JPS61267570A - ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤 - Google Patents
３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤Info
- Publication number
- JPS61267570A JPS61267570A JP10885585A JP10885585A JPS61267570A JP S61267570 A JPS61267570 A JP S61267570A JP 10885585 A JP10885585 A JP 10885585A JP 10885585 A JP10885585 A JP 10885585A JP S61267570 A JPS61267570 A JP S61267570A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- formula
- derivative
- methyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はクロマン骨格を有する新規な化合物及びこれを
有効成分とする利胆剤に関する。
有効成分とする利胆剤に関する。
従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはいくつかの
薬理作用を有する化合物があることが見出されている。
薬理作用を有する化合物があることが見出されている。
例えば、 ２．２．５．７．８−ペンタメチル−６−
（２−グアニジノエト中シ）クロマンは血圧降下作用を
有しチオｌ） （Ｃｅａｋ、 Ｆａｒｍ、、 ２９巻５
号１２５頁（１９８０年）参照〕、また２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル２−（２，２，５，７，８−ペ
ンタメチル−６−クロマニルオ°キシ）インプチレー）
、 ２− （２，２，５，７，８−ペンタメチルー６
−クロマニルオキシ）イソブチルニコチネートなどはコ
レステロール低下作用を有している（特開昭５５−９４
３８２号公報参照）。さらにクロマン骨格を有するビタ
ミンＥは生体内における種々の生理作用に関与している
ことが知られている。
（２−グアニジノエト中シ）クロマンは血圧降下作用を
有しチオｌ） （Ｃｅａｋ、 Ｆａｒｍ、、 ２９巻５
号１２５頁（１９８０年）参照〕、また２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル２−（２，２，５，７，８−ペ
ンタメチル−６−クロマニルオ°キシ）インプチレー）
、 ２− （２，２，５，７，８−ペンタメチルー６
−クロマニルオキシ）イソブチルニコチネートなどはコ
レステロール低下作用を有している（特開昭５５−９４
３８２号公報参照）。さらにクロマン骨格を有するビタ
ミンＥは生体内における種々の生理作用に関与している
ことが知られている。
利胆剤としてデヒドロコール酸、ウルソデオキシコール
酸、シクロブチロールなど数多くのものが臨床に供せら
れているが、これら利胆剤として使用されている化合物
のなかにはクロマン骨格を有するものはない。
酸、シクロブチロールなど数多くのものが臨床に供せら
れているが、これら利胆剤として使用されている化合物
のなかにはクロマン骨格を有するものはない。
上記のとおシ利胆剤として数多くのものが臨床に供せら
れているが、臨床に供せられている利胆剤よりも効力の
強い、持続性のある、しかも安全性の高い利胆剤の開発
が望まれているのが現状である。
れているが、臨床に供せられている利胆剤よりも効力の
強い、持続性のある、しかも安全性の高い利胆剤の開発
が望まれているのが現状である。
しかして、本発明の目的の１つは、優れた利胆作用を有
し、かつ安全性の高い、しかも従来肝臓からの胆汁分泌
を促す作用又は十二指腸内への胆汁排出を促進する作用
があると報佐されている化金物とは構造が著しく異なる
クロマン骨格を有する新規な化合物を提供するＫある。
し、かつ安全性の高い、しかも従来肝臓からの胆汁分泌
を促す作用又は十二指腸内への胆汁排出を促進する作用
があると報佐されている化金物とは構造が著しく異なる
クロマン骨格を有する新規な化合物を提供するＫある。
また本発明の他の目的は該新規な化合物の利胆剤として
の用途を提供するにある。
の用途を提供するにある。
本発明によれば、上記の目的は、一般式（式中Ｒ１は水
素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ
２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子又はヒドロキシル
基を表わし、ｎは０．１又は２の整数を表わす） で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容されるエステル（以下、これ
らの化合物を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘
導体類と総称する）を提供することによって達成され、
また該３，４一ジヒドロー２Ｈ−ベンゾビラン誘導体類
を有効成分とする利胆剤を提供することによって達成さ
れる。
素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ
２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子又はヒドロキシル
基を表わし、ｎは０．１又は２の整数を表わす） で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容されるエステル（以下、これ
らの化合物を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘
導体類と総称する）を提供することによって達成され、
また該３，４一ジヒドロー２Ｈ−ベンゾビラン誘導体類
を有効成分とする利胆剤を提供することによって達成さ
れる。
上記一般式（１）中、Ｒが表わすハロゲン原子としては
塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが挙
げられ、また低級アルキル基としてはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる。
塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが挙
げられ、また低級アルキル基としてはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる。
一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン誘導体の代表例として次の化合物を挙げること
ができる。
ゾピラン誘導体の代表例として次の化合物を挙げること
ができる。
３．４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２
−ｌｆシル−Ｈ−ペンゾピ２ンー５−オール（化合物３
．４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−
メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−７−オール〔化合物３．
４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン−８−オール〔化合物（８）
〕 Ｈ ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物３
．４−ジヒド０−２．６−シメチルー２−（２−ヒドロ
キシエチル）−２Ｈ−ベンゾビラン〔化合物（５）〕３
．４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−
２Ｈ−ベンゾビラン−７−オール〔化合物（６Ｊ〕３．
４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−
メチル−２Ｈ−ペンゾピ２ンー７−オール〔化合物（テ
）〕 ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−７−オー
ル〔化合物（８）〕 ３．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー２−（２−ヒド
ロキシエチル）−ｓｌ（−ベンゾピラン−７−オール〔
化合物（９）〕 ３．４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２
−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン〔化合物（２）〕一般式
（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラ
ン誘導体の薬理学的に許容されるエステルとしては、例
えば酢酸、プロピオン酸、酪酸などの低級脂肪酸のエス
テル；パルミチン酸、リノール酸、オレイン酸、ステア
リン酸などの高級脂肪酸のエステル；安息香酸、リン酸
、モノマンノシルホスフェートなどのエステルなどが挙
ケラれる。
−ｌｆシル−Ｈ−ペンゾピ２ンー５−オール（化合物３
．４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−
メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−７−オール〔化合物３．
４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン−８−オール〔化合物（８）
〕 Ｈ ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物３
．４−ジヒド０−２．６−シメチルー２−（２−ヒドロ
キシエチル）−２Ｈ−ベンゾビラン〔化合物（５）〕３
．４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−
２Ｈ−ベンゾビラン−７−オール〔化合物（６Ｊ〕３．
４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−
メチル−２Ｈ−ペンゾピ２ンー７−オール〔化合物（テ
）〕 ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−７−オー
ル〔化合物（８）〕 ３．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー２−（２−ヒド
ロキシエチル）−ｓｌ（−ベンゾピラン−７−オール〔
化合物（９）〕 ３．４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２
−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン〔化合物（２）〕一般式
（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラ
ン誘導体の薬理学的に許容されるエステルとしては、例
えば酢酸、プロピオン酸、酪酸などの低級脂肪酸のエス
テル；パルミチン酸、リノール酸、オレイン酸、ステア
リン酸などの高級脂肪酸のエステル；安息香酸、リン酸
、モノマンノシルホスフェートなどのエステルなどが挙
ケラれる。
一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラン誘導体のうち、該一般式（１）においてＲ２が
ヒドロキシル基である３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ビラン誘導体は例えば次の方法により製造することがで
きる。
ゾビラン誘導体のうち、該一般式（１）においてＲ２が
ヒドロキシル基である３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ビラン誘導体は例えば次の方法により製造することがで
きる。
（上記式中、ＢｕＦｉｎ−ブチル基を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わし Ｈｌ、 Ｒ８、Ｒ４及びｎは前記定
義のとおシである） すなわち、レゾルシンジメチルエーテル又はその誘導体
に０．９〜１．１モル当量のｎ−ブチルリチウムをヘキ
サン、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、０．９〜
１．２モル当量のＮ、 Ｎ、 Ｎ’、 Ｎ’−テトラ・
メチルエチレンジアミンの存在下に一り０℃〜室温で作
用させたのち、一般式（Ｉｆ）で示されるアリに一ライ
ドを反応させることにより一般式（ＩＩＩ）で示すれる
置換レゾルシンジメチルエーテルを得ることができる。
ゲン原子を表わし Ｈｌ、 Ｒ８、Ｒ４及びｎは前記定
義のとおシである） すなわち、レゾルシンジメチルエーテル又はその誘導体
に０．９〜１．１モル当量のｎ−ブチルリチウムをヘキ
サン、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、０．９〜
１．２モル当量のＮ、 Ｎ、 Ｎ’、 Ｎ’−テトラ・
メチルエチレンジアミンの存在下に一り０℃〜室温で作
用させたのち、一般式（Ｉｆ）で示されるアリに一ライ
ドを反応させることにより一般式（ＩＩＩ）で示すれる
置換レゾルシンジメチルエーテルを得ることができる。
次いで、該置換レゾルシンジメチルエーテルに２．０〜
２．４モル当量の三臭化ホウ素を塩化メチレン、１，２
−ジクロルエタンなどの不活性溶媒中、−７０℃〜室温
で作用させ、必要に応じ得られた粗生成物をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中、１〜５モル当量の酢酸カリツム
又は酢酸ナトリウムの存在下に加熱したのち、エタノー
ル中水酸化ナトリウムで加水分解し、次いで中和するこ
とにより一般式（Ｉａ）で示される５−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体を製造する
ことができる。
２．４モル当量の三臭化ホウ素を塩化メチレン、１，２
−ジクロルエタンなどの不活性溶媒中、−７０℃〜室温
で作用させ、必要に応じ得られた粗生成物をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中、１〜５モル当量の酢酸カリツム
又は酢酸ナトリウムの存在下に加熱したのち、エタノー
ル中水酸化ナトリウムで加水分解し、次いで中和するこ
とにより一般式（Ｉａ）で示される５−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体を製造する
ことができる。
また一般式（１）においてＲ２が水素原子である３゜４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体は、該式中のｎ
の値によシそれぞれ次に示す方法により製造することが
できる。
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体は、該式中のｎ
の値によシそれぞれ次に示す方法により製造することが
できる。
（Ｉｂ）
（上記式中 １１、Ｒ３及びＲ４は前記定義のとおりで
ある） 一般式（ＩＶ）で示されるフェノール又はその誘導体か
ら公知の方法に従って一般式（Ｖ）で示されるカルボン
酸を得る（％開昭４９−８８８７７号公報参照）。次に
、一般式（Ｖ）で示されるカルボン酸を該カルボン酸に
対して１．０〜２．０モル当量の水素化リチウムアルミ
ニウムのテトラヒドロフラン懸濁液に、テトラヒドロフ
ラーン加熱還流下に滴下し、次いで冷却しつつ水及び希
塩酸を加えたのち、塩化メチレンで抽出することによシ
対応する一般式（Ｉｂ）で示される３、４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾビラン誘導体を製造することができる。
ある） 一般式（ＩＶ）で示されるフェノール又はその誘導体か
ら公知の方法に従って一般式（Ｖ）で示されるカルボン
酸を得る（％開昭４９−８８８７７号公報参照）。次に
、一般式（Ｖ）で示されるカルボン酸を該カルボン酸に
対して１．０〜２．０モル当量の水素化リチウムアルミ
ニウムのテトラヒドロフラン懸濁液に、テトラヒドロフ
ラーン加熱還流下に滴下し、次いで冷却しつつ水及び希
塩酸を加えたのち、塩化メチレンで抽出することによシ
対応する一般式（Ｉｂ）で示される３、４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾビラン誘導体を製造することができる。
（上記式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は前記定義のとおりで
ある） 一般式（ＩＶ）で示されるフェノール又はその誘導体と
該フェノール又はその誘導体に対して０．０１〜１．２
モル当量の塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素などのル
イス酸とをジクロルメタン、１．２−ジクロルエタン、
ジオキサンなどの不活性溶媒に懸濁させ、この懸濁液に
該フェノール又はその誘導体に対し１．０〜１．２モル
当量の３−メチル−２−ペンテルー１，５−ジオール、
５，６−シヒドロー４−メチル−２Ｈ−ビラン又は酢酸
５−クロル−３−メチル−３−ペンテニルを室温〜１０
０℃の温度で、好ましくは４０〜８０℃に加熱下に反応
させることによシ対応する一般式（ＩＣ）で示される３
、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体を製造する
ことができる（＃開昭５６−１４５２８２号公報、特開
昭５８−２０１７７５号公報及び特開昭５８−２１９１
７８号公報参照）。
ある） 一般式（ＩＶ）で示されるフェノール又はその誘導体と
該フェノール又はその誘導体に対して０．０１〜１．２
モル当量の塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素などのル
イス酸とをジクロルメタン、１．２−ジクロルエタン、
ジオキサンなどの不活性溶媒に懸濁させ、この懸濁液に
該フェノール又はその誘導体に対し１．０〜１．２モル
当量の３−メチル−２−ペンテルー１，５−ジオール、
５，６−シヒドロー４−メチル−２Ｈ−ビラン又は酢酸
５−クロル−３−メチル−３−ペンテニルを室温〜１０
０℃の温度で、好ましくは４０〜８０℃に加熱下に反応
させることによシ対応する一般式（ＩＣ）で示される３
、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体を製造する
ことができる（＃開昭５６−１４５２８２号公報、特開
昭５８−２０１７７５号公報及び特開昭５８−２１９１
７８号公報参照）。
（ｍＶ） （Ｍ）（Ｉｄ）
（上記式中 １１、Ｒ８及びＲ４は前記定義のとおシで
ある） 一般式（ＩＶ）で示されるフェノール又はその誘導体と
該フェノール又はその誘導体に対して０．７〜１．２モ
ル当量のγ−メチルーγ−ビニルーγ−ブチロラクトン
とを１，２−ジクロルエタン、ジオキサンなどの不活性
溶媒中、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、ｐ−トルエンスル
ホン酸、塩化亜鉛を担持させた強酸性イオン交換樹脂な
どのルイス酸の存在下に室温〜加熱還流下の温度で反応
させることにより一般式（■）で示されるカルボン酸ヲ
得ル。
ある） 一般式（ＩＶ）で示されるフェノール又はその誘導体と
該フェノール又はその誘導体に対して０．７〜１．２モ
ル当量のγ−メチルーγ−ビニルーγ−ブチロラクトン
とを１，２−ジクロルエタン、ジオキサンなどの不活性
溶媒中、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、ｐ−トルエンスル
ホン酸、塩化亜鉛を担持させた強酸性イオン交換樹脂な
どのルイス酸の存在下に室温〜加熱還流下の温度で反応
させることにより一般式（■）で示されるカルボン酸ヲ
得ル。
次いで、一般式（Ｖｌ）で示されるカルボン酸ヲ該カル
ボン酸に対して１．°０〜２．０モル当量の水素化リチ
ウムアルミニウムを用いてテトラヒドロフラン還流下に
還元することにより対応する一般式（Ｉｄ）で示される
３、４−ジヒドｃｒ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体を製造
することができる（特公昭鳴７−１４５６８号公報参照
）。
ボン酸に対して１．°０〜２．０モル当量の水素化リチ
ウムアルミニウムを用いてテトラヒドロフラン還流下に
還元することにより対応する一般式（Ｉｄ）で示される
３、４−ジヒドｃｒ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体を製造
することができる（特公昭鳴７−１４５６８号公報参照
）。
以下、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体類
及びデヒドロコール酸ナトリウム、シクロブチロールカ
ルシウムなどについての利胆作用の試験及びその結果を
示す。
及びデヒドロコール酸ナトリウム、シクロブチロールカ
ルシウムなどについての利胆作用の試験及びその結果を
示す。
利胆作用試験（ｉ、 ｃｉ、）
体重的３０ｏｆのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを一群８〜
１０匹とし、手術前６時間給食後、軽くエーテル麻酔下
、ウレタン麻酔（７００η〜ｓ ｉ、ｐ、）を行い、正
中線に沿って開腹後、総胆管にポリエチレン製カニユー
レ（Ｈｉｂｉｋｉ ３号）を肝臓側に向けて挿入し、
カニュールを胆管とともに縫合糸で結紮して固定し、胆
汁を体外へ流出させた。１時間の安定期間をおき、安定
後３０分目に被検化合物を５優アラビアゴム末と懸濁さ
せて、十二指腸内に投与し、投与後、０．５ 、１．０
、２．０ 、３．０ 、４．０及び５．０時間目まで
の流出胆汁を採取し、メスピペットで胆汁量を測定し、
被検化合物投与前３０分間の胆汁量を１００１として、
各時間ごとの百分率を求め、胆汁量の変化とした。また
、コントロール群には、アラビアゴム末を蒸留水で懸濁
して、十二指腸内に投与した。なお、被検化合物の投与
量は１００岬／４とした。
１０匹とし、手術前６時間給食後、軽くエーテル麻酔下
、ウレタン麻酔（７００η〜ｓ ｉ、ｐ、）を行い、正
中線に沿って開腹後、総胆管にポリエチレン製カニユー
レ（Ｈｉｂｉｋｉ ３号）を肝臓側に向けて挿入し、
カニュールを胆管とともに縫合糸で結紮して固定し、胆
汁を体外へ流出させた。１時間の安定期間をおき、安定
後３０分目に被検化合物を５優アラビアゴム末と懸濁さ
せて、十二指腸内に投与し、投与後、０．５ 、１．０
、２．０ 、３．０ 、４．０及び５．０時間目まで
の流出胆汁を採取し、メスピペットで胆汁量を測定し、
被検化合物投与前３０分間の胆汁量を１００１として、
各時間ごとの百分率を求め、胆汁量の変化とした。また
、コントロール群には、アラビアゴム末を蒸留水で懸濁
して、十二指腸内に投与した。なお、被検化合物の投与
量は１００岬／４とした。
試験結果
被検化合物を投与したラットの肝臓からの胆汁流出量の
変化をコントロール群のラットの肝臓からの胆汁流出量
の変化と比較して第１〜４表に示す。
変化をコントロール群のラットの肝臓からの胆汁流出量
の変化と比較して第１〜４表に示す。
第１〜４表から明らかなように被検化合物のすべてにお
いて肝胆汁の生成分泌機能を′ｊｃ進し胆汁分泌量を増
大させる作用が認められた。
いて肝胆汁の生成分泌機能を′ｊｃ進し胆汁分泌量を増
大させる作用が認められた。
このように３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導
体類は利胆剤として優れた特性を有するものであり、さ
らに毒性試験においても低毒性であることが確認された
。一般式（Ｉ）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン誘導体のうち、前述の代表例として挙げた化
合物の急性毒性値（ＬＤｓｏ （マウス経口）〕はいず
れも２，０００η／神以上であった。
体類は利胆剤として優れた特性を有するものであり、さ
らに毒性試験においても低毒性であることが確認された
。一般式（Ｉ）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン誘導体のうち、前述の代表例として挙げた化
合物の急性毒性値（ＬＤｓｏ （マウス経口）〕はいず
れも２，０００η／神以上であった。
以上の薬理試験の結果よｐ、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾピラン誘導体類は利胆剤として使用することがで
きる。
ベンゾピラン誘導体類は利胆剤として使用することがで
きる。
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体類の臨床
用量は、一般に１０〜３００岬／ｄａｙ（経口）、好ま
しくは５０〜１００η／ ｄａｙ （経口）の量で、分
割投与にて２〜３回に分版される。
用量は、一般に１０〜３００岬／ｄａｙ（経口）、好ま
しくは５０〜１００η／ ｄａｙ （経口）の量で、分
割投与にて２〜３回に分版される。
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体類は任意
慣用の展剤方法を用いて投与用に調製することができる
０従って、本発明は人体医薬として好適な少なくとも１
種の３，４−ジヒドロ−２ａ−ベンゾビラン誘導体類を
含有する製剤組成物をも包含するものである。このよう
な組成物は任意所要の製薬用担体又は賦形剤により慣用
の方法で使用に供される。
慣用の展剤方法を用いて投与用に調製することができる
０従って、本発明は人体医薬として好適な少なくとも１
種の３，４−ジヒドロ−２ａ−ベンゾビラン誘導体類を
含有する製剤組成物をも包含するものである。このよう
な組成物は任意所要の製薬用担体又は賦形剤により慣用
の方法で使用に供される。
この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい。経口投与の錠剤及びカプセルは単位量
投与形態であシ、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピ
ロリドンなど；賦形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉
、シん酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど；崩壊剤、例えば馬鈴薯
澱粉など；又は許容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸
ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していても
よい。錠剤は当業界において周知の方法でコーティング
してもよい。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶
液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、
するいは使用する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶
解させる乾燥生成物であってもよい。このような液体製
剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、例、ｔ
ハソルビットシロップ、メチルセルロースｔグルコー
ス／糖シロッフ、ゼラチンヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲル、水素化食用脂など；乳化剤、例えばレシチン
、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど；非水
性ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、
油性エステル、フロピレンクリコール、エチルアルコー
ルなど；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを
含有してもよい。
るのが望ましい。経口投与の錠剤及びカプセルは単位量
投与形態であシ、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピ
ロリドンなど；賦形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉
、シん酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど；崩壊剤、例えば馬鈴薯
澱粉など；又は許容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸
ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していても
よい。錠剤は当業界において周知の方法でコーティング
してもよい。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶
液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、
するいは使用する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶
解させる乾燥生成物であってもよい。このような液体製
剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、例、ｔ
ハソルビットシロップ、メチルセルロースｔグルコー
ス／糖シロッフ、ゼラチンヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲル、水素化食用脂など；乳化剤、例えばレシチン
、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど；非水
性ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、
油性エステル、フロピレンクリコール、エチルアルコー
ルなど；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを
含有してもよい。
以下に１本発明を実施例によ勺具体的に説明する。なお
、本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。
、本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。
実施例１
窒累雰囲気下、レゾルシンジメチルエーテル２２．０８
ｙ、 Ｎ、Ｎ、Ｎ’、 Ｎ’−テトラメチルエチレン
ジアミン１８．５６ ｆ及びヘキサン５０−から成る溶
液に５〜１０℃の温度でｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ
ヘキサン溶液）１００ｍｌを滴下し、滴下後、室温で０
．５時間攪拌して２，６−シメトキシフエニルリチウム
の白色懸濁液を得た０酢酸５−クロル−３−メチル−３
−ペンテニル２８．２４ｆ。
ｙ、 Ｎ、Ｎ、Ｎ’、 Ｎ’−テトラメチルエチレン
ジアミン１８．５６ ｆ及びヘキサン５０−から成る溶
液に５〜１０℃の温度でｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ
ヘキサン溶液）１００ｍｌを滴下し、滴下後、室温で０
．５時間攪拌して２，６−シメトキシフエニルリチウム
の白色懸濁液を得た０酢酸５−クロル−３−メチル−３
−ペンテニル２８．２４ｆ。
ヨク化第−銅０．１ｆ及びテトラヒドロフラン７０ｄか
ら成る懸濁液に上記の２，６−シメトキシフエニルリチ
ウムの白色懸濁液を水冷下に滴下し、滴下後、室温で一
夜攪拌した。得られた反応液を塩化アンモニウム水溶液
にあけ−、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これよ
り低沸点物を留去し、その残渣を減圧下に蒸留すること
により酢酸５−（２，６−リストキシフエニル）−３−
メチル−３−ペンテニルを９．２２得た。
ら成る懸濁液に上記の２，６−シメトキシフエニルリチ
ウムの白色懸濁液を水冷下に滴下し、滴下後、室温で一
夜攪拌した。得られた反応液を塩化アンモニウム水溶液
にあけ−、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これよ
り低沸点物を留去し、その残渣を減圧下に蒸留すること
により酢酸５−（２，６−リストキシフエニル）−３−
メチル−３−ペンテニルを９．２２得た。
酢酸５−（２，６−リストキシフエニル）−３−メチル
−３−ペンテニル４．８５ｆｔＫ工１／−ル２０ｍ１及
び水酸化ナトリウムの２０％水溶液５ＭＩを加えて攪拌
し、減圧下に濃縮した。濃縮物を永にあけ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗滌し、乾燥した
のち、低沸点物を留去することにより５− （２，６−
リストキシフエニル）−３−メチル−３−ベンアールを
４．Ｏｆ得た０５−（２，６−リストキシフエニル）−
３−メチル−３−ペンＩεル３．８８ｆ、 ピリジン
１．３ｏｆ及び１．２−ジクロルエタン１０１Ｌｌの混
合液に一４０°Ｃで三臭化リンの塩化メチレン溶ｉ（Ｉ
Ｍ）４９．３−を滴下したのち、室温で２日間攪拌した
。得られた反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を水、重１水で順次洗滌したのち乾燥し、
低沸点物を留去した。得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０１ｆｌ！に溶解し、この溶液に酢酸ナ
トリウム５ノを加え、１時間加熱還流した。反応液を希
塩酸にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。この抽出液
より低沸点物を留去し、得られた残渣をエタノールに溶
解し、次いでこの溶液に２（ｌ水酸化ナトリクム水溶液
５ＩＬｌを加えて攪拌したのち、減圧下に濃縮した。濃
縮物に希塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽
出液を乾燥後、低沸点物を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより
、下記の物性を有する３、４−ジヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−
５−オール〔化合物（１）〕を〕０２５ｆ得た。
−３−ペンテニル４．８５ｆｔＫ工１／−ル２０ｍ１及
び水酸化ナトリウムの２０％水溶液５ＭＩを加えて攪拌
し、減圧下に濃縮した。濃縮物を永にあけ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗滌し、乾燥した
のち、低沸点物を留去することにより５− （２，６−
リストキシフエニル）−３−メチル−３−ベンアールを
４．Ｏｆ得た０５−（２，６−リストキシフエニル）−
３−メチル−３−ペンＩεル３．８８ｆ、 ピリジン
１．３ｏｆ及び１．２−ジクロルエタン１０１Ｌｌの混
合液に一４０°Ｃで三臭化リンの塩化メチレン溶ｉ（Ｉ
Ｍ）４９．３−を滴下したのち、室温で２日間攪拌した
。得られた反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を水、重１水で順次洗滌したのち乾燥し、
低沸点物を留去した。得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０１ｆｌ！に溶解し、この溶液に酢酸ナ
トリウム５ノを加え、１時間加熱還流した。反応液を希
塩酸にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。この抽出液
より低沸点物を留去し、得られた残渣をエタノールに溶
解し、次いでこの溶液に２（ｌ水酸化ナトリクム水溶液
５ＩＬｌを加えて攪拌したのち、減圧下に濃縮した。濃
縮物に希塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽
出液を乾燥後、低沸点物を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより
、下記の物性を有する３、４−ジヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−
５−オール〔化合物（１）〕を〕０２５ｆ得た。
Ｎ Ｍ Ｒスペクトｋ （９０ＭＨｚ ）δＨＭＳ ・
ＣＤα８゜ １．２７ （８、３Ｈ） ； １．５〜２．１７ （ｍ
、 ４Ｈ） ；２．５ （ｂｒ、ｓ、 ｔＨ） ； ２
．６３（ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ、 ２Ｈ） ；３．６５〜
４．１ （ｍ、 ２Ｈ） ；６．０３ （ｂｒ、 ｓ、
ＬＨ） ；６．３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ＩＨ） ；
６．３３（ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ、 ＬＨ） ；６．９ （
ｄｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 ８Ｈｚ 、 ＩＨ）Ｆｂ質量
スペクトル’（Ｍ］”２０８ 実施例２ 窒素雰囲気下、レゾルシン１８７Ｆ、塩化アルミニウム
２２７ｒ及び１．２−ジクロルエタン１５０〇−から成
る懸濁液に５．６−シヒドロー４−メチル−２ａ−ピラ
ン２００２を５０℃以下の温度で滴下した。滴下後、３
０分間攪拌したのち、反応液を２１の氷水にあけ、分液
して有機層を重曹水、食塩水で順次洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。これより低沸点物を減圧下に留
去したのち、その残渣を減圧下蒸留した。得られた沸点
が１８０〜１９０℃１０．５飄Ｈ，の留分１０４．６１
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したのち
、ベンゼンで再結晶することにより、下記の物性を有す
る３、４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−
２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−７−オール〔化合物
（２）〕を３５．２ ｆ得た。
ＣＤα８゜ １．２７ （８、３Ｈ） ； １．５〜２．１７ （ｍ
、 ４Ｈ） ；２．５ （ｂｒ、ｓ、 ｔＨ） ； ２
．６３（ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ、 ２Ｈ） ；３．６５〜
４．１ （ｍ、 ２Ｈ） ；６．０３ （ｂｒ、 ｓ、
ＬＨ） ；６．３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ＩＨ） ；
６．３３（ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ、 ＬＨ） ；６．９ （
ｄｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 ８Ｈｚ 、 ＩＨ）Ｆｂ質量
スペクトル’（Ｍ］”２０８ 実施例２ 窒素雰囲気下、レゾルシン１８７Ｆ、塩化アルミニウム
２２７ｒ及び１．２−ジクロルエタン１５０〇−から成
る懸濁液に５．６−シヒドロー４−メチル−２ａ−ピラ
ン２００２を５０℃以下の温度で滴下した。滴下後、３
０分間攪拌したのち、反応液を２１の氷水にあけ、分液
して有機層を重曹水、食塩水で順次洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。これより低沸点物を減圧下に留
去したのち、その残渣を減圧下蒸留した。得られた沸点
が１８０〜１９０℃１０．５飄Ｈ，の留分１０４．６１
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したのち
、ベンゼンで再結晶することにより、下記の物性を有す
る３、４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−
２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−７−オール〔化合物
（２）〕を３５．２ ｆ得た。
ＨＭＳ 。
ＮＭＲスペクトル（９ＱＭＨｚ）δＣＤＣｌ５゜１．２
８ （ｓ 、 ３Ｈ） ； １．５０〜２．１ （ｍ、
４Ｈ） ；２．６５（ｔ、Ｊ ＝７ｆ（ｚ、２Ｍ）；
２．９３（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）；３．９０（ｂｒ、ｓ、２
Ｈ）； ６．１７（ｄ、Ｊ＝ａＨｚ、ＬＨ）；６．３５
（ｄｄ、Ｊ＝３）ｉｚ、８Ｈｚ、ＩＨ） ；６．８１
（ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）ＦＤ５（量ｘベン
）ル： （Ｍ）２０８実施例３ 窒素雰囲気下、カテコール１４．８５ ｙ、酢酸５−ク
ロル−３−メチル−３−ペンテニル２３．８３１及びベ
ンゼン１５０ ｍｌから成る溶液に塩化亜鉛８．７２９
を担持させた強酸性イオン交換樹脂アンバーリスト１５
を３０２加え、３時間加熱還流した。反応液を水にあけ
、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を重曹水、食塩
水で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
、これより低沸点物を留去した。得られた一残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製したのち、減圧
下に蒸留し、次いでアルコール性水酸化す） ＩＪウム
で加水分解することにより、下記の物性を有するＳ、＋
−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−８−オール〔化合物（８）〕
を１．３６ｆ得た。
８ （ｓ 、 ３Ｈ） ； １．５０〜２．１ （ｍ、
４Ｈ） ；２．６５（ｔ、Ｊ ＝７ｆ（ｚ、２Ｍ）；
２．９３（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）；３．９０（ｂｒ、ｓ、２
Ｈ）； ６．１７（ｄ、Ｊ＝ａＨｚ、ＬＨ）；６．３５
（ｄｄ、Ｊ＝３）ｉｚ、８Ｈｚ、ＩＨ） ；６．８１
（ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）ＦＤ５（量ｘベン
）ル： （Ｍ）２０８実施例３ 窒素雰囲気下、カテコール１４．８５ ｙ、酢酸５−ク
ロル−３−メチル−３−ペンテニル２３．８３１及びベ
ンゼン１５０ ｍｌから成る溶液に塩化亜鉛８．７２９
を担持させた強酸性イオン交換樹脂アンバーリスト１５
を３０２加え、３時間加熱還流した。反応液を水にあけ
、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を重曹水、食塩
水で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
、これより低沸点物を留去した。得られた一残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製したのち、減圧
下に蒸留し、次いでアルコール性水酸化す） ＩＪウム
で加水分解することにより、下記の物性を有するＳ、＋
−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−８−オール〔化合物（８）〕
を１．３６ｆ得た。
ＨＭＳ 。
ＮＭＲスペクトル（ｇＯＭ）ｉｚ）δＣＤ（ｊｓ ・１
．２８ （Ｂ 、３ｎ） ｓ ｌ−５〜２．１ （ｍｓ
４”） ；２．６５（ｔ、Ｊ＝７１（Ｚ、２Ｈ） ；
２．９３（ｂｒ、ｓ、 ＩＨ） ；３．９（ｂｒ、ｓ
、 ２Ｈ） ； ６．１７（ｄ、 Ｊ＝３Ｈｚ、 ＩＨ
） ；６．３５（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、８Ｈｚ、ＩＨ）
；６．５７（ｂｒ、ｓ、 ＬＨ）；６．８１（ｄ 、
Ｊ＝８ｈｚ 、 ＬＨ）ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ）
２０８実施例４ 窒素雰囲気下、レゾルシン９．０ｆ％ ジオキサン２０
５ｄ、三フッ化ホウ素・エーテル錯体１２．９−及びＴ
−ビニル−Ｔ−バレロラクトン１３．０９ｆから成る混
合物を２時間加熱還流したのち、得られた反応液にｐ−
トルエンスルホン酸０．４ｆを加え、さらに４時間加熱
還流した。得られた反応液を水にあけ、ジエチルエーテ
ルで抽出した０エーテル抽出液を水洗後、重１水で抽出
し、次いで重曹水抽出液をジエチルエーテルで洗滌した
のち、６Ｎ−塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した０
塩化メチレン抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、これよシ低沸点物を留去１−１その残渣をジエチ
ルエーテルで再結晶することによシ３−（３，４−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イル）フロピオン酸６．８Ｆを得た。
．２８ （Ｂ 、３ｎ） ｓ ｌ−５〜２．１ （ｍｓ
４”） ；２．６５（ｔ、Ｊ＝７１（Ｚ、２Ｈ） ；
２．９３（ｂｒ、ｓ、 ＩＨ） ；３．９（ｂｒ、ｓ
、 ２Ｈ） ； ６．１７（ｄ、 Ｊ＝３Ｈｚ、 ＩＨ
） ；６．３５（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、８Ｈｚ、ＩＨ）
；６．５７（ｂｒ、ｓ、 ＬＨ）；６．８１（ｄ 、
Ｊ＝８ｈｚ 、 ＬＨ）ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ）
２０８実施例４ 窒素雰囲気下、レゾルシン９．０ｆ％ ジオキサン２０
５ｄ、三フッ化ホウ素・エーテル錯体１２．９−及びＴ
−ビニル−Ｔ−バレロラクトン１３．０９ｆから成る混
合物を２時間加熱還流したのち、得られた反応液にｐ−
トルエンスルホン酸０．４ｆを加え、さらに４時間加熱
還流した。得られた反応液を水にあけ、ジエチルエーテ
ルで抽出した０エーテル抽出液を水洗後、重１水で抽出
し、次いで重曹水抽出液をジエチルエーテルで洗滌した
のち、６Ｎ−塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した０
塩化メチレン抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、これよシ低沸点物を留去１−１その残渣をジエチ
ルエーテルで再結晶することによシ３−（３，４−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イル）フロピオン酸６．８Ｆを得た。
３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル
−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）プロピオン酸６．７
９ｆのテトラヒドロ７ラン１００ｄＣ）溶液を水素化リ
チウムアルミニウム２．Ｏｆとテトラヒドロフラン７５
ｄの混合液に加熱還流下に滴下したのち、１．５時間加
熱還流した。得られた反応液を氷水にあけ、希塩酸で酸
性にしたのちジクロルメタンで抽出し、次いで抽出液よ
り低沸点物を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、下記のＦＤ質量ス
ペクトルを有する３、４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロ
キシプロピル）−２−メチル−２Ｈ−ヘｙゾピラン−７
−オール〔化合物（マ）〕を３．１ｆ得た。
−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）プロピオン酸６．７
９ｆのテトラヒドロ７ラン１００ｄＣ）溶液を水素化リ
チウムアルミニウム２．Ｏｆとテトラヒドロフラン７５
ｄの混合液に加熱還流下に滴下したのち、１．５時間加
熱還流した。得られた反応液を氷水にあけ、希塩酸で酸
性にしたのちジクロルメタンで抽出し、次いで抽出液よ
り低沸点物を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、下記のＦＤ質量ス
ペクトルを有する３、４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロ
キシプロピル）−２−メチル−２Ｈ−ヘｙゾピラン−７
−オール〔化合物（マ）〕を３．１ｆ得た。
ＦＤ質量スペクトル： ＣＭ） ２２２実施例５及び６
ｐ−置換フェノール（０，８５ｍｏｌ）、塩化アルミニ
ラＡ１１３．５Ｆ（０，８５ｍｏｌ）及び１，２−ジク
ロルエタンＩＪから成る懸濁液に５．６−シヒドロー４
−メ？ ルー ２ Ｈ−ピラ：／ １００．Ｏｆ （１
，７ｍｏｌ）を１時間かけて滴下したのち、３０分間加
熱還流した。得られた反応液を１１の氷水中に注ぎ込み
分液した。有機層を重１水、食塩水で順次洗滌し、無水
硫酸マグネジ９ムで乾燥したのち、これよシ低沸点物を
減圧下に留去した。残渣を減圧下に蒸留することにより
対応する３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体
を得た。生成物の収率及び物性値を第５表に示す０ 実施例７及び８ 実施例５又は６においてｐ−置換フエノールＱ、８５ｍ
ｏｌＯ代りＶｃ４−置換レゾルシｙ Ｑ、８５ ｍｏｌ
用いた以外は同様にして反応及び分離精製を行なうこと
により対応する３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
誘導体を得た。生成物の収率及び物性値を第６表に示す
。
ラＡ１１３．５Ｆ（０，８５ｍｏｌ）及び１，２−ジク
ロルエタンＩＪから成る懸濁液に５．６−シヒドロー４
−メ？ ルー ２ Ｈ−ピラ：／ １００．Ｏｆ （１
，７ｍｏｌ）を１時間かけて滴下したのち、３０分間加
熱還流した。得られた反応液を１１の氷水中に注ぎ込み
分液した。有機層を重１水、食塩水で順次洗滌し、無水
硫酸マグネジ９ムで乾燥したのち、これよシ低沸点物を
減圧下に留去した。残渣を減圧下に蒸留することにより
対応する３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体
を得た。生成物の収率及び物性値を第５表に示す０ 実施例７及び８ 実施例５又は６においてｐ−置換フエノールＱ、８５ｍ
ｏｌＯ代りＶｃ４−置換レゾルシｙ Ｑ、８５ ｍｏｌ
用いた以外は同様にして反応及び分離精製を行なうこと
により対応する３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
誘導体を得た。生成物の収率及び物性値を第６表に示す
。
第 ６ 表
フェノール５０ｔ１塩化亜鉛３４１を担持させた強酸性
イオン交換樹脂アンバーリスト１５の１１８ｆ及びベン
ゼン６００ｍから成る懸濁液に加熱還流下に５−クロル
−３−メチル−３−ペンテニルアセテート９４ｆを滴下
した。滴下後、３時間加熱還流を続けた。反応液を冷却
後濾過し、イオン交換樹脂をベンゼン及びアセトンで順
次洗滌した。得られたｐ液を重１水及び食塩水で順次洗
滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これより低
沸点物を留去した。残渣を減圧下に蒸留することにより
２−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ペンソヒ
ランー２−イル）エチルアセテートを３１．６ｆ得た。
イオン交換樹脂アンバーリスト１５の１１８ｆ及びベン
ゼン６００ｍから成る懸濁液に加熱還流下に５−クロル
−３−メチル−３−ペンテニルアセテート９４ｆを滴下
した。滴下後、３時間加熱還流を続けた。反応液を冷却
後濾過し、イオン交換樹脂をベンゼン及びアセトンで順
次洗滌した。得られたｐ液を重１水及び食塩水で順次洗
滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これより低
沸点物を留去した。残渣を減圧下に蒸留することにより
２−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ペンソヒ
ランー２−イル）エチルアセテートを３１．６ｆ得た。
次いで、該アセテートをエタノール２５０ｄに溶解し、
この溶液に５０％水酸化カリワム水溶液２８１を加えて
攪拌したのち、減圧下にエタノールを留去した。残渣に
水を加え１．塩化メチレンで抽出し、次いで抽出液を食
塩水で洗滌後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、こ
れより低沸点物を留去した。残渣を減圧下に蒸留するこ
とによシ、下記の物性を有する３、４−シヒドロー２−
（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン〔化合物−〕を２２．７ｆ得た。
この溶液に５０％水酸化カリワム水溶液２８１を加えて
攪拌したのち、減圧下にエタノールを留去した。残渣に
水を加え１．塩化メチレンで抽出し、次いで抽出液を食
塩水で洗滌後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、こ
れより低沸点物を留去した。残渣を減圧下に蒸留するこ
とによシ、下記の物性を有する３、４−シヒドロー２−
（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン〔化合物−〕を２２．７ｆ得た。
ＨＭＳ 。
Ｎ Ｍ Ｒスヘク） ル（９Ｑ ＭＨｚ）δＣＤＣｌ５
・１．２５（ｓ、 ３Ｈ）；１．４６〜ｚ、ｔｏ（ｍ
、４Ｈ） ；２．５３（ｂｒ、８．ＩＨ） ； ２．６
９（ｔ 、 ７Ｈｚ、２Ｈ） ；３．７７ （ｔ 、
７Ｈｚ、 ２Ｈ） ； ６．５７〜７．１７ （ｍ、
４Ｈ）ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ）１９２ 実施例１０ 錠 剤 化合物（２） ２５１コーンスターチ
５５２カルボキシセルロース
１５Ｆポリビニルピロリドン
３２全 ｉ １０
０Ｆ常法により１錠１００キの錠剤を調製した。錠剤１
錠中化合物（２）を２５ＮＩ含有する。
・１．２５（ｓ、 ３Ｈ）；１．４６〜ｚ、ｔｏ（ｍ
、４Ｈ） ；２．５３（ｂｒ、８．ＩＨ） ； ２．６
９（ｔ 、 ７Ｈｚ、２Ｈ） ；３．７７ （ｔ 、
７Ｈｚ、 ２Ｈ） ； ６．５７〜７．１７ （ｍ、
４Ｈ）ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ）１９２ 実施例１０ 錠 剤 化合物（２） ２５１コーンスターチ
５５２カルボキシセルロース
１５Ｆポリビニルピロリドン
３２全 ｉ １０
０Ｆ常法により１錠１００キの錠剤を調製した。錠剤１
錠中化合物（２）を２５ＮＩ含有する。
実施例１１ 散剤、カプセル剤
化合物（２） ２５ ｆ全 量
１００ｆ両粉末を混合して散
剤とした。また、この散剤を３号のハードカプセルに充
填してカプセル剤とした。
１００ｆ両粉末を混合して散
剤とした。また、この散剤を３号のハードカプセルに充
填してカプセル剤とした。
本発明によシ提供される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン誘導体類は、上記の薬理試験の結果から明らか
なとおり、優れた利胆作用を有し、しかも安全性が高い
。また３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾビラン誘導体類
を有効成分とする利胆剤ハ該３．４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾピラン誘導体類の有する優れた利胆作用を効果的
に発現させる。
ゾピラン誘導体類は、上記の薬理試験の結果から明らか
なとおり、優れた利胆作用を有し、しかも安全性が高い
。また３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾビラン誘導体類
を有効成分とする利胆剤ハ該３．４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾピラン誘導体類の有する優れた利胆作用を効果的
に発現させる。
斐出願人 株式会社り ラ し
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキ
ル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ水
素原子又はヒドロキシル基を表わし、ｎは０、１又は２
の整数を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容されるエステル。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキ
ル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ水
素原子又はヒドロキシル基を表わし、ｎは０、１又は２
の整数を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容されるエステルを有効成分と
する利胆剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10885585A JPS61267570A (ja) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10885585A JPS61267570A (ja) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61267570A true JPS61267570A (ja) | 1986-11-27 |
| JPH0578551B2 JPH0578551B2 (ja) | 1993-10-29 |
Family
ID=14495304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10885585A Granted JPS61267570A (ja) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61267570A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
| US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
-
1985
- 1985-05-20 JP JP10885585A patent/JPS61267570A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
| US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0578551B2 (ja) | 1993-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3928598A (en) | Hexahydro-dibenzo{8 b,d{9 pyran-9-ones as an anti-anxiety drug | |
| DD300434A5 (de) | Heterozyklische derivate | |
| JPS6011037B2 (ja) | アミノジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン類の製造法 | |
| EP1272481B1 (de) | 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit | |
| US20060194827A1 (en) | 5-Cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds | |
| HU213391B (en) | Process for producing chromane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL95167A (en) | History of novel preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPS61267570A (ja) | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする利胆剤 | |
| JP3575610B2 (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| US4252818A (en) | Novel benzopyran derivatives | |
| JPH04500506A (ja) | Ａｃａｔ酵素をブロックするのに有効な二価リガンド類 | |
| JPS6026094B2 (ja) | テトラヒドロｍｌ↓−２３６ｂおよびその誘導体並びにそれを有効成分とする高脂血症治療剤 | |
| EP0012925A1 (de) | Neue Chinoloncarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP2787986A1 (en) | Deuterated tetramethyl dioic acids, compositions comprising them and uses thereof | |
| AU725464B2 (en) | Carbostyril derivatives for inhibiting skin erythema and/or skin pigmentation | |
| JPH01305079A (ja) | クロメン構造をもつ新規トリエン誘導体 | |
| US4508926A (en) | 4-Hydroxy-benzhydrols, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI90075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3,5-tritianderivat substituerat i position 2 | |
| WO2021166998A1 (ja) | レゾルビンｅ２の安定等価体 | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPS61267571A (ja) | ２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸エステル及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤 | |
| JPH083040A (ja) | ベンゾジチイン誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 | |
| EP0032821A1 (en) | Substituted benzopyranotriazoles | |
| TWI224099B (en) | Benzopyran derivatives and antiallergic agent | |
| CN117964562A (zh) | 一种川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物及其合成与应用 |