DD158242A5 - Verfahren zur darstellung von substituierten dibenzooxepinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von substituierten Dibenzooxepinen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antidepressiven, anxiolytischen und sedativen Eigenschaften, beispielsweise fuer die Behandlung von Depressionszustaenden. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Antidepressionsmedikamenten. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt, in der beispielsweise bedeuten: R und R', identisch oder verschieden, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy u. a.; A Sauerstoffatom, Schwefelatom, Sulfoxidradikal, Sulfonylradikal; R tief 1 und R tief 2, identisch oder verschieden, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Aralkylradikal, niederes Hydroxyalkylradikal oder zusammen eine Alkylenkette, gegebenenfalls unterbrochen von ein oder zwei gegebenenfalls substituierten Heteroatomen; n eine ganze Zahl zwischen 2 und 4;m und m', identisch oder verschieden, eine ganze Zahl von 1 oder 2.

Description

H h H -Y- AP 007D/229 155/8

58 999 11 13·4·82

Verfahren zur Darstellung von substituierten Dibenzooxepinen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verfahren zur Darstellung neuer trizyklischer Äther, genauer gesagt, der Dibenzooxepine, die durch eine Aminoalkylkette substituiert sind.

o -

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antidepressive, anxiolytische und sedative Wirkung. Sie v/erden in der Human- und Veterinärmedizin als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Depressionszuständen angewandt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher als Antidepressionsmedikamente angewandt wurden.

Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung ) von substituierten Dibenzooxepinen bekannte

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere antidepressiver Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufindene

58 999 11 13.4.82

Erfindungsgemäß werden substituierte Dibenzooxepine der allgemeinen Formel I ·

(CH₂)_n

(D

(R^f)

m«

hergestellt,

in der R und R¹, die identisch oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkosy, ein Trifluormethyl, ein Trifluormethoxy, ein Trifluormethylthio, ein Halogen, eine Alkylendioxygruppe oder eine Alkylthiogruppe darstellen;

A stellt Sauerstoff, Schwefel, SO oder SO« dar;

Κ:., und Rp, die identisch oder verschieden sein können, stellen Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Aralkyl oder ein niederes Hydroxyalkyl dar

oder bilden zusammen eine Alkylkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder zwei Heteroatome unterbrochen werden kann, die gegebenenfalls durch ein niederes Alkylradikal substituiert werden, η stellt eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 dar;

m und m¹, die identisch oder nicht identisch sind, stellen eine ganze Zahl von 1 oder 2 dar.

- 3 - 58 999

13.4.82

Die Erfindung betrifft auch die Darstellung der Additionssalze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure der Verbindungen der allgemeinen Formel I, Vorzugsweise wird eine therapeutisch verträgliche Säure verwendet· Jedoch können die anderen Säuren als Nachweis-, Trennungs-, Reinigungsoder Spaltungsmittel dienen_e

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein oder mehrere Chiralitätszentren und können daher in ihre optischen Isomere gespalten werden. Die Darstellung der rechtsdrehenden und linksdrehende'n Formen gehört ebenso zur Erfindung wie die Darstellung der razemischen Verbindungen»

Von den Säuren, die den Verbindungen der allgemeinen Formel I zugesetzt werden können, um ein Additionssalz zu bilden, können insbesondere und als nicht einschränkende Beispiele genannt werden die Salzsäure, die Bromwasserstoffsäure, die ' Salpetersäure, die Phosphorsäure, die Hypophosphorsäure, die Schwefelsäure, die schweflige Säure, die Thioschwefelsäure, die Metaphosphorsäure, die Ameisensäure, die Essigsäure, die Milchsäure, die Benztraubensäure, die !-Ketogulonsäure, die Lävulinsäure, die Bernsteinsäure, die Weinsäure, die Zitronensäure, die Fumarsäure, die Maleinsäure, die Itakonsäure, die Capronsäure, die Benzoesäure, die Salicylsäure, die Dichlorbenzoesäure, die Veratrumsäure, Syringasäure, die Eugeniasäure, die Isonikotinsäure, die Thiazol-5-Karbonsäure, die Methansulfοsäure, die Isäthionsäure, die Benzolsulforßäure, die Glukose-1-phosphorsäure, die Glukose-1,6-diphosphorsäure oder die Adenosindiphosphorsäure«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Psychotrope Substanzen

- 4 - 58 999 11

13.4.82

lassen am Zentralnervensystem antidepressive, anxiolytisqhe und sedative Wirkungen erkennen. Am Tier haben sie eine Abnahme' des Muskeltonus und eine Hemmung der Aggressivität zur Folge und eine krampfbekämpfende, antikatatonische und antihypothermische Wirkung.

Außerdem wirken sie der Ptose der Augenlider entgegen, die durch das Tetrabenazin hervorgerufen wird, und sie erhöhen die Zahl der durch das Amphetamin verursachten.stereotypen Bewegungen,

Darüber hinaus sind sie sowohl auf bukkalem als auch auf parenteralem Wege aktiv«

Sie finden daher Anwendung in der human- und veterinärmedizinischen Therapie als Antidepressionsmedikamente, Sie können bei der Behandlung der Depressionszustände allein oder in Verbindung mit Angst verwendet werden«,

Beim Kind finden sie Anwendung.bei der Behandlung der mit Depressionen einhergehenden schulischen Schwierigkeiten,

Die Erfindung betrifft auch die Darstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Additionssalze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure als Wirkprinzip als Kombination oder als Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten oder inerten nichttoxischen Trägersubstanzen einschließen©

Von den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können insbesondere die genannt werden, die sich zur Verabreichung auf. parenteralera, bukkalem, rektalem oder sublingu-

58 999 11 13.4*82

alem Wege eignen und insbesondere die reinen Tabletten, eingekapselte Tabletten oder Tabletten mit verzögerter Zersetzung, Kapseln, Mikrokapseln, Pillen, Suspensionen, trinkbare Lösungen oder Emuslionen, Tropfen, in Ampullen, in Mehrdosenflaschen oder in selbstinjizierbaren Spritzen verpackte injizierbare wäßrige Lösungen oder Suspensionen; Zäpfchen, Sublingaltabletten·

Die ITutzdosierung schwankt je nach dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und der Art der therapeutischen Indikation«

Beim Menschen erstreckt sich die Einheitsdosierung allgemein von 0,5 mg bis 10 mg und die Tagesdosierung von 0,5 bis 30 mg* In der Veterinärmedizin wird die Dosierung dem Gewicht des Tieres angepaßt. Beim Kind kann die Dosierung in Abhängigkeit vom Gewicht des Kindes spürbar herabgesetzt werden.

Eines der Verfahren zur Darstellung der Dibenzoosepine der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß eine (Hydroxyphenyl)-A Benzoesäure der allgemeinen Formel II der Formeltafel, in der die Substituenten R, R! und m und m¹ die vorstehend angeführten Bedeutungen haben

und A Sauerstoff oder Schwefel ist

der Wirkung eines dehydratisierenden Mittels, wie z. B. Essigsäureanhydrid, oder der Wirkung von Thionylchlorid und mittels eines tertiären Amins der Zyklisierung ausgesetzt wird, um ein Dibenzooxepinon der allgemeinen Formel III zu bilden, in der die Bedeutung der Substituenten R, R¹, A, m und m» unverändert bleibt,

- 6 - 58 999 11

13.4*.82

das der selektiven Wirkung eines Alkoxykarbonylmethylphospho· niumylids der Pormel IV ausgesetzt wird

-CH- COOR₄ (IV)

in der Ar ein Phenylradikal oder ein substituiertet3 Phenyl darstellt und R, ein niederes Alkylradikal oder ein substitziertes oder nicht substituiertes Aralkyl ist,

um das entsprechende (Alkoxykarbonyl)Methylidenderivat der allgemeinen Pormel V zu bilden,

in der die Substituenten A, R, R», R., m und m^f die zuvor angeführten Bedeutungen beibehalten

und setzt dieses der Wirkung eines Hydrierungsmittels aus, um ein (Alkoxykarbonyl)methylenderivat der allgemeinen Pormel VI zu bilden,

in der die Substituenten R, R¹, R., A, m und m^f die gleichen Definitionen wie vorstehend haben

und reduziert letzteres zu dem entsprechenden Äthanol und zwar durch die Wirkung eines Hydrierungsmittels, insbesondere eines gemischten alkalischen Metallhydrids, um eine Verbindung der allgemeinen Pormel VII der Pormeltafel zu erzielen,

in der R, R¹, A, m und m^f wie zuvor definiert sind und dieses Derivat wird mit bekannten Verfahren in den* Ester der Pormel VIII umgewandelt, wie z. B, Chlorid, Jodid, Bromid, Alkyl oder Arylsulfonat, .

- 7 - 58 999 11

13.4.82

in der die Definition der Substituenten, R, R«, m und m^f und A unverändert bleibt

und X gleich Cl, Br, J, AlkylSCU oder ArylSOo ist dann diesen in Reaktion bringt mit einem aminierten Derivat der allgemeinen Formel IX .

in der R^ und R₂ die zuvor gegebenen Definitionen haben und gewinnt ein äthylaminiertes Derivat der allgemeinen Formel I, in der die Definition der Substituenten R, R«, R., Rp A, m und M¹ unverändert bleibt, das

entweder, wenn A ein Schwefelatom darstellt, der Wirkung eines Oxydationsmittels ausgesetzt werden kann, um das SuIfoxid oder das entsprechende Sulfonylderivat zu bilden,

oder durch Zusatz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz überführt werden kann.

Die Erfindung bezieht sich noch auf ein weiteres Verfahren zur Gewinnung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η = 3, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ausgesetzt werden der Wirkung eines metallischen Cyanids der Formel

Me-CN

in der Me ein alkalisches oder erdalkalisches Metall ist, um das Produkt der allgemeinen Formel X zu bilden, das mit einem Hydrierungsmittel, wie z. B_e einem gemischten Hydrid,

- 8 - 58 999 11

13.4.82

reduziert wird, oder aber einer katalytischen Hydrierung, um ein aminiertes Derivat der allgemeinen Formel I zu bilden, in der η = 3 das Je nach Wunsch

entweder mit Hilfe eines Alkylierungs- oder Aralkylierungamittels alkyliert oder aralkyliert werden kann, um das entsprechende sekundäre oder tertiäre Amin zu bilden

oder durch Salzbildung mit Hilfe einer Chiralsäure in seine optisch aktiven Isomere gespalten werden kann

oder aber durch Zusatz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz überführt werden kann·

Die Erfindung erstreckt sich auch auf ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η β 2, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Dibenzooxepinon der allgemeinen Formel III, in der R, R», A, m und m* wie vorstehend definiert sind, ausgesetzt wird der Wirkung eines Cyanmethylphosphoniumylids der allgemeinen Formel IV

-CH-CH (IV)

in der Ar wie zuvor definiert ist, um ein Cyanmethylidenderivat der allgemeinen Formel XI zu bilden, in der R, R¹, A, m und m¹ wie vorstehend definiert sind, das selektiv hydriert wird zu entsprechenden Aminoäthylidenderivaten der allgemeinen Formel XII

in Form von Z oder E .

- 9 - 58 999 11

13.4.82

in der die Substituenten A, R, R', m und m¹ wie vorstehend definiert Bind, dann letztere mit Hilfe eines Hydrierungsmittels, wie z. B. ein metallisches Hydrid, oder einer katalytischen Hydrierung reduziert wird, um ein äthylaminiertes Derivat der Formel I zu bilden, in der R₁ und R₂ = H und η =s 2

Γ") das

entweder durch Zusatz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz überführt werden kann

oder mittels Salzbildung mit Hilfe einer Chiralsäure in seine optischen Isomere gespalten werden kann

oder aber durch die Wirkung eines Karbonylderivate in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert oder aralkyliert werden kann

oder auch, wenn A ein Schwefelatom ist, oxydiert werden kann zu Sulfoxid oder Sulfon.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das darin besteht, eine Alkyloxykarbonylmethylidenverbindung der allgemeinen Formel V in alkylischem Medium einer sparsamen Verseifung auszusetzen, um ein (Hydroxykarbonyl)methylidenderivat der allgemeinen Formel XIV zu bilden, in der die Substituenten R, R*, A, m und m¹ die zuvor gegebenen Bedeutungen haben, in Form von Z oder E, ·

das in Anwesenheit eines Funktionalisierungsmittels des Karboxyls kondensiert wird mit einem aminierten Derivat der

- 10 - ' 58 999 11

^: 13·4.82

allgemeinen Formel IX, in der die Substituenten R₁ und R« die zuvor gegebenen Bedeutungen haben, um das entsprechende Methylidenamid der allgemeinen Formel XV zu bilden, in der die Substituenten R₁, R₂, R, R', Ä, m und m» die zuvor gegebenen Bedeutungen haben,

das zu dem äthylaminierten Derivat der allgemeinen Formel I, in der η = 2, reduziert oder hydriert werden kann.

Ausführungsbeispiel.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung· Sie schränken sie in keiner Weise ein» Die beigefügten Formeltafeln machen das Reaktionsschema und die verschiedenen Strukturen der erzeugten Verbindungen deutlich·

Beispiel 1

di-I-Diäthyl-2-/3ibenzo (b, e )-1,4-dioxepin-11-y_l7-äthylamin und sein Fumarat

Stufe A

Dibenzo(b,e)-1,4-dioxepin-ti-on

5,O6 g (2-Hydroxyphenoxy)-2-benzoesäure werden in 35 ml frisch umdestilliertem Essigsäureanhydrid in Suspension gebracht, dann wird das Gemisch 3 Stunden lang in Rückfluß gebracht und der Ablauf der Reaktion durch Analyse einer Probe in PVC verfolgt, Dann wird mittels Destillation unter vermindertem Druck der Überschuß an Essigsäureanhydrid ausgetrieben und ein öliger Rückstand aufgefangen, der bei Stehenlassen kristallisiert. Nach einer Nacht in der Eismaschine werden die Kristalle mit einigen ml Äther versetzt. Die kristalline

22 9 15 5 8 - 11 - 58 999 11

13.4.82

Masse wird mittels Filtration abgetrennt, es wird geschleudert, mit ein wenig Äther gespült und unter Vakuum getrocknet» Dibenzo(b,e)dioxepinon wird durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, das Reinprodukt destilliert bei 140 - 145 ⁰C unter 0,01 mmHg und schmilzt bei 62 - 66 ⁰C.

Stufe B

11-(Methoxykarbonyl)-methyliden-/Hibenzo(b,e)-1,4-dioxepin7

15» 90 g Dibenzo(b,e)dio3;epin-11-on werden in 25 ml Toluol gelöst, dann werden 25 g (Methoxykarbonylmethylen)-triphenylphosphoniumylid zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden lang im Rückfluß erwärmt. Danach läßt man abkühlen, und es werden erneut 2,5 g Phosphoniumylid zugegeben. Das Erwärmen im Rückfluß wird noch 24 Stunden fortgesetzt, bis das PYC die Abwesenheit des Ausgangsprodukts ausweist₀ Das Erwärmen wird eingestellt, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum ausgetrieben.

Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther versetzt«, Es bildet sich eine gummiartige Masse, die stehengelassen wird. Der Äther wird filtriert, dann in die Trockene eingedampft. So werden 33 g Rohprodukt gewonnen, das sich aus einem Gemisch aus Z und E-Isomeren zusammensetzt.

Das Produkt wird mittels Chromatographie in der Kieselerdekolonne gereinigt. Es wird mit einem Benzol-Chloroform-Gemisch zu gleichen Teilen eluiert und es werden 50 ml Fraktionen entnommen, Nach Abspalten der Kopffraktionen wird eine an Isomer A reiche Fraktion aufgefangen. Uach der Rekristallisation des Acetonitrils im Warm- und Kalt-Rückfluß

- 12 - " 58 999 11

13.4.82

werden 2,7 g des reinen Isomers A gewonnen, das bei 59 60 ⁰C schmilzt.

Aus den Nachlauffraktionen wird ein Öl isoliert, das langsam' kristallisiert; durch Rekristallisation des Isopropyläthers werden 4 g des Isomers B aufgefangen, das bei 81 83 ⁰C schmilzt.

Stufe 0

11-(methoxykarbonyl methyl) /Hibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7

27 g 11-(methoxykarbonyl methyliden) dibenzo (b,e) 1,4 dioxepih (Isomer A oder Isomer B) werden in 150 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mittels Durchblasen von Stickstoff gereinigt, dann werden 0,5 g Platindioxid zugegeben, und es wird zur Hydrierung unter atmosphärischem Druck übergegangen, "bis die Aufnahme aufhört. Der Katalysator wird nun filtriert, dann die Methanollösung auf Halbvolumen konzentriert. Die Kristallisation wird eingeleitet, dann läßt man das kristalline Gemisch 10 Stunden lang in der Eismaschine ruhen. Die kristalline Masse wird geschleudert, dann wird sie unter Phosphorvakuum getrocknet«, So werden 13 g wasserstoff angereichertes Produkt gewonnen, das heißt eine Ausbeute von 48 %, Nach der Rekristallisation schmilzt das Reinprodukt bei 72 - 74 ⁰C.

Die gleiche Reduktion kann mit Aluminiumamalgam ausgeführt werden. Das Aluminiumamalgam, das auf der Grundlage von 50,3 g Aluminium und 24,7 g Quecksilber-Il-chlorid hergestellt wird, wird in 680 ml trockenen Äther in Suspension gebracht* Dann wird die Lösung aus 75 g 11 (Methoxykarbonyl-

22 9 15 5 8 " ¹³ *" 58 999 11

13.4.82

methyliden)dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin (Isomer A oder B) in 50 ml trockenen Äther gegeben. Zugesetzt wird, wobei 4 Stunden lang gut gerührt wird, die Lösung aus 23,5 ml Wasser in 25 ml Acetonitril.

Das Reaktionsgemisch wird von selbst in leichten Rückfluß gebracht« Die Wasserzugabe wird abgeschlossen, die organische Phase isoliert, gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft.

Der trockene Rückstand 60,8 g wird in Äthanol (100 ml) rekristallisiert. Ausbeute: 38 g 51 % F = 72 - 75° MK

Stufe D

11-Hydroxyäthyl /dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7 33»7 g 11-(methoxykarbonylmethyl)dibenzo (b,e) 1,4-oxepin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gefüllte Die durchsichtige Lösung wird zwischen 0 und 10 ° gekühlt und sehr langsam werden 270 ml einer Lithiumtriäthylborwasserstoff-Normallößung in Tetrahydrofuran zugesetzt«, Die Dauer der Zugabe des Reagens beläuft sich auf etwa 6 Stunden. Über diesen ganzen Zeitraum werden das Rühren und das Kühlen aufrecht erhalten, Eine Stunde lang wird es bei 0 - 5 ⁰C stehen gelassen, dann wird der Reagensüberschuß durch Zusatz von 100 ml 3 N Salzsäure hydrolysiert. Das Tetrahydrofuran wird dann verdampft. Dreimal wird die wäßrige Rückstandsphase mit Isopropyläther extrahiert. Die organischen Lösungen werden zusammengeführt, mit Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen· Das Lösungsmittel wird destilliert, und es werden 32,2 g 11-Hydroxyäthy1-dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin gewonnen. Das Produkt wird vom Tetrahydrofuran rekristallisiert, um 19,6 g Reinprodukt aufzufangen, das heißt, eine Ausbeute von 65 %· Das Hydroxy-

- 14 - 58 999 11

13.4.82

äthylderivat destilliert bei 16O - 163 ⁰C unter 0,1 mmHg. F xx 62 - 64° MC.

Stufe E

ii-(p-Tolylsulfonyloxyäthyl) föihenzo (b,e) 1,4-dioxepin7

7i4 g 11~Hydroxyäthylderivat werden in 4,8 ml Pyridin und .20 ml Acetonitril aufgelöste Innerhalb von 30 min etwa wird zunehmend eine Lösung aus 6,1 g Paratoluolsulfonylchlorid in 20 ml Acetonitril zugegeben· 12 Stunden lang wird das Gemisch unter Rühren bei üblicher Temperatur belassen, dann wird mittels Filtration das Pyridinehlorhydrat, das sich gebildet hat, abgetrennt. Dann wird das Acetonitril aus dem FiItrat verdampft, und der Rückstand wird mit Wasser und Äther versetzt· Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Normalschwefelsäure gewaschen, dann mit Wasser, bis die Neutralität der Waschwasser erreicht ist· Der Äther wird über Magnesiumsulfat getroc-knet, dann in die Trockene eingedampft. So werden 11g eines öligen" Produkts gewonnen, das durch Kristallisation in 15 ml Isopropyläther gereinigt wird· 24 Stunden lang läßt man es in der Eismaschine ruhen, dann werden die Kristalle gefiltert, die unter Vakuum getrocknet werden·

So werden 8,7 g 11-(p·Toluol sulfonyloxyäthyl) dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin gewonnen, das heißt, eine Ausbeute von 73 %· Das Reinprodukt schmilzt bei 64 - 68°.

Stufe F .

U-Diäthyl 2-/Hibenzo (b,e)' 1,4-dioxepin-H yl7 äthylamin

- 15 - 58 999 11

13.4.82

ίη 100 ml Acetonitril werden 13,2 g 11-(p.Toluol sulfonyloxyäthyl) dibenzo (b,e)-1,4-dioxepin und 4 g Diäthylamin aufgelöst. Während einer Stunde wird auf 90° erhöht, dann läßt man abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Wasser und Eis gegossen, der Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert«, Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, dann unter Vakuum eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 20 ml Äther und 15 ml Wasser in Suspension gebracht. Es wird mit 15 ml Normalsoda alkalisiert. Es wird kräftig gerührt, dann wird die ätherische Phase abgetrennt. Die ätherische Phase wird durch Zusatz von Salzsäure angesäuert, dann wird die wäßrige Phase alkalis iert, Der aufgetretene Rückstand wird ausgeäthert. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in die Trockene gebracht. So werden 9,67 g Diäthylaminderivat aufgefangene

Stufe G

N-Diäthyl 2/ciibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-y3.7äthylaminzitrat

1,2 g N-Diäthyldibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl äthylamin, dann 0,81 g Zitronensäure in Lösung in 15 ml warmen Äthanol, werden in 5 ml Äthanol in Suspension gebracht« Die Reagenzien werden gemischt, und die klare Lösung, die sich gebildet hat, wird auf Halb-Volumen konzentriert· Die Kristallisation v/ird eingeleitet und eine Nacht bei üblicher Temperatur ruhen gelassen. Der Zitratniederschlag wird abgetrennt, mit 2 ml Äthanol gespült, dann bei 50° unter Vakuum getrocknet. So v/erden 1,2 g N-Diäthyl 2~/cTibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11-yl7äthylaminzitrat gewonnen, das bei 123 - 127 ° schmilzt* Dieses Salz ist wasserunlöslich»

- 16 - 58 999 11

13.4.82*

Nach dem gleichen Verfahren wird das N-Diäthyl 2-/cTibenzo (b,e)· 1,4-dioxepin 11~yl.7äthylaminfuinarat hergestellt. P s 146 - 148 ° (Isopropanol)

Beispiel II

BT-Diäthyl 2-/S-chlor dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl7äthylamin und sein Fumarat

•Wird nach der Verfahrensweise des Beispiels I vorgegangen, werden ausgehend von der (2'-Hydrophenoxy)2-5 chlorbenzoesäure (F = 120 - 121°) nacheinander gewonnen:

- 2-Chlor dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11-on F β 155 - 158° (Sublim)

- 11-(Methoxykarbonylmethyliden) 2-chlor /dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7 Isomere Z und E

P= 123 - 126° und P-«.102 - 106°

- 11-(Methoxy karbonyl methyl) /Έ-chloT dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin/ in Form eines öligen Produkts

- 11-Hydroxyäthyl /2-chlor dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7 in Form eines öligen Produkts

- 11-(p.Toluol sulfonyloxyäthyl) /2"-chlor dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7 P = 100 - 108° (Ausbeute 50 %)

- K-Diäthyl /2"-chlordibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl7-äthylamin

- K-Diäthyl 2/2"-chlordibenzo (b,e) 1 ^-dioxepin-H-y^äthylaminfumarat, P = 154 - 158° (Acetonitril)

Beispiel III

U-Pentamethylen 2-/J-chlordibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 1-1-yl/ äthylamin und sein Zitrat

2 7 Q 1 ζ ζ R - 17 - 58 999 11

13*4.82

Wird nach der Verfahrensweise des Beispiels I vorgegangen, werden ausgehend von der (2'-Hydroxyphenoxy) 4~chlorbenzoeßäure (F- 177 - 179 °) nacheinander gewonnen:

- 3-Chlordibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-on F s 147 - 149 ° (Sublim)

- 11-(Methoxykarbonylmethyliden) 3-chlor /cTibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7 in Form von Isomer Z oder Isomer E, das bei

97 - 89° und bei 107 - 110 ° schmilzt

- 11-(Methoxykarbonylmethyl)-3-chlor /(dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7 in Form eines Öls

- 11-HydroxyMthyl 3-chlor/cTibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7

- 11-(p.Toluol sulfonyloxyäthyl) 3-chlor /dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin.7

- IT-Pentame-fchylen/T3-chlor dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yljy äthylamin

- N-Pentamethylen (3-chlor dibenzo (b,e) 1j4-Dioxepin 11-yl) äthylaminfumarat

Beispiel IV

d1 H-Diäthyl 2-/8"-chlordibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl7 äthylamin und sein Chlorhydrat

V/ird nach der Verfahrensweise des Beispiels I vorgegangen, werden ausgehend von der (2¹-Hydroxy 4'-chlor) 2-phenoxybenzoesäure nacheinander gewonnen:

- 8-Chlordibenzo (b,e) 1,4-oxepin 11-on

- 11-(Methoxykarbonylmethyliden) 8-chlor /Hibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7 in Form von den Isomeren Z und E

- 11-(Methoxykarbony!methyl) 8-chlor /dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7 in Form eines öligen Produkts

- 11-Hydroxyäthyl 3-chlor /dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7

- 11-(P.Toluol sulfonyloxyäthyl) 8-chlor /cTibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7 F = 90 - 92°

58 999 11 13.4.82

- ΪΤ-Diäthyl /CS-chlordibenzo (b,e) 1,4 dioxepin 11-yl7 äthylamin . . .

- IJ-Diäthyl /TS-chlordibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl}7 äthylaminchlorhydrat, F= 150 - 154°

Beispiel V

IT-Dimethyl 2-/2-Trifluormethyldibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-y3.7äthylamin und sein Pumarat ·

- gewonnen wird 2 Trifluormethyl dibenzo (b,e) 1,4 oxepin • 11-on im Anschluß an die folgenden Reaktionen:

HNa/DMSO

OH

OH

COOH 0 -

OH

II

CO-O

I - in inerter Atmosphäre wird eine Lösung aus Natriummonosalz des Brenzkatechin in DMSO ausgehend von 1 Mol Brenzkatechin und 0,5 Mol Hatriumhydrid in 350 ml wasserfreiem DMSO hergestellt·

In diese Lösung wird in 7 Stunden die Lösung aus 0,5 Mol Chlor-2 trifluormethyl 5 benzonitril in 300 ml wasserfreiem DMSO gegossen·

- 19 - 58 999 11

13.4o82

Nach Abschluß des Gießens wird 5 Stunden auf 60° erhöht. Das DMSO wird unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit V/asser versetzt und angesäuert. Das Produkt wird mit Äther extrahierte Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Zyklonexan-Benzöl 70 : 30 kristallisiert.

II - 83,7 g des vorhergehenden Hitrils werden zu 315 ml

wäss. NaOH 40 % gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden in Rückfluß gehalten, dann mit Eis verdünnt, angesäuert und mit Äther extrahiert; nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand 87 g (97 %) roh für die folgende Reaktion verwendet.

III - 96,6 g der vorherigen Säure in Lösung in 400 ml trok-

kenem Benzol werden mit 154 g Thionylchlorid 4 Stunden lang im Rückfluß behandelte

Der Thionylchloridüberschuß und das Benzol werden unter Vakuum verdampfte Der ölige Rückstand 130 g wird so wie er ist für Zyklisierung verwendet.

IV - Innerhalb von 8 Stunden wird bei üblicher Temperatur die Lösung aus 130 g des vorherigen Säurechlorids in 1500 ml Benzol in eine Lösung aus 131 g Triethylamin in 1500 ml Benzol gegossen.

15 Stunden lang wird es bei normaler Temperatur stehengelassen, dann mit Wasser

Die getrocknete organische Lösung wird unter Vakuum in die Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand 93 g wird über Kieselgel in Methylenchlorid filtriert.

Die Kopffraktion wird verdampft und in Hexan rekristallisiert. Ausbeute = 39,4 g P = 55 - 58° MK

2 2 3 1 b 3 O- - 20 - . ' 58 999 11

13.4.82

- 2-Trifluormethyl 11-(methoxykarbonylmethyliden) dibenz.0 (b,e) 1,4-dioxepin, Siedetemperatur: 0,01 150 - 16O ⁰C ölig

- 2-Trifluormethyl 11-(methoxykarbonylmethyl) /cTibenzo(b,e) 1,4-<3ioxepin7 Rohöl

- 2-Trifluormethyl 11-hydroxymethyl /^dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7 Rohöl

- 2-Trifluormethyl 11-(p·Toluol sulfonyloxy äthyl) dibenzo (b,e) 1_?4-dioxepin P⁰ 98 - 102° MK

- ^-Dimethyl 2 /2-trifluormethyl dibenzo (b,e) 1,4-dioxepinyl-ijj äthylamin

- H-Dimethyl /2"-trifluormethyl dibenzo (b,e) 1,4-dioxepinyl-.1J7 äthylaminfumarat P⁰ 170 - 180° MK.

Beispiel VI

H-Diäthyl 2- /7,8-dichlordibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl7 äthylamin und Bein Chlorhydrat

Wird nach der Verfahrensweise des Beispiels I vorgegangen, werden ausgehend von der (4¹,5'-dichlor 2'-phenoxy)2- benzoesäure nacheinander gewonnen:

- 7,8 Dichlordibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-on P = 141 - 144°

- 11-(Methoxykarbonylmethyliden) 7,8-dichlor /dibenzo (b,e) 1,4-dioxepinZ in Porm von den Isomeren Z und E

- 11-(Methoxykarbonylmethyl) 7,8-dichlor /cfibenzo (b,e) 1,4-

dioxepin7

- 11-Hydroxyäthyl 7,8-dichlor /dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin7

- 11-(p.Toluol sulfonyloxyäthyl) 7,8-dichlor /dibenzo (b,e)

1,4-dioxepin7

- U-DiäthyjL /7,8-dichlordibenzb (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl7 äthylamin

- 21 - 58 999 11

13.4·82

- N-Diäthyl /7,8-dichlordibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl7 äthylaminchlorhydrat»

Beispiel YII

U-Diäthyl 2-/<?ibenzo (b,e) 1,4~thioxepin-11-yl7 äthylamin

Wird nach der Verfahrensweise des Beispiels I vorgegangen, werden ausgehend von der (2^f-Hydroxyphenyl) 2-thiobenzoesäure (F = 178 - 180°) nacheinander gewonnen:

- /Eibenzo (b,e) 1,4-thloxepin7 11-on, das bei 160 - 164 ° unter 0,05 mm/Hg destilliert, Schmelzpunkt = 128 - 130°

- 11-(Methoxykarbonyl methyliden) /cfibenzo (b,e) 1,4-thio-

xepin7

Isomer A F = 126 - 130° (Acetonitril) Isomer B P = 108 - 109° (Isopropyläther)

- 11-(Methoxykarbonylmethyl) /dibenzo (b,e) 1,4-thioxepin7 in Form eines öligen Produkts

- 11-(p,Toluolsulfonyloxyäthyl) /dibenzo (b,e) 1,4-thioxepin7 T β 100 - 104° M

- N-Diäthyl 2 /dibenzo (b,e) 1,4-thioxepin 11-yl7 äthylamin

- U-Diäthyl 2 /^i^enzo (b,e) i^-thioxepin-H-y^äthylaminchlorhydrat

Beispiel VIII

d1 4-Methyl 2-/3ibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11 yl7 äthyl 1-piperazin und sein Difumarat

Ausgehend vom p.Toluolsulfonat des Beispiels I, Stufe E, und Von 4-Methylpiperazin wird gewonnen d1 4-Methyl 2- /cfibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11 yXJ äthyl 1-piperazin, das in sein Difumarat konvertiert wird. P = 205 - 208° (Wasser)

- 22 - - 58 999 11

13.4.82·

Beispiel IX

/Dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl7 propylamin Stufe A

/TBibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl7 propionitril In einem geschlossenen Behälter werden 13,2 g p_oToluol sulfonat des Beispiels I, Stufe E, 100 ml Dimethylsulfoxyd und 2,5 g Natriumzyanid gefüllt. Das Gemisch wird eine Stunde lang auf 90° gebracht, dann läßt man es bei normaler Temperatur abkühlen. Dann wird es auf pulverisiertes Eis gegossen und pumpt den niederschlag dreimal mit Methylenchlorid aus. Die Methylenlösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und dann in die Trockene eingedampft. So wird ein trockener Rückstand gewonnen, der etwa 14g wiegt und ein wenig Dimethylsulfoxyd zurückbehält. 24 Stunden lang wird das Rohprodukt mit 40 ml Wasser gerührt, dann v/erden die Kristalle abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. So 'werden 7,7 % Reinprodukt isoliert, das bei 82 - 86° schmilzt. Die Ausbeute beträgt 91 %·

Stufe B

3-/D"ibenzo (b,e) 1,4-Dioxepin ii-y^7 propylamin In einen Kolben mit drei Ansatzstücken werden 0,6 g Uatriumborwasserstoff und 1,6 ml Tetrahydrofuran gegeben. Es wird auf etwa 0° abgekühlt und dabei ein Gemisch aus 1,82 g Trifluoressigsäure und 1,6 ml Tetrahydrofuran eingegossen. Die Eingabe dauert etwa 15 min. Sie erfordert eine kräftige Abkühlung. Dann läßt man die· Temperatur des Reagens wieder auf 15 - 20° ansteigen und innerhalb von 30 min setzt man

- 23 - 58 999 11

13.4.82

der milchigen lösung eine Lösung aus 4 g Dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11-yl propionitril in 6 ml Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird dann eine Stunde lang unter Rühren belassen. Dann wird auf 10° abgekühlt, und es werden 5 ml Wasser zugegeben. Das Tetrahydrofuran wird verdampft· Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Y/asser und Äther versetzte Die ätherische Phase wird mit einer Säure ausgepumpt, und dann wird zum alkalischen Medium übergegangen· Die alkalische Phase wird ausgeäthert und in die Trockene eingedampft. So werden 1,3 g Rohprodukt gewonnen·

Mittels Konvertierung zum Chlorhydrat wird das Produkt gereinigt. F = 188 - 194°.

Beispiel X

d1 2-^ibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11-yI7 äthyl 1-Pyrrolidin und sein Chlorhydrat

Stufe A

/!Dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11-yl7 methyliden karboxylsäure (Isomere Z und E)

5,8g 11-(Methoxykarbonyl methyliden) dibenzo (b,e) 1,4 dioxepin, Isomer B, das in Beispiel I, Stufe B, gewonnen wurde, werden in Suspension gebracht, und es werden 26 ml 40 % Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch läßt man 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur ruhen, dann wird das Methanol unter vermindertem Druck ausgetrieben. Die so gewonnene durchsichtige Lösung wird mit 50 ml V/asser verdünnt und ausgeäthert. Kach Eliminierung der ätherischen Phase wird die

- 24 - .58 999 11

13.4-.82

wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei auf 0° abgekühlt wird· Die /dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11·- yI7 methyliden- karboxylsäure fällt aus«. Sie wird abgetrennt, geschleudert, mit Wasser gewaschen und unter Phosphorvakuum getrocknet* Ausbeute: 5 g eines Produkts, das bei 174 - 180° schmilzt»

Eine erneute Kristallisation in warmem Äthylazetat ergibt 1,6 g eines reinen Isomers, das bei 185 - 195° schmilzt, "Das Produkt ist voll und ganz in H/10-Soda löslich*

Auf die gleiche Weise werden ausgehend von 6,7 g 11-(Methoxy karbonylmethyliden) dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin (Isomer A) 5,8 g (Dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl) methyliden karboxylsäure gewonnen (Isomer A), die bei 186 - 190° schmilzt·

Stufe B

1 /!Dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl) methyliden karbonyl7 pyrrolidin

In einen Kolben mit drei Ansatzstücken werden 1,2 g Dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin yl-11 methyliden karboxylsäure und 10 ml Aceton, dann 1 g Triäthylamin gegeben· Der durchsichtigen Lösung werden 0,46 g gereinigtes Zyanurylchlorid zugegeben (F := 144 - 145°). Die Reaktion ist exotherm und die Innentemperatur wird mit Hilfe eines Eiswasserbades auf ungefähr 15° gehalten. Im CCM wird das Schwinden des Zynurylchlorids verfolgt· Dann werden 0,35 g Pyrrolidin zugegeben und man läßt 1 Stunde 15 Minuten in Kontakt·

Die Acetonlösung wird in die Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid versetzt» Die Methylenlösung

229 15 5 8 " ²⁵ " 58 999

13.4.82

wird mit Wasser gewaschen, mit Normalsalzsäure, dann mit IT-Soda und schließlich mit Wasser. Diese Lösung wird getrocknet, dann in die Trockene eingedampft. So wird 1 g Pyrrolidinamid gewonnen. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselgel und Elution mit einem Gemisch aus Äthylazetat-Benzol gereinigt. So wird eine Medianfraktion aufgefan-

gen, die 0,5 g Reinprodukt liefert (P = 134 - 136°). Es wird vom Acetonitril rekristallisiert. Der Schmelzpunkt des Reinproduktes wird auf 145 - 149° gebracht«

Stufejj .

1-/üibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-y3.7 acetyl pyrrolidin

In einer konischen Phiole v/erden 3,5 g zuvor mit Salzsäure geputzte Aluminiumspäne in 20 ml Äther in Suspension gebracht, dann werden 1,7 g Quecksilber-II-chlorid zugegeben. Die Zugabe von Quecksilber-II-chlorid bewirkt den Rückfluß des Lösungsmittels, daran an schließt sich das Auftreten eines Niederschlags, dann werden 6g 1 (Dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11 yl) methyliden karbonyl pyrrolidin in Lösung in 30 cnr Tetrahydrofuran unter Rühren zugegeben, dann ein Gemisch aus 8 ml Acetonitril und 1,58 ml Wasser, und zwar in etwa 3 Stunden. Am Ende dieser Zeitspanne wird Tonerde abgetrennt, die sich gebildet hat, und sie wird mit einigen ml Tetrahydrofuran gespült. Die Filtrate werden zusammengeführt und in die Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wiegt 5,4 g·

Stufe D

d1 Έ 2- /Dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11 yl7 athyl 1-pyrro-

lidin

Der in der vorherigen Stufe gewonnene trockene Rückstand

- 26 - .58 999 11

13.4.82

wird in 45 ml Äthylacetat in Lösung gebracht. Es werden* 0,5 g 5 % palladinierte Kohle zugegeben, und es wird zur katalytischen Hydrierung übergegangen, danach wird das Medium mittels Durchblasen von Stickstoff unter einem Druck von 50 Bar gereinigt«, Nach Einstellung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgetrennt, der mehrmals mit Äthanol gespült wird. Die Filtrate werden zusammengefaßt, und das Medium wi5?d mit gasförmiger Salzsäure angesäuert. Das Chlor-. hydrat fällt nach und nach aus* Die Suspension läßt man eine Nacht in der Eismaschine ruhen und filtriert den Niederschlage Die Kristalle werden getrocknet, dann vom Acetonitril rekristallisiert.

Das d1 2 /!Dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11 yl7 äthyl pyrrolidin-chlorhydrat schmilzt bei 191 - 197° (dek.).

Das gleiche Produkt kann ausgehend von 11-(p,Toluol sulfonyloxyäthyl) dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin durch Wirkung des Pyrrolidine im Rückfluß des. Dirnethylformamids gewonnen werden. Die so erzielte Base wird dann zu Chlorhydrat konvertiert, das mit 0,33 Mol Wasser kristallisiert₀ Das Chlorhydrat schmilzt bei 195 - 197°.

Beispiel XI

d1 N-Diäthyl 3-/,cFibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11 yIj propylamin und sein Zitrat

2,5 g Dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin 11-yl propylamin werden in 40 ml Isopropyläther gelöst, und es werden 0,90 g Azetaldehyd zugegeben, 4 Stunden lang wird das- Rühren bei normaler Temperatur aufrechterhalten, dann wird eine Lösung aus. 1.04 g

•5 3

Kaliumborwasserstoff in 10'cnr Methanol und 10 cnr Wasser

- 27 - 58 999 11

13.4.82

zugegeben. Eine Stunde lang wird bei 0° in Kontakt gelassen, dann wird der Reagensüberschuß durch Zugabe von Essigsäure beseitigt. Durch Zufuhr einer Sodalösung wird das Medium dann alkalisiert, und nach Rühren wird die organische Phase im Y/asser abgetrennt, bis die Neutralität der Waschwasser erreicht ist, sie wird getrocknet und in die Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird gebildet von N-Diäthyl 3-(dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-H yl) propylamin. Es wird durch Versetzen mit Äthanol und Zusatz einer Zitronensäure-Äthanollösung in sein Zitrat umgewandelt. Die Kristalle werden abgetrennt und durch Rekristallisation des Äthanols gereinigt.

Das N-Diäthyl 3-(dibenzo (b,e) 1,4-dioxepin-11 yl) propylaminzitrat ist unlöslich in Wasser und in Äthanol· Es schmilzt bei 123 - 127°.

Hach den Verfahren der vorstehenden Beispiele sind die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt worden:

Tabelle 1

Ex R R· R₁ R₂ An Salz Schmelzpunkt

Ti H H Οϊζ ci^ ~ 0~ 2 Pumarat 145-147°

20 H Cl-7,8 -(CHg)₄- \ 0 2 Chlorhydrat 192-195° MK

21 H CH₃-8 CH₃ CH₃ .02 Pumarat 128-133° MK

22 Cl-2 H CH₃ CH₃ 0 2 Pumarat 156-16O° MK

23 · Cl-2 H -(CH₀).- 0 2 Pumarat 182-187° MK

>o

13 H H H -CH-C 0 2 Pumarat 146-177

CH₃

14 H H H- t Bu 0 2 Pumarat 236-239°

15 H H H CH₃ 0 2 Pumarat -161-164° MK qq

16 H HH i.P_r . 0 2 Pumarat 186-190° MK

17 H H CH₃ CH₃ . S 2 Chlorhydrat 205-215° MK

18 H- Cl-7,8 CE, CE, 0 2 Chlorhydrat 206-210° MK '

Pr CH tv?

19 H H H -CH <^ ^{2 5} 0 2 Pumarat 170-180° MK ^{ω ;}

24 H -(CH₂)₅- S 2 HCl 200-208" MK

25. H CH₃-7 CH₃ CH₃ 0 2 Pumarat 176-181° MK

26 H H -(CH₂)₄- S 2 Chlorhydrat 190-196° MK ^ ^

27 H Cl-7 C₂Hc C₂H_{5 Q CH} 0 2 Dichlorhydrat 135-140° MK. - ^ ^

28 H . Cl-7 NK - CH₂-£]£ ^{3 2} 0 2 Dichlorhydrat 225-235° MK . co S

^/ 0

29 H H CH₃ CH₃ 0 3 Pumarat 66- 70° MK

229 15 5 8 - 29 - 58 999 11

13.4.82

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen ·

I» - Test der Krämpfe mittels Elektroschocks

Die Tätigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist an Mäuselosgrößen nachgewiesen worden.

Die Mäuse werden vor den durch Elektroschock hervorgerufenen Krämpfen mit Dosen geschützt, die je nach den Produkten gestaffelt werden zwischen 1,5 mg und 10 mg/kg I.P. (Wirkungsdosis mindert die Anzahl der Krämpfe um 50 %). Unter den gleichen Bedingungen ruft Dikaliumchlorazepat die gleiche Schutzwirkung bei der Dosis von 7 mg/kg hervor.

2· - Hemmung der Aggressivität

Dieser Test ist an Ratten und Mäusen durchgeführt worden, bei denen zuvor der Bulbus olfactorius (Riechkolben) amputiert worden war und die nach der von L. Valzelli beschriebenen Methode isoliert worden waren (Aggressive behaviour, 1969» S. 70 - 76 /Excerpta Medica Foundation, Amsterdam/).

Mit Dosen von 10 und 20 mg/kg auf intraperitonealem Wege in· lösung in einem wäßrigen Lösungsmittel hat die Zahl der muriziden oder aggressiven Tiere um jeweils 35 und 80 % abgenommen. Die hemmende Wirkung auf die Aggressivität der Tiere geht mit keinerlei Nebenwirkung, wie z. B₀ Hyperaktivität oder Depressionszustand, einher.

- 30 - 58 999 11

13:4·82

3· * Antagonismus gegenüber Tetrabenazin

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die bei Losgrößen von 10 Mäusen mit Dosen von 10 und 25 mg/kg, s.c, eingespritzt wurden, hemmen die Ptose der Augenlider, die durch die Injektion von Tetrabenazin hervorgerufen wird. Bei den meisten Verbindungen ist die Hemmung bei der Dosis von 25 mg/kg total» Bei den Aktivsten hemmt die Dosis, von 10 mg/kg die durch Tetrabenazin induzierte Ptose. Die Tätigkeit der erfin-.dungsgemäßen Verbindungen bei diesem Test ist mindestens zweimal so groß wie die des Mianserins R, das als Bezugselement genommen worden war.

4.' - Potenzierung der Wirkungen des Amphetamins

Die intraperitoneale Injektion von 5 mg/kg Amphetamin bei Rattenlosgrößen löst das Auftreten stereotypisierter Bewegungen aus. Die auf oralem Wege in Dosen, die von 10 bis 25 mg/kg gestaffelt sind, drei Stunden vor der Injektion von Amphetamin verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen potenzieren das Auftreten und die Dauer derartiger Bewegungen. Diese Potenzierungswirkung ist mit der des Imipramins vergleichbar.

5« - Antagonismus der Hypothermie

Die auf I,P. oder S₀C,-Wege mit der Dosis von 0,1 bis 25 mg/kg bei der Maus injizierten erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren die durch die Injektion von 2,5 mg/kg Reserpin S.C₀ oder von 15 mg/kg S.C. Apomorphin hervorgerufene Hypthermie.

22 9 15 5 8 - 31 - 58 999 11

13·4.82

6» - Antikatatonische Tätigkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit der Dosis von 20 bis 40-mg/kg I₀P. bei der Ratte injiziert wurden, hemmen die durch das Temantil R hervorgerufene Katatonie« Diese Hemmung liegt in der Größenordnung derer, die durch das Amitryptilin verursacht wird*

7« - Bestimmung der akuten Toxizität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf intraperitonealem Wege in Lösung in Wasser mit zunehmenden Dosen, die gestaffelt waren von 20 bis 200 mg/kg, an Losgrößen von jeweils 10 Mäusen vom Stamme Swiss, die etwa 20 g wogen, verabreicht worden» Die Tiere sind 8 Tage in Beobachtung gehalten wordeno Gegebenenfalls wurden die Toten ausgezählt.

Die durchschnittliche letale Dosis wird graphisch nach der Methode von Tainter und Miller berechnet· Sie schwankt je nach Verbindung zwischen 80 und 100 mg/kg. Auf oralem Wege liegt die DL 50 bei 250 bis 500 mg/kg bei den Mäusen und bei bestimmten Produkten > 500 mg/kg bei der Ratte«

i ς. ι

/ ι

P ο

ITl¹

(R¹ )_m. (ΊΓ)

(mi

(3ΖΓ)

(OT)

Blatt I

Salzbildung

CH₂-CH₂X

(R')m^J

Spaltung

Sulfoxid Sulfon

Blatt IE

CH₂-CH₂-CH^NH₂

Salzbildung

Alkylierung

CH₂.-C H₂ N H₂

Salzbildung H-C-CH₂ NH₂ 0·

Oxydation Alkylierung wenn A aus Schwefel ist

Spaltung Blatt

SuIf oxid Sulfon

^ λ <a sr

(R )π

Η—C~~COOR^, -Ο·

CH CH₂N

Blatt JZ

(Y) (SY) m.) (I)

Claims (4)

1, Verfahren zur Darstellung von substituierten Dibenzoo.&epinen der allgemeinen Formel I

in der R und R^f, die identisch oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ein Trifluormethyl, ein Trifluormethoxy, ein Trifluormethylthio, ein Halogen, eine Alkylendioxygruppe oder ein Alkylthioradikal darstellen,

A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Sulfoxiradikal oder ein Sulfonylradikal darstellt,

R₁ und R₂, die identisch oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Aralkylradikal oder ein niederes Hydroxyalkylradikal darstellen oder aber zusammen eine Alkylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, die von einem oder zwei Heteroatom(en) unterbrochen werden kann, die gegebenenfalls durch ein niederes Alkylradikal substituiert werden,

η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 darstellt,

m und m^f, die identisch oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 1 oder 2 darstellen,

22 9 15 5 8 - 33 - 58 999 11

13.4.82

gekennzeichnet dadurch, daß eine (Hydroxyphenyl)-A Benzoesäure der allgemeinen Formel II der Formsltafel, in der die Subßtituenten R, R¹, m und m¹ die vorstehend angeführten Bedeutungen haben

und A Sauerstoff oder Schwefel ist,

der Wirkung eines dehydratisierenden Mittels, wie z» B, Esßigsäureanhydrid, oder der Wirkung von Thionylchlorid und mittels eines tertiären Amins der Zyklisierung ausgesetzt wird, um ein Dibenzooxepinon der allgemeinen Formel III der Formeltafel zu bilden, in der die Bedeutung der Sübstituenten R, R¹, m und m* unverändert bleibt, das der selektiven Wirkung eines (Alkoxykarbonylmethyl)-Phosphoniumylids der allgemeinen Formel IV ausgesetzt wird

CH - COOR₄

in der Ar ein Phenylradikal oder ein substituiertes Phenyl darstellt

und R. ein niederes Alkylradikal oder ein substituiertes oder nicht substituiertes Aralkyl ist,

um das entsprechende (Alkoxykarbonyl)Methylidenderivat der allgemeinen Formel V der Formeltafel zu bilden, in der die Substituenten A, R, R*, m und m¹ die zuvor angeführten Bedeutungen beibehalten

und R- ein niederes Alkylradikal ist,

- 34 - 58 999 11

13.4.82

letzteres der Wirkung eines Hydrierungsmittels ausgesetzt wird, um das entsprechende (Alkoxykarbonyl)Methylenderivat der allgemeinen Formel VI der Formeltafel zu bilden, in der die Substituenten R, R¹, R., A, m und m» wie vorstehend definiert sind, dann dieses zu dem entsprechenden Äthanol reduziert wird, und zwar durch die Wirkung eines gemischten alkalischen Metallhydrids, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VII der Formeltafel zu erzielen, in der die Substituenten R, R¹, A, m und m¹ wie vorstehend definiert sind, und dieses hydrosylierte Derivat der Wirkung eines Veresterungsmittels ausgesetzt wird, um den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel VIII der Formeltafel zu gewinnen,

in der die Definition der Substituenten R, R*, A, m und m¹ unverändert bleibt -...-

und X gleich Cl, Br, I, AlkylSOo oder ArylSO, ist, dann diesen in Reaktion bringt mit einem aminierten Derivat der allgemeinen Formel IX

^R1

in der die Substituenten R₁ und R₂ die zuvor gegebenen Definitionen haben,

zur Gewinnung eines äthylaminierten Derivates der allgemeinen Formel I, in der die Definition der Substituenten R, R¹, R₁, R₂, A, m und m¹ unverändert bleibt, das

entweder, wenn A ein Schwefelatom darstellt, der Wirkung eines Oxydationsmittels ausgesetzt werden kann, um eine Ver-

- 35 - 58 999 11

13.4.82

bindung der allgemeinen Formel I zu bilden, bei der A eine Sulfoxidgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist,

oder mittels Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure in seine optischen Isomere gespalten werden kann

oder aber durch Zusatz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz überführt werden kann.

2· Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Punkt 1, in der η = 3» gekennzeichnet dadurch, daß der Ester der leicht spaltbaren organischen Säure der allgemeinen Formel VIII der Formeltafel, in der A Sauerstoff oder Schwefel darstellt und die Substituenten R, R*, m, m* und X die zuvor gegebenen Bedeutungen haben, ausgesetzt wird,

der Wirkung eines litrils der Formel

/ "j Me - CN ,

in der Me ein alkalisches oder erdalkalisches Metall ist, um ein Produkt der allgemeinen Formel X der Formeltafel zu bilden,

und A, R, R¹, m und m¹ die zuvor gegebenen Definitionen beibehalten,

wonach mit einem Hydrierungsmittel, wie z« B. einem gemischten Hydrid, oder mittels katalytischer Hydrierung die Reduktion erfolgt, um ein propylaminiertes Derivat der allgemeinen Formel I der Formeltafel zu bilden, in der η = 3,
das je nach Wunsch

- 36 - . 58 999 11

13«4.*82

entweder mit Hilfe eines Alkylierungs- oder Arylkylierungsmit.tels alkyliert oder aralkyliert werden kann '

oder durch Salzbildung mit Hilfe einer Chiralsäure in seine optischen Isomere gespalten werden kann

oder aber durch Zusatz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz überführt werden kann·

.3» Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η = 2, gekennzeichnet dadurch, daß ein Dibenzo(b,e)oxepin~10-on der allgemeinen Formel III der Formeltafel, in der die Substituenten R, R¹, A, M ' und m^f die zuvor gegebenen Bedeutungen haben, ausgesetzt wird

der Wirkung eines Cyanme thylphosphoniumylids der allgemeinen Formel IV»

Ar P CH ΌΈ (IV·)

in der Ar wie zuvor definiert ist,

um ein Cyanmethylidenderivat der allgemeinen Formel XI der Formeltafel zu bilden, in der A, R, R¹, m und m¹ wie zuvor definiert sind, das selektiv hydriert wird zu entsprechenden Aminoäthylidenderivaten der allgemeinen Formel XII der Formeltafel, in Form von Z oder E,

in der die Substituenten A, R, R¹, m und m¹ wie zuvor definiert sind, .

dann letztere mit Hilfe eines gemischten Hydrids aus alkalischem Metall reduziert werden, um ein äthylaminiertes

229155 O - 37 - 58 999 11

13.4·82

j Derivat der allgemeinen Pormel XIII der Formeltafel zu

bilden,

in der die Definition der Substituenten A, R, R¹, m und m^f unverändert bleibt,
das je nach Wunsch

" entweder durch Zusatz einer Mineralsäure oder einer orga-

; nischen Säure in ein Salz überführt werden kann

!

\ oder durch Salzbildung mit Hilfe einer Chiralsäure in sei-

j ne optischen Isomere gespalten werden kann

ι oder durch die Wirkung eines Karbonylderivates in Anwesen-

heit eines Reduktionsmittels alkyliert oder aralkyliert

werden kann .

'^: oder aber, wenn A ein Schwefelatom ist, oxydiert werden

kann zu einer Verbindung der allgemeinen Pormel I, bei ") der A ein Sulfoxiradikal oder SuIfon ist·

! 4· Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel I, in der η = 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine (Alkoxykarbonyl)Methylidenverbindung der allgemeinen Formel V der Pormeltafel in alkalischem Medium einer sparsamen Verseifung ausgesetzt wird, um ein (Hydroxykarbonyl)-Methylidenderivat der allgemeinen Pormel XIV der Pormeltaf el zu bilden, in dem die Substituenten R, R¹, A, m und m¹ die zuvor gegebenen Bedeutungen haben,

in Form von Z oder E, das in Anwesenheit eines Punktionalisierungsmittels des Karboxyls kondensiert wird mit einem aminierten Derivat der allgemeinen Pormel IX

58 999 11 13.4.82

-R

HK.

(IX),

in der die Substituenten R₁ und R₂ die zuvor gegebenen Bedeutungen haben,

um das entsprechende Methylidenamid der allgemeinen Formel XV der Formeltafel zu bilden, in Form von Z oder E,

in der die Substituenten R₁, R^, R, R*, A, m und m¹ die zuvor gegebenen Bedeutungen haben,

das zu einem äthylaminierten Derivat der allgemeinen Formel I der Formeltafel reduziert oder hydriert werden kann.