NO811229L

NO811229L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere

Info

Publication number: NO811229L
Application number: NO811229A
Authority: NO
Inventors: Charles Malen; Jean-Claude Poignant
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1980-04-10
Filing date: 1981-04-09
Publication date: 1981-10-12
Also published as: AU538054B2; ATE5257T1; JPS56158780A; ES8400742A1; EP0041410B1; GR75194B; IL62622A0; OA06779A; SU1106444A3; JPS6116394B2; MA19113A1; EP0041410A1; DK159981A; US4459306A; FR2480283A1; ES519463A0; ES500942A0; CA1181068A; FI811059L; DD158242A5

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av nye tricykliske etere.

Mere spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte ved fremstilling av dibenzooksepiner substituert med en aminoalkylk.jede og med følgende generelle formel:

hvor R og R<1>, som er like eller forskjellige, er et hydrogen- eller et halogenatom, en lavere alkylrest med opp til 5 karbonatomer, en lavere alkoksyrest med opp til 5 karbonatomer, en trifluormetyl-,

en trifluormetoksy-, en trifluormetyltio-, en alky-lendioksy- eller en alkyltio-rest,

A betyr et oksygen- eller et svovelatom, en sulfok-._sy.d-_el.l.e.r_en—sulfony-l-res-t R^og R2, som er like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom, én lavere alkylrest med opp til 5 karbonatomer, en lavere aralkylrest, en lavere hy-droksyalkyIrest eller kan tilsammen danne en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer som kan være av-

brudt av ett eller to heterogenatomer, eventuelt substituert med en lavere alkylrest,

n betyr et heltall fra 2 til 4,

m og ni', som er like eller forskjellige, er heltall 1 eller 2.

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåten for fremstilling

av addisjonssalter av forbindelser med den generelle for-

•;• mel" .__ med_mine;r_ail:_~éX^ r-t r i nnsvi s- med - -terapeutisk fordragelige syrer. Imidlertid kan andre syrer brukes for idenfikasjon, separasjon, rensning eller spalt-ningsformål.

Forbindelser med den generelle formel I har ett eller fle-

re asymmetriske karbonatomer og kan således spaltes i optiske isomerer. Deres høyre- eller venstredreiende former inn-går i foreliggende oppfinnelse, såvel som den racemiske form.

Som syrer, som kan tilsettes til forbindelsene med den generelle formel I, kan som eksempler nevnes saltsyre, hydro-genbromid, fosforsyre, svovelsyre, maursyre, eddiksyre, melkesyre, pyrudruesyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, fu-marsyre, maleinsyre, benzosyre, salicylsyre, metansulfon-syre, isetionsyre, benzensulfonsyre, etc.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres salter har interessante farmasøytiske egenskaper, spesielt psyko-trop iske egenskaper. De har en antidepressiv virkning på sentralnervesystemet. Hos dyr reduserer de muskeltonus, inhiberer agressivitet, krampe, katatoni og hypothermi.

På den annen side er de antagonister for ptosis av øyelokket fremkalt ved tetrabenazin og kan øke stereotypiske bevegelser fremkalt ved amphetamin.

De er aktive ad oral vei samt ad parenteral vei.

De kan brukes i human- eller veterinærmedisinen som antide-pressive medisiner.

Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske blandinger, som minst inneholder én forbindelse med den generelle formel I eller et terapeutisk fordragelig syreaddisjonssalt derav som aktiv bestand i blanding eller forbindelse med ett eller flere farmasøytisk egnete hjelpestoffer eller bærere.

Blant de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kan nevnes slike som er egnet for parenteral, oral, rektal eller sublingual administrering slik som tabletter, kapsler, oppløsninger eller suppositorier.

Dosene som skal administreres varierer avhengig av pasien-tens vekt og alder, administreringsyei og symptomene som skal behandles. Generelt er enhetsdosen fra 0,5 til 10 mg og den daglige dose fra 0,5 til 30 mg hos menn.

Oppfinnelsen innbefatter videre en fremgangsmåte for be-handling av sentralnervesystem^orstyrreiser, slik som de-pressjon, angst eller irritasjon, hvilken består i å gi slike pasienter en effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel I eller et salt derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer fremgangsmåten for fremstilling av dibenzooksepiner med den generelle formel I, og erkarakterisert vedat man behandler en hydroksyfeny1 A-benzosyre med den generelle formel II

hvor R, R', m og rn' har de foran angitte betydninger, og

A er et oksygen- eller et svovelatom,

med et dehydratiseringsmiddel slik som eddiksyreanhydrid eller med tionylklorid og sykliserer med et tertiært amin for å få et dibenzooksepinon med den generelle formel III

hvor betydningene av R, R', A, m og m' er som foran definert, som selektivt behandles med et ylid av alkoksykarbonylme-tylfosfonium med generell formel IV:

hvor Ar betyr en fenylrest, eventuelt substituert, og

R4er en lavere alkyl- eller aralkylrest som kan være substituert,

for å få det tilsvarende alkoksykarbonylmetylidenderivat med den generelle formel V:

hvor A, R, R', R^, m og rn' er som foran definert, og behandle det med et hydrogeneringsmiddel for å få et alkoksykarbonylmetylenderivat med den generelle formel VI: hvor A, R, R', R^, m og rn' er som ovenfor angitt, og som reduseres i den tilsvarende etanol med et hydrogeneringsmiddel, spesielt med et blandet hydrid av et basisk metall, og gir en forbindelse med den generelle formel VII: hvor R, R<1>, A, m og m<1>er som ovenfor angitt , og som overføres ved kjente metoder i en ester med den generelle formel VIII:

hvor R, R', m, m' og A er som foran definert, og X er Cl, Br, J, alkyl-SC>3 eller aryl-S03,

som omsettes med et aminderivat med den generelle formel

IX:

hvor R^og R2er som forut angitt,

og man får et etylaminert derivat med den generelle formel I, som enten, når A betyr et svovelatom, oksyderes under dannelse av det tilsvarende sulfoksyd eller sulfonylderivat, eller overføres til salt ved tilsetningen av en mineral-eller organisk syre.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en anren fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n' = 3karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel VIII behandles med et metallcyanid med formel

hvori Me er et alkali- eller jordalkalimetall f hvilket gir en forbindelse med den generelle formel X

sorn videre reduseres med et hydrogeneringsmiddel, slik som et blandet hydrid eller hydrogeneres katalytisk til et amin med den generelle formel I, hvor n er lik 3 og som enten alkyleres eller aralkyleres med et alkylerings- eller aral-kylerinqsmiddel for å oppnå det tilsvarende sekundære eller tertiære amin, eller gjenoppløses i optiske isomerer med en chiralsyre eller omdannes til salt ved tilsetningen av en mineral- eller organiske syre.

Oppfinnelsen innbefatter også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I, hvori n = 2, som består i at man behandler et dibenzooksepinon med den generelle formel III, hvor R, R', A, m og rn' er som forut angitt, med et cyanometylfosfoniumylid med den generelle formel IV':

hvor Ar er som forut angitt,

hvilket gir cyanometylidenderivatet med den generelle formel XI:

hvor R, R', A, m og m<1>er som forut definert•<og>"<s>~om^<s>él<_>ktIv<_>~<hy>dro<g>eheres til det tislvarende amino-ety.lidénderivat "méd den generelle formel XII:

i Z eller E form, hvori A, R, R1, m og m' er som forut angitt,

og som reduseres med et hydrogeneringsmiddel slik som et metallhydrid eller underkastes katalytisk hydrogenering under dannelse av et etylaminert derivat med generell formel I, hvori R^og R2 = H og n. = 2, og som enten, overføres til salt ved tilsetning av en mineralsyre eller organisk syre, eller oppløses i optiske isomerer med en chilarsyre, eller alkyleres eller aralkyleres med et karbonylert derivat i nærvær av et reduksjonsmiddel, eller, når A er et svovelatom, oksyderes til et sulfoksyd eller et sulfonderivat.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, som består i å forsåpe en alkyloksykarbonylmetylidenfor-bindelse med den generelle formel V i et basisk medium under dannelse av en hydroksykarboksymetylidenforbindelse med generell formel XIV:

hvor R, R', A, m og rn' har de foran angitte betydninger,i Z eller E form, som kondenseres med et aminderivat med den generelle formel IX, hvor R-^ og R2er som forut angitt, i nærvær av et funksjonaliseringsmiddel for karboksylgruppen, hvilket gir det tilsvarende metylidenamid med den generelle formel XV:

hvor R-^, R2, R, A, m og m' er som forut angitt, hvilket kan reduseres eller hydrogeneres til en etylamin-forbindelse med generell formel I, hvori n = 2.

Det skal nevnes at utgangsmaterialet med formel IH fremstilles ifølge kjente metoder, og mellomproduktene med generell formel XVI:

hvori A, R, R', m og m<1>er som forut angitt, og Y. er et h.ydro.genatom.-eller tilsammen YY danner en dobbeltbinding

hvor R^, R2 og n er som tidligere angitt,

R^er som angitt i formel V,

X er som i formel VIII,

tilsvarende formlene V, VI, VII, VIII, X, XI, XII,

XIV og XV,

er nye forbindelser og gjenstand for oppfinnelsen.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å be-grense den.

EKSEMPEL 1

dl N-dietyl 2-[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-y1]etylamin og dets fumarat.

Trinn_Aj_

dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-11-on:

5,06 g 2-(2-hydroksyfenoksy)benzosyre oppslemmes i 35 ml friskt destillert éddiksyreanhydrid, deretter ble blandingen tilbakeløpskokt i 3 timer mens reaksjonen ble kontrol-lert fra tid til annen ved å gasskromatografere analyse-prøver av blandingen..Overskuddet av éddiksyreanhydrid ble så fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og den oljeaktige rest krystalliserte ved henstand. Krystallene fikk stå natten over i ét kjøleskap oq ble så tatt opp i noen ml eter. Den krystallinske masse ble filtrert fra, presset, renset med noen ml eter og tørket i vakuum. Det således erholdte dibenzo(b,e)dioksepinon ble renset ved fraksjonert destillasjon under redusert trykk. Det rene produkt destillerer over ved 0,01 mm Hg, og smelter ved 62-66°C.

Trinn_B: ll-(metoksykarbony Ime ty liden) [dibenzo (b , e) -1, 4-dioksepin ]; 15,90 g dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-on ble oppløst i 25 ml toluen, deretter ble 25 g metoksykarbonylmetylentrifen nylfosfoniumylid tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt 15 timer, deretter kjølt ned og 2,5 g fosfoniumylid ble tilsatt..Blandingen ble tilbakeløpskokt igjen 24 timer inntil gasskromatografien viser at det ikke er noe mere ut-gangsmateriale. Oppvarmningen ble så avbrudt og løsnings-midlet destillert under vakuum. Resten ble tatt opp i vann-fri eter. Det ble dannet en gummiaktig masse som fikk stå mens eteren ble filtrert og deretter inndampet i vakuum. Man fikk således 33 g råprodukt som er en blanding av Z

og E isomerer.

Produktet ble renset ved kromatografi på en kolonne av. kiselgel, deretter eluert med en blanding av like deler benzen og kloroform. Det ble tatt fraksjoner på 50 ml. De første fraksjonér ble kastet, deretter He en høy A isomer grad tatt ut. Etter omkrystallisering fra acetonitril fikk man 2,7 g A isomer som smelter ved 59-60°C. Fra slutt-fraksjonene isolerte man en olje som langsomt krystalliserte. Ved omkrystallisering fra isopropyleter fikk man 4 g B isomer, som smelter ved 81-83°C.

Trinn_C_:

11-(metoksykarbonyImety1)[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin]:

27 g 11-(metoksykarbonylmetyliden)dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin (A eller B isomer) ble oppløst i 150 ml metanol. Løs-hingen ble gjennomblåst med nitrogen og deretter ble 0,5 g platinadioksyd tilsatt. Blandingen ble hydrogenert under atmosfæretrykk inntil absorpsjonen opphørte. Katalysatoren ble filtrert fra, og metanolløsningen ble konsentrert halv-veis. Krystallisasjonen begynte og den krystallinske blanding fikk så stå i ro i 10 timer i et kjøleskap. Den krystallinske masse ble filtrert fra, deretter tørket under vakuum i en exikator over fosforsyre. Man fikk 13 g av et hydrogenert produkt (utbytte: 48%). Det rene produkt smelter etter omkrystallisering ved 72-74°C.

Den samme reduksjon kan utføres med en amalgam av aluminium.

Amalgamen av aluminium, fremstilt fra 50,3 q aluminium og 2,7 g kvikksølvklorid ble oppslemmet i 680 ml tørr eter. En løsning av 75 g 11-(metoksykarbonylmetyliden) [dibenzo-(b,e)-1,4-dioksepin1 (A eller B isomer) i 50 ml tørr eter ble deretter tilsatt. En løsning av 23,5 ml vann ble dryp-pet til reaksjonsblandingen i 4 timer under røring. Reaksjonsblandingen ble spontant oppvarmet under svak tilbake-løp. Etter ferdig tilsetning av vann ble den organiske fasen isolert, vasket, tørket og inndampet under vakuum. Den tørre resten ble omkrystallisert fra 100 ml etanol. Man

fikk 38 g rent produkt, smp. 72-75°C (M.K.) utbytte: 51 %.

Trinn_D_:

11-hydroksyetyl[dibenzo(b,o)-1,4-dioksepin]:

33,7 g 11-(metoksykarbonylmetyl([dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin] ble tilsatt til 50 ml tetrahydrofuran. Denne klare løsning ble kjølt til mellom 0 og 10°C og en N løsning av litiumtrietylborhydrid i tetrahydrofuran ble tilsatt meget langsomt. Denne reaktive løsning ble tilsatt over ca. 6 timer under røring og kjøling. Blandingen fikk deretter stå mellom 0 og -5°C, og overskuddet av reaktiv løsning ble hydrolysert med 100 ml 3N saltsyreløsning. Tetrahydrofuranet ble avdampet. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert tre ganger med isopropyleter. De organiske løsninger ble slått sammen, vasket med saltsyre og deretter vann. Løs-ningsmidlet ble avdestillert og man fikk 32,2 g 11-hydrok-syetyldibenzo (b, e.)-1, 4-dioksepin . Dette produkt gir etter omkrystallisering fra tetrahydrofuran 19,6 g rent produkt (utbytte: 65%). Hydroksyetylforbindelsen destillerer ved 160-163°C under 0,1 mm Hg, smp. 62-64°C (M.K.)..

Trinn_Ej__

11-(p.toly1sulfonyloksyetyl)[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin]: 7,4 g 11-hydroksyetyl-forbindelse ble oppløst i 4,8 ml pyridin og 20 ml acetonitril. Suksessivt ble en løsning av 6,1 g p.toluensulfonylklorid i 20 ml acetonitril tilsatt over ca. 30 minutter. Blandingen fikk stå under røring ved romtemperatur i 12 timer, og deretter ble pyridinhydroklo-ridet som var dannet, filtrert fra. Acetonitril ble derpå fordampet fra filtratet og resten ble tatt opp i vann og eter. Eterfasen ble skilt fra og vasket med en N svovelsy-reløsning till nøytral reaksjon. Eteren ble tørket over magnesiumsulfat, deretter inndampet til tørrhet. Det således erholdte 11 g oljeaktige produkt renses ved krystalli-sasjon i 15 ml isopropyleter. Blandingen fikk stå i ro i et kjøleskap i 24 timer, deretter ble krystallene filtrert fra og tørket i vakuum. Man fikk således 8,7 g 11-(p.to-luensulf ony lok sy etyl )dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin (utbytte: 73%). Det rene produkt smelter ved 64-68°C.

Trinn_F2

N-dietyl_-[dibenzo(b,e)-l,4-dioksepin-ll-yl]etylamin:

13,2 g 11-(p.toluensulfonyloksyetyl)dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin og 4 g dietylamin ble oppløst i 100 ml acetonitril. Løsningen ble oppvarmet til 90°C og holdt ved denne temperatur i 1 time, deretter avkjølt. Reaksjonsblandingen ble helt på en blanding av vann og is, og derpå ble presipitatet ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble skilt fra, tørket og inndampet under vakuum. Den tørre rest ble oppslemmet i 20 ml eter og 15 ml vann. Blandingen ble gjort alkalisk med 15 ml av en N løsning av natriumhydroksyd, deretter rørt kraftig og eterfasen skilt fra. Eterfasen ble surgjort med saltsyre og den vandige fasen gjort alkalisk. Det slik dannete presipitat ble ekstrahert ut-tømmende med eter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet. Man fikk derved 9,67 g N-dietyl 2-[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etylamin.

Trinn_G:

1,2 g N-dietyl[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-11-yl]etylamin og deretter 0,81 g sitronsyre oppløst i 15 ml varm etanol ble oppslemmet i 5 ml etanol. De reaktive produkter ble blandet og den således dannete klare løsning ble konsentrert til halvt' volum. Krystallisering startet og løsnin-gen fikk stå rolig 1 natt ved romtemperatur. Presipitatet av sitratet ble så skilt fra, renset med 2 ml etanol og tørket ved 50°C under vakuum. Man fikk derved 1,2 g N-dietyl- 2- [dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etylaminsitrat, som smeltet ved 123-127°C. Dette salt er uoppløselig i vann. N-dietyl 2-[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etyl-aminfumarat, smp. 146-148°C (isopropanol) ble fremstilt ifølge den samme fremgangsmåte.

EKSEMPEL; • 2

N-dietyl 2-[2-klo r dibenzo (b, e) -1, 4-dioksepin-ll-yl ] etylamin og dets fumarat

Ifølge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1 ut fra 2-(2-hydroksyfenoksy)-5-klorbenzosyre, (smp. 120-121°C). Man fikk i' rekkefølge: 2- klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-on, (smp. 155-158°C

(med sublimasjon)

11-(metoksykarbonylmetyliden([2-klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin] Z og E isomerer, smp. 123-126°C og 102-106°. 11-(metoksykarbonylmetyl)[2-klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin], som er et oljeaktig produkt.

11-hydroksyetyl[2-klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin], som er et oljeaktig produkt.

11-(p.toluensulfonyloksyetyl) [2-klordibenzo (b,e)-1,4-dioksepin] , smp. 100-108°C. (utbytte: 50 %). N-dietyl 2-[2-klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etylamin, smp.: 154-158°C (acetonitril).

EKSEMPEL 3

N-pentametylen 2-[3-klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]-etylamin og dets sitrat: Ifølge fremgangsmåten som er angitt i eksempel 1 ut fra (2-hydroksyfenoksy)-4-klorbenzosyre (smp. 177-179°C) fikk man i rekkefølge: 3- klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-on, smp.: 147-149°C (med sublimasjon).

11-(metoksykarbonylmetyliden)-3-klor[dibenzo(b,e)-l,4-dioksepin] Z eller E isomer, som smelter ved 97-98°C og 107-110°C.

11-(metoksykarbonylmetyl)-3-klor[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin],som er en olje.

11-hydroksyetyl-3-klor[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin]. 11- (p. to i uen sul f ony lok sy etyl) - 3-klor[dibenzo (b,e)-.l,4-dioksepin ] .

N-pentametylen-[3-klordibenzo(b,e)-l,4-dioksepin-ll-yl]-etylamin.

N-pentametylen-[3-klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]-etylaminfumarat.

EKSEMPEL 4

dl N-dietyl 2- [8-klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]-etylamin og dets hydroklorid

Ifølge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1 ut fra 2-(2-hydroksy-4-klor)fenoksybenzosyre fikk man i rekke-

følge:

8-klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-on

11-(metoksykarbonylmetyliden)-8-klor[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin] , Z og E isomerer.

11-(metoksykarbonylmetyl)-8-klor[dibenzo(b,e)-l,4-diokse-

pin] , som er et oljeaktig produkt.

11-hydroksyetyl-8-klor[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin]. 11-(p.toluensulfonyloksyetyl)-8-klor[dibenzo(b , e) -1,4-dioksepin ],smp. 90-92°C.

N-dietyl-[8-klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]-etylamin, N-dietyl(8-klordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etylamin-hydroklorid, smp. 150-154°C.

EKSEMPEL 5

N-dimetyl 2-[2-trifluormetyldibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-11- yl ]- etylamin , og dets fumarat:

2-trifluormetyldibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-il-on ble frem-

stilt gjennom de følgende reaksjoner:

I) I en inert atmosfære ble det fremstilt en løsning av mononatriumsalt av pyrokatechol i vannfritt dimetylsulfoksyd ut fra 1 mol pyrokatechol og 0,5 mol natriumhydrid i 350 ml vannfritt dimetylsulfoksyd. Til denne løsning tilsatte man over 7 timer en løsning av 0,5 mol 2-klor-5-tri-fluormetylbenzonitril i 300 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble så oppvarmet til 60°C og holdt ved denne temperaturen i 5 timer. Dimetylsulfoksydet ble fordampet under vakuum.Resten ble tatt opp med vann og surgjort. Produktet ble ekstrahert med eter. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble krystallisert i cykloheksan/benzen 70/30. Utbytte: 74.5 g, 53 %, smp. 115-118°C.

II) 83,7 g av det foran angitte nitril ble tilsatt til 315 ml av en vandig løsning av 40% NaOH. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt 4 timer, deretter fortynnet med is, surgjort og ekstrahert med eter. Løsningsmidlet ble fordampet og den oljeaktige rest på 87 g (utbytte 97 %) ble brukt i rå tilstand for den følgende reaksjon.

III) 96,6 g av ovennevnte syre i løsning i 400 ml tørr benzen ble behandlet med 154 g tionylklorid under tilbake-løp i 4 timer. Overskuddet av tionylklorid og overskuddet av benzen ble fordampet under vakuum. Den oljeaktige rest (130 g) ble uten omkrystallisering brukt for sykliseringen.

IV) En løsning av 130 g av ovennevnte syreklorid i 1500 ml benzen ble over 8 timer helt i en løsning av 131 g trietylamin i 1500 ml benzen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 15 timer og ble så vasket med N løsning av saltsyre, dere.tter med vann. Den organiske løsningen ble tørket, deretter inndampet til tørrhet under vakuum. Den oljeaktige rest, 93 g, ble filtrert på kiselgel i metylenklorid.

Forfraksjonen ble inndampet og omkrystallisert i heksan: utbytte: 39,4 g produkt, smp. 55-58°C (M.K.) 2-trifluormetyl 11-(metoksykarbonylmetylidendibenzo(b,e)-1,4-dioksepin, oljeaktig produkt, k.p./0,01 mm Hg 150-160°C.

2-trifluormetyl-11-(metoksykarbonylmetyl([dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin], rå olje.

2-trifluormetyl-11-hydroksyetyl[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin], rå olje.

2-trifluormetyl-11-(p.toluensulfonyloksyetyl)dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin, smp. 98-102°C (M.K.)

N-dimetyl 2-[2-trifluormetyldibenzo(b,e)-l,4-dioksepin-ll-yl] etylamin.

N-dimetyl 2-[2-trifluormetyldibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl ]etylaminfumarat. Smp. 170-180°C (M.K.)

EKSEMPEL 6

N-diety1-2-[7,8-diklordibenzo(b,e)-l,4-dioksepin-11-yl]-e tyl amin .

Ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1 fikk man i rekkefølge ut fra 2-(4,5-diklor-2-fenoksy)benzosyre: 7,8-diklordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-on, smp. 141-144°C. 11-(metoksykarbonylmetyliden)-7,8-diklor[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin], Z og E isomerer.

11-(metoksykarbonylmetyl)-7,8^diklor[dibenzo(b,e)-l,4-dioksepin] .

11-hydroksyetyl-7,8-diklor[dibenzo(b,e)-l,4-dioksepin] 11-(p.toluensul fonyloksyetyl)-7,8-diklor[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin].

N-dietyl-[7,8-diklordibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etylamin.

N-dietyl-[7,8-diklordibenzo (b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etylamin ,hydroklorid.

EKSEMPEL 7

N- dietyl 2-[ dibenzo( b, e)- l, 4- tioksepin- ll- yl] etylamin.

Ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1 fikk man i rekkefølge ut fra 2-(2-hydroksyfeny1)tiobehzosyre (smp. 178-180°C) : dibenzo(b,e)-1,4-tioksepin-11-on, k.p./0,005 mm Hg: 160-164°C, smp. 128-130°C.

11-(metoksykarbonylmetyliden)[dibenzo(b,e)-1,4-tioksepin]

A isomer: smp. 126-130°C (acetonitril)

B isomer: smp. 108-109°C (isopropyleter)

11-(metoksykarbonylmetyl[dibenzo(b,e)-1,4-tioksepin]

som er et oljeaktig produkt.

11-(p.toluensulfonyloksyetyl)[dibenzo(b,e)-l,4-tioksepin] smp. 100-104°C (M.K.)

N-dietyl 2-.[dibenzo(b,e)-l,4-tioksepin-ll-yl]etylamin N-dietyl 2-[dibenzo(b,e)-1,4-tioksepin-11-yl]etylaminhydro-klorid.

EKSEMPEL 8

dl 4-metyl-l-/ 2-[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etyl7-piperazin, og dets difumarat

Ved å starte fra p.toluensulfonat fremstilt i trinn E i eksempel 1 og 4-metylpiperazin fikk man dl 4-metyl-l-/2-[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etyl7piperazin, som ble overført i difumaratet, smp. 205-208°C (vann).

EKSEMPEL 9

[ dibenzo( b, e)- 1, 4- dioksepin- ll- yl] propylamin:

Trinn_A

[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]propionitril:

13,2 g p.toluensulfonat fremstilt i eksempel 1, trinn E, 100 ml dimetylsulfoksyd og 2,5 g natriumcyanid ble inn-ført i en lukket reaktor. Blandingen ble oppvarmet til 90°C og holdt ved denne temperatur i 1 time. Blandingen ble avkjlølt, deretter heit på knust is, og fellingen ble ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Metylenkloridløs-ningene ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet til tørrhet. Man fikk således en tørr rest som veidde ca.

14 g, hvilken inneholder litt dimetylsulfoksyd. Det rå produkt ble rørt med 40 ml vann i 24 timer, deretter ble krystallene skilt fra og ble tørket i vakuum. Således fikk man 7,7 g rent produkt som smeltet ved 82-86°C. En videre krystalliser/ing fra isopropyleter ga et produkt som smeltet ved 82-85°C (utbytte: 91%).

Trinn_B2

3- [dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]propylamin:

0,6 g natriumborhydrid og 1,6 ml tetrahydrofuran ble inn-ført i en trehalset kolbe. En blanding av 1,82 g trifluor-eddiksyre og 1,6 ml tetrahydrofuran ble tilsatt under kjø- ling ved ca. 0°C. Denne tilsetningen varte ca. 15 minutter, mens en sterk kjøling var nødvendig. Så ble kjølingen av-sluttet og temperaturen i blandingen steg til 15-20°C. Denne melkeaktige løsning ble deretter tilsatt over ca. 30 minutter en løsning av 4 g [dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]-propionitril i 6 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt i 1 time, derpå kjølt ned til 10°C og 5 ml vann ble tilsatt.

Tetrahydrofuranet ble fordampet. Resten ble tatt med en

blanding av vann og eter. Den eteriske fase ble ekstrahert med en syre og deretter gjort alkalisk. Den alkaliske fase ble ekstrahert med eter og inndampet til tørrhet. Man fikk derved 1,3 g av et råprodukt som renses ved overføring i

hydrokloridet, smp. 188-194°C.

EKSEMPEL 10

dl 1-/2[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etyl/pyrrolidin og dets hydroklorid

Trinn_A

[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]metylidenkarboksylsyre

(Z og E isomerer)

5,8 g 11-(metoksykarbonylmetyliden)dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin (B isomer) fremstilt i eksempel 1, trinn B, ble oppslemmet i 130 ml metanol og 26 ml av en løsning av natriumhydroksyd på 40 % ble tilsatt denne suspensjon.

Blandingen fikk stå i ro i 12 timer ved romtemperatur, deretter ble metanolen fjernet under redusert trykk. Den derved erholdte klare løsning ble fortynnet med 50 ml vann og deretter ekstrahert med eter. Eterfasen ble kastet og den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre, under kjøling ved 0°C. [dibenzo (b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]metyli-denkarboksylsyre utfelte. Det ble oppsamlet, filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum i en eksikator over fosforsyre. Det ble erholdt 5 g av et produkt som smelter ved 174-180°C, som omkrystallisert fra varm etylacetat gir 1,6 g av en ren isomer som smelter ved 185-195°C. Dette produkt er temmelig løselig i en løsning av 0,1 N natriumhydroksyd. Ifølge den samme fremgangsmåte ut fra 6,7 g 11-(metoksykarbonylmetyliden)dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin, A isomer, fikk man 5,8 g [dibenzo (b,e)-1,4-dioksepin-ll-y1]-metylidenkarboksylsyre (A isomer), som smelter ved 186-190°C

Trinn_B

1,2 g [dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-11-yl]metylidenkarbok-sylsyre, 10 ml aceton og 1 g trietylamin ble innført i en tre-halset kolbe. Denne klare løsning ble tilsatt 0,46 g renset cyanurylklorid, smp. 144-145°C. Reaksjonen er ekso-term slik at den invendige temperatur ble holdt på ca. 15°C med et isvartnbad. Forbruket av cyanurylklorid ble kontrol-lert ved kromatografi og 0,35 g pyrrolidin ble deretter tilsatt. Reaktantene fikk stå i kontakt i 95 minutter. .Acetonløsningen ble inndampet til tørrhet. Resten ble tatt opp med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble vasket først med vann, deretter med en N løsning saltsyre, så med en N løsning natriumhydroksyd og til slutt med vann. Denne løsningen ble tørket og deretter inndampet til tørrhet. Man fikk således 1 g pyrrolinidinamid. Resten ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluert med en blanding av etylacetat/benzen. Midtfraksjonen ga 0,5 g rent produkt (smp. 134-136°C), som omkrystalliseres fra acetonitril og gir et produkt som smelter ved 145-149°C.

Trinn_C

l-[dibenzo(b,e)-l,4-dioksepin-ll-yl]acetylpyrrolidin.

3,5 g aluminiumspon som forut er behandlet med saltsyre og 20 ml eter ble oppslemmet i en konisk kolbe, og deretter

tilsatt 1,7 g kvikksølvklorid. Tilsetningen av kvikksølv-kloridet ga tilbakeløpskoking av løsningsmidlet og dannelse av et bunnfall. Man tilsatte så 6 g 1[dibenzo(b,e)-1,4-oksepin-ll-y1]metylidenkarbonylpyrrolidin i løsning i 30 ml tetrahydrofuran under røring og deretter en blanding av 8 ml acetonitril og 1,58 ml vann i ca. 3 timer. Etter denne tid ble aluminiumoksydet som var dannet skilt fra og renset med noen ml tetrahydrofuran.Filtratene ble slått

sammen og så inndampet til tørrhet. Den tørre rest veidde 5,4 g.

Trinn_D

N-/ 2-[dibenzo <b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]etyl/pyrrolidin: Den tørre rest man fikk ovenfor ble oppløst i 45 ml etylacetat. 0,5 g palladium på karbon (5% Pd) ble tilsatt og katalytisk hydrogenering begynte etter at blandingen var renset med gjennomblåsning av nitrogen ved et trykk på 50 bar. Når absorpsjonen av hydrogen var ferdig, ble katalysatoren skilt fra og renset flere ganger med etanol. Filtratene ble slått sammen og surgjort med gassformig IIC1. Hydrokloridet feltes ut. Oppslemningen fikk stå i ro natten over i et kjøleskap, og utfellingen ble deretter filtrert fra. Krystallene ble tørket og deretter omkrystallisert fra acetonitril.

dl 1-/2-[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-11-yl]etyl/pyrrolidin, hydrokloridet smelter ved 191-197°C under spaltning.

Det samme produkt kan fremstilles ved å gå ut fra 11-p.to-luensulf onyloksyetyl)dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin ved tilba-keløpskoking med pyrrolidin i dimetylformamid. Den slik erholdte base ble derpå overført til det tilsvarende hydroklorid som krystalliserer med 0,33 mol vann og smelter ved 195-197°C.

EKSEMPEL 11

dl N-diety1-3-[dibenzo(b,e)-l,4-dioksepin-ll-yl]propylamin og dets sitrat: 2,5 g [dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]propylamin løses i 40 ml isopropyleter og 0,90 g acetaldehyd ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur og det ble tilsatt en løsning av 1,04 g kaliumborhydrid i 10 ml metanol og 10 ml vann. Reaktantene får bli i kontakt ved 0°C i 1 time og deretter ødelegges overskuddet av reaktive produkter ved tilsetning av eddiksyre. Blandingen alkaliseres derpå med en løsning av natriumhydroksyd. Den organiske fa-se ble vasket med vann under røring, inntil vaskevannet var nøytralt, deretter tørket og inndampet til tørnet.

Resten, som er N-dietyl 3-[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl ] propylamin tas opp med etanol og behandles med en løs-ning av sitronsyre i etanol til det tilsvarende sitrat. Krystallene samles opp og renses ved omkrystallisering fra etanol.

N-dietyl 3-[dibenzo(b,e)-1,4-dioksepin-ll-yl]propylamin

er uløselig i vann og etanol og smelter ved 123-127°C.

Forbindelsene angitt i den følgende tabell er fremstilt ifølge fremgangsmåtene som er angitt i de ovenstående eksempler.

Farmakologisk studium av forbindelsene ifølge oppfinnelsen

1• Yi__Q___§D__2_____mP§£'

Denne aktiviteten ble påvist hos mus. Doser på 1,5-10 mg/ kg av forbindelsene gitt intraperitonealt beskytter dyrene mot kramper frembragt av elektrisk sjokk ved å redusere med 50 % av krampeantallene.

<2->__!2_?2___n___Y__3£____Y__§£

Den agressivitetsirihiberende aktivitet ble undersøkt på isolerte rotter og mus etter fjerning av bulbus olfactorius (L. Valzelli : Aggressive behaviour, 1969 , s. 70-76, Excerpta Medical Foundation, Amsterdam). Doser på 10 og 20 mg/kg administrert intraperitonealt reduserer med 35 til 80 % antallet av agressive eller drepende dyr. Ingen bi-effekter, slik som hyperaktivitet eller depréssjon, ob-serveres.

3. Anta2oniserende_virkning_av_tetrabe

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer ved subkutan administrering i doser på 10 til 25 mg/kg hos mus øyelokks-ptosis fremkalt ved injeksjon av tétrabenazin. Denne inhi-beringen er fullstendig for de fleste av forbindelsene, og denne aktivitet er minst to ganger høyere enn hva man fin-ner med "Mianserin".

4- Po^entialiser in2_av_amp_hetamin

Den intraperitoneale injeksjon av 5 mg/kg amphetamin hos rotter frembringer stereotypiske bevegelser. Gitt oralt i doser på 10 til 2 5 mg/kg 3 timer før amphetaminet poten-tialiserer forbindelsene i oppfinnelsen begynnelsen og va-righeten av bevegelsene i lignende grad som "Imipramin".

5.Ant<a>2onisme_av_hYgothermi.

Forbindelsene i oppfinnelsen injiseres intraperiotonealt eller subkutant i doser på 0,1 til 25 mg/kg til mus og antagoniserer hypothermi som opptrer etter injisering av 2,5 mg reserpin S.C. eller 15 mg/kg S.C. apomorfin.

6. An tikatatonisk_aktivitet

Gitt intraperitonealt i doser på 20-4.0 mg/kg til rotter inhiberer forbindelsene i oppfinnelsen katatoni frembragt av "Temantil". Denne inhibering er så effektiv som den som oppnåes med amitryptilin.

7. Toksisitet

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen gies I.P. i økende doser til grupper av mus. Den midlere letale dose beregnes gra-fisk ved Tainter og Miller's metode. Denne dose ble funnet å ligge mellom 80 og 100 mg/kg. Ad oral vei er LD^Q250 til 500 mg/kg hos mus og >500mg/kg hos rotter.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte dibenzooksepiner med den generelle' formel

hvor R og R', som er like eller forskjellige, er et hydrogen- eller et halogenatom, en lavere alkylrest med opp til 5 karbonatomer, en lavere alkoksyrest med opp til 5 karbonatomer, en trifluormetyl-, en trifluormetoksy-, en trifluormetyltio-, en al-kylendioksy- eller en alkyltiorest, A betyr et oksygen- eller et svovelatom, en sulfoksyd- eller en sulfonylrest, R^ og R2 , som er like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom, en lavere alkylrest med opp til 5 karbonatomer, en lavere aralkylrest, en lavere hydroksyalkylrest eller kan tilsammen danne en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer som kan være avbrutt av ett eller to heteroatomer, eventuelt substituert med en lavere alkylrest, n betyr et heltall på 2 til 4, m og rn', som er like eller forskjellige, er hel tall 1 eller 2, deres syreaddisjonssalter med terapeutisk fordragelige mineral- eller organiske syrer og deres optiske isome.rer, karakterisert ved at man behandler en hydroksyfenyl A-benzosyre med den generelle formel II

hvor R, R <1> , m og m' har de forut angitte betydninger, pg A er et oksygen- eller et svovelatom, med et dehydratiserende middel, slik som éddiksyreanhydrid eller med tionylklorid og cykliserer med et tertiært amin for å få et dibenzooksepinon med den generelle formel III

hvor R, R <1> , A, m og m <1> har foran angitte betydninger, som selektivt behandles med et alkoksykarbonylmetylfosfo-niumylid med den generelle formel IV

hvor Ar betyr en fenylrest, eventuelt substituert, og R^ er en lavere alkyl- eller aralkylrest som kan være substituert, for å oppnå det tilsvarende' alkoksykarbonylmetylidenderivat med den generelle formel V:

hvor A, R, R <1> , R^ , im og m' er som foran angitt, og behandle det med et hydrogeneringsmiddel for å oppnå et alkoksykarbonylmetylenderivat med den generelle formel VI

hvor A, R, R1, R^, m og m <1> er. som ovenfor angitt, og som reduseres til den tilsvarende etanol med et hydrogene-ringsmiddelsmiddel, spesielt med et blandet hydrid av et basisk metall, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel VII:

hvor R, R", A, m og rn' er som ovenfor angitt, og som overføres ved kjente metoder til en ester med den generelle formel VIII:

hvor R, R', m , rn' og A er som ovenfor angitt, og X er Cl, Br, I, alkyl SC>3 eller aryl S03 , som omsettes med et aminderivat med den generelle formel IX:

hvor R^ og R2 er som forut angitt, og man får et etylaminert derivat med den generelle formel 1, som enten behandles, når A betyr et svovelatom, med et oksydasjonsmiddel til det tilsvarende sulfoksyd- eller sulfonylderivat, eller overføres til salt ved tilsetning av en mineral- eller organisk syre.

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor n = 3, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel VIII med et metallcyanid av formelen

hvor Me er et alkali- eller jordalkalimetall, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel X:

som videre reduseres med et hydrogeneringsmiddel, slik som et blandet hydrid eller hydrogeneres katalytisk til et amin med den generelle formel I, hvor n er lik 3, og som enten alkyleres eller aralkyleres med et alkylerings- eller aral-kyleringsmiddel til det tilsvarende sekundære eller tertiære amin, eller oppløses i optiske isomerer med en chiralsyre eller påføres et salt ved tilsetning av en mineral-eller organisk syre.

3. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor n = 2, karakterisert ved at man behandler et dibenzooksepinon med den generelle formel III, hvor R, R', A, m og m' er som forut angitt, med et cyanometylfosfoniumylid med den generelle formel IV <1> :

hvor Ar er som forut angitt, hvilket gir cyanometylidenderivatet med den generelle formel XI:

hvor R, R <1> , A, m og rn' ersom forut angitt, og som selektivt hydrogeneres til det tilsvarende aminoety-lidenderivat med den generelle formel XII:

i Z eller E form, hvor A, R, R', m og m' er som forut angitt, og reduseres med et hydrogeneringsmiddel, slik som et metallhydrid eller som hydrogeneres katalytisk til et etylami-. nert derivat med den generelle formel I, hvor R^ og Rj = H og n = 2, og som enten kan overføres i salt ved tilsetning av en mineral- eller organisk syre, eller opplø ses i optiske isomerer med en chiralsyre, eller alkyleres eller aralkyleres med et karbonylert derivat i nærvær av et reduksjonsmiddel, elier, når A er et svovelatom, oksyderes til et sulfoksyd- eller et sulfonderivat.

4. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at man mildt forsåper. en alkyloksykarbo-nylmetylidenforbindelse med generell formel V i et basisk medium til et hydroksykarboksymetylidenderivat med den generelle formel XIV:

hvor R, R', A, m og m <1> har de foran angitte betydninger, i Z eller E form, hvilket kondenseres med et aminderivat med den generelle formel IX, hvor R-^ og R2 er som forut angitt, i nærvær av et funksjonaliserende middel for karboksylet til det tilsvarende metylidenamid med generell formel XV:

hvor R-^, R2 , R, R', A, m og rn' er som forut angitt, hvilket kan reduseres eller hydrogeneres til en etylamin-forbindelse med generell formel I, hvor n = 2.

5. Mellomprodukt anvendelig i fremstillingen av forbindelsene ifølge krav 1, karakterisert ved at de har den generelle formel XVI:

hvor A, R, R', m og m' er som forut angitt, og Y er et hydrogenatom eller YY danner sammen en dobbeltbinding,

hvor R^ , R2 og n er.som forut angitt, R^ er som angitt i formel V, X er som i formel VIII, som forut beskrevet.