HU206204B - Process for producing benzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing benzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU206204B
HU206204B HU893980A HU398089A HU206204B HU 206204 B HU206204 B HU 206204B HU 893980 A HU893980 A HU 893980A HU 398089 A HU398089 A HU 398089A HU 206204 B HU206204 B HU 206204B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
dihydro
formula
benzopyran
tetramethyl
Prior art date
Application number
HU893980A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT52493A (en
Inventor
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT52493A publication Critical patent/HUT52493A/hu
Publication of HU206204B publication Critical patent/HU206204B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Az (I) általános képletű új benzopiranol-származékok mely képletben
A jelentése -OC-R6, -CHj-CH^-R7 va©- (A’) általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport;
R2, R3 és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése tienilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-piridil-csoporttal van helyettesítve, benzo-tienil-csoport, piridilcsoport, kinolil- vagy izokinolil-csoport vagy fenil- vagy naftilcsoport, amely Z6 csoporttal lehet helyettesítve, ahol Z6 jelentése klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos szénatomos alkoxi, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, amino-, trifluor-acetil-amino-, tri-
fluor-metil-, hidroxil-, formil- vagy piridilcsoport, vagy Z6 két szomszédos szénatommal együtt -OCH2CH2N(R”) vagy -OCH2CON(R”’) csoportot képez, továbbá Z6 jelentése fenil-(l-6 szénatomos alkoxi)- vagy hidroxi-imino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
R” jelentése hidrogénatom vagy trifluor-acetil-csoport;
R”’jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése tienilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-piridil-csoporttal van helyettesítve, benzo-tienil-csoport, piridilcsoport, kinolil- vagy izokinolil-csoport vagy fenil- vagy naftilcsoport, amely Z7 csoporttal lehet helyettesítve, ahol Z7 jelentése klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, hidroxi-(l-6
HU 206 204 B
A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 206 204 Β szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, amino-, trifluor-acetil-amino-, trifluor-metil-, hidroxil-, formil- vagy piridilcsoport, vagy Z7 két szomszédos szénatommal együtt -OCH2CH2N(R”) vagy
-OCH2CON(R”’) csoportot képez, továbbá Z7 jelentése amino-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport;
Y jelentése CH vagy N és sóik 5-lipoxigenáz- és lipidperoxidáció-inhibitorként hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületek az arachidonsavnak 5-lipoxigenázon keresztül lejátszódó túlzott mértékű oxidatív metabolizmusa által előidézett betegségek, továbbá gyulladások, artritis, allergiák, asztma és psoriasis kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá a lipidek peroxidációjának megelőzésére és ily módon a lipidmembránok oxidatív igénybevételekkel szemben történő megvédésére használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek, a megfelelő, A helyén etinilcsoportot tartalmazó vegyületekből állíthatók elő.
A találmány tárgy új benzopiranol-származékok előállítási eljárása. A találmány tárgya továbbá ezen benzopiranol-származékokat mint hatóanyagot tartalmazó, többek között gyulladások, asztma, allergia, psoriasis stb, kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.
A találmány szerinti új benzopiranol-származékokhoz szerkezetileg legközelebb az EP 0 207 581 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek állnak, azonban ezek gyógyászati hatása teljesen eltérő.
Találmányunk (I) általános képletű új benzopiranolszármazékok (mely képletben A jelentése -CrfrfA -CH2-CH2-R7 vagy (A’) általános képletű csoport;
R* jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport;
R2, R3 és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése tienilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-piridil-csoporttal van helyettesítve, benzo-tienil-csoport, piridilcsoport, kinolil- vagy izokinolil-csoport vagy fenilvagy naftilcsoport, amely Z6 csoporttal lehet helyettesítve, ahol Z6 jelentése klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, hidroxi-(l—6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, amino-, trifluor-acetil-amino-, trifluor-metil-, hidroxil-, formil- vagy piridilcsoport, vagy
Z6 két szomszédos szénatommal együtt -OCH2CH2N(R”) vagy -OCH2CON(R”’) csoportot képez; továbbá
Z6 jelentése fenil-(l—6 szénatomos alkoxi)- vagy hidroxi-imino-(l_6 szénatomos alkil)-csoport;
R” jelentése hidrogénatom vagy trifluor-acetil-csoport;
R”’jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése tienil-csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-piridil-csoporttal van helyettesítve, benzo-tienil-csoport, piridilcsoport, kinolil- vagy izokinolil-csoport vagy fenilvagy naftalincsoport, amely Z7 csoporttal lehet helyettesítve, ahol Z7 jelentése klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, amino-, trifluor-acetil-amino-, trifluor-metil-, hidroxil-, formil- vagy piridilcsoport, vagy Z7 két szomszédos szénatommal együtt -OCH2CH2N(R”) vagy -OCH2CON(R”’) csoportot képez; továbbá
Z7 jelentése amino-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport; Y jelentése CH vagy N;
és ha Y = N, akkor R8, R9, R10 közül egyik jelentése
1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik kettő jelentése hidrogénatom;
és ha Y = CH, akkor R8, R9 és Ri0 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, formilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, azzal a felétellel, hogy R8, R9 és R10 közül legfeljebb az egyik képviselhet hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot. formilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoportot) és sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és enantiomerek vagy racém keverékek alakjában lehetnek jelen. A racemátokat önmagukban ismert módszerekkel választhatjuk szét az optikailag aktív izomerekre. így pl. egy (II) általános képletű vegyület elő-származéka racém keverékét optikailag aktív rezolválószerrel (pl. optikailag aktív bázissal, mint pl. R-(+)-ct-metil-benzil-aminnal reagáltatjuk, a képződő diasztereomereket szelektív kristályosítással szétválasztjuk, majd a megfelelő optikai izomerekké alakítjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív izomer (enantiomer) formáinak előállítására egyaránt kiterjed.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom; R2-R5 jelentése metilcsoport és A jelentése valamely (A’) képletű csoport vagy - előnyösen - valamely - C=C-R6 csoport és R6 helyettesítetlen fenil-, tienil-, benzotienilvagy piridilcsoportot vagy helyettesített fenilcsoportot képvisel.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R2R5 jelentése metilcsoport és A jelentése valamely (A’) képletű csoport, amelyben Y jelentése nitrogénatom és R8-R10 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel.
HU 206 204 Β
Az általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: R-[2-/benzo[b]tien-3-il/-etinil]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopirán-6-ol; /S/-[2-/benzo[b]tien-3-il/-etinil]-3,4-dihidro-2,5,7,8tetrametil-2H- l-benzopirán-6-ol; racém-[2-/benzo[b]tien-3-il/-etinil]-3,4-dihidro2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol;
R-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/2-tienil/-etinil]2H-1 -benzopirán-6-ol;
S-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/2-tienil/-etinil]2H-1 -benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/2-tienil/-etinil]-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2-/fiiro[3,2-b]piridin-2-il/-2,5,7,8tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-2-/2-benzofuranil/-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol; és racém-3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametiI-2H-lbenzopiran-2-il-7-metoxi-benzofiirán-5-metanol.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: racém-[2-/benzo/b/tien-2-il/-etinil]-3,4-dihidro2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol; racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[2-/3-piridinil/eti nil] -2H-1 -benzopirán-6-ol: racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/2-fenil-etil/2H- l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/2-fenil-etinil/2H-1 -benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[2-/2-tienil/etil]-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-4-[2-/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-1 -benzopirán-2-il/-etil] -1,2-benzoldiol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[2-/3-piridinil/etil]-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[2-/2-piridinil/etil]-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/5-metil-furo[3,2-b]-piridin/-2-iI/-2H-l-benzopirán-6-ol; és racém-2-/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2Hl-benzopirán-2-il/-7-metoxi-5-benzofurán-karboxaldehid.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok: racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/2-hidroxi-fenil-etinil/-2H-1 -benzopirán-6-ol·, racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/4-hidroxi-3propil-fenil/-etinil]-2H-l-benzopirán-6-ol; racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrmetil-2-[/3-acetiloxi-4metoxi-fenil/-etinil]-2H-1 -benzopirán-6-ol; racém-5-[/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2Hl-benzopirán-2-iI/-etinil]-2-hidroxi-benzoesav-metilészter;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{[5-/2-piridinil/-2-tienil]-etinil }-2H-1 -benzopirán-6-ol; racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{[4-/3-piridin il/ -fenil] -etinil }-2H-1 -benzopirán-6-ol; racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/2-piridinil/etinil]-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/5-butiI-2-tienil/-etinil]-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/3-kinolinil/etinil]-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/l-naftalinil/etinil]-2H-1-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{[3-acetiloxi-4/fenil-metoxi/-fenil]-etinil}-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{[3-hidroxi-4/fenil-metoxi/-fenil]-etinil}-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/3-acetiloxi-4metoxi-fenil/-etil]-2H-1 -benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/3-acetiloxi-4metoxi-fenil/-etinil]-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{[5-/2-piridinil/-2-tienil]-etil }-2H-1 -benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{[5-/2-piridinil/-2-tienil]-etinil }-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-4-[2-/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-1 -benzopirán-2-il/-etil]-1,2-benzol-diol-2-acetát;
racém-{2-[5-/amino-metil/-2-hidroxi-3-metoxi-fenil]etil}-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán6-ol-hidroklorid;
racém-l-[2-/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-2-il/-6-hidroxi-7-propil-benzofurán5-il]-etanon;
racém-3-[/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2Hl-benzopirán-2-il/-etinil]-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehid;
racém-3-[/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2Hl-benzopirán-2-il/-etinil]-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehid-oxim;
racém-3-[/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2Hl-benzopirán-2-il/-etinil]-4-hidroxi-5-metoxi-benzolmetanol;
racém-2-[/2-amino-fenil/-etinil]-3,4-dihidro-2,5,7,8tetrametil-2H- l-benzopirán-6-ol;
racém-2,2,2-trifluor-N-{2-[3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-il/-etinil]-fenil/}-acetamid;
racém-3,4-dihidro-2-[/3-metoxi-fenil/-etinil]-2,5,7,8tetrametil-2H-1 -benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2-[/3-metoxi-fenil/-etinil]-2,5,7,8tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2-{[3-/trifluor-metil/-fenil]-etinil }2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2-[/3,4-difluor-fenil/-etinil]-2,5,7,8tetrametil-2H-1 -benzopirán-6-ol;
racém-3,4-dihidro-2-[/4-izokinolinil/-etinil]-2,5,7,8tetrametil-2H-1 -benzopirán-6-ol;
racém-2-[/3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il/-etinil]3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-olhidroklorid-hidrát;
racém-[/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopirán-2-il/-etinil]-4-metil-2H-l,4-benzoxazin3/4H/-on;
racém-3,4-dihidro-2-[2-/3-metoxi-fenil/-etil]-2,5,7,8tetrametil-2H-1 -benzopirán-6-ol; racém-2-[2-/5-butil-2-tienil/-etil]-3,4-dihidro-2,5,7,8tetrametil-2H-1 -benzopirán-6-ol; és racém-5-[2-/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil3
HU 206 204 Β
2H-l-benzopirán-2-il/-etil]-2-hidroxi-benzoesav-metilészter.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet valamely R6X általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben X jelentése brómatom, jódatom vagy trifluor-metil-szulfoxil-oxi-csoport és R’-R6 jelentése a fent megadott; vagy
b) valamely, A helyén -feC-R6 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szelektíven hidrogénezzük; vagy
c) az A helyén -C=-C-R61 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R61 jelentése R61 képletű csoport/ ebben a formában vagy ciklizálást követően a megfelelő, A helyén (A’) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alakjában izoláljuk); majd kívánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
A fenti a) eljárást valamely palládium-katalizátor [pl, bisz/trifenil-foszfin/palládium-diklorid vagy -diacetát] és fölös mennyiségű proton-akceptor (pl. trietilamin/jelenlétében és kívánt esetben inért szerves oldószerben (pl. acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban) szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. A keletkező, A helyén -G=C-R6 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiás úton izolálhatjuk.
A b) eljárás szerinti hidrálásnál nemesfém-katalizátort (pl. palládiumot, platinát vagy nikkelt) alkalmazhatunk. A hidrogénezést célszerűen inért szerves oldószer (pl. valamely etanol vág)’ valamely éter, mint pl. tetrahidforurán vagy ecetsav/ jelenlétében, szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten és 1-20 atm. nyomáson hajthatjuk végre. Előnyösen normál nyomáson dolgozhatunk. A keletkező, A helyén -CHj-CHi-R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kristályosítással vagy kromatográfiás úton izolálhatjuk.
A b) eljárás során A helyén -CH=CH-R7 csoportot tartalmazó közbenső termék keletkezik. Ezt a vegyületet továbbá Lindlar-katalizáíor vagy katalizátonnéreg (pl. tiofén) jelenlétében, szénre felvitt palládium (Pd/C) segítségével végrehajtott hidrogénezéssel, majd ezt követő kromatografálással vagy kristályosítással is előállíthatjuk.
Az a) eljárás szerint kapott, A helyén -OR61 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R6' jelentése a fent megadott) a reakcióelegyből ebben a formában izolálhatjuk. Alternatív módon a hidroxilcsoport és az (I) általános képletű vegyületben levő hármaskötés intramolekuláris reakciója révén egy A helyén (A’) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület képződhet. A megfelelő (I) általános képletű vegyületet mindkét esetben pl. kristályosítással vagy kromatografálással izolálhatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az 1. és
2. reakciósémában leírt eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az 1. reakciósémában R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott.
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az 1. reakcióséma szerint egy (IV) általános képletű vegyületet lítium-acetiliddel történt) reagáltatással (V) általános képletű vegyületté alakítunk. Az (V) általános képletű vegyületet tercier amin jelenlétében ftálsavanhidriddel reagáltatva a megfelelő (VI) általános képletű vegyűlethez jutunk. Egy (VI) általános képletű hemiftalátot optikailag aktív aminnal (pl, a-metil-benzil-aminnal) reagáltatunk, a diasztereomer sók képződő keverékét kristályosítással szétválasztjuk, majd a vizes savas kezeléssel a megfelelő (Via) és (VIb) általános képletű szabad savakat nyerjük.
A 2. reakciósémában R” jelentése kis szénatomszámú alkanoilcsoport; Z jelentése halogénatom és R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott.
A 2. reakcióséma szerint a (Via) és (VIb) általános képletű vegyületet vizes nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel (Ila’), illetve (Ilb’) általános képletű vegyületté alakítjuk, a közbenső termékként keletkező alkoholokat előnyösen nem izoláljuk, hanem háromvegyértékű vas-ionok jelenlétében végzett savas kezeléssel a (Ila’), illetve (Ilb’) általános képletű vegyületekké ciklizáljuk.
A (Ila’) és (Ilb’) általános képletű vegyületet R”Z általános képletű, kis szénatomszámú alkanoil-halogeniddel vagy (R”)2O általános képletű savanhidriddel történő reagáltatással (Ila”), illetve (Ilb”) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót inért szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban) savmegkötőszer [pl. piridin, 4-/dimetil-amino/-piridin vagy trietil-amin] jelenlétében végezhetjük el.
A (Ila’), (Ilb’), (Ila”) és (Ilb”) általános képletű enantiomereket R6X általános képletű vegyülettel történő reagáltatással a megfelelő (I) általános képletű enantiomerekké alakíthatjuk.
A karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeteket farmakológiai szempontból alkalmas bázissal történő reagáltatással sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat vagy -karbonátokat (pl. kalcium- vagy nátrium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot), ammóniát, aminokat (pl. mono-, di- vagy trialkilaminokat, mint pl. metil-amint, dietil-amint vagy trietil-amint) vagy heterociklikus aminokat (pl. piperidint) alkalmazhatunk.
A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal történő reagáltatással savaddíciós sókká alakíthatók. A sóképzéshez pl. ecetsavat, borostánykősavat, hangyasavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, sósavat, salétromsavat, foszforsavat vagy kénsavat stb. alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek 5-lipoxigenázés lipidperoxidáció-inhibitorként hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületek az arachidonsavnak 5-lipoxigenzánon keresztül lejátszódó túlzott mértékű oxidatív metabolizmusa által előidézett betegségek, továbbá
HU 206204 Β gyulladások, artritis, allergiák, asztma és psoriasis kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá a lipidek peroxidációjának megelőzésére és ily módon a lipidmembránok oxidatív igénybevételekkel szemben történő megvédésére használhatók.
A5-lipoxigenázgátlás meghatározására szolgáló in vitro teszt
Az (I) általános képletű vegyületek RBL-1 sejtek Á-5-lipoxigenázára kifejtett hatását határozzuk meg. A lipoxigenáz (5-LO) készítményt oly módon nyerjük, hogy a sejteket homogenizátor segítségével feltörjük és a sejtmaradványokat dekantáljuk. Az enzim-készítményt a teszt-vegyülettel vagy a hordozóval 30 °C-on 10 percen át ínkubáljuk. Ezután a mintákat 37 °C-on arachidonsavval elegyítjük, és ily módon az 5-LO-aktivitást működésbe hozzuk. Az enzim-reakció által képezett 5-HETE mennyiségét radioimmun meghatározással mérjük. Az 1. táblázatban IC50 értékként a teszt-vegyület azon koncentrációját adjuk meg, amely az 5HETE képződését a kontrolihoz viszonyítva 50%-kal gátolja.
In vivő ödéma-teszt egérfulön
Az (I) általános képletű vegyületek hatását egérfülön az ödéma-teszt segítségével is meghatározzuk. A kísérlet során egérfülön arachidonsav beadásával ödémát idézünk elő [J. Invest. Dermatol. 80, 48 (1983) és Advances in Inflammation Research, 11,57 (1986)]. A teszthez három állatcsoportot alkalmazunk. Az első (kontrollcsoport) sem arachidonsavat sem teszt-vegyületet nem kap; a második csoport állatait csak arachidonsavval kezeljük; a harmadik csoport állatai előbb teszt-vegyületet, majd arachidonsavat kapnak. A teszt15 vegyületet acetonos oldatban a fül hátsó felületére visszük fel. Az arachidonsavat hasonlóképpen helyi úton alkalmazzuk. Az ödémakéződést szövetminták lemérése útján határozzuk meg. Az ödémakéződés százalékos gátlását az alábbi egyenlet segítségével számít20 juk ki:
arcachidonsavas csoport mintatömege - tesztvegyűletes csoport mintatömege_^Q arachidonsavas csoport mintatömege - kontrollcsoport mintatömege
Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
Antiperoxidatív hatás in vitro mérése A kísérlet alapját az képezi, hogy szabad gyökképzőként hipoxantin-xantin-oxidázt és szubsztrátumként tisztított természetes patkányszív-membrán-foszfogli30 ceridet alkalmazunk. Mérjük a lipidperoxidáció által képezett malondialdehid mennyiségét. A kísérleti eredményeket az 1. táblázatban IC50 értékek alakjában adjuk meg. A számítást az alábbi egyenlet segítségével végezzük el:
Peroxidáció %-os gátlása= 1— tesztvegyület^· tesztvegyület)·
Tőo· “ ToxlOO
Tesztvegyületgo· = szabad gyökképző és teszt-vegyület jelenlétében 60 perc után képződő malondialdehid ekvivalenseinek száma;
Tesztvegyület)· = szabad gyökképző és teszt-vegyület jelenlétében 0 perc után képződő malondialdehid ekvivalenseinek száma;
Tgo· = tesztvegyület nélkül 60 perc után képződő malondialdehid ekvivalenseinek száma;
TQ· = a reakcióelegy endogén tiobarbitursav-reaktivitása a 0. időpontban.
1. táblázat (la’) általános képletű vegyületek
R6 Példa sorszáma Lipidperoxidáció gátlása IC50 (pmól) 5-LO gátlása IC50 (nmól) ödéma gátlása 1 mg, helyi úton
fenil 1 0,65 40 45
2-HO-fenil 50 0,7 6
2-HO-3-MeO-5-CHO-fenil 28 >1 130
2-HO-3-MeO-5-CH2OH-fenil 29 >1 130
2-HO-3-MeO-5-CH = NOH-fenil 30>l 160
2-H2N-fenil 40 >1 20
2-F3CCONH-fenil 44 10
3-MeO-fenil 22 >1 170
HU 206 204 Β
R6 Példa sorszáma Lipidperoxidáció gátlása IC5(1 (gmól) 5-LO gátlása lCjn (nmól) ödéma gátlása 1 mg, helyi úton
3-F3C-fenil 35 0,8 190 15
3-AcO-4-MeO-fen il 20 >1 24
3-AcO-4-PhCH2O-fcnil 41 0,48 32 31
3-HO-4-FhCH2O-fenil 43 0,37 24 . 31
3,4-F2-fenil 36 >1 120
3-MeOOC-4-HO-fenil 23 0,9 160
4-(3-piridil)fenil 24 0,8 160
2-tienil RS 4 0,9 23 61
2-tíenil R 5 0,8 15 66
2-tienil S 13 >1 17 32
5-(2-piridil)-2-tíeniI 26 0,55 160
3-benzo(b)tieni! RS 16 0,56 1,6 62
3-benzo(b)tienil R 17
3-benzo(b)tienil S 18
2-benzo(b)tienil 19
2-piridil 15 >1 16 18
3-piridil 14 0,6 40 20
3-kinolinil 33 0,85 160
4-izokinolinil 34 >1 1000
2-(5-butil)-tienil 31 0,55 1000 24
4-HO-3-propil-feniI 37 >1
1-naftil 39 >1 500
3,4-dihidro-4-trifluor-acetíl-2H-l,4- benzoxazin-6-il 45 45
3,4-dihidro-2H-l,4-bcnzoxazin-6-il HC1 47 18
4-metil-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-6-il 48 0,75 32
1. táblázat (folytatás) (lb) általános képletű vegyületek
R7 Példa sorszáma Lipidperoxidáció gátlása 1C5O (pmól) 5 1,0 gátlása 1C5q (nmól) ödéma gátlása, 1 mg helyi úton
fenil 56 >1 110 64
2-tienil 57 >1 50 41
2-piridil 58 0,7 60 31
3-piridil 59 0,5 30 48
3-AcO-4-MeO-fenil 60 >1 56
3,4-dihidroxí-fenil 61 >1 15 55
3-MeO-fenil 62 >1 120
3-MeOOC~4-HO-fenil 63 >1 80
4-(3-piridil)-fenil 64 >1 46
5-(2-piridil)-2-tienil 65 >1 170
5-butil-2-tienil 66 >1 140
3-AcO-4-HO-fenil 67 38
2-HO-3-MeO-5-CH2NH2-fenil HC1 68 1 70
HU 206 204 Β
1. táblázat (folytatás) (Idj általános képletű vegyületek
y,r8,r9,r'° Példa sorszáma Lipidperoxldáció gátlása, IC50 (μ mól) 5-LO gátlása ICjoOtmől) Ödéma gátlása 1 mg, helyi úton
N, Η, Η, H 52 0,95 18 49
N,5-metil, H,H 51 >1 3 69
CH, Η,Η,Η 50 1,0 12 68
CH, 5-CHO, 7-MeO, H 54 1 40
CH, 5-HOCH2,7-MeO, H 55 0,85 3
CH, 5-acetil, 6-HO, 7-propil 53 0,6 17 54
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyászatban szokásos módon alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben gyógyászatilag hatásos más anyagokkal együtt orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy inhalálás útján (pl. aeroszol vagy mikronizált por alakjában) adagolhatjuk. Orális adagolás esetén tablettákat vagy kapszulákat alkalmazhatunk, amelyek hordozóanyagként pl. talkumot, keményítőt, tejcukrot vagy más inért komponenseket tartalmazhatnak. Orális célokra továbbá vizes oldatokat, szuszpenziókat vagy vizes-alkoholos oldatokat állíthatunk elő, amelyek pl. cukrot vagy más édesítőszereket, ízjavító adalékot, színezőanyagokat, sűrítőanyagokat vagy más szokásos gyógyászati excipienseket tartalmazhatnak. Orális adagoláshoz továbbá golyócskák is előállíthatók. Parenterális adagolás esetén oldatokat vagy szuszpenziókat - pl. vizes oldatokat vagy mogyoróolajjal képezett oldatokat vagy szuszpenziókat - készíthetünk, amelyek szokásos excipienseket és hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Az aeroszol készítmények megfelelő oldószerben (pl. etil-alkoholban vagy azzal elegyedő oldószerekkel képezett elegyekben) gyógyászatilag alkalmas kilövellő anyag jelenlétében állíthatók elő. Az aeroszol készítményeket porlasztószeleppel ellátott nyomásálló tartályokba csomagolhatjuk. Rektális adagolás céljaira kúpokat állíthatunk elő, amelyek inért hordozóanyagokat (pl. kakaóvajat) tartalmazhatnak. Helyi adagolás esetén az (I) általános képletű vegyületet kenőcsbe, krémbe, öblítőfolyadékba vagy gélbe dolgozhatjuk be. Az oldatok, kenőcsök és krémek általában felszívódó, vízoldható vagy emulziószerű alapanyagokat (pl. vazelint, lanolint és polietilénglikolt) tartalmazhatnak. Az oldatok az (I) általános képletű vegyület oldására képes gyógyászatilag alkalmas oldószert (pl. polietilénglikolt) tartalmazhatnak. Az öblítőfolyadékok valódi oldatok vagy finomeloszlású részecskéket tartalmazó vizes vagy vizes-alkoholos készítmények lehetnek. Az öblítőfolyadékok szuszpendáló- vagy diszpergálószereket (pl. cellulózszármazékokat, mint pl. metil-cellulózt vagy etilcellulózt) tartalmazhatnak. A gélek az (I) általános képletű vegyület oldatából vagy szuszpenziójából megfelelő vizes vagy vízmentes hordozóanyagban gélképző szer (pl. karboxipolimetilén) jelenlétében állíthatók elő, majd alkálifém-hidroxidok (pl. nátrium-hidroxid) és aminok (pl. polietilénkókuszamin) hozzáadása után megfelelő konzisztenciára hozhatók. A helyi úton felhasználható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületen kívül szokásos mennyiségben e célra használatos komponenseket (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, puffereket stb.) tartalmazhatnak. A fenti adalékok kiválasztása és mennyiségük meghatározása a szakember kötelező tudásához tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületekt orálisan általában
25-1000 mg, előnyösen 25-250 mg napi dózisban adagolhatjuk, éspedig egyszerre vagy több részletben.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
2,3 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-6-ol, 3,07 g jód-benzol, 0,39 g trifenil-foszfin, 95 mg réz(I)jodid, 3 ml trietil-amin és 100 ml acetonitril elegyét 10 percen át argon-gázzal átöblítjük, majd 110 mg palládium-acetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át argon-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-klorid és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Az egyesített tiszta frakciókat bepároljuk, és a maradékot hexánból kristályosítjuk.
2,1 g racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-/2-feniletinil/-2H-l-benzopirán-6-olt kapunk, kitermelés 68%, op.: 109-111 °C.
A kiindulási anyagot a 2. példában leírt módon állítjuk elő.
2. példa
Racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopirán-6-ol előállítása g racém-5-[2,5-bisz/acetiloxi-3,4,6-trimetil-fenil]-3-metil-l-pentin-3-ol [Helv. Chim. Acta 67, 650 (1963)] 250 ml metanollal képezett oldatát argon-atmoszféra alá helyezzük. Ezután 25 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, és 25 ml tömény kénsav 125 ml metanollal képe7
HU 206 204 Β zett elegyét adjuk hozzá. Az elegyhez 0,5 g vas(III)klorid-trihidrátot adunk, majd 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet metilén-klorid és vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és részlegesen bepároljuk. A maradékhoz hexánt adunk, az oldatot ismét bepároljuk és lehűtjük. Kristályok alakjában 31 g cím' szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 89%, op.: 112-114 °C.
A kiindulási anyagot a 3. példában leírt módon állítjuk elő.
3. példa
Racém-5-[2fi-bisz( acetiloxi )-3,4,6-trimetil-fenil]-3 metil-l-pentin-3-ol előállítása
350 ml tetrahidrofuánt-78 °C-on 17,6 g acetilén alá helyezünk. Az oldathoz argon-atmoszférában 387 ml n-butil-lítium 1,6 mólos hexános oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérésklet -80 °C és -65 °C között maradjon. Az oldathoz -70 °C-on 64,33 g 4(2,5-diacetiloxi-3,4,6-trimetiI-fenil)-bután-2-on 300 ml tetrahdirofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át -70 °C-on keverjük, majd a hűtést megszüntetjük. Amikor a reakcióelegy hőmérséklete a -30 °C-ot eléri, 500 ml vizet, majd 50 g ammónium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet nitrogén-atmoszféra alá helyezzük, és 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 30 perc elteltével étemel extaháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepárojuk. A maradékhoz hexánt adunk, az oldatot beoltjuk és 4 °C-on 18 órán át állni hagyjuk. A képződő szilárd anyagot éterrel mossuk és szárítjuk. 54,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 116-118 °C. Az anyalúg bepárlása és metilén-klorid/éter/hexán elegyből történő kristályosítás után további 13,3 g terméket kapunk.
4. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
4,6 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-6-oI, 6,3 g 2-jód-tiofén, 0,8 g trifenil-foszfin, 0,19 g réz(I)jodid, 6 ml trietil-amin és 200 ml acetonitril reakciójával 3,5 g racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/2-tienil/-etinil]-2H-l-benzopirán-6-olt állítunk elő, kitermelés 56%, op.: 112— 114 °C (éter-hexán elegyből történő kristályosítás után).
5. példa (R)-3,4-Dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[l2-tienill-etinil]-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti vegyületet [op,: 133-135 °C; [a] □ =
-36,8° (c = 1,056, metanol/] az 1. példában leírt módon, (R)-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopirán-6-olból kiindulva állítjuk elő.
A kiindulási anyagot a 6-12. példában leírtak szerint állítjuk elő.
6. példa
21,25 g racém-5-[2,5-bisz/acetiloxi/-3,4,6-trimetilfenil]-3-metil-l-pentil-3-ol, 12,12 g trietil-amin, 2,44 g
4-(dimetiI-amino)-piridin, 11,84 g ftálsavanhidrid és 100 ml diklór-metán elegyét 3 órán át 25 °C-on keverjük, majd 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük és dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot 1,0 n sósavval mossuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat 1,0 n ammónium-hidroxiddal extraháljuk. A bázikus vizes extraktumokat lehűtjük, és 6,0 n sósavval pH 5,0 értékre savanyítjuk. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű maradékot dietiléterhez adjuk és az oldószert eltávolítjuk. A habszerű maradékot szárítjuk. 31 g racém-[3-[2,5-bisz(acetiloxi)-3,4,6-trimetil-fenil]-l-etiníl-l-metil-propil]-l,2benzol-dikarbonsav-észtert kapunk.
7. példa
27,00 g, a 6. példa szerinti előállított termék 50 ml 95%-os etanollal képezett oldatához 7,02 g /S/-/-/-ctmetil-benzil-amin és 250 ml dietil-éter oldatát oldjuk. A képződő oldatot 25 °C-on keverjük, majd lehűtjük. Az oldatot 0 °C-on keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. A szilárd anyagot (16 g) 50 ml etanolban és 150 ml dietil-éterben oldjuk. Az oldatot 25 °C-on, majd 0 °C-on állni hagyjuk. Szárítás után
10,1 g /S/-[3-[2,5-bisz(acetiloxi)-3,4,6~trimetil-fenil]1-etinil-1-metil-propil]-1,2-benzol-dikarbosav-észter(S)-ct-metil-benzol-metán-amin-sőt (1 : 1) kapunk, op.: 162-165 °C.
8. példa
A 7. példa szerint kapott anyalúgot bepároljuk, a visszamaradó olajat 100 ml dietil-éterben felvesszük és 100 ml 1,0 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet fél órán át keverjük, majd az éteres réteget elválasztjuk, és 2x100 ml 1,0 n sósavval és 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 100 ml dietil-éterrel visszaextraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez előbb 50 mi 95%-os etanolt, majd 5,2 g (0,043 mól) (R)(+)-a-metil-benzil-amint adunk. Az oldatot egy órán át 0 °C-on keverjük, majd szűrjük. A kapott kristályokat (18 g) a 7. példában leírt módon 50 ml etanolból és 150 ml dietil-éterből átkristályosítjuk. 11,04 g (R)-[3-[2,5-bisz/acetiloxi/-3,4,6-trimetil-fenil]-l-etinil-l-metil-propil]-1,2-benzol-dikarbonsavészter-(R)-a-metil-benzol-metán-amin-sót (1: 1) kapunk, kitermelés 32,8%; op.: 162-166 °C; [α]^ = +9,6° (c = 1,03, etanol).
9. példa
110 g, a 7. példa szerint előállított só, 400 ml 1,0 n sósav és 40 ml 1 : 9 arányú metilén-klorid/éter elegyét egy órán át 25- °Con keverjük. A reakcióelegyet 2x220 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 1,0 n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, az étert eltávolítjuk és a maradékot szárítjuk. 80,59 g (S)-(+)-[3-[2,5-bisz/acetiloxi/-3,4,6-trimetil-fenil]-letinil-1 -metil-propil]-1,2-benzol-dikarbonsav-észtert kapunk, [ct]§ =+15,95° (c = 0,96, etanol).
HU 206 204 Β
10. példa /R/-/-/-[3-[2,5 -Bisz/acetiloxi/-3,4,6-trimetil-fenil]-1 etinil-l-metil-propil]-I,2-benzol-dikarbonsav- előállítása
A cím szerinti vegyületet [ [a^ =-15,98° (c = etanol)] a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-[3-[2,5-bisz/acetiloxi-(3,4,6-trimetil-fenil]-l-etinil1 -metil-propil]-1,2-benzol-dikarbonsav-észter-(R)-ametil-benzol-metán-amin-sóból (1:1) kiindulva állítjuk elő.
11. példa g /S/-[3-[2,5-bisz/acetiloxi/-3,4,6-trimetil-fenil]1-etinil- 1-metil-propil]-1,2-benzol-dikarbonsav-észtert 250 ml metanolban oldunk és argon-atmoszféra alá helyezzük. Az oldathoz 150 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 4 °C-ra hűtjük, és 150 ml 5,6 n kénsavval pH 1,5 értékre savanyítjuk. Ezután 200 ml metanolt és 0,2 g vas(III)klorid-trihidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 25 °C-ra hűtjük és 500 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, az éteres oldatot szűrjük és a szűrőlepényt éterrel mossuk. Az étert eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot toluol-hexán elegyból kristályosítjuk. 15,62 g S-/+/3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-olt kapunk, op.: 109-114 °C; [a]^ = +53,46° (c=0,9997, kloroform/. További 2,94 g fenti terméket kapunk, op.: 108-117 °C; [a]§ =+53,63° (c = 0,895, kloroform).
12. példa
IR/-/+/-3,4-Dihidro-2 -etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l benzopirán-6-ol előállítása
18,1 g cím szerinti vegyületet [op.: 109-114 °C;
[a]o = +55,72° (c= 1,001, kloroform)] a 11. példában ismertetett eljárással analóg módón 48 g /R/-[3-[2,5bisz/acetiloxi/-3,4,6-trimetil-fenil]- 1-etinil-1 -metilpropil]-l,2-benzol-dikarbonsav-észterből kiindulva állítunk elő, kitermelés 78%.
13. példa /S/-3,4-Dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[l2-tienil/-etinil]-2H-l -benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti enantiomert a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, all. példa szerinti termék és 2-jód-tiofén reakciójával. A termék éter-hexán elegyől történő kristályosítás után 131-134 °C-on olvad, [α]§ = +34,90° (c = 1,145, metanol/.
14. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[/3-piridilletinil]-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4,6 g racém 3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-1benzopirán-6-olt és 4,74 g 3-bróm-piridint a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és etilacetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A cím szerinti vegyület etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 172-175 °C-on olvad.
75. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[l2-piriáilletinil]-2H-l -benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti vegyületet a 14. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-díhidro-2-etinil2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 2-bróm-piridin reakciójával állítjuk elő. Op.: 179-181 °C (etilacetátos kristályosítás után).
76. példa
Racém-[2-/benzo[b]tiofen-3-il/-etinil]-3,4-dihidro2.5.7.8- tetrametil-2H-l -benzopirán-6-ol előállítása
4,6 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-6-ol, 6,4 g 3-bróm-benzo[b]tiofén, 0,4 g trifenil-foszfin, 95 mg réz/I/jodid, 6 ml trietilamin és 150 ml acetonitril elegyét argon-atmoszféra alá helyezzük, majd 110 g palládium-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonátoldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metilén-klorid/hexán eleggyel eluáljuk. Éter és hexán elegyéből történő kristályosítás után 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 123-124 °C.
17. példa
SI+/-[2-/Benzo[b]tiofen-3-ill-etinil]-3,4-dihidro2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti enantiomert all. példa szerinti termékből, a fentiekben ismertetett módon állítjuk elő. A terméket a 16. példában leírtak szerint izoláljuk. Op.: 58-61 °C /metanol-víz elegyből/; [α]^ =+31,58 /c = 1,045, metanol/.
18. példa /RI-l-/-[2-IBenzo[b] tiofen-3-ill-etinil]-3,4-dihidro2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti vegyületet (a 17. példa szerinti termék enantiomerje) a 12. példa szerinti termék és 3-brómbenzo[b]-tiofén reakciójával, a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Op.: 58-61 °C; Md “ —30,11/c — 1,002 metanol/, metanol-víz elegyből végzett kristályosítás után.
79. példa
Racém-[2-/benzo[b]tiofen-2-ill-etinil]-3,4-dihidro2.5.7.8- tetrametil-2H-l -benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti vegyületet a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-etinil2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-olból kiindulva állítjuk elő. Op.: 120-123 °C (éter-hexán elegyből végzett kristályosítás után).
HU 206 204 Β
20. példa
Racém-2-[/3-acetiloxi-4-metoxi-fenill-etinil]-3,4dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,15 g racém-3,4-dihidro-2etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 1,5 g (5-jód-2-metoxi-fenil)-acetát reakciójával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és etilacetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 142-144 °C (etil-acetát/éter/hexán elegyből történő kristályosítás után). A kiindulási anyagot a 21. példában leírtak szerint állítjuk elő.
J. példa !5-Jód-2-metoxi-feniU-acetát előállítása
12,5 g 2-metoxi-fenol, 20 ml piridin és 25 ml ecetsavanhidrid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, részlegesen toluollal képezett azeotrop alakjában. A maradékot jégecetben oldjuk, 10 ml jód-monokloridot adunk hozzá. Az elegyet két órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és fölös mennyiségű nátrium-szulfittal kezeljük, A terméket metilén-kloriddal extraháljuk és az extraktumokat nátrium-szulfit oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 8990 °C-on olvad.
22. példa
Racém-3,4-dihidro-2-[/3-inetoxi-fenil/-etinil]2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopirán-6-ol előállítása
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,15 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-6-ol és 1,5 ml 3-metoxi-jód-benzol reakciójával 1,05 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, Op.: 108-112 °C (éter-hexán elegyből történő kristályosítás után).
23. példa
Racém-5-[/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-telrametiI2H-1 - benzopiráti-2-il/-etinil]-2 -hidroxi-benzoesavmetil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-etinil2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-ol és 2-hidroxi-5jód-benzoesav-metil-észter [Chim. Ther. 2, 73 (1967)] reakciójával állítjuk elő. Op.: 151-153 °C (etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után).
24. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{[4-/3-piridill-feml]-etinil}-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
1,15 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-6-ol, 1,14 g 3-/4-jód-fenil/-piridm, 0,2 g trifenil-foszfin, 50 mg réz(I)jodid, 1,5 ml trietil 10 amin és 20 ml acetonitril elegyét argon-atmoszféra alá helyezzük, majd 75 mg palládium-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk és metanol/etilacetát elegyből átkristályosítjuk. Op.: 190-192 °C.
A kiindulási anyagot a 25. példában leírt módon állítjuk elő.
25. példa
3-(4-Jód-fenil)-plrídin előállítása
1,7 g 3-(4-amino-fenil)-piridin [J. Agric. Food. Chem. 30, 957 (1982)], 17 ml jégecet és 1,5 ml trifluor-ecetsav elegyét jeges vízzel lehűtjük. Ezután 0,8 g nátrium-nitritet adunk hozzá, majd 5 g nátrium-jodidot és 3 g nátrium-acetátot adagolunk be, A reakcióelegyhez vizet adunk, majd metilén-klorid és nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A cím szerinti vegyület 112-115 °Con olvad.
26. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrainetil-2-{[5-/2-piridilí-2-tienil]-etinil}-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 24. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,3 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 3,6 g 2(5-bróm-2-tienil)-piridin reakciójával állítjuk elő. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Az egyesített frakciókat bepároljuk, a maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 2 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159162 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált aril-halogenidet a
27. példában leírt módon állítjuk elő.
27. példa
2-(5-Bróm-2-tienil)-piridin előállítása g brómot 8,05 g 2-(2-tienil)-piridin és 250 ml metilén-klorid oldatához adunk. A reakcióelegyet keverjük, majd nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Etanolos kristályosítás után 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 85-87 °C.
28. példa
Racém-3-[/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-teírametil2H-l-benzopirán-2-il/-etinil-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,3 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 4,17 g
5-jód-vanilin reakciójával állítjuk elő. Op.: 158— 160 °C (éter-hexán elegyből történő kristályosítás és etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosítás után).
HU 206 204 Β
29. példa
Racém-3-[l3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-2-ill-etinil]-4-hidroxi-5-metoxibenzil-alkohol előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-etinil2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 3-jód-4hidroxi-5-metoxi-benzil-alkohol [Monatsch. Chem. 103, 1178 (1972)] reakciójával állítjuk elő. Op.: 160163 °C (éter-hexán elegyből történő kristályosítás után).
30. példa
Racém-3-[/3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-2-il/-etinil]-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehid-oxim előállítása A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-etinil2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 3-jód-4hidroxi-5-metoxi-benzaldehid-oxim reakciójával állítjuk elő. Op.: 210-213 °C (metanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után).
31. példa
Racém-2-[l5-butil-2-tienill-etutil]-3,4-dihidro2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 14. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,3 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 2,4 g 2bróm-5-butil-tiofén reakciójával állítjuk elő. Op.: 8082 °C (petroléteres kristályosítás után). A kiindulási anyagot a 32. példában leírt módon állítjuk elő.
32. példa
2-Bróm-5-butil-tiofén előállítása
15,63 g brómot 15,2 g 2-butil-tiofén és 400 ml kloroform oldatához adunk. A reakcióelegyet 10 perces keverés után nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat vákuumban ledesztilláljuk.
33. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(3kinolinil-etinil)-2H-I-benzopirán-6-ol előállítása
A 14. példában ismerteti eljárással analóg módon
2,3 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2Hl-benzopirán-6-olt 3,12 g 3-bróm-kinolinnal reagáltatunk. A cím szerinti vegyület etil-acetátos kristályosítás után 199-203 °C-on olvad.
34. példa
Racém-3,4-dihidro-2-[/4-izokinolinil/-etinil]2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A .cím szerinti vegyületet a 33. példában ismertetett eljárással analóg módon, 4-brőm-izokinolin felhasználásával állítjuk elő. Op.: 227-230 °C (toluolos kristályosítás után).
35. példa
Racém-2-{[3-/trifluor-metill-fenil]-etinil}-3,4-dihiáro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopirán-6-olt 3-(trifluor-metil)-bróm-benzollal reagáltatunk. A cím szerinti vegyület 81-83 °C-on olvad.
36. példa
Racém-2-[/3,4-difluor-fenil/-etinilJ-3,4-dihidro2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopirán-6-olt l-bróm-3,4-difluor-benzollal reagáltatunk. A cím szerinti vegyület 109-112 °C-on olvad (petroléteres kristályosítás után).
37. példa
Racém-3,4-dihidro-2-[l4-hidroxi-3-propil-fenil/-etinil]-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopirán-6-olt 4-jód-2-propil-fenollal reagáltatunk. A cím szerinti vegyület 154-156 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a 38. példában leírt módon állítjuk elő.
38. példa
4-Jód-2-propil-fenol előállítása
6,8 g 2-propil-fenol, 8,25 g nátrium-jodid, 175 ml acetonitril és 40 ml víz elegyét jéggel lehűtjük, 6 g tercier butil-hipokloritot adunk hozzá, majd 0 °C-on keverjük. Ezután 0 °C-on keverés közben 500 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet vizes nátrium-szulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metilén-klorid/hexán elegyből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 54-56 °C-on olvad.
39. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[ll-naftll/etinil]-2H-l -benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-etinil2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 1-jód-naftalin reakciójával állítjuk elő. Op.: 127-128 °C (hexános kristályosítás és petroléteres átkristályosítás után).
40. példa
Racém-2 -[12-amino-fenill-etinil] -3,4-dlhidro2.5.7.8- tetrametil-2H-l -benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-etinil2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 2-jód-anilin reakciójával állítjuk elő. Op.: 110-112 °C (cildohexános kristályosítás után).
HU 206 204 Β
41. példa
Racém-2-{[3-acetiloxi.-4dfenil-metoxi/-fenil]~etinil}-3,4-dihidro-2,5,7,8-tctrametil-2H-l -benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-etinil2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 5-jód-2-(fenil-metoxi)-fenil-acetát reakciójával állítjuk elő. Op.: 117-120 °C (éter-hexán elegyből történő kristályosítás után). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
42. példa
5-Jód-2-(fenil-metoxi)-fenil-acetát előállítása g 2-(fenil-metoxi)-fenol, 20 ml piridin és 30 ml ecetsavanhidrid elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, részben xilollal, majd szén-tetrakloriddal képezett azeotrop alakjában. A maradékot ecetsavban felvesszük és az oldatot lehűtjük. 19 g jód-monokloridot adunk hozzá és az elegyet jeges vízzel rázatjuk, nátrium-szulfáttal kezeljük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk és metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 71-73 °C-on olvad.
43. példa
Racém-3,4-dihidro-2-{[3-hidroxi-4-(fenil-metoxi)feml]-etinil}-2,5,7,8-tetrametil-2H-I-benzopirán-6ol előállítása
0,12 g nátrium-hidroxidot 0,47 g racém-2-{[3-acetiloxi-4-(fenil-metoxi)-feniI]-etinil}-3,4-dihidro-2,5,7,8tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol 10 ml metanollal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet argon-atmoszférában keverjük, majd jégecettel megsavanyítjuk és metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szilikagélen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 103-106 °C-on olvad.
44. példa
Racém-2,2,2-trifluor-N-{2-[/3,4-dihidro-6-hidroxi2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-2-ill-etinil]-fenil}-acetamid előállítása
0,4 ml trifluor-ecetsavanhidridet 0,3 g racém-2-[/2amino-fenil)-etinil]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2Hl-benzopirán-6-ol és 25 ml metilén-klorid oldatához adunk. A reakcióelegyhez vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexán-éter elegyben oldjuk, szűrjük és kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 116118 °C-on olvad.
45. példa
Racém-3,4-dihidro-6-[l3,4-dlhidro-6-hidroxi2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-2-ill-etinil]-4ltrifluor-acetill-2H-l ,4-benzoxázin előállítása
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,15 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-6-olt 4-(trifluor-acetíl)-3,4-dihidro-6jód-2H-l,4-benzoxazinnal reagáltatunk. 1,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 153-155 °C (metanolos kristályosítás után). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
46. példa
4-(Trijluor-aceíil)-3,4-dihidro-6-jód-2ll-l ,4-benzoxazin előállítása
5,6 ml trifluor-ecetsavanhidridet 4g 3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazin [Nagoya Shiritsu Daigaku Takugakubu Kenkyu Nempo 17, 50, (1969)] 50 ml metilén-kloriddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyhez vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd lehűtjük. A szerves réteget elválasztjuk, sósvízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Hexános kristályosítás után 58-60 °C-on olvadó 3,4-dihidro-4-(trifluor-acetil)-2H-l,4-benzoxazint kapunk.
0,5 g fenti benzoxazin-származék, 20 ml jégecet és 5 ml metilén-klorid elegyét 10 °C-ra hűtjük. 1 ml jódmonoklorid 1 ml ecetsavval képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet vízzel és vizes nátrium-hidrogén-szulfitoldattal hígítjuk. A terméket éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyület hexános kristályosítás után 78-80 °C-on olvad?
47. példa
Racém-2-[l3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-ill-etinil]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l -benzopirán-6-ol-hidroklorid előállítása
0,3 g racénr-3,4-dihidro-6-[/3,4-dihidro-6-hidroxi2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-il/-etinil]-4-/trifluor-acetil/-2H-l,4-benzoxazin és 25 ml metanol oldatát argon-atmoszfárában 3 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és telített vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolos sósavval kezeljük és éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott, 0,33 mólekvivalens vizet tartalmazó cím szerinti vegyület 150-165 °C-on olvad (bomlás).
48. példa
6-[/3,4-dihidiO-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopirán-2-il/-etinil]-4-metil-2H-l,4-benzoxazin3-(4H)-on előállítása
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,15 g racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2Hl-benzopirán-6-olt 1,6 g 6-jód-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-onnal reagáltatunk. A cím szerinti vegyület metanolos kristályosítás után 185-188 °C-on olvad. Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
49. példa
6-Jód-4-metil-2H-l ,4-benzoxazin-3(4H)-on előállítása g 4-metil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, 100 ml
HU 206 204 Β ecetsav és 25 ml metilén-klorid oldatát 10 °C-ra hűtjük. Ezután 15 ml jód-monoklorid 15 ml ecetsavval képezett oldatát adjuk hozzá, a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a reagens fölöslegét nátrium-szulflttal redukáljuk. A terméket éterrel extraháljuk, az extraktumokat vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyület éteres kristályosítás után 146-148 °C-on olvad.
50. példa
Racém-3,4-dihidro-2-[/2-hidroxi-fenill-etinil]2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és racém2-(2-benzofiiranil)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-3,4-dihidro-2-etinil-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 benzopirán-6-olt 2-jód-fenollal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk. Szilikagélen végzett kromatografálással és metilén-kloridos eluálással előbb a kevésbé poláros 2-/2-benzofuranil/-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-olt (op.: 9093 °C; éter-hexán elegyből történő kristályosítás után/ és a racém-3,4-dihidro-2-[/2-hidroxi-fenil/-etinil]2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-olt (op.: 123— 125 °C; éter-hexán elegyből végzett kristályosítás és hexános átkristályosítás után) kapjuk.
57. példa
Racém-3,4-dihidro-2 -15-metil-furo[3,2 -b]pirid-2 il/-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-3,4-dihidro-2-etinil2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 2-jód-3hidroxi-6-metil-piridin reakciójával állítjuk elő. Op.: 115-118 °C (éter-hexán elegyből végzett kristályosítás után).
52. példa
Racém-3,4-dihidro-2-/furo[3,2-b]piridin-2-ill2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-etinil2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 2-bróm-3hidroxi-piridin reakciójával állítjuk elő. Op.: 168— 169 °C (etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után).
53. példa
Racém-1-[2-13,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-ilJ-6-hidroxi-7-propil-benzofurán-5-il]-etanon előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-etinil2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 1-/2,4-dihidroxi-5-jód-3-propil-fenil/-etanon (4 252 818 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) reakciójával állítjuk elő. Op.: 121-124 °C (éter-hexán elegyből történő kristályosítás után).
54. példa
Racém-2-/3,4-dihidrö-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-]-benzopirán-2-il/-7-metoxi-benzofurán-5-karbaldehid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. példában ismertetett eljárásssal analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-etinil2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és 3-jód-4hidroxi-5-metoxi-benzaldehid reakciójával állítjuk elő. Op.: 124-127 °C (etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítás után).
55. példa
Racém-2-l3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-2-il/-7-metoxi-benzofurán-5-metanol előállítása
0,2 g, az 54. példa szerint előállított termék, 20 mg nátrium-bór-hidrid és 5 ml etanol elegyét nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyület éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 122-125 °C-on olvad.
56. példa
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrainetil-2-(2-fenil-etil)-2H-lbenzopirán-6-ol előállítása
1,3 g, az 1. példa szerint előállított termék, 0,3 g
5%-os palládium/szén, 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml etanol elegyét normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 96-98 °C.
57. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[2-(2-tienil)-etil]-2H-l -benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti vegyületet az 56. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2,5,7,8tetrametil-2-[2-(2-tienil)-etinil]-2H-l-benzo-pirán-6-ol hidrogénezésével állítjuk elő. Op.: 95-98 °C (hexános kristályosítás után).
58. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[2-(2-piridinil)-etil]-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti vegyületet az 56. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-3,4-dihidro2.5.7.8- tetrametil-2-[2-(2-piridinil)-etinil]-2H-l-benzopirán-6-ol hidrogénezésével állítjuk elő. Op.: 141— 142 °C (etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után).
59. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[2-(3-piridinil)-etil]-2H-l -benzopirán-6-ol előállítása A cím szerinti vegyületet az 56. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Op.: 127— 129 °C (etil-acetát és hexán elegyéből) kristályosítás után).
HU 206 204 Β
60. példa
Racém-2-{2-[3-(acetiloxi)-4-metoxi-fenil]-etil}~3,4dihidro-25,7,8-tetrametil-2H-I-benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet (op.: 110-113 °C; éter-hexán elegyéből) 0,7 g racém-2-{2-[3-(acetiloxi)-4-metoxi-fenil]-etinil}-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopirán-6-ol 0,2 g 5%-os palládium/szén jelenlétében 50 ml etanolban végzett hidrogénezésével állítjuk elő.
61. példa
Racém-4-[2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-il)-etil]-l,2-dihidroxi-benzol előállítása
A cím szerinti vegyületet (op.: 167-170 °C) 1 g racém-3,4-dihidro-2-{[3-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-fenil]etinil}-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol 0,5 g 5%-os palládium/szén jelenlétében 100 ml etanolban és 10 ml jégecetben végzett hidrogénezésével állítjuk elő.
62. példa
Racém-3,4-dihidro-2-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet (op.: 105-107 °C; éter-hexán elegyből) az 56. példában ismertetett eljárással analóg módon, racém-3,4-dihidro-2-[2-(3-metoxi-fenil)-etinil]-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol hidrogénezésével állítjuk elő.
63. példa
Racém-5-[2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-I-benzopirán~2-il)-etil]-2-hidroxi-benzoesavmetil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet 0,7 g racém-5-[2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2il)-etinil]-2-hidroxi-benzoesav-metíl-észter hídrogénezésével állítjuk elő. Kitermelés 0,5 g, op.: 108-110 °C (éter-hexán elegyéből).
64. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{2-[4-(3piridil)-fenil]-etil}-2H-1 -benzopirán-6-o! előállítása
A cím szerinti vegyületet az 56. példában ismertetett eljárással analóg módon (op.: 175-178 °C, etil-acetátból) racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{2-[4-(3piridil)-fenil]-etinil}-2H-l-benzopirán-6-ol hidrogénezésével állítjuk elő.
65. példa
Racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{2-[5-(2-piridil)-2-tienil]-etil}-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet (op.: 140-142 °C, etanolból) az 56. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{2-[5-(2piridil)-2-tienil]-etinil }-2H-1 -benzopirán-6-ol hidrogénezésével állítjuk elő.
66. példa
Racém-2-[2-(5-butil-2-tienil)-etil]-3,4,dihidro2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol előállítása
A cím szerinti vegyületet (op.: 83-85 °C, petroléterből) az 56. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-2-[2-(5-butil-2-tienil)-etinil]-3,4-dihidro2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol hidrogénezésével állítjuk elő.
67. példa
Racém-4-[2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-il)-etil]-l ,2-benzoldiol-2acetát előállítása
0,94 g racém-2-{[3-acetiloxi-4-(fenil-metoxi)-fenil]-etinil}-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol, 0,5 g 5%-os palládium/szén, 50 ml etanol és 2 ml jégecet elegyét 4 órán át normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 139— 141 °C-on olvad.
68. példa
Racém-2-{2-[5-(amino-metil)-2-hidroxi-3-metoxifenil]-etil}-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-I-benzopirán-6-ol-hidroklorid előállítása
0,3 g racém-3-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-il)-etinil]-4-hidroxi-5-metoxi benzaldehid-oxim, 0,15 g palládium/szén és 20 ml etanol elegyét normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a maradékot etanolos sósavval kezeljük, majd etil-acetát és éter hozzáadásával kristályosítjuk. Metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 164-167 °C-on (bomlás) cím szerinti vegyületet kapunk.
69. példa
Racém-6-acetiloxi-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(fenil-etinil)-2H-l-benzopirán előállítása
0,3 g racém-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(2-fenil-etinil)-2H-l-benzopirán-6-ol, 7 ml piridin és 0,5 ml ecetsavanhidrid elegyét egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, részben toluollal képezett azeotróp alakjában. Hexános kristályosítás után 0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 123— 125 °C.
70. példa
Racém-6-acetiloxi-2-[(benzo[b]tiofen-3-il)-etinil]3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán előállítása
A cím szerinti vegyületet (op.: 99-101 °C, hexánból) a 69. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-2-[(benzo[b]tiofen-3-il)-etinil]-3,4-dihidro2.5.7.8- tetra-metil-2H-l-benzopirán-6-olból kiindulva állítjuk elő.
HU 206 204 Β
71. példa
Racém-6-acetiloxi-2-[(benzo[b]tiofen-3-il)-etinil]3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-2-benzopiránelőállítása
0,544 g racém-6-acetiloxi-2-etinil-3,4-dihidro2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán, 0,64 g 3-brómbenzotiofén, 90 mg trifenil-foszfin, 20 mg réz(I)jodid, 2 ml trietil-amin és 40 ml dietil-formamid elegyét argon-atmoszféra alá helyezzük, majd 30 mg palládium-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 95 °C-ra melegítjük, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és toluol között megosztjuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A cím szerinti vegyület hexános kristályosítás után 9699 °C-on olvad.
72. példa
A gyógyszertartás önmagában ismert módszereivel, nedves granulálási eljárással alábbi összetételű tablettákat készítünk;
Komponens 1. Racém-[2-(benzo[b]tiofen-3-il)-etinil]3,4-dihidro-2,5,7,8tetrametil-2H- 1-benzo- Mennyiség mgltabletta
pirán-6-ol 100 500
2. Laktóz 30 150
3. Elözselatinált keményítő 6 30
4. Mikrokristályos cellulóz 30 150
5. Magnézium-sztearát 1 6
Ossztömeg 167 836
73. példa
A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi
összetételű kapszulákat készítünk: mgltabletta
Komponens Mennyiség
1. Racém-[2-(benzo[b]-
tiofen-3-il)-etinil]-3,4dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopirán-6-ol 100 500
2. Elözselatinált
kukoricakeményítő 8 40
3. Módosított keményítő 4 20
4. Talkum 4 20
4. Magnézium-sztearát Össztömeg 1 2
117 582
74. példa
A gyógyszergyártás ismert módszereivel szuszpenzió alakjában alábbi összetételű inhalációs aeroszolt készítünk:
Komponens Mennyiség, tömeg%
Racém-[2-(benzo[b]tiofen-
3-il)-etinil]-3,4-dihidro2,5,7,8-tetrametil-2H-1 benzopirán-6-ol 1,0
Szorbitán-trioleát 0,5
Klórozott-fluorozott- szénhidrogének 98,5
75. példa
A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű krémet készítünk:
1. Komponens Racém-[2-(benzo[6]tio- fen-3-il)-etinil]-3,4- dihidro-2,5,7,8-tetrame- Mennyiség, g/hg Lehetséges tartomány
til-2H- l-benzopirán-6-ol 5,150 -
2. Gliceril-monosztearát 100,00 80-120
3. Poliszorbát 60 20,00 15-25
4. Cetil-alkohol 50,00 40-60
5. Vazelin 70,00 50-90
6. Metilparabén 1,50 1,25-1,75
7. Propilparabén 0,50 0,4-0,6
8. Propilénglikol 200,00 150-250
9. Víz Ossztömeg 568,05 1015,20 475-575
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általnos képletű benzopiranol-száimazékok (mely képletben
    A jelentése -C=C-R6, -CH2-CH2-R7 vagy (A’) általános képletű csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport;
    R2, R3 és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R6 jelentése tienilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-piridil-csoporttal van helyettesítve, benzo-tienil-csoport, piridilcsoport, kinolil- vagy izokinolil-csoport vagy fenilvagy naftilcsoport, amely Z6 csoporttal lehet helyettesítve, ahol Z6 jelentése klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, amino-, trifluor-acetil-amino-, trifluor-metil-, hidroxil-, formil- vagy piridilcsoport, vagy Z6 két szomszédos szénatommal együtt -OCH2CH2N(R”) vagy -OCH2CON(R”’) csoportot képez, továbbá
    Z6 jelentése fenil-(l-6 szénatomos alkoxi)- vagy hidroxi-imino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R” jelentése hidrogénatom vagy trifluor-acetil-csoport;
    R”’jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R7 jelentése tienilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-piridil-csoporttal van helyettesítve, benzo-tienil-csoport, piridilcsoport, kinolil- vagy izokinolil-csoport vagy fenilvagy naftilcsoport, amely Z7 csoporttal lehet helyettesítve, ahol Z7 jelentése klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-,
    HU 206 204 Β amino-, trifluor-acetil-amino-, trifluor-metil-, hidroxil-, formil- vagy piridilcsoport, vagy Z7 két szomszédos szénatommal együtt -OCH2CH2N(R”) vagy -OCH2CON(R’”) csoportot képez, továbbá
    Z7 jelentése amino-(l-ó szénatomos alkil)-csoport; Y jelentése CH vagy N;
    és ha Y = N, akkor R8, R9 és R10 közül egyik jelentése
    1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik kettő jelentése hidrogénatom;
    és ha Y = CH, akkor R8, R9 és R10 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, formilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R8, R9 és R10 közül legfeljebb az egyik képviselhet hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-( 1-6 szénatomos alkil)-csoportot, formilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoportot, és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet valamely R6X általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X jelentése brómatom, jódatom vagy trifluor-metil-szulfoxil-oxi-csoport és R!-R6 jelentése a fent megadott); vagy
    b) valamely, A helyén -C=C-R6 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szelektíven hidrogénezzük, előnyösen nemesfém katalizátorral, mint fém Pd, Pt vagy Ni katalizátorral, előnyösen inért oldószer jelenlétében és előnyösen legfeljebb 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten és (1—20)xl05 Pa nyomáson hidrogénezzük;
    c) egy (II) általános képletű vegyület és egy R61X képletű vegyület reakciójából keletkező (I) általános képletű vegyületet - ahol R'-R5, R8-R10 jelentése a fenti; A jelentése egy -C=C-R6 csoport, R61 jelentése egy R61 képletű csoport - és X jelentése a fenti adott esetben ciklizációt követően kromatografálással, előnyösen szilikagélen metilén-klorid oldószerre] vagy kristályosítással, előnyösen dietiléter/hexán vagy etil-acetát/hexán oldószerek alkalmazásával izoláljuk;
    majd kívánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
    (Elsőbbség: 1989. június 16.)
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a kivétellel, hogy R6 és R7 nem hordozhat kis szénatomszámú alkanoiloxi-helyettesítőt és R7 nem lehet amino-(kis szénatomszámú alkil)-, mono- vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-amino- vagy mono- vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoporttal helyettesítve, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1988. augusztus 9.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogénatomot, R2-R5 helyén metilcsoportot és A helyén -C=C-R6 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1988. augusztus 9.)
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás R6 helyén tienil-, piridil-, benzotienil-csoportot vagy helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1988. augusztus 9.)
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogénatomot, R2-R5 helyén metilcsoportot és A helyén (A’) általános képletű csoportot - ahol Y jelentése N és R8-R10 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1988. augusztus 9.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás [2-(benzo[b]tien-3il)-etinil]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol S(+)-, RS- vagy - előnyösen - R(-}- formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1988. augusztus 9.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti el járás -3,4-dihidro-2-(furo[3,2-b]piridin-2-il)-2,5,7,8-tetrahídro-2H- 1-benzo-pirán-6-ol;
    3.4- dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[(2-tienil)-etinil]2H-l-benzopirán-6-oI R-, S- vagy RS-formája;
    3.4- dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(2-benzofuranil)2H-l-benzopirán-6-ol és
    2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopirán-2-il)-7-metoxi-5-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1988. augusztus 9.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely R6X általános képletű vegyülettel palládium-katalizátor és proton-akceptor jelenlétében inért szerves oldószerben 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten reagáltatunk.
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját galenikus formára hozunk.
    (Elsőbbség: 1988. augusztus 9.)
    HU 206204 Β
    Int. Cl.5; C 07 D 311/20
    HU 206 204 B Int. Cl.5: C07D311/20
    1. reakcióvázlat
HU893980A 1988-08-09 1989-08-07 Process for producing benzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU206204B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23009488A 1988-08-09 1988-08-09
US07/367,082 US5015661A (en) 1988-08-09 1989-06-16 Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52493A HUT52493A (en) 1990-07-28
HU206204B true HU206204B (en) 1992-09-28

Family

ID=26923917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893980A HU206204B (en) 1988-08-09 1989-08-07 Process for producing benzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5015661A (hu)
EP (1) EP0354508A3 (hu)
JP (1) JPH0283379A (hu)
KR (1) KR900003175A (hu)
AU (1) AU616039B2 (hu)
DK (1) DK389089A (hu)
HU (1) HU206204B (hu)
IL (1) IL91245A0 (hu)
MC (1) MC2050A1 (hu)
NO (1) NO172643C (hu)
NZ (1) NZ230233A (hu)
PH (1) PH27235A (hu)
PT (1) PT91400A (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
FR2676056B1 (fr) * 1991-05-03 1993-07-16 Adir Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
US5280040A (en) * 1993-03-11 1994-01-18 Zymogenetics, Inc. Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives
US5451603A (en) * 1993-03-11 1995-09-19 Zymogenetics, Inc. 3,4-diarylchromans for treatment of dermatitis
DK0682664T3 (da) * 1993-12-08 2001-07-16 Alcon Lab Inc Forbindelser med både potent calciumantagonist og antioxiderende aktivitet og anvendelse deraf som cytobeskyttende midler
US5747528A (en) * 1996-02-21 1998-05-05 Warner-Lambert Company Chroman derivatives as anti-oxidants
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2580584C (en) 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
CA2589363A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
CA2600004A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Eli Lilly And Company Spiro-heterocyclic chromans, thiochromans and dihydroquinolines

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4681890A (en) * 1984-10-30 1987-07-21 Kuraray Co., Ltd. 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same
DE3484473D1 (de) * 1984-12-06 1991-05-23 Kuraray Co Chroman-verbindungen und deren herstellung.
JPS61148173A (ja) * 1984-12-20 1986-07-05 Kuraray Co Ltd 新規なアミン及びその塩
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
JPS61204122A (ja) * 1985-03-07 1986-09-10 Kuraray Co Ltd 肝臓疾患治療剤
JPS61210030A (ja) * 1985-03-13 1986-09-18 Agency Of Ind Science & Technol 抗腫瘍剤
JPS61267570A (ja) * 1985-05-20 1986-11-27 Kuraray Co Ltd ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤
JPS61267571A (ja) * 1985-05-20 1986-11-27 Kuraray Co Ltd ２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸エステル及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤
JPS62132879A (ja) * 1985-12-05 1987-06-16 Kuraray Co Ltd ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤
US4752646A (en) * 1986-01-23 1988-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. 2-halochromans
US4824971A (en) * 1986-01-23 1989-04-25 Hoffman-La Roche Inc. 2-allylchromans
WO1987005020A1 (en) * 1986-02-21 1987-08-27 Kuraray Co., Ltd. 3,4-dihydro-2h-benzopyran derivatives and their medicinal use
US4879395A (en) * 1987-03-27 1989-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin E intermediate
US4914217A (en) * 1987-12-18 1990-04-03 Hoffmann-La Roche Inc. Asymmetric synthesis of natural vitamin E
US4831185A (en) * 1987-12-18 1989-05-16 Hoffmann-La Roche Inc. Asymmetric synthesis of natural vitamin E

Also Published As

Publication number Publication date
US5015661A (en) 1991-05-14
DK389089D0 (da) 1989-08-08
AU3941889A (en) 1990-02-15
KR900003175A (ko) 1990-03-23
NO893198L (no) 1990-02-12
PT91400A (pt) 1990-03-08
EP0354508A2 (de) 1990-02-14
NZ230233A (en) 1992-03-26
EP0354508A3 (de) 1991-03-27
NO172643B (no) 1993-05-10
JPH0283379A (ja) 1990-03-23
MC2050A1 (fr) 1990-07-17
NO172643C (no) 1993-08-18
HUT52493A (en) 1990-07-28
AU616039B2 (en) 1991-10-17
IL91245A0 (en) 1990-03-19
JPH0579072B2 (hu) 1993-11-01
PH27235A (en) 1993-05-04
DK389089A (da) 1990-02-10
NO893198D0 (no) 1989-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU690140B2 (en) Carbocyclic and heterocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents
US5656658A (en) Method for the treatment of anxiety
EP0339978B1 (en) Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture, and their use as PAF antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
US4808599A (en) Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use
KR0178991B1 (ko) 신규 크로만 및 티오크로만 유도체
HU198030B (en) Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance
NO303174B1 (no) Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
EP0350846A2 (de) Neue kondensierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung für Heilmittel
JP2002542229A (ja) カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用
US5093351A (en) Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
HU206204B (en) Process for producing benzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HUT65947A (en) Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof
US4695571A (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
US3491103A (en) Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes
US5260294A (en) Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods
US5326771A (en) Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives
JPH0358987A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US5665735A (en) Unbridged bis-aryl carbinol derivatives compositions and methods of use
US5132310A (en) Pharmacologically active chromanes
EP1765814A1 (en) Condensed thiophene derivatives and their use as cyclic glp-1 agonists
US3464983A (en) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenes
KR830001838B1 (ko) 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법
US4576960A (en) 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives
US6034252A (en) Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
KR840002159B1 (ko) 테트라 히드로 티오피라노[3,2-b] 인돌 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee