JPH0283379A - ベンゾピラノール誘導体及び医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 ［式中、Ａは、−ＣＥＣ−Ｒ’　、−ＣＨ，ＣＨ２〜Ｒ
７、または であり、 Ｒ１はＨまたは低級アルカノイルであり、Ｒ”、Ｒ３及
びＲ４はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ５は低級アルキルであり、 Ｒ６及びＲ７はへテロ芳香族基、またはフェニル、ナフ
チルもしくはフエナントリルから選択される芳香族基で
あり、かかる芳香族基Ｒ６またはＲ７はそれぞれ非置換
であるか、または、それぞれ、一つ以上の置換基Ｚ６も
しくはＺ７により置換されており、 Ｚ６はフェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシイミノ−
低級アルキル、または基Ｚであり、Ｚ７はフェニル−Ｃ
２−７−アルコキシまたは基Ｚであり、 ＺはＣ氾、Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルカノイル、低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−低
級アルキル、Ｃ００Ｈ１低級アルコキシカルボニル、Ｎ
Ｏ３，７ミノ低級アルキル、モノ−もしくはジ−低級ア
ルキル−アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル−ア
ミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ、ＣＯＮ
Ｈ２、モノ−もしくはジ−低級アルキル−カルバモイル
、トリフルオロアセチルアミノ、ＣＦ３．０Ｈまたはピ
リジルであり、あるいは、二つの隣り合ったＣ原子上の
Ｚは一０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（Ｒ”）−または−０ＣＨ２
Ｃ０Ｎ（Ｒ’”）−を形成しており、 Ｒ”はＨ１低級アルカノイルまたはトリフルオロアセチ
ルであり、 Ｒｏ”はＨまたは低級アルキルであり、Ｒａ、Ｒ９及び
ＲＩＱはＨ１ＯＨ１低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ−低級アルキル、Ｆ、Ｃｎまたは低級アルカノ
イルであり（ただし、Ｒ８，Ｒ９またはＲ１０の二以上
がＣＨ１低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、Ｆ、
ＣＩ２または低級アルカノイルであることはない）、 ＹがＣρまたはＮである］のベンゾビラノール誘導体、
あるいは、その塩類に関する。

本発明の式■の化合物は、不斉炭素原子−個を有するこ
とから、鏡像体（エナンチオマー）またはラセミ混合物
として得られる。光学的に活性の異性体へのラセミ体の
分割は、公知の方法により実行できる。ラセミ混合物に
よっては、共融混合物として沈殿され、その後分離でき
る。しかし、式■の鏡像体を製造する場合には、出発原
料の化学分割が好ましい。この方法により、ジアステレ
オマー塩類は式ＩＩの化合物の先駆物質のラセミ混合物
から、光学的に活性の分割試薬、例えばカルボキシル基
と反応できるＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンな
どの光学的に活性の塩剤を用いて、形成される。形成し
たジアステレオマーは、選択的結晶化により分離され、
対応する光学異性体に変換される。したがって、本発明
は、式■の化合物のラセミ体及びそれらの光学的に活性
な異性体（鏡像体）を含む。

本明細書で使用されているように、用語「低級アルキル
」は、−語またはその他の語とともに、１〜７個、好ま
しくは１〜４個のＣ原子を有する直鎖または分岐の飽和
炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル及
びヘプチルを指す。同様に、「低級アルコキシ」は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ及びペントキシなどの基
を指す。「低級アルカノイル」は、１〜７個、好ましく
は１〜４個のＣ原子を有する基、例えばホルミル、アセ
チル、プロパノイル、及びブタノイルを指す。

用語「ヘテロ芳香族基」は、−個以上のへテロ原子、Ｎ
、０、またはＳを有する単環式の５もしくは６員基、ま
たは二速式基を指し、このような基は、場合により、−
または二の低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃｆ２もし
くはＦまたはピリジルにより置換されていてもよい。

このようなヘテロ芳香族基には、例えば、ピリジニル、
イミダゾリニル、チエニル、２−クロロチエニル、２−
（ピリジル）−チエニル、２−フェニルチエニル、フリ
ル、ピリミジニル、オキサゾリニル、キノリニル、イソ
キノリニル、インドリル、ベンゾチエニル及びベンゾフ
ラニルがある。

式■の化合物の好ましい群には、Ｒ１が水素であり、Ｒ
２Ｒ５がメチルであり、ＡがＡｏまたは好ましくは一〇
ミＣ−Ｒ’である化合物がある。

式Ｉの化合物のさらに好ましい群には、Ｒ１が水素であ
り、Ｒ２〜Ｒ５がメチルであり、Ａが−ｃ＝ｃ−Ｒ６＜
ここで、Ｒ６は非置換のフェニル、チエニル、ベンゾチ
エニルまたはピリジル、あるいは置換したフェニル）で
ある化合物がある。

さらに、式■の化合物のより好ましい群には、Ｒ’が水
素であり、Ｒ２〜Ｒ５がメチルであり、八が式Ａ’　　
（式中、ＹはＮであり、Ｒ８〜ＲＩＱは水素または低級
アルキル）である化合物がある。

特に好ましい化合物には： Ｒ−［２−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）エチニル
コー３．４−ジヒドロ−２，５，７８−テトラメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール・ Ｓ−［２−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）エチニル
］−３，４−ジヒドロ−２，５，７゜８−テトラメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール・ ｒａｃ−［２−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）エチ
ニル］−３，４−ジヒドロ−２，５゜７．８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール； Ｒ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２−［（２−チエニル）エチニル］−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−６−オール；Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，５
，７，８−テトラメチル−２−［（２−チエニル）エチ
ニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；ｒａｃ
−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
２−［（２−チエニル）エチニル］−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−６−オール；ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−
（フロ［３゜２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５，
７゜８−テトラメチル−２Ｈ＝１−ベンゾピラン−６−
オール： ｒａｃ−２−（２−ベンゾフラニル）−３゜４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−６−オール：及びｒａｃ−３，４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−イル）−７−メトキシ−ベン
ゾフランー５−メタノールがある。

その他好ましい化合物には・ ｒａｃ　　［２（ベンゾ［ｂ］チ１ン−２−イル）エチ
ニル］−３，４−ジヒドロ−２，５７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール； ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７８−テトラメチ
ル−２−［２−（３−ピリジニル）−エチニル］−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−オール： ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−６−オール； ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（２−フェニルエチニル）−２Ｈ−１−ペン
ゾビラン−６−オール：ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２
，５，７，８−テトラメチル−２−（２−（２−チエニ
ル）−エチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
：ｒａｃ−４−［２−（３，４−ジヒドロ−〇−ヒドロ
キシー２．５，７．８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−イル）エチル］−１２−ベンゼンジオー
ル； ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−［２−（３−ピリジニル）エチル］−２）（
−］−］ベンゾビランー６−オール；ｒａｃ３．４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（２−（
２−ピリジニル）エチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−オール；ｒａｃ−３４−ジヒドロ−２−（５−メチ
ルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２゜５．
７．８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
オール；及び ｒａｃ−２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−イル）−７−メドキシー５−ベンゾフランカルボ
キサルデヒドがある。

式１の化合物のその他の例には： ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（２−ヒドロキシフェニル−エチニル）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール： ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−［（４−ヒドロキシ−
３−プロピルフェニル）エチニル］−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール； ｒａｃ−２−［（３−アセチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）エチニル］−３，４−ジヒドロ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オー
ル： ｒａｃ−５−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）エチニル］　−２−ヒドロキシ安息香酸
メチルエステル： ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル
］エチニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール； ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（［４−（３−ピリジニル）−フェニル］エ
チニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール； ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（（２−ピリジニル）エチニル］　−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−６−オール；ｒａｃ−２−しく５−
ブチル−２−チエニル）エチニル］−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−６−オール。

ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−［（３−キノリニル）エチニル］−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−６−オール；ｒａｃ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（１−ナフ
タレニル）エチニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
オール；ｒａｃ−２（［３−アセチルオキシ−４−（フ
ェニルメトキシ）フェニル］エチニル）−３，４−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−６−オール：ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２
−（［３−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）フェ
ニルコエチニルー２．５，７．８−テトラメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−オール； ｒａｃ−２−［（３−アセチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
： ｒａｃ　　２　　［（３−アセチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）エチニル］−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
オール； ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル
］エチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール： ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル
］エチニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール； ｒａｃ−４−（２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）エチル］−１，２−ベンゼンジオー
ル−２−アセテート；ｒａｃ　−（２−［５−（アミノ
メチル）−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］エ
チル）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール塩酸塩； ｒａｃ−１［２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）−６−ヒトロキシー７−プロビルベン
ゾフランー５−イル］エタノン・ ｒａｃ−３−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）エチニル］　−４−ヒドロキシ−５−メ
トキシベンズアルデヒド：ｒａｃ−３−［（３，４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）エチニル］　
−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドオキ
シム； ｒａｃ−３−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）エチニル］　−４−ヒドロキシ−５−メ
トキシベンゼンメタノール；ｒａｃ−２−（（２−アミ
ノフェニル）エチニル］−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
オール； ｒａｃ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−［（３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−イル）エチニル］−フェニル
）アセトアミド；ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−［（
３−メトキシフェニル）エチニル］−２．５，７．８−
テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール： ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−［（３−メトキシフェ
ニル）エチニル］−２．５，７．８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール； ｒａｃ−２−（［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］エチニル）−３，４−ジヒドロ−２゜５．７．８−テ
トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール・ ｒａｃ−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）エチニ
ル］−３，４−ジヒドロ−２，５゜７．８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール； ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−［（４−イソキノリニ
ル）エチニル］　−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール： ｒａｃ−２−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−６−イル）エチニル］−３，４−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−６−オール塩酸塩水和物； ｒａｃ　　［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−イル）エチニル］−４−メチル−２Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−才ン： ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−［２−（３−メトキシ
フェニル）エチル］−２．５，７．８−テトラメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール； ｒａｃ−２−［２−（５−ブチル−２−チエニル）エチ
ル］−３，４−ジヒドロ−２，５，７゜８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；及び ｒａｃ−５−［２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）エチル］−２−ヒドロキシ安息香酸
メチルエステルがある。

式１の化合物は、 ａ）式ｒｒ 。２ の化合物を式Ｒ’　Ｘ　（式中、ＸはＢｒ、Ｉまたはト
リフルオロメチルスルホニルオキシであり、Ｒ１−Ｒ６
は上記のとおりである）の化合物と反応させるか、また
は、 ｂ）Ａが−ＣＥＣ−Ｒ’である式Ｉの化合物を水素化し
、 Ｃ）反応ａ）により得られ、Ａが−ＣＥＣ−Ｒ”であり
、Ｒ１ｌ＋が である式Ｉの化合物を、その形態またはＡがＡ。

である式■の対応する化合物の形態で単離し、ｄ）所望
なら、ａ）、ｂ）またはＣ）において得られる化合物を
塩に変換することにより、製造できる。

上記の反応ａ）は、パラジウム触媒、例えば二塩化もし
くは二酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）の存在にお
いて、及び、過剰な陽子受容体、例えばトリエチランの
存在下、場合により不活性有機溶媒、例えばアセトニト
リル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジメチル
ホルムアミド中で、約室温から１００°Ｃの温度範囲に
おいて行なわれる。

得られたＡが一〇三Ｃ−Ｒ’である式Ｉａの化合物は、
公知の方法、例えば結晶化、蒸留、クロマトグラフィー
などにより回収できる。

水素化ｂ）は、貴金属触媒、例えばパラジウム、白金ま
たはニッケルを使用して、好都合には、不活性溶媒、例
えばエタノールなどのアルカノール、ＴＨＦなとのエー
テル、または酢酸の存在において、約室温から５０°Ｃ
の温度範囲中、約１〜２０ａｔｍの圧力下、好ましくは
、大気圧下においで行なうことができる。

得られたＡが−Ｃ，Ｈ２ＣＨ２〜Ｒ’である式１の化合
物は、公知の方法、例えば結晶化及びクロマトグラフィ
ーにより回収できる。

反応ｂ）においては、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’を表わす
式１の中間体が形成される。これはまたノンドラ−ｆＬ
ｉｎｄｌａｒ）触媒またはパラジウム担持カーボンを使
用してチオフェンなどの触媒毒の存在中で製造でき、そ
の後、クロマトグラフィーまたは結晶化により回収でき
る。

反応ａ）により得られ、Ａが−Ｃ三Ｃ−Ｒ”であり、Ｒ
６１が上記のとおりである式■の化合物は、反応混合物
から分離することができ、または、三重結合とヒドロキ
シ基の分子内反応により、その場で、ＡがＡｏである式
■の対応する化合物への転化を受ける。双方の場合にお
いて、得られた式■の化合物は、公知の方法、例えば結
晶化またはクロマトグラフィーを利用して回収できる。

式ｎの出発原料は、例えば反応式１及び２で記載されて
いるようにして製造できる。

反応式ｌでは、式Ｖの化合物は、アルコールを分割する
ための従来の方法を使用して、その鏡像体に分割できる
。好ましい方法は、第三アミンの存在において式Ｖの化
合物を無水フタル酸と反応させて、式Ｖｌの対応する化
合物を形成することである。式Ｖの化合物は、公知の化
合物であるか、公知の方法に従って製造できる式ＩＶの
化合物をリチウムアセチリドと反応させることにより製
造できることが注目できる。残存する式Ｖの化合物は、
従来の方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーに
より、単離できる。式ｖＩのへミッタレートは、分解の
ために従来から使用されている光学的に活性のアミンと
反応できるカルボキシル基を有する。好ましい光学的に
活性のアミンは、鏡像体α−メチルベンジルアミンであ
る。エステル上の遊離カルボン酸基を光学的に活性のア
ミンに反応させることで形成される塩のジアステレオマ
ー混合物は、結晶化により分離できる。ジアステレオマ
ー塩を分離した後、そのジアステレオマー塩は、酸水溶
液で処理することにより式ｖＩａ及び■Ｉｂの遊離酸に
変換される。

反応式１ 式中　ｐ２．Ｒ５ Ｒ４、 及びＲ＠は先に記載 のとおりである。

反応式２では、式Ｖｌ　ａ及びＶｌ　ｂの化合物は、水
酸化ナトリウム水溶液を使っての従来のエステル加水分
解により、式１１ａ’及びＩｌｂ’のそれぞれの化合物
に変換できる。それで得られる中間体アルコールは優先
的には単離されないが、触媒量の第二鉄イオンの存在に
おいて酸での処理により式１１ａ’及びＴＩ　ｂ　’の
化合物に直接環化される。

式ＩＩａ’及びｎ　ｂ　’の化合物は、式Ｒ″Ｚの低級
アルカノイルハライドまたは式（Ｒ”）２０の無水物と
の反応により、式ＩＩ　ａ“及びＩｌ　ｂ”の化合物に
それぞれ変換できる。この反応は、不活性有機溶媒中、
例えばＴＨＦまたは塩化メチレン中において、ピリジン
、４−ジメチルアミノ−ピリジン、またはトリエチルア
ミンなどの酸受容体の存在において行なわれる。

式１１ａ’　、Ｉｌｂ’　　ＩＩａ　　、及びＩＩ　ｂ
″′の鏡像体は、式Ｒ’Ｘの化合物と反応して式Ｉの相
当する鏡像体化合物を産む。

反応式２ 式中、Ｒ”は低級アルカノイルであり、Ｚはハロゲンで
あり、Ｒ２，Ｒ”、Ｒ’、及びＲ５は先に記載したとお
りである。

カルボキシ基を有する式■の化合物の塩類は、薬理学的
に許容できる塩基と反応させることで製造される。

適当な塩基には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物またはカーボネート、例えばカルシウムもし
くはナトリウムの水酸化物、ナトリウムもしくはカリウ
ムのカーボネート、アンモニア、アミン［例えばモノ−
、ジ−もしくはトリアルキルアミン（例えばメチルアミ
ン、ジエチルアミンもしくはトリエチルアミン）、及び
窒素含有複素環式アミン（例えばピペリジン）］がある
。

塩基官能性を有する式Ｉの化合物の塩類は、薬学的に許
容できる有機または無機酸、例えば酢酸、琥珀酸、蟻酸
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、
硝、酸、燐酸または硫酸と反応させることにより製造で
きる。

式■の化合物は、５−リポキシゲナーゼの抑制剤として
の活性を示し、脂質の過酸化を抑制する。したがって、
５−リポキシゲナーゼ経路を介してのアラキドン酸の過
度な酸化代謝により発病または悪化する疾患の治療にお
いて有用であり、炎症、関節炎、アレルギー、喘息、及
び乾癖の治療において利用できる。式１の化合物はまた
、脂質の過酸化を防ぎ、したがって脂質膜を酸化性圧迫
から保護するために使用できる。

△５−リポキシゲナーゼの−二 本発明の式Ｉの化合物は、ラットの好塩基球性白血病（
ＲＢＬ−１）細胞からの△５−リポキシゲナーゼについ
てその効果を試験した。

△５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の標本をホモジナ
イザー及び細胞片の遠心分離を使ってＲＢＬ−１細胞か
ら分離させて取り出した。−船釣な酵素検定として、５
−ＬＯ標本を薬物または賦形剤で事前に培養し、その後
アラキドン酸を加えて５−ＬＯ活動を開始させた。

酵素反応の間に生成した５−ＨＥＴＨの量をラジオイノ
ムアッセイで測定した。

対照５−ＨＥＴＨの生成の５０％抑制（ＩＣ−５０）を
生じた試験化合物の抑制濃度は表工に示す。

マウス耳部　　１　　生 本発明の化合物はまた、マウス耳部浮腫試験において試
験した。このモデル動物による方式では、耳部へのアラ
キドン酸の塗布により浮腫が急速に発生する。Ｊ、　Ｉ
ｎｙｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　８０　：　４８（
１９８３年）及びＡｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ上土：５７（１９８６
年）を参照。

この試験を実行するに当たってマウスのグループを以下
のように分類した。（１）アラキドン酸及び試験化合物
のいずれも塗布されない対照グループ、（２）試験化合
物は塗布されないアラキドン酸処置グループ、そして（
３）試験化合物を最初に塗布し、その後アラキドン酸を
塗布する処置グループである。

アセトンに溶かした試験化合物を、適用量を変えながら
、マウスの右耳の背面に塗布した。先に処置した耳部に
アラキドン酸を上記と同様に局部的に塗布した。こうし
て処置した各マウスの耳の組織の試料を重量測定するこ
とで、浮腫の発生を計測した。耳部浮腫発生の抑制確率
は以下のように計算した。

アラキドン酸グループの重量　−試験グループのｆｉｔ
本試験での本発明の化合物のデータは表工に報告する。

抗゛・　イ剤の言　０内；験 この試験方式は、ヒボキサンチンーキザンチンオキシダ
ーゼ（ＸＯ）　−Ｆｅ”ＡＤＰを遊離基発生剤として使
用し、清浄した天然のラットの心臓膜ホスホグリセリド
を基質として使用した。脂質の過酸化により生成される
マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の量は、チオバルビッル
酸（ＴＢＡ）反応性物質の正味生成量として測定された
。

この試験での本発明の化合物のデータとして、脂質の過
酸化の抑制確率［■ＣＳ。］については表１で報告する
。計算方法は以下のとおりである。

薬品、。−薬品。

過酸化抑制％　＝　　ｌ−Ｘ　　ｔｏ。

Ｔ６゜−Ｔｏ。

薬品。。＝遊離基発生剤＋試験基質を使って６０分後の
生成したＭＤＡ等量 薬品。、　＝遊離基発生剤＋試験基質を使って０分後の
生成したＭＤＡ等量 Ｔ６゜ ＝試験基質なしで６０分時の生成した総ＭＤＡ等量 Ｔ。

＝０分時の反応混合物の内性ＴＢＡ反応性 Ｒ′ 実施例 ＩＣＩＣ−５Ｏ１ｕ フェニル ２−　ＨＯ−フェニル ２−１１０−３−ＭｅＯ２ 一１ｌ０−３−フェニル ２−ＨＯ−３−ＭｅＯ− ５−ＣＩＩ２０Ｈ−フェニル ２−ＨＯ−３−ＭｅＯ−５− ＣＩ＝ＮＯＨ−フェニル ２−Ｈ，Ｎ−フェニル ２−ＦＩ　ＣＣ０Ｎ１１−フェニル ３−ＭｅＯ−フェニル ３−Ｆ、Ｃ−フェニル ３−ＡｃＯ−４−ＭｅＯ− フェニル ３３−Ａｃ０−４−ＰｈＣＨＯ フェニル ３−ＨＯ−４−ＰｈＣＨＩ　Ｏ− フェニル ３　４−Ｆｍ−フェニル ３−ＭｅＯＯＣ−４−ＨＯ フェニル ４−（３−ピリジニル）フェニル ２−チエニル、Ｒ５ ２−チエニル　Ｒ ２−チエニル　５ ５−（２−ピリジニル）−２− チエニル ３−ベンゾ（ｂ）チエニル、ＲＳ ０．６５ 〉！ 〉１ ３０　　〉！ ４０　　〉１ ２２　　　〉１ 〉１ ４３　　　　０．３７ ３６　　〉１ ０．９ ０．８ 〉１ ２６　　　　０．５５ １６　　　　０．５６ ＩＣ−５０ｆｎＭ＋ ＋３０ ＋３０ ＋６０ １．６ 局部的１■ 脂質過酸化 の郁？１ｉ１１ 実施例　　ＩＣ−５０ＩμＭ） ３−ベンゾ（ｂ）チエニル、Ｒ１７ ３−ベンゾ（ｂ）チエニル、Ｓ　　　！８２−ベンゾ（
ｂｌチエニル　　　　１９２−ピリジル　　　　　　　
　　　１５　　〉１３−ピリジル　　　　　　　　　　
　１４　　０６３−キノリニル　　　　　　　　　３３
　　　０．８５４−インキノリニル　　　　　　　３４
　　〉１２−（５−ブチル）チエニル　　　３１　　　
０．５５４−ＨＯ−３−プロピル− フェニル １−ナフチル ３４−ジヒドロ−４− トリフルオロアセチル− ２Ｈ−１４−ベンゾオキ サラン−６−ニル　　　　　　　　４５３．４−ジヒド
ロ−２Ｈ− １，４−ベンゾオキサジン− ６−イル、ＨＣｌ ４−メチル−２Ｈ−１，４− ベンゾオキサジン−３（４１（）　− オン−６−イル ０．７５ ３７　　〉１ ３９　　〉１ ５−ＬＯ耳部浮腫 の抑制　　　　　％抑制 ｒｃ−５０ｆｎＭｌ　　　局部的１＋＠脂質過酸化 の抑制 実施例　　ＩＣ−５０ＩμＭ） フェニル　　　　　　　　　　　５６　　〉１２−チエ
ニル　　　　　　　　　　５７　　〉１２−ピリジル　
　　　　　　　　　　５８　　０７３−ピリジル　　　
　　　　　　　　５９　　０５３−ＡｃＯ−４−ＭｅＯ
− フェニル　　　　　　　　　　　６０　　〉１３．４−
ジヒドロキシフェニル　　６１　　〉１３−ＭｅＯ−フ
ェニル　　　　　　６２　　〉１３−ＭｅＯＯＣ−４−
ＨＯ− フェニル　　　　　　　　　　　６３　　〉１４−（３
−ピリジル）−フェニル　６４　　〉１５−（２−ピリ
ジル）−２− チエニル　　　　　　　　　　　　６５　　〉１５−ブ
チル−２−チエニル　　　　６６　　〉１３−ＡｃＯ−
４−）１０−フェニル　６７２−ＨＯ−３−ＭｅＯ−５ ＣＩ□Ｃ１，−フェニル、Ｈ（ｊ２　６８５−ＬＯ耳部
浮腫 の抑制　　　　　％抑制 御ｃ−５ＱｆｎＭｌ　　　局部的１ｍＨＹ置喚基 Ｒ６、Ｒ”、Ｒ” 脂質ｉｌ！酸化 の抑制 実施例　　ＩＣ−５ｏ（μＭ） Ｎ　　ＨｌＨ，８５２０，９５ Ｎ　５−メチル、）１．）（５１＞１ ＣＨＨ，１１，Ｈ５０１，０ ＣＨ５−ＣＩＩＯ１？−ＭｅＯｌ Ｈ５４ ＣＨ５−ＨＯＣＨＩ、 ７−ＭｅＯｌＨ５５０，８５ Ｃ１１５−アセチル、６−８０．　５３　　　０．６フ
ープロビル ５−ＬＯ耳部浮腫 の抑制　　　　　％抑制 御Ｃ−Ｃ−５Ｏｆｎ　　　局部的１ｓｔ式Ｉの化合物、
その鏡像体もしくは塩、または式１の化合物を治療に使
用する場合に効果的な量を含む組成物もしくはその塩は
、その分野でよ（知られている方法により投与される。

したがって、式Ｉの化合物またはその塩は、単独または
その他の薬剤とともに、経口、非経口、直腸または吸入
、例えばエアロゾル、微細粉末もしくは噴霧溶液の形態
で、投与される。経口投与の場合は、上記の化合物は、
例えばタルク、スターチ、乳糖もしくはその他の不活性
成分、つまり薬学的に許容できるキャリヤと混合した錠
剤もしくはカプセルの形態、または、例えば砂糖もしく
はその他の甘味剤、調味剤、着色剤、増粘剤、ならびに
その他従来の薬品賦形剤と混合した水溶液、懸濁液、エ
リキシル剤もしくはアルコール水溶液の形態、または、
経口投与用のビーズの形態で投与できる。非経口（注射
）による投与の場合は、例えば水溶液もしくはビーナツ
ツ油溶液または懸濁液として、さらにこの投与形態に一
般の賦形剤及びキャリヤを使用して、溶液または懸濁液
として投与できる。エアロゾルでの投与の場合は、薬学
上許容できる適当な溶媒、例えばエチルアルコールまた
は混和性溶媒の混合液に溶かし、薬学上許容できる噴射
剤と混合させることができる。このようなエアロゾルの
組成物は、加圧した組成物を解放するに適したエアロゾ
ル弁を具備した加圧容器に充填して使用する。好ましく
は、エアロゾル弁は、メーター付き弁、つまり作動時に
事前に設定した有効量のエアロゾル組成物を解放する弁
であることが望ましい。直腸投与については、所望の化
合物は、不活性キャリヤ物質カカオ脂などを使用する坐
薬の形態で投与できる。局部投与については、式■の化
合物は、軟膏、クリーム、ローション、ゲルなどに配合
できる。一般に、本発明に応じて有用である溶液、軟膏
及びクリームは、吸収性、水溶性または乳濁性の基剤、
例えばペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコー
ルなどを有する配合物を含有する。

適当な溶液は、薬学上許容できる溶媒、例えばポリエチ
レングリコールなどに溶かした式Ｉの化合物を含有する
。

適当なローションには、真溶液から微細に分断した粒子
を含む水性もしくはヒドロアルコール配合物までがある
。ローションには、セルロース誘導体、例えばメチルセ
ルロース、エチルセルロースなどの沈殿防止剤または分
散助剤を入れることができる。ゲルは、一般的に、式１
の化合物の溶液または懸濁液を適当な含水または無水賦
形剤中でカルボキシポリメチレンなどのゲル化剤を使用
してゲル化し、その後アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、及びアミン、例えばポリエチレンココ
アミンで適当な稠度に中和することでできる半固体製剤
である。式Ｉの化合物を含有する局部投与薬剤の組成物
もまた、一般的な成分、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤
、乳化剤、緩衝剤などを、特定の必要条件に合わせた、
かつその技術に熟練した者により容易に決定できる一般
的な量で含むように配合できる。

本発明の実施においては、投与されるべき式１の化合物
及びその塩の量ならびに投与の頻度は、症状の程度、処
置されるは乳類の年齢などだけでな（、投与される式Ｉ
の特定の化合物または塩の効力と活性の持続期間、及び
投与の手段にも依存する。本発明を実践する場合に使用
を考慮される式Ｉの化合物及びその塩の経口投与量は、
−回の服用または何度かに分けた服用で、−日に約２５
〜１１０００１ｎ、好ましくは約２５〜２５０ｍｇの範
囲である。

この後の実施例で本発明をさらに説明する。別設指定の
ないかぎり、温度表記はすべて摂氏である。

実ＩＬ上 ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
オール２．３ｇ、ヨードベンゼン３．０６ｇ、トリフェ
ニルホスフィン０．３９ｇ、ヨウ化第−銅９５ｍｇ、ト
リエチルアミン３ｍｌ、及びアセトニトリル１００ｍ１
の混合物をアルゴンで１０分間抜気した。次に、パラジ
ウムアセテートｌｌｏｍｇを加え、アルゴン下での撹拌
を３時間継続した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残
在を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で
分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル１００ｇ上で
溶離に塩化メチレンを使用して、クロマトグラフィーに
かけた。清浄な留分を合わせて蒸発させ、残在をヘキサ
ンから結晶化させると、融点が１０９〜１１１　’Ｃの
ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−フェニルエチニル）　−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−６−オール２．１ｇ　（６８％）が得られた。分
析用試料をヘキサンから再結晶させると、融点は１１１
〜］、　ｌ　３°Ｃであった。

出発原料の製法は実施例２で説明する。

メタノール２５０ｍ１中のｒａｃ−５−［２゜５−ビス
（アセチルオキシ）−３，４，６−ドリメチルフエニル
］−３−メチル−１−ペンチン−３−オール［Ｈ，Ｍａ
ｙｅｒらのＨｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、６
７．６５０　（１９６３年）１５０ｇの溶液をアルゴン
で抜気した。水３０ｍ１中の水酸化ナトリウム２５ｇの
溶液を加え、その混合物をアルゴン下で還流下に１．５
時間熱した。反応混合物を氷水で冷却し、その間に、メ
タノール１２５ｍ１中濃硫酸２５ｍ１の混合物を加えた
。塩化第二鉄３水和物０．５ｇを加えた後、混合物を還
流下に１８時間熱した。その後、塩化メチレンと炭酸ナ
トリウムの１０％水溶液との間で分配した。有機層を分
離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で部分的に
蒸発させた。ヘキサンを加え、溶液をさらに濃縮し、結
晶化するために冷却した。結晶を採取しヘキサンで洗浄
すると、融点が１１２〜１１４℃のわずかに灰色がかっ
た白色の結晶３１ｇ（８９％）が生成された。

出発原料の製法は実施例３で説明する。

夾且烈旦 ｒａｃ−５−２５−ビス　アセチルオキシ）　−３，４
６−ドリメチルフエニル　−３−アセチレンガス１７．
６ｇを一７８℃でＴＨＦ３５０ｍｌに捕取した。この溶
液に、アルゴン下で、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサ
ン中１．６Ｍ）３８７〜］を、内部の温度が一８０℃〜
−６５℃に維持されるような速度で、滴下した。その後
溶液を一７０℃でＴＨＦ３００ｍｌ中の４−　（２゜５
−ジアセチルオキシ−３，４，６−１−ツメチルフェニ
ルブタン−２−オン６４．３３ｇに４５分間かけて滴下
した。反応混合物を一７０℃で１．０時間撹拌した後、
冷却を終了した。反応混合物の温度が一３０℃に達した
ら、水５００ｍ１を滴下し、その後塩化アンモニウム５
０ｇを加えた。次に、その混合物を窒素で抜気し、２５
℃になるまで放置した。３０分後、その混合物をエーテ
ル５００ｍ１で２回抽出した。有機抽出物を合わせて乾
燥させ、濾過し、濃縮すると、油状物７６ｇが得られた
。これを３０℃でＣＨｚ　ＣＱ２２５ｍｌ及びエーテル
２５ｍ１中に溶解した。その後ヘキサン１２５ｇを加え
、その溶液に種晶を加え、約４°Ｃで１８時間冷凍した
。得られた固体を収集し、エーテルで洗浄し、２０時間
乾燥させると、融点が１１６〜１１８℃のｒａｃ−５−
［２゜５−ビス（アセチルオキシ）−３，４，６−ドリ
メチルフエニル］−３−メチル−１−ペンチン−３−才
−ル５４．９ｇが得られた。母液を濃縮すると標題の化
合物１９ｇが油状物として得られ、この化合物は上記の
とおりＣＨｔ　ＣＱ２／エーテル／ヘキサンから結晶化
され、標題の化合物１：１３ｇが白色の固体として得ら
れ、総収量は６８．２ｇ　（収率９７％）となった。

夫血血Ａ 実施例１と同様、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチ
ニル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−６−オール４．６ｇ２−ヨードチオフェン６
．３ｇ、トリフェニルホスフィン０．８ｇ、ヨウ化第−
銅０．１９ｇ、トリエチルアミン６ｍｌ、及びアセトニ
トリル２００ｍ１の混合物をエーテル／ヘキサンから結
晶化させると、融点が１１２〜１１４°ＣのｒａＣ−３
゜４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−
（（２−チエニル）エチニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−６−オール３．５ｇ　（５６％）が得られた。

この光学的に活性な化合物は、（Ｒ）−３゜４−ジヒド
ロ−２−エチニル−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール（融点１３３〜１３
５℃）を出発原料とすることで、実施例４のとおりに製
造した。（エーテル／ヘキサン）、［α］　”　’　＝
−３６，８゜（ｃ＝１．０５６、ＭｅＯＨ中）。

この光学的に活性な出発原料は、実施例６〜１２に記載
した分割により製造した。

夾血皿ｌ ジクロロメタン１００ｍ１中ｒａｃ　　５　　［２゜５
−ビス（アセチルオキシ−３，４，６−ドリメチルフエ
ニル］−３−メチル−１−ベンチルー３−オール２１．
２５ｇ、トリメチルアミン１２．１２ｇ、４−ジメチル
アミノピリジン２．４４ｇ、及び無水フタル酸ＬＬ、８
４ｇの混合物を２５℃で３．０時間撹拌し、その俊速流
下１０時間加熱した。反応混合物を２５°Ｃにまで冷却
し、ジエチルエーテルで稀釈した。その溶液を１．０Ｎ
ＨＣβで洗浄した。水性相をジエチルエーテルで抽出し
た。有機相は１．ＯＮ水酸化アンモニウムで抽出した。

塩基性の水性抽出物を合わせ、冷却し、６．０ＮＨＣβ
でｐＨ５にまで酸性化した。その後、ジクロロメタンで
抽出した。合わせた抽出物は、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾
燥させた。濾過及び溶剤除去により、油状の残在が得ら
れた。この物質をジエチルエーテルに加え、溶剤を上記
のようにして蒸発させて泡状物質を得、これをさらに乾
燥させると、ｒａｃ−ベンゼンジカルボン酸［３−［２
，５−ビス（アセチルオキシ）−３，４，６−１−リメ
チルフェニル］−１−エチニル−１−メチルプロピル］
エステル３１ｇが得られた。

夫嵐興ユ ９５％エタノール５０ｍ１中ｒａｃ−１，２−ベンゼン
ジカルボン酸［３−（２，５−ビス（アセチルオキシ）
−３，４，６−１−リメチルフェニル］−１−エチニル
−１−メチルプロピル］エステル２７．ＯＯｇの溶液に
、ジエチルエーテル２５０ｍ１中（Ｓ）−（−）−α−
メチルベンゼンメタンアミン７．０２ｇを加えた。得ら
れた溶液を２５℃で撹拌し、結晶化が起きるまで冷却し
た。さらに０°Ｃで撹拌し、結晶を収集して乾燥させる
と、白色の固体１６ｇが得られた。この固体をエタノー
ル（９５％）５０ｍｌ及びジエチルエーテル１５０ｍ１
中に溶かした。この溶液を２５℃で放置すると結晶化が
起きた。さらに０℃で１．０時間撹拌し、結晶を収集し
て２５℃１０．５ｍｍで２４時間乾燥させると、（Ｓ）
−１，２−ベンゼンジカルボン酸［３−［２，５−ビス
（アセチルオキシ）−３，４，６−１リメチルフエニル
１−１−エチニルー１−メチルプロピル］エステル（Ｓ
）−α−メチル−ベンゼンメタンアミン（１：１）（塩
）ｉｏ、１ｇが、融点が１６２〜１６５℃の白色の固体
（ラセミ出発原料の３０％の収率）として得られた。

Ｘ胤盟溢 実施例７から回収した母液を蒸発させると油状の残在が
得られ、この残在をジエチルエーテル１００ｍ１に加え
て１．ＯＮ　　ＨＣｊ２１００ｍｌで処理した。混合物
を０．５時間撹拌した。エーテル層を分離し、さらに１
．ＯＮ　　ＨＣｊ２１００ｍｌで２回（２００ｍｌ）及
び水１００ｍ１で洗浄した。水性相をジエチルエーテル
ｌｏｏｍｌで抽出した。

エーテル抽出物を混合し、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥さ
せ、濾過した。このエーテル濾液に９５％エタノール５
０ｍ１を加え、さらに（Ｒ）−（＋）　−α−メチルベ
ンジル−アミン５．２ｇ （０，０４３モル）を加えた。この溶液を０℃で１．０
時間撹拌し、得られた結晶性物質を濾過によって捕取す
ると、白色の固体的１８ｇが得られた。それをエタノー
ル５０ｍ１及びジエチルエーテル１５０ｍ１から再結晶
させると（実施例７で説明のとおり）、（Ｒ）−１，２
−ベンゼンジカルボン酸［３−［２，５−ビス（アセチ
ルオキシ）　−３，４，６−ドリメチルフエニル１−１
−エチニル−１−メチルプロピル］エステル（Ｒ）−α
−メチルベンゼンメタンアミン（ｌ：１）（塩）（３２
，８％収率）が得られた。

融点は１６３〜１６６℃であり、［α］２Ｈ＝＋９．６
°　（ｃ＝１．０３、Ｃｔ　Ｈ，ＯＨ中）であった。

夾血豊旦 （Ｓ）−１，２−ベンゼンジカルボン酸［３−［２，５
−ビス〔アセチルオキシ）−３，４゜６−ドリメチルフ
エニル〕−１−エチニル−１−メチルプロピル］エステ
ル（Ｓ）−α−メチルベンゼンメタンアミン（１：１）
（塩）（１１０ｇ、ｏ、１７モル）、１．ＯＮ　　ＨＣ
β４００ｍ１、及びＣＨ２Ｃｆ１２−エーテル（１：９
）４０ＩＴ１１の混合物を２５℃で１．０時間激しく撹
拌した。次にそれをエーテル（２００ｍｌで２回）で抽
出した。エーテル抽出物を合わせ、１．０ＮＨＣｆｆ　
（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させた。真空中でのエーテルの蒸
発により固形物が得られ、この固形物をさらに２５℃１
０．５ｍｍで１６時間乾燥させると、（Ｓ）−（＋）−
１，２−ベンゼンジカルボン酸［３−［２，５−ビス（
アセチルオキシ）−３，４，６−ドリメチルフエニル］
−１−エチニル−１−メチルプロピル］エステル８０．
５９ｇが白色の泡状物質として得られた。

［α］　２’　＝＋１５．９５’　　（Ｃ＝０．９６、
エタノール中）。

この標題の化合物を、実施例９記載の手順により、　（
Ｒ）−１，２−ベンゼンジカルボン酸［３−［２，５−
ビス（アセチルオキシ）−３゜４．６−１−リメチルフ
ェニル］−１−エチニル−１−メチルプロピル］エステ
ル（Ｒ）−α−メチルベンゼンメタンアミン（１：１）
（塩）から製造した。生成物は白色の泡状物質であった
。

［α］”　＝−１５，９８°　（エタノール）。

実１Ｆ」」２ （Ｓ）−１，２−ベンゼンジカルボン酸［３−２，５−
ビス（アセチルオキシ）−３，４，６−ドリメチルフエ
ニル］−１−エチニル−１−メチルプロピル］エステル
４８．０ｇ　（０，１Ｍ）をメチルアルコール２５０ｍ
１中に溶かし、アルゴンで抜気した。この溶液に６Ｎ　
　ＮａＯ８１５０ｍ１（０，９Ｍ）を滴下した。その後
、１．０時間還流し４℃にまで冷却し、５．６Ｎ　　Ｈ
２Ｓｏ４１５０ｍｌでｐＨ１，５にまで酸性化した。Ｍ
ｅＯＨ２００ｍｌ及び塩化第二鉄３水和物０．２ｇを添
加した。反応混合物を還流下１８時間加熱した。その後
２５℃に冷却し、水５００ｍ１を加えた。混合物をジエ
チルエーテル３００ｍ１で３回抽出した。

エーテル抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
３００ｍ１で３回、ＩＮ　　ＨＣｊ２３００ｍｌで３回
、そして水３００ｍ１で３回継続的に洗浄し、無水Ｍ　
ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥させた。濾過の後さらに、エーテ
ル溶液をフオリジル（ｆｏｒｉｓｉｌ）　５００ｇの短
い充填物に通し、さらにエーテル５００ｍ１で洗浄した
。真空中でのエーテルの蒸発により、橙から褐色の固形
物２３ｇが得られた。この物質をトルエン／ヘキサン（
１：　５）から結晶化すると、　（Ｓ）−（＋）−３，
４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール１５．６
２ｇが針状で得られた。融点は１０９〜１１４℃で、［
α］　”　’　＝＋５３．４６°　（ｃ＝０．９７７、
ＣＨＣρ３中）であった。二度目にはこの化合物２．９
４ｇが得られた。融点は１０８〜１１７℃であり、［α
］　２’　＝＋５３．６３°　（ｃ＝０．９８５、ＣＨ
Ｃβ３中）であった。生成物の総収量（８０，５％）１
８．５６ｇが得られた。

夾巖何１ノ （Ｒ）−＋　　−３，４−ジヒドロ−２−エチニ実施例
１１に記載した手順に基づき、（Ｒ）−（＋）−３，４
−ジヒドロ−２−エチニル−２゜５．７．８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール１８．１ｇ
が、（Ｒ）−１゜２−ベンゼンジカルボン酸［３−［２
，５−ビス〔アセチルオキシ）−３，４，６−ドリメチ
ルフエニル］−１−エチニル−１−メチルプロピル〕エ
ステル４８ｇから７８％の収率で製造された。この生成
物は白色の針状結晶として得られた。融点は、１０９〜
１１４℃であり、［α］　２’　＝＋５５．７２°　（
ｃ＝１．００１、ＣＨＣ氾、中）であった。

この鏡像体は、実施例４に記載のとおり、実施例１１の
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
ールを２−ヨードチオフェンに反応させることで得られ
た。この鏡像体を上記のとおりクロマトグラフィーによ
り単離し、エーテル／ヘキサンから結晶化させると、融
点が１３１〜１３４℃の無色の結晶が得られた。

［α］”　＝＋３４．９０’　　（ｃ＝１．１４５、Ｍ
ｅｎ）（中）。

クロマトグラフィーにより単離した。酢酸エチル／ヘキ
サンからの合わせた清浄な留分の結晶化により、融点が
１７２〜１７５°Ｃのわずかに灰色がかった白色の結晶
が得られた。分析用試料をテトラヒドロフラン／ヘキサ
ンから再結晶させると、その融点は１７５〜１７８℃で
あった。

ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
ール４．６ｇを、実施例４に記載のとおり、３−ブロモ
ピリジン４．７４ｇと反応させた。反応時間を１８時間
に延長した。生成物は、塩化メチレン中の酢酸エチル１
０％（ｖ／Ｖ）を溶離に使用して、シリカゲル１５０ｇ
上でこの化合物を、実施例１４に記載のように、ｒａｃ
−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを２
−ブロモピリジンと反応させることで製造した。この化
合物を実施例１４と同様にクロマトグラフィーにより単
離し、酢酸エチルから結晶させると、融点が１７９〜１
８１℃の無色の結晶が得られた。

Ｘ嵐皿↓亙 ｒａｃ−２−ベンゾ　ｂ　チオフェン−３−イル　エチ
ニル　−３４−ジヒドロ−２５゜３．３ｇ　（４５，５
％）が得られた。８８〜９１°Ｃの比較的低い融点を持
つ態種も観察した。

ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
ール４．６ｇ　（２０モル）、３−ブロモベンゾ［ｂ］
−チオフェン６．４ｇ（３０モル）、トリフェニルホス
フィン０．４ｇ、ヨウ化第−銅９５ｍｇ、トリエチルア
ミン６ｍｌ、及びアセトニトリル１５０ｍ１の混合物を
１５分間アルゴンで抜気した。そこで酢酸パラジウム１
１０ｍｇを加え、室温で４日間撹拌を続けた。溶媒を減
圧下で蒸発させ、残在を塩化メチレンと重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、蒸発させた。残在には、塩化メチレ
ン／ヘキサンｌ：１（ｖ　／　ｖ　）を溶離に使用して
、シリカゲル２００ｇ上でクロマトグラフィーにかけた
。エーテル／ヘキサンからの合わせた清浄な留分を結晶
化させると、融点が１２３〜１２４℃である無色の結晶
この鏡像体は、実施例１１の（Ｓ）−（＋）−３，４−
ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７゜８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを出発原料と
して使用することにより、上記のとおり製造した。生成
物を実施例１６記載のとおりにクロマトグラフィーによ
り単離し、メタノール／水から結晶させると、融点が５
８〜６１″Ｃで［α］”＝＋３１．５８゜（ｃ＝１．０
４５、ＭｅＯＨ中）である無色の結晶が得られた。

ヘキサンから結晶させると、融点が９１〜９４℃で、［
ａｌ　２’　＝＋３５．０”　　（ｃ＝１．０１０４、
ＭｅＯＨ中）である溶剤を含まない生成物が得られた。

叉逓側ＬＬ旦 実施例１７に記載の化合物のこの光学異性体は、実施例
１６記載の条件下で実施例１２の（Ｒ）（−）−３，４
−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを３−ブロ
モベンゾ［ｂ］チオフェンと反応させることで得られた
。

生成物を同様にして単離し、メタノール／水から結晶さ
せると、融点が５８〜６１　’Ｃで、［ａｌ　２’　＝
−３３，１１°　（ｃ＝１．００２、ＭｅＯＨ中）であ
る無色の結晶が得られた。

ヘキサンから再結晶させると、融点が８７〜９０℃で、
［ａｌ　”　’　＝−３３，７’　　（ｃ＝１．０７７
５、ＭｅＯＨ中）である溶剤を含まない生成物が得られ
た。

ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
ールを、実施例１６に記載した条件の下で、２−ブロモ
ベンゾ［ｂ］−チオフェンと反応させ、その後クロマト
グラフィーによる単離及びエーテル／ヘキサンからの結
晶化を行なうと、融点が１２０〜１２３℃の無色の結晶
が得られた。

実施例２０ ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６一才
−ル１．１５ｇ（５ミリモル）を、実施例４に記載の条
件の下で、（５−ヨード−２−メトキシフェニル）アセ
テート１．５ｇ（５，１２ミリモル）に反応させた。生
成物は、塩化メチレン中酢酸エチル５％（ｖ　／　ｖ　
）を溶離に使用して、シリカゲル７０ｇ上でクロマトグ
ラフィーにより単離した。清浄な留分を合わせて蒸発さ
せ、その残在を酢酸エチル／エーテル／ヘキサンから結
晶させると、融点が１４２〜１４４°Ｃのわずかに灰色
がかった白色の結晶１．４ｇ（７０％）が得られた。

出発材料の製法は実施例２１に示す。

ト ２−メトキシフェノール１２．５ｇ　（０，１モル）、
ピリジン２０ｍ１、及び無水酢酸２５ｍ１の混合物を室
温で一晩放置した。試薬を減圧下で、最後にはトルエン
で共沸して、蒸発させた。残在を氷酢酸１００ｍ１に溶
かした。−塩化ヨウ素１０ｍ１すなわち３１ｇを少しづ
つ１５分かけて加えた。

添加の後、混合物を室温で２時間撹拌し、水で稀釈し、
過剰の亜硫酸ナトリウムで処理した。生成物を塩化メチ
レンで抽出し、抽出物を亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し
、乾燥させて蒸発させた。氷水で冷却しなから残在をエ
ーテル／ヘキサンから結晶化させた。該溶媒から再結晶
させると、融点が８９〜９０℃の無色の結晶が得られた
。

実施例４記載のとおりに、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−
２−エチニル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−６−オール１．１５ｇ（５ミリモル
）を３−メトキシ−ヨードベンゼン１．５ｍ１（１２，
５ミリモル）と反応させ、塩化メチレンを使ってシリカ
ゲル６０ｇ上でクロマトグラフィーにより単離し、エー
テル／ヘキサンから結晶させると、融点が１０８〜１１
２℃の無色の結晶１．０５ｇ　（６２，５％）が得られ
た。

無色の結晶が得られた。

ｒａｃ−５−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２）（−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）エチニル］　−２−ヒドロキシ安息香
酸メチルエステルは、実施例４で記載のとおり、ｒａｃ
−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを
２−ヒトａキシ−５−ヨード安息香酸メチルエステル［
Ｍ、　Ｃｏｖｅｌｌｏ、　Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、　２
．７３　　（１９６７年）］と反応させることで製造し
た。この化合物をシリカゲル上で塩化メチレンを用いて
のクロマトグラフィーにより単離し、酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶させると、融点が１５１〜１５３℃のｒａ
ｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
１．１５ｇ、３−　（４−ヨードフェニル）ピリジン１
．１４ｇ（４ミリモル）、トリフェニルホスフィン０．
２ｇ、ヨウ化第−銅５０ｍｇ、トリエチルアミン１．５
ｍｌ、及びアセトニトリル２０ｍ１の混合物をアルゴン
で１０分間抜気した。次に酢酸パラジウム７５ｍｇを加
え、３時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと水の
間で分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残在を
酢酸エチルから結晶化させ、メタノール／酢酸エチルか
ら再結晶させると、融点が１９０〜１９２°Ｃの無色の
結晶が得られた。

出発原料は実施例２５で示すようにして得た。

実五」Ｌ１旦 ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ３−（
４−アミノフェニル）−ピリジン［Ｆ、　　Ｓ、　Ｔａ
ｎａｋａらのＪ、　　Ａｇｒｉｃ、　　Ｆｏｏｄ　Ｃｈ
ｅｍ、　３０．９５７　（１９８２年）］、氷氷酸１７
ｍ１、及びトリフルオロ酢酸１．５ｍｌの、混合物を氷
水で冷却した。亜硝酸ナトリウム０．８ｇ　（１１，４
ミリモル）を少量づつ加えた。氷水中で１５分間撹拌し
、冷却することなく１５分間放置した後、ヨウ化ナトリ
ウム５ｇ及び酢酸ナトリウム３ｇを水を冷却しながらゆ
っ（つと加えた。反応混合物を水３０ｍ１で稀釈し、３
０分間撹拌した。そして、塩化メチレンと１０％炭酸ナ
トリウム水溶液との間で分配した。有機相を乾燥させて
蒸発させ、残在をシリカゲル２０ｇ上で塩化メチレン中
酢酸エチルｌＯ％（ｖ　／　ｖ　）を用いてクロマトグ
ラフィーにかけた。ヘキサンから結晶化させると、融点
が１１２〜１１５℃のわずかに灰色がかった白色の結晶
が得られた。

夫皿何又１ ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
ール２．３ｇ、２−（５−ブロモ−２−チエニル）ピリ
ジン３．６ｇ　（１５ミリモル）、トリフェニルホスフ
ィン０．３９ｇ、ヨウ化第−銅９５　ｍｇ、トリエチル
アミン３ｍｌ、及びアセトニトリル１００ｍ１の混合物
をアルゴンで１０分間抜気した。そこで酢酸パラジウム
１１０ｍｇを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。

減圧下で蒸発させた後、残在を塩化メチレンと水の間で
分配した。有機層を乾燥させて蒸発させ、残在をシリカ
ゲル１４０ｇ上で塩化メチレン中酢酸エチル５％を用い
てクロマトグラフィーにかけた。合わせた清浄な留分を
蒸発させ、残在をエテル／ヘキサンから結晶させると、
融点が１５９〜１６２°Ｃの無色の結晶２ｇが得られた
。

ハロゲン化アリール成分の製法は以下の実施例２７に示
す。

臭素１６ｇ　（０，０１モル）を塩化メチレン２５０ｍ
１中２−（２−チエニル）ピリジン８．０５ｇ　（０，
０５モル）の溶液に加えた。

１０分間撹拌した後、反応混合物を１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。エタノール
から結晶させると、融点が８５〜８７℃の標題の化合物
９．５ｇが得られた。

て、５−ヨードバニリン４．１７ｇ　（１５ミリモル）
と反応させた。通常の手順の後、残在をシリカゲル１５
０ｇ上で塩化メチ・シン中酢酸エチルｌＯ％（Ｖ／Ｖ）
を用いてクロマトグラフィーにかけた。エーテル／ヘキ
サンからの結晶化、及び酢酸エチル／ヘキサンからの再
結晶化により、融点が１５８〜１６０°Ｃの無色の結晶
が得られた。

ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
ール２．３ｇを、実施例１に記載のとおりで、反応時間
を４．５時間に延長させこの化合物は、ｒａｃ−３，４
−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを、実施例
１記載の条件の下、３−ヨード−４−ヒドロキシ−５−
メトキシベンゼンメタノール［Ｐ、　Ｃ１ａｕｓらのＭ
ｏｎａｔｓｈ、　Ｃｈｅｍ、　１０３．１１７８　（１
９７２年）］と反応させることで得られた。生成物は、
シリカゲル上で塩化メチレン中酢酸エチル３０％（Ｖ　
／　Ｖ　）を用いてのクロマトグラフィーにより単離し
た。エーテル／ヘキサンからの結晶化により、融点が１
６０〜１６３℃の無色の結晶が得られた。

シム この化合物は、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニ
ル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−６−オールを、実施例１記載の条件の下、３−
ヨード−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゼンズアル
デヒドオキシムと反応させることで製造した。反応時間
は４時間であった。生成物は、通常の手順の後、酢酸エ
チル／エーテルから結晶化させ、さらにメタノール／酢
酸エチルから二度再結晶させると、融点が２１０〜２１
３℃の無色の結晶が得られた。

実五」Ｌ１上 す二ニル ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
ール２．３ｇ　（１０ミリモル）を、実施例１５記載の
条件の下、２−ブロモ−５−ブチルチオフェン２．４ｇ
（１１ミリモル）と反応させた。シリカゲル１００ｇ上
で粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル
から結晶化させると、融点が８０〜８２℃の無色の結晶
が得られた。

出発原料の製法は実施例３２に記載する。

臭素５ｍ１（１５，６３ｇすなわち０．０９７７モル）
をクロロホルム４００ｍ１中２−ブチルチオフェン１５
．２ｇ　（０，１０８モル）の溶液に加えた。添加の後
、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後１０％炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ
て蒸発させ、残余の油状物を高真空下で蒸留すると、無
色の油状物が得られた。

この化合物は、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニ
ル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−６−オール２．３ｇ（１０ミリモル）を、実施
例１５記載のとおり、３−ブロモキノリン３．１２ｇ（
１５ミリモル）と反応させることで製造した。生成物を
塩化メチレン／エタノールから結晶化させ、さらに酢酸
エチルから再結晶させると、融点が１９９〜２０３℃の
褐色の結晶が得られた。

夾血五旦Ａ ｒａｃ−３４−ジヒドロ−２−（４−インキノリニル）
エチニル　−２，５，７，８−テトラｒａｃ−３，４−
ジヒドロ−２−［（４−イソキノリニル）エチニル］−
２．５，７．８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−６−オールは、３−ブロモキノリンを上記実施例の
４−ブロモイソキノリンで置換することで得られた。生
成物を塩化メチレン／エタノールから結晶化させ、さら
に３０倍の量のシリカゲル上で塩化メチレン中５％（Ｖ
／Ｖ）エタノールを用いてのクロマトグラフィーにより
清浄した。分析用試料はトルエンから再結晶させ、その
融点は２２７〜２３０℃であった。

実１」Ｌ１互 この化合物は、ｒ’ａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチ
ニル−２，５，７，８−テトラメチル−２）（−１−ベ
ンゾピラン−６−オールを、実施例２６記載のとおり、
３−トリフルオロメチルブロモベンゼンと反応させるこ
とで同様に製造した。

生成物は、５０倍の量のシリカゲル上で塩化メチレンを
溶離に用いてのクロマトグラフィーにより単離した。石
油エーテルからの合わせた清浄な留分を結晶化すると、
融点が８１〜８３℃の無色の結晶が得られた。

６−オール ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
ールを実施例２６記載の条件の下で反応時間を４２時間
に延長して１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼンと
反応させると、クロマトグラフィーでの単離（塩化メチ
レンを用いての４０倍の量のシリカゲル上）、及び石油
エーテルからの結晶化の後、融点が１０９〜１１２℃で
ある標題の化合物が無色の結晶として得られた。

実逓」Ｌ支ヱ ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロこの化合
物は、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−オールを、実施例１記載の条件の下、４−ヨード−
２−プロピルフェノールと反応させることで得られた。

生成物は、４０倍の量のシリカゲル上で塩化メチレン中
酢酸エチルｌＯ％（Ｖ／Ｖ）を用いてのクロマトグラフ
ィーにより単離した。エーテル／ヘキサンから結晶化す
ると、融点が１５４〜１５６°Ｃのわずかに灰色がかっ
た白色の結晶が得られた。

出発原料のヨード化合物は実施例３８で示すようにして
得た。

２−プロピルフェニル６．８ｇ　（５０ミリモル）、ヨ
ウ化ナトリウム８．２５ｇ　（５５ミリモル）、アセト
ニトリル１７５ｍ１、及び水４０ｍ１の混合物を氷で冷
却した。ｔ−ブチル次亜塩素酸塩６ｇすなわち６．５６
ｍ１（５５ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。０°
Ｃで１０分間撹拌した後、酢酸エチル５００ｍ１を加え
、混合物をチオ硫酸ナトリウム５％水溶液で洗浄した。

有機層を乾燥させて蒸発させ、残在をシリカゲル１５０
ｇ上で塩化メチレン／ヘキサン（３：　２）を用いての
クロマトグラフィーにかけた。より極性の強いモノヨウ
素化生成物を石油エーテルから結晶化させると、融点が
５４〜５６℃の無色の結晶が得られた。

５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−オールを、実施例１記載の条件の下、ｌ−ヨードナ
フタリンとカプリング反応させることで得られた。これ
を４０倍の量のシリカゲル上で塩化メチレンを用いての
クロマトグラフィーにより単離した。合わせた清浄な留
分をヘキサンから結晶化させ、石油エーテルから再結晶
させると、融点が１２７〜１２Ｈ°Ｃの無色の結晶が得
られた。

ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−［（１−ナフチル）エチニル］−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−６−オールは、ｒａｃ−３，４−ジヒド
ロ−２−エチニル−２゜この化合物は、ｒａｃ−３，４
−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを、実施例
２６記載の条件の下、２−ヨードアニリンと反応させる
ことで得られた。生成物を４０倍の量のシリカゲル上で
塩化メチレンを用いてのクロマトグラフィーにより単離
した。エーテル／ヘキサンがら結晶化させ、さらにシク
ロヘキサンから再結晶化させると、融点が１１０〜１１
２℃の淡黄色の結晶が得られた。

出発原料のヨード化合物は実施例４２のとおりに製造し
た。

この化合物は、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−エチニ
ル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−］−ベンゾ
ピラン−６−オールを、実施例２６記載の条件の下、５
−ヨード−２−（フェニルメトキシ）フェニルアセテー
トとカプリング反応させることで得られた。粗生成物を
５０倍の量のシリカゲル上で塩化メチレンを用いてクロ
マトグラフィーにかけた。合わせた留分を蒸発させ、木
炭での処理の後、残有をメタノールから結晶化させ、さ
らに分析用にエーテル／ヘキサンから再結晶化させると
、融点が１１７〜１２０℃の無色の結晶が得られた。

ルアセテート ２−（フェニルメトキシンフェノール８ｇ、ピノジン２
０ｍ１、及び無水酢酸３０ｍ１の混合物を室温で一晩放
置した。試薬を減圧下で、最後にはキシレン、そして四
塩化炭素で共沸して蒸発させた。残有７．５ｇを酢酸８
０ｍ１中に溶かし、溶液を氷水で冷却した。−塩化ヨウ
素１９ｇを加え、混合物を３０分間撹拌した。それを氷
水に注ぎ、亜硫酸ナトリウムで処理し、塩化メチレンで
抽出した。抽出物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥させて蒸発させた。残有をヘキサンから結晶さ
せ、メタノールから再結晶させると、融点が７１〜７３
°Ｃの無色の結晶が得られた。

キシ−４−フェニルメトキシ　フェニル　−エチニル）
エチニル−２，５，７，８−テトラメチ水酸化ナトリウ
ム０．１２ｇ（３ミリモル）をメタノール１０ｍ１中ｒ
ａｃ−２−（（３−アセチルオキシ−４−（フェニルメ
トキシ）フェニル］エチニル）−３，４−ジヒドロ−２
，５，７゜８−テトラメチル−２日−１−ベンゾピラン
−６−オール０．４７ｇ　（１ミリモル）の溶液に加え
た。混合物をアルゴン下で１．５時間撹拌し、次（こ氷
酢酸で酸性化し、塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和
水溶液の間で分配した。塩化メチレン層を分離し、乾燥
させ、シリカゲルのパッド上に移した。濾液を蒸発させ
、残有をエーテル／ヘキサンから結晶させると、融点が
１０３〜１０６℃の無色の結晶が得られた。

ミド トリフルオロ無水酢酸０．４ｍｌを塩化メチレン２５ｍ
１中ｒａｃ−２［（２−アミノフェニル）エチニル］−
３，４−ジヒドロ−２，５，７８−テトラメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−オール０．３ｇの溶液に加え
た。混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍ］で層
に分け、室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、乾
燥させ、そして蒸発させた。残有をヘキサン／エーテル
中に溶かし、濾過し、冷却して結晶化させた。無色の結
晶が得られ、融点は１１６〜１１８°Ｃであった。

この化合物は、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−ラン−２−
イル）エチニル　フェニル）アセドア２−エチニル−２
，５ ７，８−テトラメチルー ２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール（１，１５ｇすな
わち５ミリモル）を、実施例１５記載の条件の下、４−
（トリフルオロアセチル）−３゜４−ジヒドロ−６−ヨ
ード−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンとカプリング反
応させることで製造した。生成物を４０倍の量のシリカ
ゲル上で塩化メチレンを用いてのクロマトグラフィーに
より単離した。エーテル／ヘキサンから結晶化させ、さ
らにメタノールから二度再結晶させると、融点が１５３
〜１５５°Ｃの無色の結晶が得られた。

出発原料の製造は実施例４６に記載のとおりである。

無水トリフルオロ酢酸５．．６ｍｌを塩化メチレン５０
ｍ１中３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン［Ｈ，５ｈｉｒａｉらのＮａｇｏｙａ　Ｓｈｉｒｉ
ｔｓｕＤａｉｇａｋｕ　Ｔａｋｕｇａｋｕｂｕ　Ｋｅｎ
ｋｙｕ　Ｎｅｍｐｏ　１７．５０（１９６９年）１４ｇ
の溶液に加え、１０％炭酸ナトリウム水溶液７５ｍ１を
加えると層に分離した。混合物を水浴内で３０分間撹拌
した。塩化メチレン層を分離し、ブラインで洗浄し、乾
燥させて蒸発させた。ヘキサンから結晶化すると、融点
が５８〜６０℃の３．４−ジヒドロ−４−（トリフルオ
ロアセチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンが得ら
れた。

この４−（トリフルオロアセチル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン０．５ｇ　（２，１
６ミリモル）、氷酢酸２０ｍ１、及び塩化メチレン５ｍ
ｌの混合物を水浴内で０°Ｃに冷却した。酢酸１ｍｌ中
−塩化ヨウ素１ｍｌの溶液を５分間かけてゆっ（り加え
た。添加の後、混合物を４５分間撹拌し、そして水及び
亜硫酸水素ナトノウムの水溶液で稀釈した。生成物をエ
ーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させて蒸
発させた。ヘキサンからの残有の結晶化により、融点が
７８〜８０°Ｃの無色の結晶が得られた。

夫皿鳳盈１ ｒａｃ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１゜叉五ｍｌ
旦 メタノール２５ｍ１中ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−６−
［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル
）エチニル］　−４−（１−リフルオロアセチル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン０．３ｇ　（０，６５ミ
リモル）の溶液をアルゴンで抜気し、３Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液０．５ｍｌで処理した。アルゴン下で３０分間
撹拌した後、混合物を氷酢酸で酸性化し、減圧下で蒸発
させた。残有を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水
溶液の間で分配した。有機層を乾燥させて蒸発させた。

残有をエタノール塩化水素で処理し、エーテルを添加し
て結晶化させると、融点が１５０〜１６５°Ｃ（分解を
伴う）の褐色の結晶が得られた。この結晶には、０．３
３モル等量の水が含まれていた。

オン ６−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
イル）エチニル］−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−（４Ｈ）−オンは、ｒａｃ−３，４−ジヒ
ドロ−２−エチニル−２，５，７，８−テトラメチル−
２）］−１−ベンゾピラン−６−オール（１，１５ｇす
なわち５ミリモル）を、実施例２６記載の条件の下で、
６−ヨード−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−３（４Ｈ）−オン１．６ｇ　（５，５ミリモル）
と反応させることで同様に得られた。

４０倍の量のシリカゲル上で塩化メチレン中５％（ｖ　
／　ｖ　）酢酸エチルを用いてのクロマトグラフィーに
より反応混合物から化合物を単離した。

メタノールから結晶及び再結晶させると、融点が１８５
〜１８８℃の無色の結晶が得られた。

必要なヨード化合物の製法は実施例４９に記載する。

キシフェニル　エチニル　−２ 酢酸１００ｍ１中４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（４Ｈ）−オン５ｇ及び塩化メチレン２５
ｍ１の溶液を１０″Ｃに冷却した。酢酸１５ｍ１中に溶
かしたー塩化ヨウ素１５ｍ１を、温度を１０〜１５℃の
間に維持しながら、２０分かけて加えた。反応混合物を
水で稀釈し、亜硫酸水素ナトリウムを添加して過剰な試
薬を除去した。

生成物をエーテルで抽出した。抽出物を炭酸ナトノウム
水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。

エーテルからの残有を結晶化させると、融点が１４６〜
１４８℃の無色の結晶が得られた。

火血皿五遼 ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロｒａｃ−
３，４−ジヒドロ−２−エチニル−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを、
実施例１４記載の条件の下で、反応時間を４日間に延長
して、２−ヨードフェノールと反応させると、標題の二
化合物の混合物が得られた。これら二つの化合物は、４
０倍の量のシリカゲル上で塩化メチレンを用いてのクロ
マトグラフィーにより分離した。より極性が弱い２−（
２−ベンゾフラニル）−３，４−ジヒドロ−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
ールをエーテル／ヘキサンから結晶化させると、融点が
９０〜９３℃の無色の結晶が得られた。

より極性が強いｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−［（２
−ヒドロキシフェニル）−エチニル］−２．５，７．８
−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
をエーテル／ヘキサンから結晶化させ、さらにヘキサン
から再結晶させると、融点が１２３〜１２５℃の無色の
結晶が得られた。

キサンからの合わせた清浄な留分を結晶させると、融点
が１１５〜１１８°Ｃの無色の結晶が得られた。

この標題の化合物は、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−
エチニル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−６−オールを、実施例２６記載の条件の
下で、倍の量のトリエチルアミンを使用し、反応時間を
３日に延長して、２−ヨード−３−ヒドロキシ−６−メ
チルビリジンとカプリング反応させることで得られた。

生成物は、４０倍の量のシリカゲル上で塩化メチレン中
１０％（Ｖ　／　Ｖ　）酢酸エチルを用いてのクロマト
グラフィーにより単離した。エーテル／へ６−オール この化合物は、ｒ　ａ　ｃ　　３　＋　４−ジヒドロ−
２−エチニル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−６−オールを、実施例２６記載の条
件の下で、二倍の量のトリエチルアミンを用い、反応時
間を３日間に延長して、２−ブロモ−３−ヒドロキシピ
リジンと反応させることで製造した。塩化メチレン中１
０％（Ｖ　／　Ｖ　）の酢酸エチルを用いて４０倍の量
のシリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフィーにかけ
、その後エーテル／ヘキサンから結晶化させ、さらに酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、融点が１６８
〜１６９°Ｃのわずかに灰色ががった白色の結晶が得ら
れた。

実ＪＬｆＬ這ρ エタノン この標題の化合物は、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−
エチニル−２，５，７，８−テトラメチル−１２Ｈ−１
−ベンゾピラン−６−オールを、実施例２６記載の条件
の下で、反応時間を４８時間に延長し、トリエチルアミ
ンの量を倍にして、１−　（２，４−ジヒドロキシ−５
−ヨード−３−プロピルフェニル）エタノン［Ｊ、　Ｒ
ｏｋａｃｈらの米国特許第４，２５２，８１８号、１９
８１年２月］りカプリング反応させることで得られた。

生成物をクロマトグラフィーにより単離し、エーテル／
ヘキサンからフリーザー内で結晶化させた。

分析用試料を該溶媒から再結晶させると、その融点は１
２１〜１２４℃であった。

この標題の化合物は、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２−
エチニル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−６−オールを、実施例２６記載の条件の
下で、トリエチルアミンの量を倍にし、反応時間を４８
時間に延長して、３−ヨード−４−ヒドロキシ−５−メ
トキシベンズアルデヒドと反応させることで得られた。

塩化メチレン中１０％（ｖ／ｖ）の酢酸エチルを用いて
４０倍の量のシリカゲル上でのクロマトグラフィー、さ
らに塩化メチレンを用いて５０倍の量のシリカゲル上で
の再クロマトグラフィーにより、生成物を単離した。フ
リーザー内でエーテル／ヘキサンからの合わせた清浄な
留分を結晶化させ、その後酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶させると、融点が１２４〜１２７℃の無色の結晶が
得られた。

エタノール５ｍｌ中のｒａｃ−２−（３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−７−メドキシー５
−ベンゾフランカルボキシアルデヒド０．２ｇ及び硼水
素化ナトリウム２０ｍｇの混合物を窒素下で３０分間撹
拌した。これを塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水
溶液との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、蒸発させた。エーテル／ヘキサンから
結晶化させると、融点が１２２〜１２５℃の無色の結晶
が得られた。

ルー２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−６−オール ３．４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
−（２−フェニルエチニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−６−オール１．３ｇ　（４，２ミリモル）、５％のパ
ラジウム担持カーボン０．３ｇ、テトラヒドロフラン５
０ｍ１、及びエタノール５０ｍ１の混合物を大気圧下で
４時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液を蒸発
させた。ヘキサンから残有を結晶化させると、融点が９
６〜９８°Ｃの無色の結晶０．９ｇ　（６９％）が得ら
れた。

ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−［２−（２−チエニル）−エチニル］　−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを実施例５６に記載
のとおり水素添加すると、融点が９５〜９８℃の標題の
化合物がヘキサンから結晶化して得られた。

エーテル／ヘキサンから結晶化させ、酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶化させると、この標題の化合物が得られ
た。この無色の結晶の融点は１２７〜１２９℃であった
。

この化合物も、実施例５６に記載のとおり、ｒａｃ−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−
［２−（２−ピリジニル）エチニル］　−２１−１−１
−ベンゾピラン−６−オールを水素添加することで得ら
れた。酢酸エチル／ｌ−キサンから生成物を結晶化させ
ると、その融点は１４１〜１４２°Ｃであった。

実施例５６記載の条件の下でｒａｃ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２−［２−（３−ピ
リジニル）エチニル］　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−オールを水素添加し、ｒａｃ　　２　　（２［３（ア
セチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチニル）−
３４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−オール０．７ｇ、５％のパラ
ジウム担持カーボン０．２ｇ、及びエタノール５０ｍ１
の混合物を大気圧下で２時間水素添加した。触媒を濾過
により除去し、濾液を蒸発させた。エーテル／ヘキサン
から結晶化させると、融点が１１０〜１１３℃の無色の
結晶０．６ｇが得られた。

夫皿烈互ユ ｒａｃ−４−２−（３４−ジヒドロ−〇−ｒａｃ−３．
４−ジヒドロー２−　（（３−ヒドロキシ−４−（フェ
ニルメトキシ）−フェニル］エチニル）−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オー
ルＩｇ、５％のパラジウム担持カーボン０．５ｇ、エタ
ノール１００ｍ１、及び氷酢酸１０ｍ１の混合物を大気
圧下で４．５時間水素添加した。触媒を濾過により除去
し、濾液を蒸発させた。残有を塩化メチレンと重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液との間で分配した。

有機層を乾燥させて蒸発させ、残有をエーテル／ヘキサ
ンから結晶化させると、融点が１６７〜１７０°Ｃの無
色の結晶０．５ｇが得られた。

トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オーこの化
合物は、実施例５６に記載の条件の下で、反応時間を８
時間に延長して、ｒａｃ−３゜４−ジヒドロ−２−［２
−（３−メトキシフェニル）エチニル］−２．５，７．
８−テトラメチル−２Ｉ（−１−ベンゾピラン−６−オ
ールを水素添加することで得られた。生成物をエーテル
／ヘキサンから結晶化すると、融点が１０５〜１０７℃
の無色の結晶が得られた。

ｒａｃ−５−［２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）エチニル］−２−ヒドロキシ安息香
酸メチルエステル０．７ｇ、５％のパラジウム担持カー
ボン０．２ｇ、及びメタノール２０ｍ１の混合物を大気
圧下で４時間水素添加した。触媒を濾過により分離し、
濾水を蒸発させた。残有を塩化メチレンを用いてシリカ
ゲル（７０〜２３０メツシユ）１０ｇ上に移した。生成
物をエーテル／ヘキサンから結晶化させると、融点が１
０８〜１１０℃の無色の結晶０．５ｇが得られた。

ル）−２−チエニル　エチル）−２Ｈ＝１−ペンこの化
合物は、実施例５６に記載の条件の下で、ｒａｃ−３，
４−ジヒドロ−２，５，７゜８−テトラメチル−２−（
２−［５−（２−ピリジニル）−２−４エニル］エチニ
ル）　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを水素添
加することで製造した。生成物をエーテル／ヘキサンか
ら結晶化し、エタノールから再結晶させると、融点が１
４０〜１４２°Ｃの無色の結晶が得られた。

ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（２−［４−（３−ピリジニル）フェニル］
エチニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを実
施例５６記載の条件の下で水素添加すると、融点が１７
５〜１７８℃の標題の化合物が酢酸エチルから結晶化し
て得られた。

テトラメチル−２−（２−［５−（２−ビリジニ６一才
一ル ｒ　ａ　ｃ　−２−［２−（５−ブチル−２−チエニル
）エチニル］−３，４−ジヒドロ−２，５７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールを実施
例５６の条件の下で６．５時間水素添加すると、融点が
８３〜８５℃の標題の化合物が石油エーテルから結晶化
して得られた。

実Ｗ凱旦 ｒａｃ−２−（［３−アセチルオキシ−４−（フェニル
メトキシ）フェニル］エチニル）−３４−ジヒドロ−２
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−オール０．９４ｇ、５％のパラジウム担持カーボン
０．５ｇ、エタノール５０ｍ１、及び氷酢酸２ｍｌの混
合物を大気圧下で４時間水素添加した。

触媒を濾過して除き、濾液を蒸発させた。残有を塩化メ
チレンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配した
。有機層を乾燥させて蒸発させ、残有をエーテル／ヘキ
サンから結晶化させると、融点が１３９〜１４１　’Ｃ
の無色の結晶が得られた。

ｒａｃ−３−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）エチニル］　−４−ヒドロキシ−５−メ
トキシベンズアルデヒドオキシム０．３ｇ、５％のパラ
ジウム担持カーボン０．１５ｇ、及びエタノール２０ｍ
１の混合物を大気圧下で３時間水素添加した。触媒を濾
過により除去し、残有を塩化水素のエタノール溶液で処
理し、酢酸エチル及びエーテルを添加して結晶化させた
。メタノール／酢酸エチルから再結晶させると、融点が
１６４〜１６７℃（分解）の無色の結晶が得られた。

ロー２．５，７．８−テトラメチル−２−（フエニル−
エチニル　−２Ｈ−１−ベンゾビランｒａｃ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（フェ
ニルエチニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
０．３ｇ、ピリジン７ｍｌ、及び無水酢酸０．５ｍｌの
混合物を室温で一晩放置した。試薬を減圧下で、最後に
はトルエンで共沸して蒸発させた。残有をヘキサンから
結晶化させると、融点が１２３〜１２５℃の無色の結晶
０．２１ｇが得られた。

ｒａｃ　　２　　［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−エチニル］−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
０．３ｇ、ピリジン２０ｍ１及び無水酢酸１ｍｌの混合
物を室温で一晩放置し、その後減圧下で乾燥するまで蒸
発させた。残有をヘキサンから結晶化させると、融点が
９９〜１０１°Ｃの無色の結晶０．２５ｇが得られた。

ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−［（２−ピリジニル）エチニル］−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−６−オール０．３ｇ、５％のパラジウ
ム担持カーボン０．１５ｇ、テトラヒドロフラン２０ｍ
１、エタノール１０ｍ１、及びチオフェン０．２ｍｌの
混合物を大気圧下で２時間水素添加した。触媒を濾過に
より分離し、残有をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ２３０〜４
００メツシュ）１０ｇ上でヘキサン：テトラヒドロフラ
ン（２：ｌ）を溶離に用いてクロマトグラフィーにかけ
た。生成物を含んだ清浄な留分を合わせ、蒸発させた。

残有は、メタノール／エーテルから結晶化され、結晶質
の塩酸塩に変換し、この融点は２１８〜２２０℃であっ
た。

ｒａｃ−６−アセチルオキシ−２−エチニル−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−
ベンゾビラン０．５４４ｇ、３−ブロモベンゾチオフェ
ン０．６４ｇ、トリフェニルホスフェン９０ｍｇ、ヨウ
化第−銅２０ｍｇ、トリエチルアミン２ｍｌ、及びジメ
チルホルムアミド４０ｍ１の混合物を撹拌し、アルゴン
の流気で１５分間抜気した。次に酢酸パラジウム３０ｍ
ｇを加え、混合物を９５°Ｃで５時間熱した。反応混合
物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とトルエンとに分配し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。残有
をシリカゲル５０ｇ上でトルエンを溶離に用いてクロマ
トグラフィーにかけた。合わせた清浄な留分をヘキサン
から結晶化させると、融点が９６〜９９°Ｃの標題の化
合物が得られた。

夾嵐皿ユニ 錠剤処方（湿粗砕） 項目　成分　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠１、　　
　ｒａｃ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル
）エチニル］−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ■−ベンゾピラン−６−オール　　　
１００５００２、　　乳糖　　　　　　　　　　　　　
３０１５０３、　　ゲル化済スターチ　　　　　　　　
６　３０４、　　微結晶性セルロール　　　　　　３０
１５０５、　　ステアリン酸マグネシウム　　　　１６
総量　　　　　　　　　１５７８３６ 製造工程 ｌ）上記項目１．２．３及び４を混合し、水を加え粗砕
する。

２）粗砕したものを５０℃で乾燥させる。

３）粗砕したものを適当な微粉砕装置に通す。

４）上記項目５を加え、３分間混ぜ合せる。適当なプレ
ス装置で圧縮する。

実逓ＬｆＬＬ乙 カプセル処方 項目　成分　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル１、
　　　ｒａｃ−［２−（ベンゾ［ｂＪチオフェン−３−
イル）エチニ ル］−３．４−ジヒドロ−２，５，７゜８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１−ベン ゾビラン−６−オール　　　　１００　５００２、　　
コーンスターチ（ゲル化済）８４０３、　　変性スター
チ　　　　　　　　４２０４、　　タルク　　　　　　
　　　　　　４２０５、　　ステアリン酸マグネシウム
　　１２総量　　　　　　　１１７　５８２ 製造工程 １）旧記項目１．２及び３を混ぜ合せ、水を使って湿粗
砕する。

２）適当な微粉砕装置を使用し、適当なスクリーンに通
して粉砕する。

３）上記項目４及び５を加え、５分間混ぜ合せる。

実五ｉｆＰ＋７旦 吸入エアロゾル処方（懸濁） 項目　成分　　　　　　　　　　　％　ｗ／ｗ１、　　
　ｒａｃ−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル
）エヂニ ル］−３．４−ジヒドロ−２，５，７゜８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１−ベン ゾビラン−６−オール （超微粉砕）■、０ ２、　　ソルビタントリオレエート０．５３、　　フレ
オン１２　　　　　　　　　６４．０４、　　フレオン
１１　　　　　　　　　　１８．５５、　　フレオン１
１４　　　　　　　　　１６．０総量　　　　　　　１
００％ 製造工程 １）上記項目１及び２を４に混ぜ合せ、均質化させる。

２）第一工程での濃縮懸濁液を適当な缶に充填し、弁を
設置し、クリンプして容器を封する。

３）上記項目３及び５の８０　：　２０の混合物を圧充
填する。

夾立興ユ玉 以下は０゜ 成分 子ａｃ−（２−（ベンゾ［ｂ］　チオ フェン−３−イル）エチニ ル］−３．４−ジヒドロ−２，５，７゜８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１− ベンゾビラン−６−オール グリセロールモノステア レートＳ、Ｅ、　’ ポリソルベート６ｏ＋２１ セチルアルコール ペトロラタム メチルパラベン プロピルパラベン プロピレングリコール 精製水 ５％クリームの定量組成物である。

ｇ／ｋｇ　　　許容偏差 総量 ５．１５０” １００．００　８０〜１２０ ２０．００　　１５〜２５ ５０．００　４０〜６０ ７０．００　５０〜９０ １．５０　　１．２５〜１，７５ ０．５０　０．４　〜０．６ ２００．００　１５０〜２５０ ５６８．０５　４７５〜５７５ １．０１５．２０ 製造工程 ■）プロピレングリコール中にｒａｃ−［２−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）エチニル］−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テラメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−６−オールを溶かし、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン及び水を加え、７０°Ｃに加熱する。

２）ペトロラタム、グリセロールモノステアレートＳ、
Ｅ、及びセチルアルコールを溶融させる。

７０℃に加熱する。ポリソルベート８０を加え、混ぜ合
せる。

３）第二工程の溶液を第一工程の溶液に７０℃で加え、
撹拌しながら室温に冷却する。

１３％過剰 （目　Ａｒ１ａｃｅｌ　１６５ （２１Ｔｗｅｅｎ　６０ なお、本発明の実施態様として、 ａ）式ｌｌ ｄ）所望なら、ａ）、ｂ）またはＣ）において得られる
化合物を塩に変換する 工程により、またはそれと同等であることが明らかな化
学的工程により製造される の化合物を式Ｒ’　Ｘ　Ｃ式中、ＸはＢｒ、Ｉまたはト
リフルオロメチルスルホニルオキシであり、Ｒ１−Ｒ６
は上記のとおりである）の化合物と反応させるか、また
は、 ｂ）Ａが−ＣＥＣ−Ｒ’である式Ｉの化合物を水素化し
、 Ｃ）反応ａ）により得られ、八が−Ｃ＝Ｃ−Ｒ”であり
、Ｒ”が ［式中、Ａは−ＣＥＣ−Ｒ’ −ＣＨ２ＣＨ２− Ｒ７、または である式■の化合物を、その形態またはＡが八。

である式■の対応する化合物の形態で単離し、であり、 Ｒ１はＨまたは低級アルカノイルであり、Ｒ”、Ｆ（３
及びＲ４はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ’は低級アルキルであり、 Ｒ６及びＲ７はへテロ芳香族基、またはフェニル、ナフ
チルもしくはフエナントリルから選択される芳香族基で
あり、かかる芳香族基Ｒ６またはＲ７はそれぞれ非置換
であるか、または、それぞれ、一つ以上の置換基Ｚ６も
しくはＺ７により置換されており、 Ｚ６はフェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシイミノ−
低級アルキル、または基Ｚであり、Ｚ７はフェニル−Ｃ
２−７−アルコキシまたは基Ｚであり、 ＺはＣρ、Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルカノイル、低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−低
級アルキル、Ｃ００Ｈ１低級アルコキシカルボニル、Ｎ
Ｈ２，アミノ低級アルキル、モノ−もしくはジ−低級ア
ルキル−アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル−ア
ミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ、ＣＯＮ
Ｈ２、モノ−もしくはジ−低級アルキル−カルバモイル
、トリフルオロアセチルアミノ、ＣＦ３．ＯＨまたはピ
リジルであり、あるいは、二つの隣り合ったＣ原子上の
Ｚが−ＯＣＨ。

ＣＨ２Ｎ　（Ｒ”）−または−０ＣＨ２Ｃ０Ｎ（Ｒ’”
）−を形成しており、 Ｒ”はＨ１低級アルカノイルまたはトリフルオロアセチ
ルであり、 Ｒ′″はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ８，Ｒ９及び
Ｒ１０はＨ１ＯＨ１１ＯＨ１低ル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ−低級アルキル、Ｆ、Ｃ，９または低級アルカ
ノイルであり（ただし、Ｒ１１，Ｒ９またはＲ”（７）
二辺上がＯＨ１低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキ
ル、Ｆ、Ｃβまたは低級アルカノイルであることはない
）、 ＹはＣＩ２またはＮである］ のベンゾビラノール誘導体、または、その塩類。

がある。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ａは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＾６、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
   Ｒ＾７、または ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ′ であり、 Ｒ＾１はＨまたは低級アルカノイルであり、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３及びＲ＾４はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ＾５は低級アルキルであり、 Ｒ＾６及びＲ＾７はヘテロ芳香族基、またはフェニル、
   ナフチルもしくはフェナントリルから選択される芳香族
   基であり、かかる芳香族基Ｒ＾６またはＲ＾７はそれぞ
   れ非置換であるか、または、それぞれ、一つ以上の置換
   基Ｚ＾６もしくはＺ＾７により置換されており、 Ｚ＾６はフェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシイミノ
   −低級アルキル、または基Ｚであり、Ｚ＾７はフェニル
   −Ｃ＿２＿−＿７−アルコキシまたは基Ｚであり、 ＺはＣｌ、Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
   ルカノイル、低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−低
   級アルキル、ＣＯＯＨ、低級アルコキシカルボニル、Ｎ
   Ｈ＿２、アミノ低級アルキル、モノ−もしくはジ−低級
   アルキル−アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル−
   アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ、ＣＯ
   ＮＨ＿２、モノ−もしくはジ−低級アルキル−カルバモ
   イル、トリフルオロアセチルアミノ、ＣＦ＿３、ＯＨま
   たはピリジルであり、あるいは、二つの隣り合ったＣ原
   子上のＺが−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（Ｒ”）−または−
   ＯＣＨ＿２ＣＯＮ（Ｒ’”）−を形成しており、 Ｒ”はＨ、低級アルカノイルまたはトリフルオロアセチ
   ルであり、 Ｒ’”はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０はＨ、ＯＨ、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｆ、
   Ｃｌまたは低級アルカノイルであり（ただし、Ｒ＾８、
   Ｒ＾９またはＲ＾１＾０の二以上がＯＨ、低級アルコキ
   シ、ヒドロキシ低級アルキル、Ｆ、Ｃｌまたは低級アル
   カノイルであることはない）、 ＹはＣｌまたはＮである］ のベンゾピラノール誘導体、または、その塩類。
2. （２）Ａが、Ｒ＾６及びＲ＾７が低級アルカノイルオキ
   シにより置換されておらず、Ｒ＾７がアミノ−低級アル
   キル、モノ−もしくはジ−低級アルキル−アミノまたは
   モノ−もしくはジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキ
   ルにより置換されていないことを除き、請求項（１）で
   定義のとおりである請求項（１）記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１がＨであり、Ｒ＾２〜Ｒ＾５がメチルであ
   り、Ａが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＾６である請求項（１）または（
   ２）記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾６が置換もしくは非置換フェニル、チエニル
   、ピリジル、またはベンゾチエニルである請求項（１）
   、（２）、または（３）記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾１がＨであり、Ｒ＾２〜Ｒ＾５がメチルであ
   り、ＡがＡ’であり、ＹがＮであり、Ｒ＾８〜Ｒ＾１＾
   ０がＨまたは低級アルキルである請求項（１）または（
   ２）記載の化合物。
6. （６）Ｓ（＋）−、ＲＳ−、または、とりわけＲ（−）
   −型の［２−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）エチニ
   ル］−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールである請求項
   （１）記載の化合物。
7. （７）以下の群： Ｒ−、Ｓ−またはＲＳ−型の３，４−ジヒ ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（２−チ
   エニル）エチニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
   ール、 ３，４−ジヒドロ−２−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン
   −２−イル）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
   １−ベンゾピラン−６−オール、２−（２−ベンゾフラ
   ニル）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
   チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール、及び、 ２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７
   ，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
   ル）−７−メトキシベンゾフラン−５−メタノールから
   選択されるものである請求項（１）記載の化合物。
8. （８）薬剤として使用される請求項（１）〜（７）のい
   ずれか一に記載の化合物。
9. （９）ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を式Ｒ＾６Ｘ（式中、ＸはＢｒ、Ｉまたはトリ
   フルオロメチルスルホニルオキシであり、Ｒ＾１〜Ｒ＾
   ６は請求項（１）のとおりである）の化合物と反応させ
   るか、または、 ｂ）Ａが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＾６である式 I の化合物を水素
   化し、 ｃ）反応ａ）により得られ、Ａが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＾６＾１
   であり、Ｒ＾６＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＾６＾１ である式 I の化合物を、その形態またはＡがＡ’であ
   る式 I の対応する化合物の形態で、単離し、ｄ）所望
   なら、ａ）、ｂ）またはｃ）において得られる化合物を
   塩に変換すること を特徴とする請求項（１）記載の化合物の製法。
10. （１０）有効量の請求項（１）〜（７）のいずれか一に
    記載の化合物及び不活性キャリヤを含有する医薬組成物
    。
11. （１１）５−リポキシゲナーゼ及び脂質の過酸化を抑制
    するための医薬製剤の製造における請求項（１）〜（７
    ）のいずれか一に記載の化合物の使用法。