PT91400A - Processo para a preparacao de derivados de benzopiranol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
F. HOFFMANN-LA BOCHE AG. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZOPIRANOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a derivados de ben-zopiranol de formula geral
na qual. o símbolo A represente um grupò de fórmula geral -C=C-R6/-CH2CH2-R^ ou
R a' 9
I o símbolo R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo inferior; os símbolos R2/ R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; o símbolo R^ representa um grupo alquilo inferior; os símbolos Rg e representam, cada um, um grupo m m * heteroaromãtico ou aromático escolhido entre grupos fenilo, naftilo ou fenantrilo,comportando esse grupo aromático representado pelos símbolos Rg ou R^, eventualmente, um ou mais substituinte(s) representado (s) pelos símbolos Zg e Z^, respectivamente, re presentando o símbolo Zg vim grupo fenil-alcoxi infe rior, hidroxiimino-alquilo inferior ou um grupo representado pelo símbolo Z e representando o símbolo 7ΐη - um grupo fenil-alcoxi C2_7 ou um grupo representado pelo símbolo Z em que este representa um átomo de cloro ou de flúor ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, hidroxialquilo inferior, COOH, alcoxi (inferior) -carbonilo, NH2, amino-alquilo inferior, mono-~ou di-alquil (inferior)-amino, mono-ou di-alquil (inferior)-amino-alquilo inferior, alcanoíl (inferior) -amino, CONH2, mono- ou di-alquil(inferior)--carbamoílo, trifluoroacetilamino, CF3,oh ou piri-dilo ou o símbolo Z posicionado nos dois átomos, de carbono adjacentes representa um grupo de fõrmula geral -OCH2CH2N(R")- ou -OCH2CON(R"')- em que o símbolo R" representa um atõmo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo inferior ou trifluoroacetilo e o símbolo R'" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; os símbolos Rg, Rg e R^q representam, cada um, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo in ferior ou alcanoílo inferior com a condição de não mais do que um dos símbolos Rg, ou R10 representar um átomo de flúor ou de cloro ou um grupo hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior ou alcanoí lo inferior; e o símbolo Y representa um átomo de azoto ou um grupo CH, e aos seus sais.
Os compostos de fórmula geral (I) da prsente invenção possuem um átomo de carbono assimétrico e podem, assim, obter-se como enantiómeros ou como misturas racimicas. A resolução dos racematos nos isómeros opticamente activos pode efectuar-se por meio de processos conhecidos. Algumas misturas racêmicas podem precipitar como eutêcticos e, depois, po- / dem separar-se. A resolução química do composto inicial i, po rêm, preferida se se pretende preparar um enantiõmero de fórmula geral (I). Por este método, formam-se sais diastereõmeros a partir da mistura racémica de um precursor de um composto de fórmula geral (II), com um agente de resolução opticamente activo, por exemplo, uma base opticamente activa,tal como R---(+)-DC-metilbenzi lamina, que pode reagir com um grupo carbo-xilo. Separam-se os diastereõmeros formados por meio de cristalização selectiva e convertem-se no isõmero óptico correspondente. Assim, a presente invenção abrange os racematos dos compostos de fórmula geral (I), assim como os seus isómeros opticamente activos (enantiómeros).
Aqui utilizada, a designação "alquilo inferior", iso lada ou em combinação, significa um hidrocarboneto saturado de cadeia simples ou ramificada com 1 a 7, de preferência 1 a 4; átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, iso propilo, butilo, t-butilo, neopentilo, pentilo e heptilo. De modo semelhante, "alcoxi inferior" significa grupos tais como metoxi, etoxi, propoxi e pentoxi."Alcanoílo inferior", de preferência, significa grupos com 1 a 7, de preferência 1 a 4, ãto mos de carbono, por exemplo, formilo, acetilo, propanoílo e bu tanoílo. A designação "grupo heteroaromãtico" significa um grupo monocíclico pentagonal ou hexagonal ou um grupo bicícli-co, contendo 1 ou mais heteroãtomos de azoto, oxigénio ou enxo fre, grupo este que pode ser, eventuSlmente, substituído por 1 ou 2 grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, piridilo ou ãto mos de cloro ou flúor.
Exemplos de tais grupos heteroaromáticos são os grupos piridinilo, imidazolinilo, tienilo, 2-clorotienilo, 2-(pi-ridil)-tienilo, 2-feniltienilo,furilo, pirimidinilo, oxazoli-nilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotienilo e benzofuranilo.
Dm grupo preferido de compostos de formula geral (I) compreende aqueles nos quais o símbolo representa um ãtomo de hidrogénio, os símbolos R2-R5 rePresentam/ cada um, um grupo metilo e o símbolo A tem õ significado definido para A' ou, de preferência, um grupo de férmula geral -CsC-Rg.
Um grupo, ainda mais preferido, de compostos de fórmula geral (I) compreende aqueles nos quais o símbolo R.^ repre senta um ãtomo de hidrogénio, os símbolos R2~R5 rePresentam/cã da um, um grupo metilo e o símbolo A representa o grupo de for mula geral-'CSC-Rg,. na qual o símbolo Rg representa um grupo, insubstituído, fenilo, tienilo, benzotienilo ou piridinilo ou um grupo fenilo substituído.
Outro gruppt ainda mais preferido, de compostos de fórmula geral (I) compreende aqueles nos quais o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, os símbolos R2-R5 rePresen_ tam, cada um, um grupo metilo e o símbolo A tem o significado definido para A1, em que o símbolo Y representa um átomo de azoto e os símbolos Rg a representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
Os compostos mais preferidos são: R-/* 2- (benzo/* b _7tien-3-i])-etinil/-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol; S-/" 2- (benzo/" b _7tien-3-il) -etinil J-3,4-dihidro-2,5,7,8-te-trametil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac- £1- (benzo/* b ^tien-3-il) -etinil ^7-3,4-dihidro-2,5,7,8-te-trametil-2H-li;-benzopiran-6-ol; R-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/* (2-tienil)-etinilJ-2H-rI-benzopiran-6-ol; S-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/* (2-tienil)-etinil J/-2E-1--benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/" (2-tienil>-etinil J-2H--l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2-(furo/- 3,2-b _7piridin-2-il)-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-2-(2-benzofuranil)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l--benzopiran-6-ol; e rac-3,4-dihidro-6-hidròxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran--2-i1)-7-metoxi-benzofurano-5-metano1.
Outros compostos preferidos são: rac-/“2-(benzo/"b „7tien-2-il)etinil/7-3,4-dihidro-2,5,7,8-te- trametil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/’ 2-(3-piridinil)-etinil/ -2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(2-feniletil)-2H-l-benzo-piran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(2-feniletinil)-2H-l-ben-zopiràn-6-ol; rac-3,4-dih±dro-2,5,7,8-tetrametil-2-/· 2-(2-tienil)-etil/-2H--l-benzopiran-6-ol; rac-4-,/* 2- (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H:-l-ben-zopiran-2-il>etil_7-l,2-benzenodiol; rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/' 2-(3-piridinil)-etil_7~ -2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/* 2-(2-piridinil)-etil -2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2- (5-iaetilfuro/* 3,2-b -/piridin-2-il) -2,5,7,8--tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol; e rac-2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopi-ran-2-il)-7-metoxi-5-benzofurancarboxaldeído.
Exemplos adicionais de compostos de formula geral (I) são: rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(2-hidroxifenil-etinil)--2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2-/" (4-hidroxi-3-propilfenil)-etinilJ-2,5,7,8 -tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-2-/· (3-acetiloxi-4-metoxifenil>etinil .7-3,4-dihidro--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol;
Ester metílico do ácido rac-5-/" (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8--tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)-etinil,7-2-hidroxibenzõico? rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2- { £ 5-(2-piridinil)-2--tienil „7-etinil}-2H-l-benzopiran-6-ol? rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2- { £ 4-(3-piridinil)-fe-nil J7-etinil}-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil~2-/' (2-piridinil)-etinilJ--2H-l-benzopiran-6-ol; rac-2-/* (5-butil-2-tienil)-etinil_7-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/’ (3-quinolinil)-etinil^--2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/"(l-naftalenil)-etinil/--2H-l-benzopiran-6-ol; rac-2-{ £ 3-acetiloxi-4-(fenilmetoxi)-fenil_7-etinil}-3,4--dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2- { £ 3-hidroxi-4-(fenilmetoxi)-fenil_7-eti-nil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-2-/" (3-acetiloxi“4-metõxifenil)-etil _/-3,4-dihidro-2,5,7,8--tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-2-/“ (3-acetiloxi-4-metoxi.fenil)-etinil .7-3,4-dihidro--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2- {£ 5-(2-piridinil)-2--tienil^-etil}-2H-l-benzopiran-6“Ol; -8- rac-3, 4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{/" 5-(2-piridinil)-2-tie-nil_7-etinil}-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-4-/“ 2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzo piran-2-il)-etil.7-1,2-benzenod±ol-2-acetato; cloridrato de rac- 2-^5-(aminçmétil)”2-hidroxi-3-metoxifenil _7-etil}--3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-1-/"2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzo piran-2-il)-6-hidroxi-7-propilbenzofuran-5-il _7-etanona; rac-3-/* (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzo-piran-2-il)-etinil-7-4-hidroxi-5-metoxibenzaldeído; rac-3-/~ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzo-piran-2-il)-etinil _7-4-hidroxi-5-metoxibenzaldeído-oxima; rac-3-/" (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzo-piran-2-il)-etinil ./-4-hidroxi-5-:metoxibenzeno!metanol; rac-2-/" (2-aminofenil)-etinil_7“3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrame-til-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-2,2,2-trifluoro-N-{2-/" (3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil--2H-l-benzopiran-2-i1)-etinil_/-fenil}-acetamida; rac-3,4-dihidro-2-/" (3-metoxifenil)-etinil J-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-3,4-dihidro-2-/~(3-metoxifenil)-etinil_7-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-2-{/" 3- (trif luorometil) -fenil J^-etinil}-3,4.-dihidro--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-2-/" (3,4-difluorofenil)-etinil J^-3,4-dihidro-2,5,7,8-te-trametil-2H-l-benzopiran-6-ol; 9- rac-3,4-dihidro-2-/· (4-isoquinolinil)-etinilJ-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol; cloridrato hidratado de rac-2-/" (3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxa-zin-6-il)-etinilJ-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzo-piran-6-ol; rac-/- (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopi-ran-2-il)-etinil_7-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ona; rac-3,4-dihidro-2-/· 2-(3-metoxifenil)-etil_/-2,5,7,8-tetrame-til-2H-l-benzopiran-6-ol; rac-2-/' 2-(5-butil-2-tienil)-etil_7-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetra metil-2H-l-benzopiran-6-ol; e éster metílico do acido rac-5-/*2-(3,4-dihidro-6-hidroxi~ -2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)-etil_7-2-hidroxiben zõico.
Os compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se por meio. de: a) reacção de um composto, de fórmula geral
(II) com um composto de fórmula geral R^X, na qual o símbolo X representa um átomo de bromo ou de iodo ou um grupo trifluorome tilsulfoniloxi e os símbolos a Rg têm o significado, definido antes, ou b) hidrogenação de um composto de fórmula geral (I) , na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -C5C-R., 6 c) isolamento de um composto de fórmula geral (I) obtido por meio da reacção a) em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -C=C-Rg^ e o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral
) sob esta forma ou na forma do correspondente composto de fõr mula geral (I) , na qual o símbolo A tem o significado definjl do para A'; d) eventualmente, conversão de um composto obtido em a), b) ou c) em um sal. A reacção a) anterior efectua-se na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, dicloreto ou diacetato de bis(trifenilfosfina) paládio e na presença de um excesso de um receptor de protões, por exemplo, trietilano e, eventualmente, no seio de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) ou dimetilfor-mamida, a uma temperatura compreendida entre próximo da temperatura ambiente e cerca de 100°C. 0 composto resultante de fórmula geral (Ia), na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -C=C-Rg, pode ser recuperado utilizando-se processos conhecidos, por exemplo, cristalização, destilação, cromatografia e similares. A hidrogenação b) pode efectuar-se utilizando-se um catalisador de metal nobre, tal como paládio, platina ou níquel, convenientemente na presença de um dissolvente inerte, por exemplo, um alcanol, tal como etanol, um éter tal co mo THF ou ácido acético, a uma temperatura compreendida entre próximo da temperatura ambiente e cerca de 50°C e a uma pressão de cerca de 1 a 20 atm., de preferência à pressão atmosférica. 0 composto obtido de fórmula geral (I), na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -CH2CH2-R7, pode recuperar-se utilizando processos conhecidos, por exemplo, cristalização e cromatografia.
Na reacção b) forma-se um composto intermédio de fórmula geral (I), na qual o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -CH=CH-R7. Pode preparar-se, também,utilizan do-se um catalisador de Lindlar ou paládio sobre carvão, na presença de um veneno de catalisador, tal como tiofeno e, depois, recuperar-se por meio de cromatografia ou de cristalização.
Um composto de fórmula geral (I) obtido por meio da reacção a) e em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -C=C-Rg^ e o símbolo Rg^ tem o significado definido antes, pode separar-se a partir da mistura reaccional ou sofrer, in situ, uma conversão no correspondente composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo A tem o significado definido pela A', por meio da reacção intramolecular do grupo hidroxi com a ligação tripla. Em ambos os casos o composto obtido de fórmula geral (I) pode recuperar-se utilizando-se processos conhecidos, por exemplo, cristalização ou cromatografia. -12-
Os compostos iniciais de formula geral (II) podem preparar-se, por exemplo, como se descreve nos Esquemas Reac-cionais 1 e 2.
No Esquema Reaccional 1, os compostos de fórmula geral (V) podem resolver-se nos seus enantiómeros pelo método convencional para resolução de álcoois.0 método preferido consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral (V) com anidrido ftãlico na presença de uma amina terciária para formar o correspondente composto de fórmula geral (VI). Note -se que os compostos de fórmula geral (V) podem preparar-se mediante reacção de um dos compostos de fórmula geral (IV), que são compostos conhecidos ou que podem preparar-se de acordo com processos conhecidos, com acetileto de lítio. Os restantes compostos de fórmula geral (V) podem isolar-se por meio de métodos convencionais, por exemplo, cristalização ou cromatografia. Os hemiftalatos de fórmula geral (VI) possuem um grupo carboxi livre que pode reagir com uma amina optica-mente activa, convencionalmente utilizada para a resolução.
As aminas opticamente activas, preferidas, são as o<-metilben zilaminas enantiómeras. A mistura de diastereõmeros de sais formada mediante reacção do grupo livre do ácido carboxílico do éster com uma amina opticamente activa pode separar-se por meio de cristalização. Após separação dos sais dias ter eo^L sómeros, eles convertem-se nos ácidos livres de fórmula geral (Via) e fórmula geral (VIb) por meio de tratamento com ácido aquoso. ... _/... ESQUEMA REACCIONAL 1
VI
em que os símbolos R2, R3' R4 e R5 têm ° significado definido antes. -14 f .%
No Esquema Reaccional 2, os compostos de fórmula geral (Via) e fórmula geral (VIb) podem converter-se nos res-pectivos compostos de fórmulas gerais (Ha1) e (Ilb1) por meio da hidrólise esterea convencional utilizando-se hidróxido de sódio aquoso."Os álcoois intermédios resultantes, de preferência não se isolam, mas ciclizam-se directamente nos compostos de fórmulas gerais (Ha') e (Ilb1) por meio de tratamento com ácido na presença de uma quantidade catalítica do ião férrico.
Os compostos de fórmulas gerais (lia") e (Ilb') podem converter-se, respectivamente, nos compostos de fórmulas gerais (lia'') e (Ilb") por meio da reacção com halogenetos alcanoílo inferior de fórmula geral R" Z ou anidridos de fórmula geral (Rn )^0. Esta reacção efectua-se no seio de um dis solvente orgânico inerte, por exemplo, THF ou cloreto de me-tileno, na presença de um agente de fixação de ácido, tal como, piridina, 4-dimetilamino-piridina ou trietilamina.
Os enantiómeros de fórmula geral (lia"), (Ilb1), (lia" ) e (Ilb" ) podem reagir com compostos de fórmula geral RgX para se obterem os correspondentes compostos enantiómeros de fórmula geral (I). • · · J. · · -1 ESQUEMA REACCIONAL 2
-1 HOOC
HOCC
l.OH
V R'*Z ou (R")20
em que o símbolo RM representa um grupo alcanoílo inferior, o símbolo Z representa um ãtomo de halogêneo e os símbolos R^R^/R^ e Rçj têm o significado definido antes.
Os sais dos compostos de formula geral (I), que possuem um grupo carboxi, preparam-se por meio da reacçao com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
Bases apropriadas incluem hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, hidróxido de sódio ou de cálcio, carbonato de sódio ou de potássio, amoníaco, aminas, tais como mono-,dl· ou trialquilaminas, por exemplo, metilamina, dietilamina ou trietilamina; aminas hete-rocíclicas contendo átomos de azoto, por exemplo, piperidina.
Sais dos compostos de fórmula geral (I), que possuem uma função básica, preparam-se por meio da reacção com ácidos inorgânicos ou orgânicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como ácido clorídrico, ácido azõtico, ácido fosfórico, ácido sulfurico, ácido acético, ácido succínico, ácido fõrmico, ácido metano-sulfônico ou ácido p-tolueno-sul-fónico.
Os compostos de fórmula geral (I) mostram actiyida-de como inibidores da 5-lipoxigenase e inibem a peroxidação lipídica. São, pois, uteis no tratamento de doenças causadas ou agravadas pelo metabolismo oxidativo excessivo do. ácido araquidónico, pelo ciclo da 5-lipoxigenase, e no tratamento de inflamações, artrites, alergias, asma e psoríase. Os compostos de fórmula geral (I) podem utilizar-se, também, para evitar a peroxidação dos lípidos e, assim, proteger as membra nas lipídicas do "stress" oxidativo.
TESTE IN VITKO PARA OS INIBIDORES DA £5 -LIPOXIGENASE
Testaram-se os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção acerca do seu efeito sobre a Δ -lipoxige-nase das células leucêmicas (RBL-1) basõfilas dos ratos. 5
Obtiveram-se as preparações de Λ -lipoxigenase a partir de células RBL-1 por meio de dilaceração, utilizando--se um homogenizador e centrifugação dos resíduos celulares. Para um ensaio típico da enzima, prê-incubou-se a preparação de 5-LO com o medicamento ou com o veículo e, depois, adicio nou-se ácido araquidonico para iniciar a actividade de 5-LO.
Mediu-se a quantidade de 5-HETE formada, durante a reacção enzimãtica, por meio de radioimunoensaio. A concentração inibitória dos compostos testados, que provocaram uma inibição de 50% (CI-50) da formação de 5--HETE no controlo, está indicada no Quadro I.
Teste do Edema: da Orelha do Murganho (In Vivo)
Os compostos da presente invenção foram testados, também, no Teste do Edema da Orelha do Murganho. Em este sistema de modelo animal, a aplicação do ácido araquidonico na orelha provoca o rápido desenvolvimento do edema: veja-se J. Invést. Dermatol., 80 (1983),48, e Advances in Inflammation Research, 11 (1986), 57.
Ao efectuar o teste, formaram-se grupos de murganhos do seguinte modo: (1) grupo de controlo, no qual não se aplicou ácido araquidonico nem o composto do teste; (2) grupo tratado com ácido araquidonico, no qual não se aplicou o composto do teste e (3) grupo tratado, no qual se aplicou o composto do teste, em primeiro lugar, e depois, o ácido ara-quidónico. 0 composto do teste, dissolvido em acetona, foi aplicado na superfície dorsal da orelha direita do murganho com dose. variável fflo composto do teste. 0 ácido araquidonico foi aplicado, topicamente, do modo anterior para as áreas da -lfr- orelha pré-tratadas. Determinou-se a formação do edema por meio de pesagem de amostras do tecido da orelha de cada murganho r assim tratado. Calculou-se a percentagem de inibição da formação do edema na orelha * do seguinte modo:
Peso do grupo do' ácido' araquidónico - Peso do grupo: do' teste X 100
Peso do grupo do acido araquidónico - Peso do grupo de controlo
Os dados para o composto da presente invenção, neste teste, estão indicados no Quadro I.
Teste, in vitroy dos' Agentes Anti-peroxidantes 0 sistema do teste emprega a hipoxantina-xantina 3+ oxidase (XO)-Fe ADP. como gerador de radicais livres e fos-foglicêrido purificado da membrana cardíaca do rato nativo, como substrato. Mede-se a quantidade de malondialdeído (MDA) formada por meio de peroxidação lipídica, como a formação "net" de ácido tiobarbiturico (TBA)-material reactivo.
Os dados para os compostos da presente invenção, neste teste, estão referidos no Quadro I para a percentagem de inibição da peroxidação lipídica (CIj-q) que se calculou por meio de: % de inibição da peroxidação = 1
Medicamento f-n, -Medicamenton,- X ioo 60'
V
T
Medicamento^= equivalentes de MDA produzidos após 60 minutos com o gerador de radicais livres + substância do teste. 9-
MedicamentOQ, = equivalentes de MDA produzidos apôs 0 minutos com o gerador de radicais livres + substância do teste.
TgQ, = equivalentes MDA totàis produzidos sem subs tância do teste, ao fim de 60 minutos.
Tq, = reactividade de TBA endógeno da mistura reac- cional apôs 0 minutos. • * · /... -20-
QUADRO 1
Me
R6 EX. Inibição da pe rpxidação lipí dica CI-50()iM) Inibição de 5-Lo CI-50 (nM) % de Inibi ção do Ede ma da orelha 1 mg por via tõpica Fenilo 1 0,65 40 45 2-HO-fenilo 50 0,7 6 2-HO-3-MeO-5-CHO-£enilo 28 > 1 130 2-H0-3-Me0-5-CH20H-fenilo 29 >1 130 2-HO-3-MeO-5-CH=NOH-feni- lo 30 >1 160 2-H2N-fenilo 40 >1 20 2-F3CCONH-fenilo 44 10 3-MeO-fenilo 22 >1 170 3-F^C-fenilo 35 0,8 190 15 3-AcO-4-MeO-fenilo 20 >1 24 S-AcO-^-PhCH^O-fenilo 41 0,48 32 31 3-H0-4-PhCH20-fenilo 43 0,37 24 31 3,4-F2_fenilo 36 >1 120 3-MeOOC-4-HO-fenilo 23 0,9 160 4-(3-Piridinil)fenilo 24 o 00 160 -21- 'QUADRO 1 Γ. 2-Tienilo, RS 4 0,9 23 61 2-Tienilo, R 5 0,8 15 66 2-Tienilo, S 13 >1 17 32 5- (2-Piridinil)-2- tienilo 26 0,55 160 3-Benzo(b)tienilo, RS 16 0,56 1,6 62
R6 EX. Inibição da Inibição de % de Inibição peroxidação 5-LO CI-50 do Edema da lipídioa (iM) Orelha CI-50()M) 1 mg por tópica via 3-Benzo(b)tienilo, R 17 3-Benzo(b)tienilo, S 18 2-Benzo(b)tienilo 19 2-Piridilo 15 >1 16 18 3-Piridilo 14 0,6 40 20 3-Quinolinilo 33 0,85 160 4-Isoquinolinilo 34 >1 1000 2-(5-Butil)tienilo 31 0,55 1000 24 4-HO-3-propil-fenilo 37 >1 1-Naftilo 39 >1 500 3,4-Dihidro-4-trifluoro--acetil-2H-l,4-benzoxazi-nil-6 45 45 3,4-Dihidro-2H-l,4-benzo-xazinil-6, HC1 47 18 4-Metil-2H-l,4-benzoxazin--3(4H)-ona-6-ilo 48 0,75 32 QUADRO 1 (cont.)
I %
Me
Ib' % de Inibição do Edema da Orelha 1 mg por via tópica R, EX. Inibição da Inibição de peroxidação 5-LO lipídica CI-50(nM) CI-50 (jiM)
Fenilo 56 >1 110 64 2-Tienilo 57 >1 50 41 2-Piridilo 58 0,7 60 31 3-Piridilo 59 0,5 30 48 3-AcO-4-MeO-fenilo 60 >1 56 3,4-Dihidroxifenilo 61 >1 15 55 3-Meo-fenilo 62 >1 120 3-MeOOC-4-HO-fenilo 63 >1 80 4-(3-Piridil)-fenilo 64 >1 46 5-(2-Piridil)-2-tienilo 65 >1 170 5-Butil-2-tienilo 66 >1 140 3-AcO-4-HO-fenilo 67 38 2-HO-3-MeO-5-CH2NH2--fenilo, HC1 68 1 70 Y Substituintes R8' R9' R10 QUADRO 1 (cont.)
Me
EX. Inibição da peroxidação lipídica CI-50 (jjM.)
Inibição de 5-LO CI-50(nM)
% de Inibição do Edema da orelha 1 mg por via tópica N Η, Η, H 52 N 5-metilo, Η, H 51 CH Η, Η, H 50 CH 5-CHO, 7-MeO, H 54 CH 5-HOCH2, 7-MeO, H 55 CH 5-Acetilo, 6-HO, 53 7-propilo 0,95 18 49 >1 3 69 1,0 12 68 1 40 0,85 3 0,6 17 54 -25 \ \
Um composto de fórmula geral (I) , um seu enantiõme-ro ou um seu sal ou uma composição contendo uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal, podem administrar-se por meio de métodos bem conhecidos na técnica. Assim, um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal podem administrar-se, isoladamente, ou com outros agentes farmacêuticos, por via oral, parenteral, rectal ou por inalação, por exemplo, sob a forma de um aerossol, pÕ micropulverizado ou solução nebulizada.
Para a administração oral, o composto descrito pode administrar-se sob a forma de comprimidos, capsulas, por exemplo, em mistura com talco, amido, açúcar de leite ou outros ingredientes inertes, isto ê, veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sob a forma de soluções aquosas, suspensões, elixires ou soluções alcoólicas aquosas, por exemplo, em mistura com açúcar ou outros agentes edulcorantes, agentes correc tivos do sabor, agentes corantes, agentes de espessamento e outros excipientes farmacêuticos convencionais, ou sob a forma de pérolas para administração oral. Para administração parenteral, o composto desejado pode administrar-se sob a forma de soluções ou suspensões, por exemplo, uma solução aquosa ou uma solução em óleo de amendoim ou uma suspensão em óleo de amendoim, utilizando-se excipientes e veículos convencionais para este modo de administração. Para administração em aerossóis, os compostos podem dissolver-se no seio de um dissolven te apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, álcool etílico ou combinações de dissolventes miscíveis, e ser misturados com um propulsor aceitável sob um ponto de vista farmacêutico. Tais composições em aerossol são -26-
embaladas para utilização em um contentor pressurizado munido de uma válvula de aerossol apropriada para a libertação da composição pressurizada. De preferência, a válvula de aerossol ê uma válvula doseadora, isto é, uma válvula que, ao ser activada, liberta uma dose eficaz, pré-determinada, da composição do aerossol. Para a administração rectal, o composto desejado pode administrar-se sob a forma de supositórios, utilizando-se um veículo de material inerte, manteiga de cacau e si milares. Para administração tópica, os compostos de fórmula ge ral (I) podem incorporar-se em pomadas, cremes, loções, géis e similares. Em geral, as soluções, as pomadas e cremes que são úteis de acordo com a presente invenção incluem formulações que contêm bases do tipo absorventes, solúvel em água ou de emul são, tais como vaselina, lanolina, polietilenoglicóis ou similares.
As soluções apropriadas poderão conter os compostos de fórmula geral (I) dissolvidos em um dissolvente, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como polietilenoglicol ou similares.
LoçÕes apropriadas incluem soluções verdadeiras para formulações aquosas ou hidroalcoólicas que contêm partículas finamente divididas. As loções podem conter agentes de suspensão ou de dispersão, tais como derivados celulósicos, por exemplo, metilcelulose, etilcelulose ou similares. Os géis poderão ser composições, tipicamente, semi-sõlidas preparadas por meio de gelificação. de uma solução ou de uma suspensão de um composto de fórmula geral (I) no seio de um veículo aquoso ou anidro, apropriado, utilizando-se um agente gelificante tal como carboxipolimetileno ou similares e, depois, neutrali zação até â consistência conveniente com um hidróxido de me- -27 tal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio e uma amina, por exemplo, polietilenococoamina. As composições farmacêuticas tópicas que contêm -um composto de fórmula geral (I) podem, também, ser formadas para incluírem ingredientes convencionais, tais como agentes conservantes, estabilizadores, molhan tes, emulsionantes, tampões e similares, em quantidades convencionais ajustadas para necessidades particulares e que são, facilmente, determinadas pelos especialistas na matéria.
Na pratica da invenção, a dose de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal a administrar e a frequência de administração estarão dependentes da potência e duração da actividade do composto particular de fórmula geral (I) ou do sal a administrar e da via de administração, assim como da gravidade da situação, idade do mamífero a tratar e simila res. As doses orais de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal consideradas para utilização na prática da invenção estão compreendidas entre cerca de 25 e cerca de 1000 mg por dia, de preferência entre cerca de 25 e cerca de 250 mg, em dose unica ou em várias doses.
Os exemplos, que se seguem, ilustram a invenção. To das as temperaturas são em graus Celsius, salvo indicação em contrário. EXEMPLO 1
Desgasificou-se com árgon, durante 10 minutos, uma mistura de 2,3g de rac-3,4-dih.idro-2-etinil-2,5,7,8-tetrame-til-2H-l-benzopiran-6-ol, 3,06g de iodobenzeno, 0,39g de tri-fenilfosfina, 95 mg de iodeto cuproso, 3 ml de trietilamina e 100 ml de acetonitrilo. Depois, adicionaram-se 110 mg de ace- -28- -28-
tato de paladio e agitou-se sob argon, continuamente, durante 3 horas. Evaporou-se a mistura reaccional, sob pressão reduzida, e partilhou-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução saturada de hidrógeno carbonato de sódio aquoso. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o composto impuro sobre 100 g de gel de sílica utilizando-se cloreto de metileno como eluen te. Reuniram-se as fracções puras e evaporaram-se e cristalizou-se o resíduo em hexano para se obterem 2,1 g (68%) de rac -3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-feniletinil-2H-l-benzopiran--6-ol com p.f.:109°-111°C. Recristalizou-se a amostra analítica em hexano e obteve-se o p.f. 111°-113°C. A preparação do composto inicial esta descrita no
Exemplo 2. EXEMPLO 2
Rac-3,4-dihidro-2-etini1-2,5,7,8-tetrameti1-2 H-1-benzopiran-6-o1
Desgasificou-se com ãrgon uma solução de 50 g de rac-5-/* 2,5-bis(acetiloxi)-3,4,6-trimetilfenil J7-3-metil-l--pentin-3-ol £ H.Mayer et al., Helv. Chimica Acta, 67, (1963), 650 J- em 250 ml de metanol. Adicionou-se uma solução de 25 g de hidróxido de sódio em 30 ml de água e aqueceu-se a mistura sob refluxo, em atmosfera de ãrgon, durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional com âgua gelada enquanto se adicionava uma mistura de 25 ml de ácido sulfúrico concentrado em 125 ml de metanol. Apôs a adição de 0,5 g de cloreto fêrrico trihidratado, aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 18 horas. Depois, partilhou-se entre cloreto de metileno e uma so- -29- -29-
lução aquosa de carbonato de sódio a 10%. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se, parcialmente, sob pressão reduzida. Adicionou-se hexano e, depois, concentrou-se a solução e arrefeceu-se para a cristalização. Recolheram-se os cristais e lavaram-se com hexano para se obterem 31g (89%) de cristais esbranquiçados com p.f.: 112°-114°C. A preparação do composto inicial está descrita no
Exemplo 3. EXEMPLO 3
Rac-5-/~ 2', 5-bis (acetiloxi) -3,4,6-trimetilfenil· _7-3-metil-l--pentin-3-ol
Recolheram-se 17,6g de gás acetileno em 350 ml de tetra hidrofurano â temperatura de -78°C. A esta solução, sob ãrgon, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 387 ml de n--butil-lítio (1,6M em hexano) a uma velocidade de modo a manter a temperatura interior compreendida entre -80° e -65°C. Depois, adicionou-se, gota a gota, a solução, â temperatura de -70°C, a 64,33g de 4-(2,5-diacetiloxi-3,4,6-trimetilfenil-butan-2-ona em 300 ml de THE, durante 45 minutos. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura de -70°C, durante 1 hora, e depois interrompeu-se o arrefecimento. Quando a temperatura da mistura reaccional atingiu -30°C, adicionaram-se, gota a go ta, 500 ml de água e, depois, 50 g de cloreto de amónio. Depois, desgasificou-se a mistura, com azoto e deixou-se retomar a temperatura de 25°C. Após 30 minutos, extraiu-se a mis- / tura com 2x500 ml de éter. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos, filtraram-se e concentraram-se para se obterem 76 g de um óleo. Dissolveu-se este em 25 ml de CH2C12 e 25 ml de éter â temperatura de 30°C. Depois, adicionaram-se 125 ml de hexano e fez-se uma sementeira da solução e arrefeceu-se â temperatura de cerca de 4°C, durante 18 horas.Recolheu-se o sõlido resultante, lavou-se ccon éter e secou-se durante 20 horas para se obterem 54,9 g de rac-5-/" 2,5-bis(acetiloxi)--3,4,6-trimetilfenil_7-3-metil-l-pentin-3-ol; p.f.: 116°-118°C. Ccncentrou-se a solução-mãe para se obterem 19 g do composto em título, sob a forma de um ôleo, que se cristalizou como se descreveu antes, com Cl^C^/êter/hexano para se obterem 13,3g do composto em título, sob a forma de um sólido branco, para um rendimento·total de 68,2 g (97% de rendimento). EXEMPLO 4
Por analogia com o Exemplo 1, a partir de 4,6 g de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran--6-ol, 6,3 g de 2-iodotiofene, 0,8 g de trifenilfosfina, 0,19g de iodeto cuproso, 6 ml de trietilamina e 200 ml de acetoni-trilo, obtiveram-se, após cristalização em iter/hexano, 3,5 g (56%) de rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/' (2-tienil)--etinil_7-2H-l-benzopiran-6-ol, p.f.: 112°-114°C. EXEMPLO 5 (R) -3,4-dihidro-2·, 5,7,8--tetrametil-2·-/' (2-tienil) -etinil J-- 2H - 1- ben z opi-r an- 6 - o 1
Preparou-se este composto opticamente actiyo, como no Exemplo 4, a partir de (R)-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8- -tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol; p.f.: 133°-135°C (éter/he-25 o xano), Ml = -36,8υ (c=l,056 em MeOH).
Preparou-se o composto inicial opticamente activo pela resolução descrita nos Exemplos 6 a 12. EXEMPLO 6
Agitou-se â temperatura de 25°C, durante 3 horas, uma mistura de 21,25 g de rac-5-/“2,5-bis(acetiloxi)-3,4,6--trimetilfenil_7-3-metil-l-pentil-3-ol, 12,12 g de trietila-mina, 2,44 g de 4-dimetilaminopiridina e 11,84 g de anidrido ftãlico em 100 ml de diclorometano e depois aqueceu-se sob refluxo durante 10 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional â temperatura de 25° e diluiu-se com êter dietílico. Lavou-se a solução com HCl 1,0 N. Extraíu-se a fase aquosa com êter dietílico. Extrarram-se as fases orgânicas com hidróxido de amónio 1,0 N. Reuniram-se os extractos básicos aquosos, arre feceram-se e acidificaram-se atê pH 5,0 com HCl 6,0 N. Depois, extraíram-se com diclorometano. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04· A filtração e a eliminação do dissolvente originaram um resíduo oleoso. Adicionou-se este produto a êter dietílico e evaporou-se o dissolvente, como se descreveu antes, para se obter uma espuma que, depois, se secou para se obterem 31 g do éster 3-</~ 2,5-bis (acetiloxi)-3,4,6-trimetil-fenil J^-l-etinil-l-metilpropílico do ácido rac.-benzenodicar-boxílico. ' EXEMPLO 7 A uma solução de 27,00 g de éster 3-/“ 2,5-bis(acetiloxi) -3 ,4,6-trimetilfenil J7-l-etinil-l-metilpropílico do ácido rac.-l,2-benzenodicarboxílico em 50 ml de etanol a 95%, adicionaram-se 7,02 g de (S) - (-) -zx-metilbenzenometanamina em 250 ml de éter dietílico. Agitou-se a solução resultante â temperatura de 25°C e, depois, arrefeceu-se até â cristalização. Depois, agitou-se â temperatura de 0°C e recolheram-se os cristais que se secaram para se obterem 16 g de um sólido branco. Dissolveu-se este em 50 ml de etanol a 95% e 150 ml de éter dietílico. Conservou-se a solução â temperatura de 25°C e cristalizou-se. Depois, agitou-se â temperatura de 0°C durante 1 hora, recolheram-se os cristais, e secaram-se â temperatura de 25°C (0,5 mm Hg durante 24 horas) para se obterem 10,1 g do sal de (S)-tf-metilbenzenometanamina do éster 2,5-bis(acetiloxi)-3,4,6-trimetilfenil_7-l-etinil-l-me-tilpropílico do ácido (S)-1,2-benzenodicarboxílico (1:1), sob a forma de um sólido branco (30% de rendimento a partir de compostos:, inèciais racémicos) ; p.f.: 162°-165°C. EXEMPLO 8
Evaporou-se a solução-mãe recuperada do Exemplo 7 para se obter um resíduo oleoso que se juntou a 100 ml de éter dietílico e se tratou com 100 ml de HCl 1,0N. Agitou-se a mistura durante 30 minutos. Separou-se a camada de éter e, depois, lavou-se com 2x100 ml = 200 ml de HCl 1,0N e 100 ml de água. Voltou a extrair-se a fase aquosa com 100 ml de éter dietílico. Reuniram-se os extractos etéreos, secaram--se sobre MgSO^ e filtraram-se. A este filtrado etéreo ádi cionaram-se 50 ml de etanol a 95% e, depois, 5,2 g (0,043 moles) de (R) - (+) -íK-metilbenzilamina. Agitou-se a solução â temperatura de 0°C durante 1 hora e recolheu-se a substância cristalina resultante mediante filtração para se obterem, aproximadamente, 18 g de um sólido branco. Recris-talizou-se em 50 ml de etanol e 150 ml de éter dietílico (como se descreveu no Exemplo 7) para se obterem 11,04 g do sal de (R) -Oí-metilbenzenometanamina do éster 3-/“ 2,5-bis(ace-tiloxi) -3,4,6-trimeti.lfenil JP-l-etinil-l-metilpropílico do ácido (S)-1,2-benzenodicarboxílico (1:1) (32,8% de rendimento); p.f.: 163°-166°C; £oeJ^= + 9,6° (c=l,03, C?H,.0H) . D Z 3 ' EXEMPLO 9
Agitou-se, vigorosamente, durante 1 hora, à temperatura de 25°C, uma mistura de 110 g (0,17 mole) do sal de (S)-ítf-metilbenzenometanamina do éster 3-/"2,5-bis(acetiloxi)--3,4,6-trimetilfenil_7-l-etinil-l-metilpropllico do ácido (S)-1,2-benzenodicarboxílico (1:1), 400 ml de HC1 1,0N e 40 ml de CH2CI2 éter (1:9) . Depois, extraiu-se com éter (2x200 ml). Reuniram-se os extractos de éter, lavaram-se com 200 ml de HC1 1,0N e 200 ml de água e secaram-se sobre MgSO^ anidro. A evaporação do éter In vácuo originou um solido que, depois, se secou à temperatura de 25°C/0,5 mm Hg durante 16 horas para se obterem 80,59 g do éster 3-/'2/5_bis(acetiloxi)--3,4,6-trimetilfenil_7-l-etinil-l-metilpropílico do ácido (S)-(+)-1,2-benzenodicarboxílico, sob a forma de uma espuma branca; £°0^=· + 15,95° (c=0,96, etanol) . EXEMPLO 10 Éster 3-£ 2-bis (acetiloxi) -3,4,6-trimetilfenil J^-l-etinil-l--metilpropílico do ácido (R)-(-)-1,2-benzenodÍcarboxílico
Preparou-se o composto em título a partir do sal de (R) -0c-metilbenzenometanamina do éster 3-/“ 2,5-bis (acetiloxi)-3,4,6-trimetilfenil __7-l-etinil-l-metilpropílico do acido (R)-1,2-benzenodicarboxxlico (1:1) pelo processo descri to no Exemplo 9. 0 composto apresentou-se sob a forma de uma J2 5 o espuma branca: £<*/ = -15 ,98 (etanol) .
D EXEMPLO 11
Dissolveram-se 48 g (0,1 mole) de éster 3-/"2,5--bis(acetiloxi)-3,4,6-trimetilfenil_7-l-etinil-l-metilpropí-lico do ácido (S)-1,2-benzenodicarboxílico em 250 ml de álcool metílico e desgasificou-se com ãrgon. A esta solução, adicionaram-se, gota a gota, 150 ml (0,9 mole) de NaOH 6N. Depois, aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora, arrefeceu-se â temperatura de cerca de 4°C e acidificou-se até pH 1,5 com 150 ml de 5,6N. Adicionaram-se 200 ml de MeOH e 0,2 g de cloreto fêrrico trihidratado.JAqueceu-se à mistura reaccional sob refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se â temperatura de 25°C e adicionaram-se 500 ml de água. Extraíu-se a mistura com 3x300 ml de éter dietílico. Reuniram-se os ex-tractos de éter, lavaram-se sucessivamente com 3x300 ml de iima solução saturada de hidrogeno carbonato de sõdio, 3x300 ml de HC1 IN e 3x300 ml de água e secaram-se sobre MgSO^ anidro. Apôs filtração, passou-se a solução etérea através de uma pequena camada de 500 g de forisil que, depois, se lavou com 500 ml de éter. A evaporação do éter In vácuo originou 23 g de um sólido alaranjado - cor de canela. A cristalização deste produto com tolueno/hexano (1:5) originou 15,62 g de (S)-(+)-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil--2H-l-benzopiran-6-ol, sob a forma de agulhas: p.f.: 109o--114°C, £°^]^= + 53°,46 (c=0,997,CHC13) . Obteve-se também,
uma segunda colheita de 2,94 g deste composto; p.f.: 108°-117°C
+ 53°,63 (c=0,985,CHC1-.) . Obteve-se um rendimento to-D J tal de 18,56 g (80,5%) do composto. EXEMPLO 12 (R) - (+) -3 ,.4-dihidr.a-2-e.t.ini.l-2,5,7,8-tetrame.ti.l-2H-l-benzopi-ran-6-ol
Baseando-se no processo descrito no Exemplo 11, prepararam-se 18,1 g de (R)-(+)-3,4-dihidro-2-et±nil-2,5,7,8-te-trametil-2H-l-benzopiran-6-ol com um rendimento de 78% a partir de 48 g do éster 3-£ 2,5-bis(acetiloxi)-3,4,6-trimetilfe-nil _7-l-etinil-l-metilpropílico do acido (R)-1,2-benzenodi-carboxílico. Obteve-se o composto, sob a forma de agulhas brancas: p.f.: 109°-114°C, £o<J25=+55?T2 (c+1,001,CHC1?).
D J EXEMPLO 13 (S) -3,4-dihidro-2.,.5., 7,8-tetrame.ti.l-2-/' (.2-ti.eni.l.) -etini.l J--2H-1-benzopiran-6-ol
Obteve-se este enantiõmero como se descreveu no Exemplo 4, por meio da reacção de (S)-3,4-dihidro-2-etinil--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol do Exemplo 11 com 2-iodotiofeno. Isolou-se por cromatografia tal como ante-riormente, e cristalizou-se com iter/hexano para se obterem cristais incolores com p.f.: 131°-134°C.' + 34°,90 (c = 1,145 em MeOH) . 36- EXEMPLO 14
Rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-Z~ (3-piridinil)-etinilJ--2H-l-benzopiran-6-ol
Fez-se reagir 4,6 g de rac-3,4-dihidro-2-etinil--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol como se descreveu no Exemplo 4, com 4,74 g de 3-bromopiridina. 0 tempo de reac-ção foi de 18 horas. Isolou-se o composto por cromatografia sobre 150 g de gel de sílica utilizando-se 10% (v/v) de ace tato de etilo em cloreto de metileno, como eluente. A cristalização das fracções puras, reunidas, em acetato de etilo/ /hexano originou cristais esbranquiçados com p.f.i 172°-175°C. Recristalizou-se a amostra analítica em tetrahidrofurano/he-xano e determinou-se um p.f.:175°-178°C. EXEMPLO 15
Rac- 3,4:-dihidr o- 2,5-,7, -8 - te tr ame ti 1 - 2 -/* (2 -p iridinil) -et ini 1 J--2H-1-benzopiran-6-o1
Preparou-se este composto mediante reacção de rac--3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6--ol com 2-bromopiridina, como se descreveu no Exemplo 14. Isolou-se o composto por cromatografia, como no Exemplo 14, e cristalizou-se em acetato de etilo para se obterem cristais incolores com p.f.: 179°-181°C. ... /... -3 EXEMPLO 16
Rac-/ 2- (benzo/’ b_7tiof en-3-il) -etin.il _/- 3. ,4 - dihi.dr o - 2,5,7,8-tetrameti1-2 H-1-benzop1ran-6-ol
Desgasificou-se com ãrgon, durante 15 minutos, uma mistura de 4,6 g(20 mmoles) de rac-3,4-dihidro-2-etinil--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol, 6,4 g (30 mmoles) de 3-bromobenzo /fcytiofeno, 0,4 g de trifenilfosfina, 95mg de iodeto cuproso, 6 ml de trietilamina e 150 ml de acetoni-trilo. Depois, adicionaram-se 110 mg de acetato de paládio, mantendo-se a agitação â temperatura ambiente durante 4 dias. Evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida e partilhou--se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrógeno carbonato de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 200 g de gel de sílica utilizando-se cloreto de metileno/hexano (l:l;v/v), como eluen-te. A cristalização das fracçóes puras, reunidas, em éter/ /hexano deu 3,3 g (45,5%) de cristais incolores com p.f.: 123°-124°C. Observou-se, também, uma modificação com ponto de fusão mais baixoT 88°-91°C. EXEMPLO 17 S (+) -£ 2- (benzo/’ jj_/tiof en-3-il) —etinil J7—3·, 4:-dihidro-2,5,7,8--tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol
Preparou-se este enantiõmero, como se descreveu an-. teriormente, utilizando-se S(+)-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8- -tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol do Exemplo 11, como composto inicial. Isolou-se o composto, como se descreveu no Exemplo 16, por cromatografia, e cristalizou-se em metanol/ãgua para se obterem cristais incolores com p.f.: 58°-61°C e £o(.J = + 31 ,580 (c=l,045 em MeOH) . A recristalizaçao em he
D xano originou o composto isento de dissolvente, com p.f.: 91°-94°C e + 35°,0 (c=l,0104 em MeOH) . EXEMPLO 18 R- (-) -£ 2- (benzo/-^_/tiof en-3-il) -e.tin.il· j7-3.,.4-.dihldro-.2.,5,7,8--tetrameti1-2H-1-benzopiran-6-o1
Obteve-se este isômero õptico do composto descrito no Exemplo 17, mediante reacção de R-(-)-3,4-dihidro-2-etinil--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol do Exemplo 12 com 3--bromobenzo/"i>_7tiofeno, sob as condições descritas no Exemplo 16. Isolou-se o composto da mesma maneira e cristalizou--se em metanol/ãgua para se obterem cristais incolores çattTp.f.: 58°-61°C e /Ví7p5=-3o,llO(c=l,002 em MeOH). A recristalizaçao em hexano originou o composto isento de dissolvente com p.f. :87°-90°C e ,7o (c= =1,0775 em MeOH). EXEMPLO 19
Rac-^* 2- (benzo/*^,/tlof en-2-il) -etinil J-3,4-dihidro-2,5,7,8--tetrameti1-2H-1-ben zopiran-6-ol A reacção de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetra- metil-2H-l-benzopiran-6-ol com 2-bromobenzo £\>Jtiofeno, sob as condições descritas no Exemplo 16, apôs igolamento croma-togrãfico e cristalização em êter/hexano, originou cristais incolores com p.f.:120°-123°C. EXEMPLO 20
Rac-2-/* (3-acetiloxi-4-metoxifenil)-etinil J-3,4-dihidro-2,5, 7,8,-tetrametil-2H-l-benzopiran~6-ol
Fez-se reagir 1,15 g (5 mmoles) de rac-3,4-dihidro--2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol com 1,5 g (5,12 mmoles) de acetato de 5-iodo-2-metoxifenilo, sob as condições descritas no Exemplo 4. Isolou-se o composto por meio de cromatografia sobre 70 g de gel de sílica utilizando-se 5% (v/v) de acetato de etilo em cloreto de metileno, co mo eluente. Reuniram-se as fracções puras e evaporaram-se e cristalizou-se o resíduo em acetato de etilo/êter/hexano para se obterem 1,4 g (70%) de cristais esbranquiçados com p. f.: 142°-144°C. A preparação do composto inicial estã descrita no Exemplo 21. EXEMPLO 21
Acetato de 5-iodo-2-metoxifenilo
Manteve-se à temperatura ambiente, durante a noite, uma mistura de 12,5 g (0,1 mole) de 2-metoxifenol, 20 ml de piridina e 25 ml de anidrido acético. Evaporaram-se os reagentes sob pressão reduzida, e no final, azeotropicamen- -40- te, com tolueno. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de ácido acético glacial. Adicionaram-se 10 ml ou 31 g de monocloreto de iodo, em porções, durante 15 minutos. Após a adição, agitou-se a mistura durante 2 horas, à temperatura ambiente, e, depois, diluiu-se com água e tratou-se com sulfito de sõdio em excesso. Extraiu-se o produto com cloreto de metileno e lavaram-se os extractos com uma solução de sulfito de sõdio, secaram-se e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo com êter/hexano com arrefecimento em água gelada. A recristali-zação nos mesmos dissolventes originou cristais incolores com p.f.:89°-90°C. EXEMPLO 22
Rac-3,4-dihidro—2-£ (3-metoxifenil)-etinilJ-2,5,7,8-tetrame-ti1-2 H-l-benzopiran-6-o1 A reacção de 1,15 g (5 mmoles) de rac-3,4-dihidro--2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol e 1,5 ml (12,5 mmoles) de 3-metoxi-iodobenzeno, como se descreveu no Exemplo 4, originou, apõs isolamento por cromatografia sobre 60 g de gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno, e cristalização em êter/hexano, 1,05 g (62,5%) de cristais incolores com p.f.: 108°-112°C. 4- EXEMPLO 23 Éster meti li co da ácido rac-5-(/"(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5, 7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-.il.) -etinil. _7-2.-hi.droxiben-zõico
Preparou-se o éster metílico do acido rac-5-/“ (3,4--dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)--etinil ,7-2-hidroxibenzõico por meio da reacção de rac-3,4--dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol com o éster metílico do ácido 2-hidroxi-5-iodobenzéico £M. Covello, Chim. Ther. 2 (1967), 73 J como se descreveu no Exem pio 4. Isolou-se o composto por cromatografia sobre gel de sílica utilizando-se cloreto de metileno como eluente e cristalizou-se em acetato de etilo/hexano para se obterem cristais incolores com p.f.: 151°-153°C. EXEMPLO 24
Rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2- [ £ 4- (3-piridinil.) fenil J--e t in i1}-2Η-1-benzopiran-6-o1
Desgasificou-se com ãrgon, durante 10 minutos, uma mistura de 1,15 g de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol, 1,14 g (4 mmoles) de 3-(4-iodofe-nil)-piridina, 0,2 g de trifenilfosfina, 50 mg de iodeto cu-proso, 1,5 ml de trietilamina e 20 ml de acetonitrilo. Depois, adicionaram-se 75 mg de acetato de paládio e agitou-se conti-nuamente durante 3 horas. Partilhou-se a mistura reaccional entre cloreto de metileno e água. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo em acetato de etilo e recristalizou-se em metanol/acetato de metilo para se obterem cristais incolores com p.f.:190°-192°C.
Obteve-se o composto inicial como se mostra no Exem pio 25. 42- EXEMPLO 25 3-(4-iodofenil)-piridina
Arrefeceu-se em agua- gelada uma mistura de 1,7 g (10 mmoles) de 3-(4-aminofenil)-piridina /"F.S.Tanaka et al., J.Agric. Food Chem. 30 (1982), 957 J, 17 ml de acido acético glacial e 1,5 ml de acido trifluoroacético. Adicionou-se 0,8 g (11,4 mmoles) de nitrito de sódio em porções. Após agitação durante 15 minutos em água gelada e 15 minutos sem arrefecimento, adicionaram-se lentamente 5 g de iodeto de só dio e 3 g de acetato de sódio com arrefecimento por agua. Di luiu-se a mistura reaccional com 30 ml de água e agitou-se durante 30 minutos. Depois, partilhou-se entre cloreto de metileno e uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10%. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se e cromatografou-se o resíduo sobre 20 g de gel de sílica utilizando-se 10% (v/v) de acetato de etilo em cloreto de metileno. A cristalização com hexano originou cristais esbranquiçados com p.f.: 112°-115°C. EXEMPLO- 26
Rac—3,4-dihidro^2,5,7,8-tetrametil-2- £ £ 5-= (2-piridinil) -2--tienil _7-etinil3-2H-l-benzopiran-6-ol
Desgasificou-se com árgon, durante 10 minutos, uma mistura de 2,3 g de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrame-til-2H-l-benzopiran-6-ol, 3,6 g (15 mmoles) de 2-(5-bromo-2--tienil)-piridina, 0,39 g de trifenilfosfina, 95 mg de iode-to cuproso, 3 ml de trietilamina e 100 ml de acetonitrilo. Depois, adicionaram-se 110 mg de acetato de paládio e agitou- -se a mistura ã temperatura ambiente durante 18 horas. Apõs evaporação sob pressão reduzida, partilhou-se o resíduo entre cloreto de metileno e agua. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se e cromatografou-se o resíduo sobre 140 g de gel de sílica utilizando-se 5% de acetato de etilo em cloreto de metileno. Evaporaram-se as fracções puras reunidas e cristalizou-se o resíduo em êter/hexano para se obterem 2 g de cristais incolores com p.f.: 159°-162°C. Recristalizou-se a amostra analítica com etanol e observou-se um p.f.:160o--162°C. A preparação do componente halogeneto de arilo esta descrita, adiante, no Exemplo 27. EXEMPLO 27 2-(5-bromo-2-tienil)-piridina
Adicionaram-se 16 g (0,1 moles) de bromo a uma solução de 8,05 g (0,05 mole) de 2-(2-tienil)-piridina em 250 ml de cloreto de metileno. Apõs agitação durante 10 minutos, lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de carbonato de sõdio a 10%, secou-se e evaporou-se. A cristalização em etanol originou 9,5 g do composto em título com p.f.: 85°-87°C. EXEMPLO 28
Rac-3-/' (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrameti1-2H-l-benzo-pi ran-2—i1)-etini1 J-A-hidroxi-5-metoxibenzaldeído
Fez-se reagir 2,3 g de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5 7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol com 4,17 g (15 mmoles) de -4 5-iodovanilina, como se descreveu.no Exemplo 1, mas com tempo de reacçao de 4,5 horas. Apôs a operação usual, cromato-grafou-se o resíduo sobre 150g de gel de sílica utilizando--se 10% (v/v) de acetato de etilo em cloreto de metileno. A cristalização em êter/hexano e a recristalização em acetato de etilo/hexano originaram cristais incolores com p.f.: 158o--160°C. EXEMPLO 29
Ra-c-3 -£ (3, -4 -dlhidro- 6-hidroxi - 2:,5,7,8 - te t r ame t i 1 - 2 Η-1 -benz o-p i ran-2-il)-etini1_7- 4-hidr oxi-5-metoxibenzenometano1
Obteve-se este composto por meio da reacção de rac--3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6--ol com 3-iodo-4-hidroxi-5-metoxibenzenometanol £ P.Claus et al. Monatsh. Chem. 103 (1972), 1178 J, sob as condições descritas no Exemplo 1. Isolou-se o composto por cromatografia sobre gel de sílica utilizando-se 30% (v/v) de acetato de etilo em cloreto de metileno. A cristalização em êter/hexano originou cristais incolores com p.f.: 160°-163^C. • EXEMPLO 30
Rac-3-/” (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrameti1-2H-1-ben-zopiran-2-il)-etinil J7-4-hidroxi-5-metoxibenzaldeido-oxima
Preparou-se este composto por meio da reacção de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran--6-ol com 3-iodo-4-hidroxi-5-metoxibenzaldeído-oxima, sob as -45- ( * § d í condições descritas no Exemplo 1. 0 tempo de reacção foi de 4 horas. Cristalizou-se o composto em acetato de etilo/êter apõs a operação usual e recristalizou-se, duas vezes, em me-tanol/acetato de etilo para se obterem cristais incolores comp.f.: 210°-213°C. EXEMPLO 31
Rac-2-/~ (5-butil-2-tienil)-etinilJ-3,4-dihidro-2,5,7,fr-te-trame t i1-2H-1-benzopiran-6-ol
Fez-se reagir 2,3 g (10 mmoles) de rac-3,4-dihidro--2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiranol-6 com 2,4 g (11 mmoles) de 2-bromo-5-butiltiofeno, sob as condições descritas no Exemplo 15. A cromatografia do composto impuro sobre 100 g de gel de sílica e a cristalização em éter petróleo originaram cristais incolores com p.f.: 80°-82°C. A preparação âo composto inicial esta descrita no Exemplo 32. EXEMPLO 32 2-broirío-5-butiltiofeno
Adicionaram-se 5 ml (15,63 g ou 0,0977 mole) de bromo a ma solução de 15,2 g (0,108 mole) de 2-butiltiofeno em 400 ml de clorofórmio. Apõs a adição, agitou-se a mistura durante 10 minutos: â temperatura ambiente e, depois, lavou--se com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10%. Separou-se a camada orgânica, secou-se e evaporou-se e destilou-se o óleo remanescente sob alto vácuo para se obter um õleo incolor. EXEMPLO 33
Rac-3,4-dihidro-2,5,7, 8-tetrametil-2-·(3-quinoliniletinil)-2H--l-benzopiran-6-ol
Obteve-se este composto por meio da reacção de 2,3g (10 mmoles) de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil--2H-l-benzopiran-6-ol com 3,12 g (15 mmoles) de 3-bromoquino-lina, como se descreveu no Exemplo 15. Cristalizou-se o composto em cloreto de metileno/etanol e recristalizou-se com acetato de etilo para se obterem cristais cor de canela com p.f.:199°-203°C. EXEMPLO 34
Rac-3,4-dihidro-2-/" (4-isoquinolinil)-etinil J-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol
Obteve-se o rac-3,4-dihidro-2-/"(4-isoquinolinil)--etinilJ-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol substituindo 3-bromoquinolina por 4-bromoisoquinolina no Exemplo anterior. Cristalizou-se o composto em cloreto de metileno/etanol e, depois, purificou-se por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 30 vezes superior, utilizando-se 5% (v/v) de etanol em cloreto de metileno como eluente. Recristalizou-se a amostra analítica em tolueno e determinou-se um p.f.: 227°-230°C. -47- -47-
EXEMPLO 35
Rac-2-{/~ 3- (trifluorometil)-fenil ,/-etinil}-3, 4-dihidro-2, 5,7,8--tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol
De modo semelhante, preparou-se este composto por meio da reacção de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrame-til-2H-l-benzopiran-6-ol com 3-trifluorometilbromobenzeno, como se descreveu no Exemplo 26. Isolou-se o composto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes superior utilizando-se cloreto de metileno para a eluição. A cristalização das fracções puras, reunidas, em éter de petró leo originou cristais incolores com p.f.:81°-83°C. EXEMPLO 36
Rac-2-/' (3,4-difluorofenil)-etinil J7-3,4-dihidro-2,5,7,8-te-trameti1-2Ή-1-benzopiran-6~o1 A reacção de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-te-trametil-2H-l-benzopiran-6-ol com l-bromo-3,4-difluorobenze-no, sob as condições descritas no Exemplo 26 e com um tempo de reacção de 42 horas, originou, após isolamento cromato-grãfico (com uma quantidade de gel de sílica 40 vezes superior, utilizando-se cloreto de metileno);, e cristalização em êter de petróleo, cristais incolores do composto em título com p.f.: 109°-112°C. EXEMPLO 37
Rac-3,4—dihidro-2—(4-hidroxi-3-propi1feni1)-etinil J--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran’-6-ol EXEMPLO 37 (cont.)
Obteve-se este composto por meio da reacção de rac--3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6--ol com 4-iodo-2-propilfenol sob as condições descritas no Exemplo 1. Isolou-se o composto por meio de cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 40 vezes superior utilizando-se 10% (v/v) de acetato de etilo em cloreto de meti-leno. Cristalizou-se em éter/hexano para se obterem cristais esbranquiçados com p.f.:154°-156°C.
Obteve-se o composto iodado inicial como se descreve no Exemplo 38. EXEMPLO 38 4 - iodo- 2 -pr opi l;f eno 1
Arrefeceu-se sobre gelo uma mistura de 6,8g (50 mmo les) de 2-propilfenol, 8,25 g (55 mmoles) de iodeto de sõdio, 175 ml de acetonitrilo e 40 ml de âgua. Adicionaram-se lentamente, â temperatura de O^C, 6 g ou 6,56 ml (55 mmoles) de hipocloreto de terc-butilo. Apõs agitação durante 10 minutos, â temperatura de 0°C, adicionaram-se 500 ml de acetato de etilo e lavou-se a mistura com uma solução aquosa a 5% de tiossulfato de sõdio. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se e cromatografou-se o resíduo sobre 150 g de gel de sílica utilizando-se cloreto de metileno/hexano (3:2). O composto monoiodado mais polar foi cristalizado em éter de petróleo para se obterem cristais incolores com p.f.: 54°-56°C. -49
EXEMPLO 39
Rac-3,4-dihidro-2,5,7, B—tet-rajaet-i-l—2—/* (1-naftil) -etinil J--2H-l-benzopiran-6-ol
Preparou-se o rac-3,4-dihidro-2,5-,7,8-tetrametil--2-£ (1-naftil)-etinil_7-2H-l-benzopiran-6-ol mediante reac-ção de acoplamento do rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetra metil-2H-l-benzopiran-6-ol com 1-iodonaftaleno, sob as condi ções descritas no Exemplo 1. Isolou-se por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 40 vezes superior utilizando-se cloreto de metileno. Cristalizaram-se as fracçoes puras reunidas em hexano;* e recristalizaram-se em éter de petróleo para se obterem cristais incolores com p.f.:127o--128°C. EXEMPLO 40
Rac-2-/' (2-aminofenil)-etinil J-3,4-dibidro-2,5,7,8-tetrame-til-2H-l:-benzopir an- 6 -ol
Obteve-se este composto por meio da reacção de rac--3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol com 2-iodoanilina, sob as condições descritas no Exemplo 26. Isolou-se o composto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 40 vezes superior utilizando-se cloreto de metileno. A cristalização em êter/hexano e a recristalização., em ciclohexano originaram cristais amarelos pálidos com p.f.:110^--112°C. * · «/· t · EXEMPLO 41
Racr*.2-{/' 3-ac.e.ti.l.oxi.-4.- (feni.lme.toxi.) -fenil J^-e.tinil}-3, 4-di hidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol
Obteve-se este composto mediante reacçao de acoplamento do rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-ben zopiran-6-ol com acetato de 5-iodo-2-(fenilmetoxi)-fenilo, sob as condições descritas no Exemplo 26. Cromatografou-se o composto impuro sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes superior utilizando-se cloreto de metileno. Evaporaram--se as fracções reunidas e cristalizou-se o resíduo em metanol apõs tratamento com carvão e recristalizou-se em éter/he xano para análise para se obterem cristais incolores com p.f. 117°-120°C.
Preparou-se o composto iodado inicial como se descreve' no Exemplo 42. EXEMPLO 42
Acetato de 5-iodo-2-(fenilmetoxi)-fenol
Conservõ.u-se à temperatura ambiente, durante a noite, uma mistura de 8 g de 2-(fenilmetoxi)-fenol, 20 ml de pi-ridina e 30 ml de anidrido acético. Evaporaram-se os reagentes sob pressão reduzida e, no final, azeotropicamente com xileno e, depois, com tetracloreto de carbono. Dissolveram-se 7,5 g do resíduo em 80 ml de ácido acético e arrefeceu-se a solução em água gelada. Adicionaram-se 19 g de monocloreto de iodo e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Depois, verteu -se em água gelada, tratou-se com sulfito de sõdio e extraiu- -se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos com uma solução aquosa de carbonato de sõdio a 10%, secaram-se e eva poraram-se. Cristalizou-se o resíduo em hexano e recristali-zou-se em metanol para se obterem cristais incolores com p.f. 71°-73°C. EXEMPLO' '43
Rac-3-, 4-dibidro-2-3—hidroxi-4- (fenilmetoxi) -fenil _7-eti-nil)-2,5, 7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol
Adicionaram-se 0,12 g (3 mmoles) de hidróxido de sódio a uma solução de 0,47 g (1 mmole) de rac- Hf 3-aceti-loxi-4-(fenilmetoxi)-fenil_7-etinilJ-3,4-dihidro-2,5,7,8-te-trametil-2H-l-benzopiran-6-ol em 10 ml de metanol. Agitou-se a mistura, sob ãrgon, durante 1,5 horas e depois, acidificou--se com ácido acético glacial e partilhou-se entre cloreto de metileno e uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso. Separou-se a fase de cloreto de metileno, secou-se e passou-se sobre uma camada de gel de sílica. Evaporou-se o filtrado e cristalizou-se o resíduo em êter/hexano para se obterem cristais incolores com p.f.: 103°-106°C. EXEMPLO 44
Rac-2,2,2-trif'luoro-N-(.2-/' (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-te-trame ti 1-2H- l-benzopiran-2 -11) -etinil J- fenil} -acetamida
Adicionou-se 0,4 ml de anidrido do ácido trifluoro-acêtico a uma solução de 0,3 g de rac-2-/" (2-aminofenil)-etinil J-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol em -52- 25 ml de cloreto de metileno. Juntou-se a mistura a 10 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10% e agitou-se durante 30 minutos â temperatura ambiente. Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em hexano/êter, filtrou-se e cristalizou-se por meio de arrefecimento. Os cristais incolores obtidos apresentaram um p.f.: 116°-118°C. ' EXEMPLO 45
Rac- 3,4 -dihid'r'0- 6-£' ('3', '4'-dlhidro'-6-hidroxi-2,5,7,8-te trame-til-2H-l-benzop:iran-2:-il) -etinil _7-4-: (trifTuotoacetil) -2Ή--1,4-benzoxaz ina
Preparou-se este composto mediante a reacção de acoplamento de 1,15 g (5 mmoles) de rac-3,4-dihidro-2-etinil--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol com 1,95 g (5,5 mmoles) de 4-(trifluoroacetil)-3,4-dihidro-6-iodo-2H-l,4-benzo-xazina, sob as condições descritas no Exemplo 15. Isolou-se o composto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 40 vezes superior utilizando-se cloreto de metileno como eluente. Cristalizou-se em éter/hexano e recristalizou--se, duas vezes, em radbanol para se obterem cristais incolores com p.f.:153°-155°C. A preparação do composto inicial está descrita no Exemplo 46. EXEMPLO 46 4-(trifluoroaceti1)-3,4-dihidro-6-iodo-2Η-Ί,4-benzoxazina
Adicionaram-se 5,6 ml de anidrido trifluoroacêtico -53-1
a uma solução de 4 g de 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina £ H. Shirai et al., Nagoya Shiritsu Daigaku Takugakubu Kentyu Nem-20 17 (1969) , 50 J em 50 ml de cloreto de metileno, misturado com 75 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10%. Agitou-se a mistura em um banho de gelo durante 30 minutos. Separou-se a camada de cloreto de metileno, lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. A cristalização em -hexano originou 3,4-dihidro--4-(trifluoroacetil)-2H-l,4-benzoxazina com p.f.: 58°-60°C.
Arrefeceu-se â temperatura de 10°C em iam banho de gelo uma mistura de 0/5 g (2,16 mmoles) de 4-(trifluoroacetil) -3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina, 20 ml de acido acético glacial e 5 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se lentamente uma solução de 1 ml de monocloreto de iodo em 1 ml de ácido acético, durante um período de 5 minutos. Após a adição, agitou-se a mistura durante 45 minutos e, depois, di-luíu-se com água e uma solução aquosa de bissulfito de sódio. Extraiu-se o composto com éter. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se e evaporaram-se. A cristalização do resíduo em hexano originou cristais incolores com p.f.:78°-80°C. EXEMPLO 47
Cloridrato. de. r.ac.-2-/~.(3,4.,dihi.dro-.2H-l,4-henzoxazin-2-11) --etini17-3,4-dihidro-2,5,7,8—tetrameti1-2H-1-benz opiran-6-o1
Desgasificou-se com ãrgon e tratou-se com 0,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 3N, uma solução de 0,3g (0,65 mmoles) de rac-3,4-dihidro-6-/" (3,4-dihidro-6-hidroxi--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)-etinil J-4-(trifluo
s i .¾ roacetil)-2H-1,4-benzoxazina em 25 ml de metanol. Após agitação sob ãrgon, durante 30 minutos, acidificou-se a mistura com acido acético glacial e evaporou-se sob pressão reduzida. Partilhou-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se. Tratou-se o resíduo com cloreto de hidrogénio etanólico e cristalizou-se por meio da adi ção de éter para se obterem cristais cor de canela com p.f.: 150°-165°C (com decomposição). Estes cristais continham 0,33 equivalentes molares de água. EXEMPLO 48 6-/" (3,4-dihldro-6-hldroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran--2-il)-etinil _7-4-metil-2H-l,4-benzoxazina-(4H)-ona
De modo semelhante, obteve-se 6-/“ (3,4-dihidro-6--hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)-etinilJ--4-metil-2H-l,4-benzoxazina-(4H)-ona mediante acoplamento de 1,15 g (5 mmoles) de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol com 1,6 g (5,5mmoles) de 6-iodo-4--metil-2H-l,4-benzoxazina-3(4H)-ona sob as condições descritas no Exemplo 26. Isolou-se o composto a partir da mistura reaccional por meio de cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 40 vezes superior, utilizando-se 5% (v/v) de acetato de etilo em cloreto de metileno. Cristalizou-se e re-cristalizou-se em metanol para se obterem cristais incolores com p.f.: 185°-188°C. A preparação do composto iodado desejado está descrita no Exemplo 49. -55- • EXEMPLO 49 6-iodo-4-metil-2H-l,4-benzoxazina-(4H)-ona
Arrefeceu-se à temperatura de 10°C. uma solução de 5 g de 4-metil-2H-l,4-benzoxazina-3 (4H) -ona em 100 ml de ãcd. do acético è 25 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se 15 ml de monocloreto de iodo dissolvidos em 15 ml de acido acético, durante 20 minutos, enquanto se manteve a temperatura compreendida entre 10° e 15°C. Diluíu-se a mistura reaccional com agua e reduziu-se o excesso de reagente por meio da adição de bissulfito de sódio. Extraíu-se o composto com éter. Lavaram-se os extractos com uma solução aquosa de carbonato de sódio, secaram-se e evaporaram-se. A cristalização do resíduo em éter originou cristais incolores com p.f.: 146°-148°C. EXEMPLO 50
Rac-3,4-dihidro-2—£ (2-hidroxifenil)-etinil_7~2,5,7,8-tetra-metÍl-2H-Í-benzopiranr6rol e rac-2-(2-benzòfuranil)-3,4-dihi-dro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol A reacção de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetra metil-2H-l-benzopiran-6-ol com 2-iodofenol, sob as condições descritas no Exemplo 14, e com -um tempo de reacção de 4 dias, originou uma mistura dos dois compostos em título. Foram separados por cromatografia sobre uma quantidade de gel de síli ca 40 vezes·superior utililizando-se cloreto de metileno. O composto 2-(2-benzofuranil)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H--l-benzopiran-6-ol menos polar foi cristalizado com êter/hexa no para se obterem cristais incolores com p.f.:90°-93°C. 0 composto mais polar rac-3,4-dihidro-2-/“ (2-hidro-xifenil)-etinil .7-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol foi cristalizado em êter/hexano e recristalizado novamente em he-xano para se obterem cristais incolores com p.f.: 123°-125°C. EXEMPLO 51
Rac-3,4-dihidro-2- (5 -me t ilf ur o/* 3,2-b _7piridinil) - 2, 5,7,8-te-tr ame til-2 H-T-ben zopiran-6-o1
Obteve-se o composto em título mediante reacção de acoplamento de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H--l-benzopiran-6-ol com 2-iodo-3-hidroxi-6-metilpiridina, sob as condições descritas no Exemplo 26 mas por meio da utilização do dobro da quantidade de trietilamina e com um tempo de reacção de 3 dias. Isolou-se o composto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 40 vezes superior utilizando-se 10% (v/v) de acetato de etilo em cloreto de metile-no. A cristalização das fracções puras, reunidas, em êter/hexano originou cristais incolores com p.f.:115°-118°C. EXEMPLO 52
Rac-3,-4 -dihidro- 2 - (furo/" .3., 2-b J7pixi.diu-.2.-.il) -2,5,7,8-tetra-meti1-2H-1-benzopiran-6-o1
Preparou-se este composto mediante reacção de rac--3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6--ol com 2-bromo-3-hidroxipiridina, sob as condições descritas no Exemplo 26, mas utilizando-se o dobro de trietilamina e um tempo de reacção de 3 dias. A cromatografia do composto impu ro sobre uma quantidade de gel de sílica 40 vezes maior utili -57 zando-se 10% (v/v) de acetato de etilo em cloreto de metile-no seguida pela cristalização em éter/hexano e a recristali-zaçio em acetato de etilo/hexano originaram cristais esbran quiçados com p.f.:168°-169°C. EXEMPLO 53
Rac-1-/* 2- ( 3,4-dihidro--6---Md;ro3ci-2 f 5,7,8-:tetrametil-2H-l-ben-zopiran-2-il) -6-hidroxi-7-propilbenzofuranò-5-il _7~etanona
Obteve-se o composto em título mediante reacção de acoplamento de rac-3,4-dihidro-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H--l-benzopiran-6-ol com 1-(2,4-dihidroxi-5-iodo-3-propilfenil)-etanona /* J. Rokach et al., patente de invenção norte-americana n° 4 252 818, de Fevereiro de 1981J, sob as condições de£ critas no Exemplo 26 com um tempo de reacção de 48 horas e o dobro da quantidade de trietilamina. Isolou-se o composto por cromatografia e cristalizou-se no congelador em éter/hexano. Recristalizou-se a amostra analítica nos mesmos dissolventes e determinou-se um p.f.: 121°-124°C. EXEMPLO '54
Rac-2- (3','4—dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrameti 1-2H- 1-benzopi ran-2-i1)-7-metoxi-5-benzofuranocarboxaldeído
Obteve-se o composto em título por meio da reacção de rac-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopi-ran-6-ol com 3-iodo-4-hidroxi-5-metoxibenzaldeído, sob as con dições descritas no Exemplo 26, mas utilizando-se o dobro de trietilamina e um tempo de reacção de 48 horas. Isolou-se o composto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de síli -58- / .*··» ca 40 vezes maior utilizando-se 10% (v/v) de acetato de etilo em cloreto de metileno e por meio de recromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes maior utilizando-se cloreto de metileno. A cristalização das fracções puras, reunidas, em éter/hexano no congelador, seguida pela recristalização em acetato de etilo/hexano originaram cristais incolores com p.f. 124°-127°C. EXEMPLO 55
Rac-2- (3,4-dihidro-:6-hldroX'i-2', 5 ,7', 8-tetrartietll-2H-'l'-be'nzopi-ran-2-iT) -7-metoxibenzo:furah'o-5-metanol
Agitou-se, sob azoto, durante 30 minutos, uma mistura de 0,2 g de rac-2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-2-il)-7-metoxi-5-benzofuranocarbaxaldeí do e 20 mg de boro-hidreto de sódio em 5 ml de etanol. Partilhou-se entre cloreto de metileno e uma solução aquosa satura da de hidrógeno carbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. A cristalização em éter/hexano originou cristais incolores com p.f.: 122°-125°C. EXEMPLO 56 3,4-dihidro—2,5,7,8—tetrattieti 1-2- (2-feniletil) -2H-l-benzopi-ran-6-ol
Hidrogenou-se â pressão atmosférica, durante 4 horas, uma mistura de l,3g (4,2 mmoles) de 3,4-dihidro-2,5,7,8--tetrametil-2-(2-feniletinil)-2H-l-benzopiran-6-ol (Exemplo 1), 59- 0,3 g de paládio a 5% sobre carvão, 50 ml de tetrahidrofura-no e 50 ml de etanol. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. A cristalização do resíduo em hexano originou 0,9 g (69%) de cristais incolores com p.f.:96°-98°C. EXEMPLO 57
Rac—3,4-dihidro-2,5,7, S-tetrametil-X-/* 2- (2-tienil) etil J7-2H--l-benzopiran-6-ol A hidrogenação de rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrame-til-2-/"2-(2-tienil)etinil_7-2H-l-benzopiran-6-ol, como se descreveu no Exemplo 56, originou o composto em título, cristalizado em hexano com p.f.:95°-98°C. EXEMPLO 58
Rac-3,4-dihidrΟ.-.2.,.5,7,8.-.tetrameti.1-2-£ .2- (2-pi.ri.dini 1) -etil J--2Ή-1-benzopiran-6-ol
De modo semelhante, preparou-se este composto median te hidrogenação de rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/' 2--(2-piridinil)-etinil_7-2H-l-benzopiran-6-ol, como se descreveu no Exemplo 56. 0 composto cristalizou em acetato de etilo/ /hexano e apresentou um p.f.il41°-142°C. ‘ EXEMPLO 59
Rac—3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrameti 1-22- (3-piridinil)'-etil J--2H-l-benzopiran-6-ο1 A hidrogenação. de rac-3,4-dihidro-275,7,8-tetrame-til-2-/· 2-(3-piridinil)-etinil ^7-2H~l-benzopiran-6-ol, sob as condições descritas no Exemplo 56, originou o composto em título, cristalizado em éter/hexano e recristalizado em acetato de etilo/hexano. Os cristais incolores fundiram â temperatura-de 127°-129°C. EXEMPLO 60
Rac-2-{2-/' 3-(acetiloxi)-4-metoxlfenil _7-etil} -3,4-dihidro--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol
Hidrogenou-se à pressão atmosférica, durante 2 horas, uma mistura de 0,7 g de rac-2-{2-/" 3-(acetiloxi)-4-meto-xifenil _7-etinil}·-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzo-piran-6-ol, 0,2 g de paládio a 5% sobre carvão e 50 ml de eta nol. Eliminou-se o catalisador por meio de filtração e evapo-rou-se o filtrado. A cristalização em êter/hexano originou 0,6 g de cristais incolores com p.f.: 110°-113°C. ‘ EXEMPLO 61
Rac-4 -£ 2 - (3,4 -dihidro- 6 -hidroxi -2', 5,7,8-tetrametil-2H-l-ben-zopiran-2-il)-e til_7~1,2-benzehodiol
Hidrogenou-se â pressão atmosférica, durante 4,5 horas, uma mistura de 1 g de rac-3,4-dihidro-2- { £ 3-hidroxi-4-- (fenilmetoxi) -fenil ^-etinilj^ ,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzo-piran-6-ol, 0,5 g de paládio a 5% sobre carvão, 100 ml de eta nol e 10 ml de ácido acético glacial. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Partilhou-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se e cristalizou-se em êter/hexano para se obter 0,5 g de cristais -61- incolores com p.f.:167°-170°C. E XEMP LO 62
Rac-3,4-dihidro-2-/~ 2- (.3.-metoxi.f.eni.l.) -eti.1 ^-.2.,.5., 7,8-tetrame-til-2H-l-benzopiran-6-ol
Obteve-se este composto mediante hidrogenação de rac-3,4-dihidro-2-/2-(3-metoxifenil)-etinil_7-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol sob as condições descritas no Exem pio 56, mas com um tempo de 8 horas. Cristalizou-se o composto em eter/hexano para se obterem cristais incolores com p.f.: 105°-107°C. EXEMPLO 63 Éster metílico do ácido rac-5-/· 2-(3,4-dihidro-6-h.idroxi-2,5,7,8--tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)-etil _7-2-hidroxibenzõico
Hidrogenou-se â pressão atmosférica, durante 4 horas, uma mistura de 0,7 g de éster metílico do ácido rac-5-/" 2--(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-i-benzopiran-2--il)-etinil y-2-hidroxibenzõico, 0,2 g de paládio a 5% sobre carvão e 20 ml de metanol. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Passou-se o resíduo sobre lOg de gel de sílica (malha de 70 a 230) utilizando-se cloreto de metileno. Cristalizou-se o composto em eter/hexano para se obter 0,5 g de cristais incolores com p.f.:108°-110°C.
EXEMPLO 64
Rac-3,4-dihidro-2,5·, 7-,.8-te.tr.ame.ti.l-.2.-.^.2.-./· .4.-(.3.-pi.ri.dinll) -fe-nil _7-etil)-2H-i-benzopiran-6-ol A hidrogenação de rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrame-til-2-^2-/” 4-(3-piridinil)-fenil J7-etinil}-2H-l-benzopiran-6--ol, sob as condições descritas no Exemplo 56, originou o com posto em título que se cristalizou em acetato de etilo e apre sentou um p.f.:175°-178°C. EXEMPLO 65
Rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{2-/' 5 - (2-pirid'inii) -2--tienil_7-etil}-2H-l-benzopiran-6-ol
Preparou-se este composto mediante hidrogenação de rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-£2-/" 5-(2-piridinil)-2--tienil J7-etinil}-2H-l-benzopiran-6-ol, sob as condições utilizadas no Exemplo 56. Cristalizou-se o composto com êter/he-xano e recristalizou-se em etanol para se obterem cristais in colores com p.f.:140^-142°C. EXEMPLO 66
Rac-^-.j/" 2- (5.-buti.l-2.-tieni.L)-e.ti.1 _7-3,4.-.dihidrQ-2., 5., 7 ,.8.-.tetra-meti1-2 H-T-ben z opi r an-6-o1 A hidrogenação de rac-2-/* 2-(5-butil-2-tienil)-eti-nilJ-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol, durante 6,5 horas, sob as condições do Exemplo 56, originou o composto em título que se cristalizou em éter de petróleo e apresentou um p.f.:83°-85°C. EXEMPLO 67
Acetato de rac-4-/* 2- (3,4-dihidro-6'-hidroxi-2,5', 1,'8-tetrame-til-2H-l-benzopiran-2-il) -et-il J-·l>-2—ben-zenodlol-2
Hidrogenou-se â pressão atmosférica, durante 4 horas, uma mistura de 0,94 g (2 mmoles) de rac-2-|/* 3-acetiloxi-4-(£e nilmetoxi)-fenil _7-etinil3--3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H--l-benzopiran-6-ol, 0,5 g de paládio a 5% sobre carvão, 50 ml de etanol e 2 ml de ácido acético glacial.
Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Partilhou-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa satutada de hidrogeno carbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se e cristalizou-se o resíduo em éter/ /hexano para se obterem cristais incolores com p.f.:139°-141°C. EXEMPLO 68
Cloridrato de rac-f2-£ 5-(aminometil)-2-hidroxi-3-metoxifenilJ -e11lV-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrameti1-2H-1-benz opi ran-6-o1
Hidrogenou-se à pressão atmosférica, durante 3 horas, uma mistura de 0,3 g de rac-3-/"(3,4-dihidro-6-hidroxi--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)-etinil_7-4-hidroxi--5-metoxibenzaldeído-oxima, 0,15 g de paládio sobre carvão (5%) e 20 ml de etanol. Eliminou-se o catalisador por filtração e tratou-se o resíduo com ácido clorídrico etanolico e cristalizou-se mediante adição de acetato de etilo e éter. A recristalização em metanol/acetato de etilo originou cristais incolores com p.f.;164°-167°C (dec). EXEMPLO 69
Rac - 6 - aceti loxi - 3,4 -dihidro- 2' /5,7/ 8 - te t r aMe t i 1 - 2 - (f eni letinil)--2H-l-benzopirano
Conservou-se a temperatura ambiente, durante a noite, uma mistura de 0,3 g de rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2--(feniletinil)-2H-l-benzopiran-6-ol, 7 ml de piridina e 0,5 ml de anidrido acético. Evaporaram-se os reagentes, sob pressão reduzida e, no final, azeotropicamente, com tolueno, Cristalizou-se o resíduo em hexano para se obter 0,21 g de cristais in colores com p.f.:123°-125°C. EXEMPLO 70
Rac-6-acetiloxi-2-/" (benzo/* b J7tiofen-3-ll) -etinil ./-3,4-dihi-dr o- 2,5', 7,8 - t e tramet il- 2Ή-1 -ben zopir ano
Conservou-se ã temperatura ambiente, durante a noite, uma mistura de 0,3 g de ra.c-2-£ (benzo^f b _7tiofen-3-il)--etinil_7-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6--ol, 20 ml de piridina e 1 ml de anidrido acético e, depois, evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo em hexano para se obter 0,25 g de cristais incolores com p.f.:99°-101°C. EXEMPLO 71
Cloridr ato de rac- (Z) -3', 4 -dihidro- 2,5, '7', 8- te trame·til-'2-£ (2 --piridini1)-etenil^-2H-l-benz opiran-6-ol
Hidrogenou-se â pressão atmosférica, durante 2 horas, uma mistura de 0,3 g de rac-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrame- -65 til-2-/* (2-piridinil)-etinil_7-2H-l-benzopiran-6-ol, 0,15 g de paládio a 5% sobre carvão, 20 ml de tetrahidrofurano, 10 ml de etanol e 0,2 ml de tiofeno. Separou-se o catalisador por meio de filtração e cromatografou-se o resíduo sobre 10 g de gel de sílica (malha de 230 a 400 Merck) utilizando-se hexano/ /tetrahidrofurano (2:1) para a eluição. Reuniram-se as frac-ções puras contendo o composto e evaporou-se. O resíduo converteu-se em um cloridrato cristalino, cristalizado com meta-nol/éter e com p.f.:218°-220°C. EXEMPLO 72
Rac-6-acetiloxi-2-/* (benzo/*b _7tiofen-3-il)-etinil _7~3,4-dihi-dro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirano
Agitou-se e desgasificou-se por meio de uma corrente de ãrgon, durante 15 minutos, uma mistura de 0,544 g de rac-6-acetiloxi-2-etinil-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l--benzopirano, 0,64 g de 3-bromobenzotiofeno, 90 mg de trifenil-fosfina, 20 mg de iodeto cuproso, 2 ml de trietilamina e 40 ml de dimetilformamida. Depois, adicionaram-se 30 mg de acetato de paládio :e agueceu-se a mistura â temperatura de 95°C, durante 5 horas. Partilhou-se a mistura reaccional entre uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e tolueno. La-vou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica utilizando-se tolueno como eluente. Cristalizaram-se as fracções puras, reunidas, em hexano para se obter o composto em título com p.f.;96°-99°C. EXEMPLO 73 FORMULAÇÃO DO COMPRIMIDO (granulação a húmido) mg/comprimido
Item Ingredientes 100 500 30 150 6 30 30 150 • 1 • 6 167 836 1. rac-/* 2- (benzo/" b J^tiofen--3-il)etinilJ-3,4-dihidro--2,5,7,8-tetrametil-2H-l--benzopiran-6-ol 2. Lactose 3. Amido prê-gelatinizado 4. Celulose microcristalina 5. Estearato de magnésio
TOTAL
Processo de preparação: 1) Misturar os items 1,2,3 e 4 e granular com água 2) Secar a granulação â temperatura de 50°C. 3) Passar a granulação através de equipamento de moer apropriado 4) Adicionar o Item'5 e misturar durante 3 minutos; comprimir em uma prensa apropriada. EXEMPLO 74
FORMULAÇÃO DA CÃPSULA
Item Ingredientes mg/cãpsula 1. rac-/" 2-(benzo/" b _7tiofen- 100 500 -3-il)-etinil_7-3,4-dihidro -2,5,7,8-tetrametil-2H-l--benzopiran-6-ol -67- ( * 2. Amido de cereais (Pré-gelati- nizado) 8 40 3. Amido modificado 4 20 4. Talco 4 20 5. Estearato de magnésio 1 2 TOTAL 1117 582
Processo de preparação: 1) Mistnrar os~items 1,2 e 3 e granular humedecendo com água. Secar ã temperatura de 45°C durante a noite. 2) Moer através de peneira apropriada utilizanãò-se equipamento de moer apropriado. 3) Adicionar os items 4 e 5 e misturar durante 5 minutos. EXEMPLO '75 FORMULAÇÃO DE AEROSSOL PARA INALAÇÃO (SUSPENSÃO)
Item Ingredientes % W/W 1. rac-/* 2- (benzo/* b _7tiofen- -3-il)etinilJ-3,4-dihidro--2,5,7,8-tetrametil-2H-l-ben-zopiran-6-ol (micronizado) 1,0 2. Trioleato de sorbitano 0,5 3. Freon 12 64,0 4. Freon 11 18,5 5. Freon 114 16,0 TOTAL 100%
Processo de preparação:
D
Misturar os items 1 e 2 com o 4 e homogeneizar 2)
Introduzir a suspensão concentrada da fase 1 em um recipiente apropriado e colocar uma válvula e rodar para fechar o contentor. 3)
Encher ã pressão com uma mistura a 80:20 dos items 3 e 5. EXEMPLO 76
Composição quantitativa de um creme a 0,5%
Ingredientes g/Kg Variações rac-/* 2-(benzo/* b _7tiofen- razoáveis -3-il)etinil .7-3,4-dihidro--2,5,7,8-tetrametil-2H-l- -benzopiran-6-ol 5,150* Monoestearato de glicerilo (1) S.E. 100,00 80-120 Polisorbato 60^ N) O O o 15-25 Ãlcool cetílico 50,00 40-60 Vaselina o o o r- 50-90 Metilparabeno 1,50 1,25-1*75 Propilparabeno' 0,50 0 1 o σ\ Propilenoglicol 200,00 150-250 Agua purificada 568,05 475-575 TOTAL 1 015,20
Processo de preparação:
Dissolver rac-/* 2-(benzo/* b Jtio£en-3-il)-etinil J7--3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6- 1) -ol em prõpilenoglicol, adicionar metilparabeno, propilparabeno e água e aquecer â temperatura de 70°C. 2) Misturar vaselina fundida, monoestearato de glice-rilo S.E. e álcool cetílico? aquecer â temperatura de 70°C, adicionar polisorbato 80 e misturar. 3) Adicionar a solução da fase 2 â solução da fase 1, â temperatura de 70°C, e arrefecer à temperatura ambiente, com agitação. * 3% de excesso (1) Arlacel 165 (2) Tween 6 0
Claims (8)
- -70- REI VINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geralna qual A representa um grupo de fórmula geral -C=C-Rg, -ch2ch2-r7 ouem que R^ e R^ representam, cada um, um grupo heteroaromãtico ou aromático escolhido de entre A' -71-grnpos fenilo, naftilo ou fenantrilo comportando esse radical aromático representado pelo símbolo R, ou R_, eventualmente, um ou mais substituinte(s) O / representado(s) pelos símbolos Z^ e Z^, respectivamen-te, representando Z^ um grupo fenil-alcoxi inferior, hidroxiimino-alquilo inferior ou um grupo representado pelo símbolo Z e representando Z^ um grupo fenil-alcoxi Cou um grupo representado pelo símbolo Z em que Z representa um átomo de cloro ou de flúor ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, COOH, alcoxi(inferior)-carbonilo, N^famino--alquilo inferior, mono- ou di-alquil-(inferior)-amino, mono- ou di-alquil-(inferior)-amino-alquilo inferior, alcanoíl(inferior)-amino, CON^, mono- ou di-alquil(inferior) -carbamoílo, trifluoroacetilamino, CF^, OH ou piri-dilo ou Z posicionado nos dois átomos de carbono adjacentes representa um grupo de fórmula geral -OCI^C^N (R") - ou -0CH2C0N(R'" )- em que R" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo inferior ou trifluoroacetilo ou R'" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; Rg, R^ e R^ repre sentam, cada um, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior ou alcanoílo inferior com a -72-condição de não mais do que um dos símbolos R0, RQ o y ou R1q representar um átomo de flúor ou de cloro ou um grupo hidroxi, alcoxi. inferior, hidroxi-alquilo inferior ou alcanoílo inferior; e Y representa um átomo de azoto ou um grupo CH; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo inferior; R£, R3 e representam, cada um, um átomo de hidro-gêneo ou um grupo alquilo inferior; e Rj. representa um grupo alquilo inferior, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geralna qual R,, R_, R_, R. e Rr têm os significados definidos X 2 3 4 D antes, com um composto de fórmula geral R.X 6 na qual X representa um átomo de bromo ou de iodo ou um grupo trifluorometilsulfoniloxi, e Rg tem o significado definido antes, ou (b) de se hidrogenar um composto de fõrmula geral I na qual A representa um grupo de fõrmula geral -C^C-Rg, (c) de se isolar um composto de fõrmula geral I preparado em (a) e na qual A representa um grupo de fõrmula geral -CsC-Rg^, na qual Rg^ representa um grupo de fõrmula geral HO vX R, R 61 10 na qual Rg, Rg e R^q têm os significados definidos antes, sob essa forma ou sob a forma de um composto de fõrmula geral I. correspondente, na qual A representa um grupo de fõrmula geral A'^ (d) de se converter, eventualmente, um composto preparado em (a) , (b) ou (c)emumseu sal.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fõrmula geral I na qual à tem o significado definido antes, excepto que Rg e não comportam como substi-tuinte um grupo alcanoiloxi inferior e R^ não comporta como substi tuinte um grupo amino-alquilo inferior, mono- ou di-alquil(inferior)- amino ou mono- ou di-alquil-(inferior)-amino-alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. <*74-
- 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de formula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio, R2, R^, R^ e Rj. representam, cada um, um grupo metilo e A representa um grupo de fórmula geral -C=C-Rg, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo fenilo eventualmente substituído, tienilo, pi-ridilo ou benzotienilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, R2, R2* R^ e R^ representam, cada um, um grupo metilo e A representa um grupo de fórmula geral A' na qual Y representa um átomo de azoto e Rg, R^ e R^Q representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de £ 2-(benzo [ b _7tien-3-il) -etinil ^-3,4-άΐ-ϊιίάΓθ- -2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol na forma S(+), RS ou, -75-especialmente, R(-), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de : 3.4- di-hidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/' (2-tienil) -etinil/-2H--l-benzopiran-6-ol na forma R, S ou RS; 3.4- di-hidro-2-(furof 3,2-b _7piridin-2-il)-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol; 2-(2-benzofuranil)-3,4-di-hidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l--benzopiran-6-ol e 2- (3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran--2-il)-7-metoxibenzofuran-5-metanol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8.- Processo para a preparação de composições farmacêuti-: cas para utilização no tratamento de doenças provocadas ou agravadas pelo metabolismo oxidativo excessivo do ácido araguidónico via o ciclo da 5-lipoxigenase e no tratamento de inflamações, · artrite , alergias, asma e psoríase, caracterizado pelo facto de se converter, em uma forma de dosagem galénica, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto .de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, capaz de inibir a 5-lipoxigenase e a peroxidação dos lípictos, Lisboa, 8 de Agosto de 1989 O ÀGa.ite Oficiai da Prcpr eacdí.- !íiduniria
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Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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FR2676056B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-07-16 | Adir | Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5149703A (en) * | 1991-09-06 | 1992-09-22 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists |
US5451603A (en) * | 1993-03-11 | 1995-09-19 | Zymogenetics, Inc. | 3,4-diarylchromans for treatment of dermatitis |
US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
KR960701033A (ko) * | 1993-12-08 | 1996-02-24 | 그레그 씨.브라운 | 효능있는 칼슘 길항 및 산화방지 활성을 모두 갖는 화합물, 및 세포보호제로서 그것의 사용방법(compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use there of as cytoprotective agents) |
US5747528A (en) * | 1996-02-21 | 1998-05-05 | Warner-Lambert Company | Chroman derivatives as anti-oxidants |
ITTO20030140U1 (it) * | 2003-09-16 | 2005-03-17 | Interfila Srl | Matita cosmetica |
US7470798B2 (en) * | 2003-09-19 | 2008-12-30 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
JP2008523145A (ja) | 2004-12-13 | 2008-07-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | リポキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ誘導体 |
BRPI0520097A2 (pt) | 2005-02-25 | 2009-08-25 | Lilly Co Eli | composto ou estereoisÈmeros únicos, misturas de estereoisÈmeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
US4681890A (en) * | 1984-10-30 | 1987-07-21 | Kuraray Co., Ltd. | 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same |
DE3484473D1 (de) * | 1984-12-06 | 1991-05-23 | Kuraray Co | Chroman-verbindungen und deren herstellung. |
JPS61148173A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-05 | Kuraray Co Ltd | 新規なアミン及びその塩 |
DK173350B1 (da) * | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
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US4752646A (en) * | 1986-01-23 | 1988-06-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-halochromans |
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WO1987005020A1 (en) * | 1986-02-21 | 1987-08-27 | Kuraray Co., Ltd. | 3,4-dihydro-2h-benzopyran derivatives and their medicinal use |
US4879395A (en) * | 1987-03-27 | 1989-11-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin E intermediate |
US4914217A (en) * | 1987-12-18 | 1990-04-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Asymmetric synthesis of natural vitamin E |
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