organiske fase over kiselgel med etylacetat i metylenklorid ble produktet erholdt, sm.p. 112-115° .
Eksempel 26
Rac- 3. 4- dihvdro- 2. 5. 7, 8- tetrametvl- 2-( r5- 2- pvridinvl)- 2-tienvl1etynvl)- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 5 ble dette produkt fremstilt av 2,3 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol og 3,6 g 2-(5-brom-2-tienyl)pyridin. Etter inndamping under redusert trykk ble residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske sjikt ble tørket og inndampet, og residuet ble kromatografert over kiselgel med etylacetat i metylenklorid. De rensede fraksjoner ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra eter/heksan. Man erholdt 2 g krystaller, sm.p. 159-162°. Utgangsarylhalogenidet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 27.
Eksempel 27
2- ( 5- Brom- 2- tienyl) pyridin
(Mellomprodukt)
16 g brom ble tilsatt en løsning av 8,05 g 2-(2-tienyl)pyridin i 250 ml metylenklorid. Etter omrøring ble reaksjonsblandingen vasket med en natriumkarbonatløsning, tørket og inndampet. Etter krystallisering fra etanol erholdt man 9,5 g av produktet, sm.p. 85-87°.
Eksempel 28
Rac- 3- f( 3. 4- dihydro- 6- hvdroksy- 2, 5, 7, 8- tetrametvl- 2H- l-benzopvran- 2- yl) etynyl1- 4- hvdroksy- 5- metoksvbenzaldehyd
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 1 erholdt man ved omsetning av 2,3 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 4,17 g 5-jodvanillin ovennevnte produkt, sm.p. 158-160°, etter krystallisering fra eter/heksan og omkrystallisering fra etylacetat/heksan.
Eksempel 29
Rac- 3- r( 3, 4- dihydro- 6- hvdroksv- 2. 5. 7, 8- tetrametvl- 2H- l-benzopyran- 2- yl) etynyl]- 4- hvdroksv- 5- metoksvbenzvlalkohol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 1 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 3- jod-4-hydroksy-5-metoksybenzylalkohol (Monatsch. Chem. 103, 1972, 1178) ovennevnte produkt, sm.p. 160-163°, etter krystallisering fra eter/heksan.
Eksempel 3 0
Rac- r( 3, 4- dihydro- 6- hydroksy- 2. 5, 7. 8- tetrametyl- 2H- l- benzo-pyran- 2- vl) etvnyl1- 4- hvdroksv- 5- metoksvbenzaldehvdoksim
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 1 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 3-jod-4-hydroksy-5-metoksybenzaldehydoksim ovennevnte produkt, sm.p. 210-213°, etter krystallisering fra metanol/- etylacetat.
Eksempel 31
Rac- 2- f( 5- butvl- 2- tienyl) etynyl]- 3. 4- dihydro- 2. 5, 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 14 erholdt man ved omsetning av 2,3 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 2,4 g 2-brom-5-butyltiofen ovennevnte produkt, sm.p. 80-82°, etter krystallisering fra petroleter. Utgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 32
2- Brom- 5- butvltiofen
(Mellomprodukt)
15,63 g brom ble tilsatt en løsning av 15,2 g 2-butyltiofen i 400 ml kloroform. Etter 10 minutters omrøring ble blandingen vasket med en natriumkarbonatløsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket og inndampet. Den erholdte olje ble destillert under høyvakuum.
Eksempel 33
Rac- 3. 4- dihydro- 2. 5. 7. 8- tetrametyl- 2-( 3- kinolinvletvnvl)- 2H-l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 14 erholdt man ved omsetning av 2,3 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 3,12 g 3-bromkinolin ovennevnte produkt, sm.p. 199-203°, etter krystallisering fra etylacetat.
Eksempel 34
Rac- 3, 4- dihydro- 2- r f 4- isokinolinyl) etynyl]- 2, 5, 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 33, men under anvendelse av 4-bromiso-kinolin, erholdt man ovennevnte produkt, sm.p. 227-230°, etter krystallisering fra toluen.
Eksempel 35
Rac- 2-([ 3-( trifluormetyl) fenyl] etynyl)- 3, 4- dihydro- 2. 5. 7, 8-tetrametvl- 2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 26 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 3-trifluormetylbrombenzen ovennevnte produkt, sm.p. 81-83° .
Eksempel 36
Rac- 2- r f3. 4- difluorfenvl) etvnvl1- 3. 4- dihvdro- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 26 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med l-brom-3,4-difluorbenzen ovennevnte produkt, sm.p. 109-112°, etter krystallisering fra petroleter.
Eksempel 37
Rac- 3. 4- dihydro- 2- f( 4- hydroksv- 3- propylfenvl) etynyl1-2. 5. 7. 8- tetrametyl- 2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 1 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 4-jod-2-propylfenol ovennevnte produkt, sm.p. 154-156°. Utgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 38.
Eksempel 38
4- Jod- 2- propylfenol
(Sluttprodukt)
En blanding av 6,8 g 2-propylfenol, 8,25 g natriumjodid,
175 ml acetonitril og 40 ml vann ble avkjølt over is. 6 g t-butylhypokloritt ble tilsatt. Etter omrøring ved 0° ble 500 ml etylacetat tilsatt, og blandingen ble vasket med vandig natriumsulfat. Det organiske sjikt ble tørket og inndampet, og residuet ble kromatografert over kiselgel med metylenklorid/heksan. Man erholdt produktet etter krystallisering fra petroleter, sm.p. 54-56°.
Eksempel 3 9
Rac- 3, 4- dihydro- 2, 5. 7. 8- tetrametyl- 2- f( 1- naftvl) etynyl]- 2H-l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 1 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 1-jodnaftalen ovennevnte produkt, sm.p. 127-128°, etter krystallisering fra heksan og omkrystallisering fra petroleter.
Eksempel 40
Rac- 2- r( 2- aminofenyl) etvnvll- 3, 4- dihydro- 2, 5, 7, 8- tetrametyl-2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 26 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 2-jodanilin ovennevnte produkt, sm.p. 110-112°, etter krystallisering fra cykloheksan.
Eksempel 41
Rac- 2-( r3- acetvloksy- 4- ffenylmetoksy) fenyl1etvnvl)- 3. 4-dihvdro- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 26 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 5-jod-2-(fenylmetoksy)fenylacetat ovennevnte produkt, sm.p. 117-120°, etter krystallisering fra eter/heksan. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger.
Eksempel 42
5-Jod-2-( fenylmetoksy) fenylacetat
(Mellomprodukt)
En blanding av 8 g 2-(fenylmetoksy)fenol, 20 ml pyridin og 30 ml eddiksyreanhydrid fikk stå over natten ved værelsestemperatur. Reagensene ble inndampet under redusert trykk, delvis azeotropt med xylen, og deretter med tetraklorkarbon. Residuet ble opptatt i eddiksyre, og løsningen ble isav-kjølt. 19 g jodmonoklorid ble tilsatt, og blandingen ble helt på isvann, behandlet med natriumsulfitt og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med 10 % natrium-karbonatløsning, tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert fra heksan og omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt for produktet var 71-73°.
Eksempel 43
Rac- 3, 4- dihvdro- 2-( r3- hvdroksv- 4-( fenylmetoksy) fenvl]-etynyl)- 2 . 5, 7. 8- tetrametyl- 2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
0,12 g natriumhydroksyd ble tilsatt en løsning av 0,47 g rac-2-{[3-acetyloksy-4-(fenylmetoksy)fenyl]etynyl}-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol i 10 ml metanol. Blandingen ble omrørt under argon og deretter surgjort med iseddik og fordelt mellom metylenklorid og mettet natriumkarbonatløsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket og filtrert over kiselgel. Filtratet ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra eter/heksan. Smeltepunkt for produktet var 103-106°.
Eksempel 44
Rac- 2, 2, 2- trifluor- N-( 2- r( 3. 4- dihvdro- 6- hydroksy- 2, 5, 7, 8-tetrametyl- 2H- l- benzopvran- 2- vl) etvnvllfenvllacetamid
(Sluttprodukt)
0,4 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble tilsatt en løsning av 0,3 g rac-2-[(2-aminofenyl)etynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-
tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol i 25 ml metylenklorid. Til blandingen ble det tilsatt vandig natriumkarbonat. Det organiske sjikt ble separert, tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i heksan/eter, filtrert og krystallisert. Smeltepunkt for produktet var 116-118°.
Eksempel 45
Rac- 3, 4- dihydro- 6- f ( 3. 4- dihydro- 6- hvdroksy- 2. 5, 7, 8- tetrametyl- 2H- l- benzopyran- 2- yl) etynyl]- 4-( trifluoracetyl)- 2H-1. 4- benzoksazin
(Sluttprodukt)
Som beskrevet i eksempel 14 erholdt man ved omsetning av 1,15 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 4-(trifluoracetyl)-3,4-dihydro-6-jod-2H-1,4-benzoksazin 1,95 g av ovennevnte produkt, sm.p. 153-155°, etter krystallisering fra metanol. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger.
Eksempel 46
4-( trifluoracetyl)- 3, 4- dihydro- 6- iod- 2H- l. 4- benzoksazin
(Mellomprodukt)
5,6 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble tilsatt en løsning av 4 g 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin (Nagoya Shiritsu Daigaku Takugakubu Kenkyu Nempo 17, 1969, 50) i 50 ml metylenklorid. Etter tilsetning av vandig natriumkarbonat ble blandingen isavkjølt. Det organiske sjikt ble separert, vasket med saltvann, tørket og inndampet. Krystallisering fra heksan gav 3,4-dihydro-4-(trifluoracetyl)-2H-1,4-benzoksazin, sm.p. 58-60°.
En blanding av 0,5 g av dette benzoksazin, 2 0 ml iseddik og 5 ml metylenklorid ble avkjølt til 10°. En løsning av 1 ml jodmonoklorid i 1 ml eddiksyre ble tilsatt. Blandingen ble fortynnet med vann og vandig natriumbisulfitt. Produktet ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket, tørket og inndampet. Smeltepunkt for produktet var 78-80° etter krystallisering fra heksan.
Eksempel 47
Rac- 2- f( 3, 4- dihydro- 2H- 1. 4- benzoksazin- 2- yl) etynyl]- 3, 4-dihydro- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzopyran- 6- ol- hvdroklorid
(Sluttprodukt)
En løsning av 0,3 g rac-3,4-dihydro-6-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)etynyl]-4-(trifluoracetyl)-2H-1,4-benzoksazin i 25 ml metanol ble gasset med argon og behandlet med 3 N natriumhydroksyd-løsning. Blandingen ble surgjort med eddiksyre og inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og mettet, vandig natriumkarbonat. Det organiske sjikt ble tørket og inndampet. Residuet ble behandlet med etanolisk saltsyre og krystallisert ved tilsetning av eter. Smeltepunkt for produktet som inneholdt 0,33 molekvivalenter vann, var 150-165", dekomponering.
Eksempel 48
6-[( 3. 4- Dihvdro- 6- hydroksv- 2. 5. 7. 8- tetrametyl- 2H- l- benzo-pyran- 2- yl) etynyl1- 4- metyl- 2H- l. 4- benzoksazin-( 4H)- on
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 26 erholdt man ved omsetning av 1,15 g rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 1,6 g 6-jod-4-metyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on ovennevnte produkt, sm.p. 185-188°, etter krystallisering fra metanol. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger.
Eksempel 49
6- Jod- 4- metyl- 2H- l. 4- benzoksazin- 3( 4H)- on
(Me11omprodukt)
En løsning av 5 g 4-metyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on i
100 ml eddiksyre og 25 ml metylenklorid ble avkjølt til 10°. Etter tilsetning av en løsning av 15 ml jodmonoklorid i 15 ml eddiksyre ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, og overskudd av reagens ble redusert med natriumsulfitt. Produktet ble ekstrahert med eter, ekstraktene ble vasket med vandig natriumkarbonat, tørket og inndampet. Smeltepunkt for produktet var 146-148° etter krystallisering fra eter.
Eksempel 50
Rac- 3. 4- dihvdro- 2- r( 2- hvdroksvfenyl) etynyl1- 2. 5. 7, 8- tetrametyl- 2H- l- benzopvran- 6- ol og rac- 2-( 2- benzofuranyl)- 3, 4-dihydro- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 14 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 2-jodfenol en blanding av ovennevnte forbindelser. Etter kromatografi over kiselgel med metylenklorid erholdt man først den mindre polare 2-(2-benzofuranyl)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol, sm.p. 90-93°, etter krystallisering fra eter/heksan og rac-3,4-dihydro-2-[(2-hydroksyfenyl)etynyl]-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol, sm.p. 123-125°, etter krystallisering fra eter/heksan og omkrystallisering fra heksan.
Eksempel 51
Rac- 3. 4- dihydro- 2- f5- metvlfurof3. 2- blpyridin- yl)- 2, 5, 7. 8-tetrametyl- 2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 26 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 2-jod-3-hydroksy-6-metylpyridin ovennevnte produkt, sm.p. 115-118°, etter krystallisering fra eter/heksan.
Eksempel 52
Rac- 3. 4- dihvdro- 2- f furo T3. 2- blpvridin- 2- vl)- 2. 5. 7. 8- tetrametyl- 2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 2 6 fikk man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 2-brom-3-hydroksypyridin ovennevnte produkt, sm.p. 168-169°, etter krystallisering fra etylacetat/heksan.
Eksempel 53
Rac- l-[ 2-( 3, 4- dihvdro- 6- hvdroksy- 2. 5, 7. 8- tetrametvl- 2H- l-benzopyran- 2- yl)- 6- hvdroksy- 7- propylbenzofuran- 5- ylletanon
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 26 fikk man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 1-(2,4-dihydroksy-5-jod-3-propylfenyl)etanon [USP 4.252.818] ovennevnte produkt, sm.p. 121-124°, etter krystallisering fra eter/heksan.
Eksempel 54
Rac- 2- f3. 4- dihvdro- 6- hydroksv- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzo-pyran- 2- yl)- 7- metoksy- 5- benzofurankarboksaldehvd
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 26 erholdt man ved omsetning av rac-3,4-dihydro-2-etynyl-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol med 3-jod-4-hydroksy-5-metoksybenzaldehyd ovennevnte produkt, sm.p. 124-127°, etter krystallisering fra etylacetat/heksan.
Eksempel 55
Rac- 2-( 3. 4- dihydro- 6- hydroksv- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzo-pyran- 2- yl)- 7- metoksybenzofuran- 5- metanol
(Sluttprodukt)
En blanding av 0,2 g av produktet fra eksempel 54 og 2 0 mg natriumborhydrid i 5 ml etanol ble omrørt under nitrogen. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket og inndampet. Etter krystallisering fra eter/heksan erholdt man ovennevnte produkt, sm.p. 122-125°.
Eksempel 56
3. 4- Dihydro- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2-( l - t enyletyl)- 2H- l- benzo-pyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
En blanding av 1,3 g av produktet fra eksempel 1, 0,3 g 5 % Pd/C, 50 ml THF og 50 ml etanol ble hydrert under normaltrykk. Katalysatoren ble avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Krystallisering av residuet fra heksan gav 0,9 g av produktet, sm.p. 96-98°.
Eksempel 57
Rac- 3. 4- dihvdro- 2, 5, 7. 8- tetrametyl- 2- f2-( 2- tienvl) etyl]- 2H-l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 26 erholdt man ved hydrering av rac-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-[2-(2-tienyl)etynyl]-2H-1-benzopyran-6-ol ovennevnte produkt, sm.p. 95-98°, etter krystallisering fra heksan.
Eksempel 58
Rac- 3, 4- dihvdro- 2. 5. 7, 8- tetrametyl- 2- f 2- f 2- pvridinyl) etyl]-2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 56 erholdt man dette produkt ved hydrering av rac-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-[2-(2-pyridinyl)etynyl]-2H-l-benzopyran-6-ol. Smeltepunkt for produktet var 141-142° etter krystallisering fra etylacetat/heksan.
Eksempel 59
Rac- 3, 4- dihvdro- 2. 5. 7. 8- tetrametyl- 2- f2-( 3- pvridinyl) etyl]-2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 56 erholdt man ovennevnte produkt, sm.p. 127-129°, etter krystallisering fra etylacetat/heksan.
Eksempel 60
Rac- 2-( 2- f 3- facetyloksy)- 4- metoksyfenyl] etyl>- 3. 4- dihydro-2, 5. 7, 8- tetrametvl- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Dette produkt, sm.p. 110-113° (eter/heksan), ble fremstilt ved hydrering av 0,7 g rac-2-{2-[3-(acetyloksy)-4-metoksyfenyl]etynyl}-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzo-pyran-6-ol i nærvær av 0,2 g 5 % Pd/C i 50 ml etanol.
Eksempel 61
Rac- 4- f2-( 3, 4- dihydro- 6- hYdroksy- 2, 5. 7. 8- tetrametyl- 2H- l-benzopyran- 2- vl) etyl1- 1. 2- dihydroksybenzen
(Sluttprodukt)
Dette produkt, sm.p. 167-170°, ble erholdt ved hydrering av 1 g rac-3,4-dihydro-2-{[3-hydroksy-4-(fenylmetoksy)fenyl]-etynyl}-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol i nærvær av 0,5 g 5 % Pd/C i 100 ml etanol og 10 ml iseddik.
Eksempel 62
Rac- 3, 4- dihydro- 2- r2-( 3- metoksyfenyl) etyl]- 2. 5. 7, 8- tetrametyl- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Dette produkt, sm.p. 105-107° (eter/heksan), ble erholdt analogt med eksempel 56 ved hydrering av rac-3,4-dihydro-2-[2-(3-metoksyfenyl)etynyl]-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzo-pyran-6-ol.
Eksempel 63
Rac- 5- r 2-( 3, 4- dihydro- 6- hvdroksy- 2. 5, 7. 8- tetrametyl- 2H- l-benzopyran- 2- vl) etyl]- 2- hydroksvbenzosyremetylester
(Sluttprodukt)
Ved hydrering av 0,7 g rac-5-[2-(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)etynyl]-2-hydroksy-benzosyremetylester erholdt man 0,5 g av dette produkt, sm.p. 108-110° (eter/heksan).
Eksempel 64
Rac- 3. 4- dihvdro- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2-( 2- T4- f3- pvridinvl)-fenyl1 etyl\- 2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 56 erholdt man dette produkt, sm.p. 175-178° (etylacetat), ved hydrering av rac-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{2-[4-(3-pyridinyl)fenyl]etynyl}-2H-1-benzopyran-6-ol.
Eksempel 65
Rac- 3, 4- dihvdro- 2, 5, 7, 8- tetrametyl- 2-( 2-[ 5-( 2- pyridinyl)- 2-tienvl] etyl)- 2H- l- benzopyran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 56 erholdt man dette produkt, sm.p. 140-142° (etanol), ved hydrering av rac-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-(2-[5-(2-pyridinyl)-2-t ieny1]etyny1}-2H-1-benzopyran-6-ol.
Eksempel 66
Rac- 2- f2-( 5- butyl- 2- tienyl) etyl]- 3, 4- dihvdro- 2, 5. 7, 8- tetrametyl- 2H- l- benzopvran- 6- ol
(Sluttprodukt)
Analogt med eksempel 56 erholdt man dette produkt, sm.p. 83-85° (petroleter), ved hydrering av rac-2-[2-(5-butyl-2-tienyl)etynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzo-pyran-6-ol.
Eksempel 67
Rac- 4- f2-( 3. 4- dihvdro- 6- hvdroksv- 2, 5, 7, 8- tetrametyl- 2H- l-benzopyran- 2- yl) etyl]- 1. 2- benzendiol- 2- acetat
(Sluttprodukt)
En blanding av 0,94 g rac-2-{[3-acetyloksy-4-(fenylmetoksy)-fenyl]etynyl}-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzo-pyran-6-ol, 0,5 g 5 % Pd/C, 50 ml etanol og 2 ml iseddik ble hydrert i 4 timer under normaltrykk. Katalysatoren ble avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og mettet natriumkarbonat. Det organiske sjikt ble tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert fra eter/heksan. Smeltepunkt for produktet var 139-141° .
Eksempel 68
Rac-( 2- r 5-( aminometvl)- 2- hvdroksy- 3- metoksyfenylletvl>- 3, 4-dihydro- 2. 5, 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzopyran- 6- ol- hydroklorid
(Sluttprodukt)
En blanding av 0,3 g rac-3-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)etynyl]-4-hydroksy-5-met-oksybenzaldehydoksim, 0,15 g Pd/C og 20 ml etanol ble hydrert under normaltrykk. Katalysatoren ble avfiltrert, og residuet ble behandlet med etanolisk saltsyre og krystallisert ved tilsetning av etylacetat og eter. Etter omkrystallisering fra metanol/etylacetat erholdt man produktet, sm.p. 164-167° (dekomponering).
Eksempel 69
Rac- 6- acetvloksv- 3 f 4- dihvdro- 2. 5. 7. 8- tetrametyl- 2-( fenvl-etynvl)- 2H- l- benzopvran
(Sluttprodukt)
En blanding av 0,3 g rac-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-2- (fenyletynyl)-2H-l-benzopyran-6-ol, 7 ml pyridin og 0,5 ml eddiksyreanhydrid fikk stå over natten. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, delvis azeotropt med toluen. Krystallisering fra heksan gav 0,21 g av produktet, sm.p. 123-125°.
Eksempel 70
Rac- 6- acetyloksv- 2- r fbenzoTbltiofen- 3- vl) etynyl]- 3, 4-dihydro- 2. 5. 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzopyran
(Sluttprodukt)
Dette produkt, sm.p. 99-101° (heksan), ble fremstilt i analogi med eksempel 69 utgående fra rac-2-[(benzo[b]tiofen-3- yl)etynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol.
Eksempel 71
Rac-( Z)- 3. 4- dihydro- 2. 5. 7. 8- tetrametyl- 2-\( 2- pvridinvl)-etynyl]- 2H- l- benzopvran- 6- ol- hydroklorid
(Mellomprodukt)
En blanding av 0,3 g rac-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-t(2-pyridinyl)etynyl]-2H-l-benzopyran-6-ol, 0,15 g 5 % Pd/C, 20 ml THF, 10 ml etanol og 0,2 ml tiofen ble hydrert under normaltrykk. Katalysatoren ble avfiltrert, og residuet ble kromatografert over kiselgel med heksan/THF. Fraksjonen som inneholdt produktet ble inndampet. Residuet ble overført i hydrokloridet, sm.p. 218-220°, etter krystallisering fra metanol/eter.
Eksempel 72
Rac- 6- acetyloksy- 2- r( benzo rbltiofen- 3- yl) etynyl1- 3. 4-dihydro- 2, 5. 7. 8- tetrametvl- 2H- l- benzopyran
(Sluttprodukt)
En blanding av 0,544 g rac-6-acetyloksy-2-etynyl-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran, 0,64 g 3-brom-benzotiofen, 90 mg trifenylfosfin, 20 mg kobber(I)-jodid, 2 ml trietylamin og 40 ml DMF ble gasset med argon. Etter tilsetning av 3 0 mg palladiumacetat ble blandingen oppvarmet til 95°. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet natriumkarbonat og toluen. Den organiske fase ble vasket, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert over kiselgel med toluen. Etter krystallisering fra heksan erholdt man produktet, sm.p. 96-99°.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranolderivater med formel I hvor A er -C=CR<6>, -CH2<C>H2-R<7> eller A' og R<1> er hydrogen eller lavere alkanoyl, R2, R3, R<4> og R<5> er metyl, R<6> og R<7> er et heteroaromatisk radikal valgt fra gruppen pyridyl, tienyl, C1-C4-alkyltienyl, pyridyltienyl, kinolyl, isokinolyl, benzotienyl eller benzofuranyl, eller er naftyl eller eller fenyl, hvorved fenylresten kan være usubstituert eller substituert med inntil tre rester Z<6> hhv. Z<7>, Z<6> er fenyl-lavere-alkoksy, hydroksyimino-lavere-alkyl eller en gruppe Z, Z<7> er en gruppe Z, Z er C1-C4-alkyl, C^^-C^j-alkoksy, Ci-Cg-alkanoyl, lavere alkanoyloksy, hydroksy-lavere-alkyl, COOH, C^-C4-alkoksykarbonyl, NH2, amino-C1-C4-alkyl, trifluoracetylamino, CF3, OH eller pyridyl; eller Z danner med to nærliggende C-atomer grupperingen -OCH2CH2N(R«•)- eller -OCH2CON(R'••)-, R<1>' er H eller trifluoracetyl, R<11>'er H eller C1-C4-alkyl, R<8>, R<9> og R10 er H, OH, C1-C4-alkyl, C-L-C^alkoksy, eller C1-C4-alkanoyl, men ikke mer enn én av R<8>, R<9 >eller R10 er OH, C1-C4-alkoksy eller C1-C4-alkanoyl, og Y er CH eller N, og salter derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel R<6>X, hvor X er Br, I eller trifluormetylsulfonyloksy, og R^R6 har ovenfor nevnte betydninger, eller b) hydrerer en forbindelse med formel I, hvor A er -C=CR<6>, c) isolerer en ved omsetning a) oppstått forbindelse med formel I, hvor A er -C=CR<61>, og R61 er gruppen med formel i denne form eller i form av tilsvarende forbindelse med formel I, hvor A er gruppen A', og overfører hvis ønsket en ifølge omsetning a), b) og c) erholdt forbindelse med formel I til et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av [2-(benzo[b]tien-3-yl)etynyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-6-ol i S(+)-, RS- eller især i R(-)-form, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO893198A 1988-08-09 1989-08-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranolderivater NO172643C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23009488A 1988-08-09 1988-08-09
US07/367,082 US5015661A (en) 1988-08-09 1989-06-16 Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893198D0 NO893198D0 (no) 1989-08-08
NO893198L NO893198L (no) 1990-02-12
NO172643B true NO172643B (no) 1993-05-10
NO172643C NO172643C (no) 1993-08-18

Family

ID=26923917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893198A NO172643C (no) 1988-08-09 1989-08-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranolderivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5015661A (no)
EP (1) EP0354508A3 (no)
JP (1) JPH0283379A (no)
KR (1) KR900003175A (no)
AU (1) AU616039B2 (no)
DK (1) DK389089A (no)
HU (1) HU206204B (no)
IL (1) IL91245A0 (no)
MC (1) MC2050A1 (no)
NO (1) NO172643C (no)
NZ (1) NZ230233A (no)
PH (1) PH27235A (no)
PT (1) PT91400A (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
FR2676056B1 (fr) * 1991-05-03 1993-07-16 Adir Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
US5280040A (en) * 1993-03-11 1994-01-18 Zymogenetics, Inc. Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives
US5451603A (en) * 1993-03-11 1995-09-19 Zymogenetics, Inc. 3,4-diarylchromans for treatment of dermatitis
DK0682664T3 (da) * 1993-12-08 2001-07-16 Alcon Lab Inc Forbindelser med både potent calciumantagonist og antioxiderende aktivitet og anvendelse deraf som cytobeskyttende midler
US5747528A (en) * 1996-02-21 1998-05-05 Warner-Lambert Company Chroman derivatives as anti-oxidants
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2580584C (en) 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
CA2589363A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
CA2600004A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Eli Lilly And Company Spiro-heterocyclic chromans, thiochromans and dihydroquinolines

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4681890A (en) * 1984-10-30 1987-07-21 Kuraray Co., Ltd. 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same
DE3484473D1 (de) * 1984-12-06 1991-05-23 Kuraray Co Chroman-verbindungen und deren herstellung.
JPS61148173A (ja) * 1984-12-20 1986-07-05 Kuraray Co Ltd 新規なアミン及びその塩
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
JPS61204122A (ja) * 1985-03-07 1986-09-10 Kuraray Co Ltd 肝臓疾患治療剤
JPS61210030A (ja) * 1985-03-13 1986-09-18 Agency Of Ind Science & Technol 抗腫瘍剤
JPS61267570A (ja) * 1985-05-20 1986-11-27 Kuraray Co Ltd ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤
JPS61267571A (ja) * 1985-05-20 1986-11-27 Kuraray Co Ltd ２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸エステル及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤
JPS62132879A (ja) * 1985-12-05 1987-06-16 Kuraray Co Ltd ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤
US4752646A (en) * 1986-01-23 1988-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. 2-halochromans
US4824971A (en) * 1986-01-23 1989-04-25 Hoffman-La Roche Inc. 2-allylchromans
WO1987005020A1 (en) * 1986-02-21 1987-08-27 Kuraray Co., Ltd. 3,4-dihydro-2h-benzopyran derivatives and their medicinal use
US4879395A (en) * 1987-03-27 1989-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin E intermediate
US4914217A (en) * 1987-12-18 1990-04-03 Hoffmann-La Roche Inc. Asymmetric synthesis of natural vitamin E
US4831185A (en) * 1987-12-18 1989-05-16 Hoffmann-La Roche Inc. Asymmetric synthesis of natural vitamin E

Also Published As

Publication number Publication date
US5015661A (en) 1991-05-14
DK389089D0 (da) 1989-08-08
AU3941889A (en) 1990-02-15
KR900003175A (ko) 1990-03-23
NO893198L (no) 1990-02-12
PT91400A (pt) 1990-03-08
EP0354508A2 (de) 1990-02-14
NZ230233A (en) 1992-03-26
EP0354508A3 (de) 1991-03-27
JPH0283379A (ja) 1990-03-23
MC2050A1 (fr) 1990-07-17
NO172643C (no) 1993-08-18
HUT52493A (en) 1990-07-28
AU616039B2 (en) 1991-10-17
IL91245A0 (en) 1990-03-19
JPH0579072B2 (no) 1993-11-01
PH27235A (en) 1993-05-04
DK389089A (da) 1990-02-10
HU206204B (en) 1992-09-28
NO893198D0 (no) 1989-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5310951A (en) Leukotriene B4 antagonists
US6596758B1 (en) Benzopyrans and benzoxepines, pharmaceutical compositions comprising them and preparation process
NO174506B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
US4882351A (en) Tricyclic compounds
NO303174B1 (no) Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
NO145657B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater.
NO172643B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranolderivater
FR2618437A1 (fr) Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US5627205A (en) Substituted phenoxyisobutyric acids and esters
DK160820B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater
NO803453L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater
CA2231773A1 (en) Phenylpiperidine derivative
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
NO811229L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere
US5260294A (en) Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods
NO312457B1 (no) Alkyloksyaminosubstituerte fluorenoner
AU1830099A (en) Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US5118691A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
NO178496B (no) Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea
NO121896B (no)
CA2012569A1 (en) Benzothiopyranylamines
US5132310A (en) Pharmacologically active chromanes
JPH07215952A (ja) カテコール誘導体
IE870131L (en) Hydroxyacetic acid heterocyclic derivatives
US6815455B1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same