FI81090C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridiner och daervid anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridiner och daervid anvaendbara mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81090C FI81090C FI830789A FI830789A FI81090C FI 81090 C FI81090 C FI 81090C FI 830789 A FI830789 A FI 830789A FI 830789 A FI830789 A FI 830789A FI 81090 C FI81090 C FI 81090C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- benzyl
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 39
- -1 amino-protected 1,4-dihydropyridine Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- RIGKLAOKQFKWNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxy]-3-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCOCC(=O)CC(=O)OCC)C(=O)C2=C1 RIGKLAOKQFKWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DPJXYRUYNKUINP-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(2-chlorophenyl)-2-methyl-6-[2-(methylamino)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCNC)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl DPJXYRUYNKUINP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- BSULWPSUVMOMAN-UHFFFAOYSA-N 2-azidoethanol Chemical compound OCCN=[N+]=[N-] BSULWPSUVMOMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIVUDQMCBGGPRV-UHFFFAOYSA-N 2-azidopropan-1-ol Chemical compound OCC(C)N=[N+]=[N-] RIVUDQMCBGGPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2-chlorophenyl)-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxymethyl]-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- KTVPZBURNBMJNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-azidoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCN=[N+]=[N-] KTVPZBURNBMJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKKPVYVBLZOGKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-azidopropoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCC(C)N=[N+]=[N-] WKKPVYVBLZOGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTJCBXJTYTVVFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[benzyl(methyl)amino]ethoxy]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCN(C)CC1=CC=CC=C1 FTJCBXJTYTVVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- YDIKCZBMBPOGFT-DIONPBRTSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)chromenylium-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 YDIKCZBMBPOGFT-DIONPBRTSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N (Z)-2-aminobutenoic acid Chemical class C\C=C(/N)C(O)=O PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- DGRVQOKCSKDWIH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Cl DGRVQOKCSKDWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKPZVMPZAQBQB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl JSKPZVMPZAQBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFLUYFYHANMCM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCO)C(=O)C2=C1 MWFLUYFYHANMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTWOTKWIVISQR-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropan-1-ol Chemical compound CC(Br)CO DBTWOTKWIVISQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNCMOAFNYLOSC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1Cl KUNCMOAFNYLOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LLXMXDARGVXTPP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,4-dihydropyridine Chemical compound CC1=CCC=CN1 LLXMXDARGVXTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIJSXQPHLLZUQV-UHFFFAOYSA-N 3-O-ethyl 5-O-methyl 2-(2-aminopropoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound NC(COCC=1NC(=C(C(C1C(=O)OCC)C1=C(C=CC=C1)Cl)C(=O)OC)C)C YIJSXQPHLLZUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVRIJORYAZEFDL-UHFFFAOYSA-N 3-O-ethyl 5-O-methyl 2-(2-azidoethoxy)-4-(2-chlorophenyl)-1,6-dimethyl-4H-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCOC=1N(C(=C(C(C=1C(=O)OCC)C1=C(C=CC=C1)Cl)C(=O)OC)C)C TVRIJORYAZEFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ORRUHLWSVNVRGO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-azidoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN=[N+]=[N-])NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ORRUHLWSVNVRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXPDUIZRDQBMJ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-azidopropoxymethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCC(C)N=[N+]=[N-])NC(C)=C(C(=O)OC)C1 AZXPDUIZRDQBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAKCTFMMVBGVRK-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-[2-[benzyl(methyl)amino]ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(C(=O)OCC)=C1COCCN(C)CC1=CC=CC=C1 SAKCTFMMVBGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPDEIYGXFEYHD-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C1C=C(N(C(=C1)C)C)OCCN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O Chemical compound C(=O)=C1C=C(N(C(=C1)C)C)OCCN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O UKPDEIYGXFEYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXFUMQRCCADEZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(C(C=CC=C1)=C1Cl)C(C(OC)=O)=C1C)=C(COCCNC)N1OC(C(O)=O)=O)=O Chemical class CCOC(C(C(C(C=CC=C1)=C1Cl)C(C(OC)=O)=C1C)=C(COCCNC)N1OC(C(O)=O)=O)=O WKXFUMQRCCADEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MNMKWCPLHQYQLU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC=C1Cl MNMKWCPLHQYQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
1 81090
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropy-ridiinien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita 5 Tämä keksintö koskee tiettyjen 1,4-dihydropyridii- nien valmistusta, joiden 2-asemaan on sitoutunut emäksinen, aminoryhmän sisältävä ryhmä ja joita voidaan käyttää verettömyyttä vähentävinä ja antihypertensiivisinä aineina. Keksintö koskee myös valmistusmenetelmässä käyttökel-10 poisia välituotteita.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät kalsiumin pääsyä soluun, ja ne kykenevät näinollen viivyttämään tai estämään sydämen supistumista, jonka uskotaan aiheutuvan solunsisäisen kalsiumin kasautumisesta verettömissä olo-15 suhteissa.
Liiallisella kalsiumin sisäänvirtaamisella verettö-myydessä voi olla useita haitallisia lisävaikutuksia, jotka edelleen vaikuttaisivat verettömän sydänlihaksen syntyyn. Näihin kuuluu vähemmän tehokas hapen käyttö ATP:n 20 tuotannossa, mitokondriaalisen rasvahapon hapettumisen aktivoituminen, solunekroosin edistyminen. Näin ollen kyseiset yhdisteet ovat hyödyllisiä erilaisten sydämen häiriötilojen, kuten angina pectoriksen, sydämen rytmihäiriöiden, sydänkohtauksien ja sydämen hypertrofian hoidossa 25 tai ehkäisyssä. Yhdisteillä on myös verisuonia laajentavaa aktiviteettia, koska ne voivat estää kalsiumin sisäänvir-taamisen suonikudoksen soluihin, ja niitä voidaan täten myös käyttää antihypertensiivisinä aineina sekä sepelvaltimon kouristuksen hoidossa.
30 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridii-nien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi 35 2 81 090 1 H\/R 2 R OOC^^X^POOR u) CH0 JLn JW-O-Y-NHR3 5 3 « jossa kaavassa Y on -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- tai -CH2C(CH3)2-, R on fenyyli, joka voi mahdollisesti olla 10 substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeni, C^-C^-alkoksi, hydroksi ja trifluorimetyyli, R1 ja R2 ovat kumpikin riippumattomasti C^-C^-alkyylejä, ja R3 on vety tai Ci-C^-alkyyli.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on yksi tai 15 useampia epäsymmetrisyyskeskuksia, esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomeeriparina, ja tällaiset parit tai yksittäiset isomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla menetelmillä, esim. vapaiden emäksien tai sopivien suolojen jakokiteytyksellä tai vapaiden emästen kromatografiällä. 20 Keksintöön kuuluvat sekä erotetut parit että niiden seokset, raseemisina seoksina tai erotettuina d- ja 1-optises-ti aktiivisina isomeerisinä muotoina.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan hapoista, 25 jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten vetyklo-ridi-, vetybromidi-, sulfaatti-, fosfaatti- tai happofos-faatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti- ja glukonaattisuoloja. Edullisia 30 suoloja ovat maleaatit.
"Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
C3- ja C4 -alkyyli- ja -alkoksiryhmät voivat olla suoria tai haaraketjuisia.
35 R3 on edullisimmin H tai CH3.
li 3 81090 R on edullisesti 2-kloorifenyyli, 2-fluorifenyyli, 2-metoksifenyyli, 3-kloorifenyyli, 2-kloori-3-hydroksife-nyyli, 2-kloori-6-fluorifenyyli, substituoitumaton fenyyli tai 2,3-dikloorifenyyli.
5 R1 on edullisesti CH3.
R2 on edullisesti C2H5.
Y on edullisesti -(CH2)2- tai -CH2CH(CH3)-. Edullisimmin R on 2-kloorifenyyli.
Edullisimmin Y on -(CH2)2.
10 Edullisimmilla yhdisteillä on kaava (I), jossa R on 2-kloorifenyyli, R1 on CH3, R2 on C2H5, R3 on H tai CH3 ja Y on -(CH2)2-.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 15 (A) aminoryhmän suojaryhmä poistetaan kaavan (II) mukaisesta aminosuojatusta 1,4-dihydropyridiinistä 20 K^OCJ^OOR2 (ii)
ch3^n>-ch2-o-y-nr3 3 h Q
25 jossa R, R1, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja joko (i) R3 on vety tai C1-C4-alkyyli ja Q on yksiarvoinen ami-nosuojaryhmä, kuten bentsyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety tai C^-C^-alkyyli, tai (ii) R3 on bentsyyli, ja Q on yksiarvoinen aminosuojaryh-30 mä, kuten bentsyyli, jolloin lisäksi R3 merkityksessä bentsyyli poistetaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, tai (iii) R3 ja Q yhdessä muodostavat kaksiarvoisen aminosuojaryhmän, kuten ftaloyylin, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on 35 vety, tai 4 81 090 (B) kaavan (III) mukainen atsidiyhdiste,
H /R 2 1 „ COOR
5 R ΎΐΓ UII) ch^N^CH2OYN3 10 jossa R, R1, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on H, ja tämän jälkeen menetelmällä (A) tai (B) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi reak- 15 tiolla myrkyttömän hapon kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat primaarisia tai sekundaarisia amiineja, ja menetelmässä (A) ne voidaan valmistaa poistamalla amlnoryhmän suojaryhmä vastaavista amino-suojatuista dihydropyridiineistä.
20 Tätä yleistä menetelmää voidaan kuvata yksityiskoh taisemmin seuraavasti: R100C Suojaryhmän poisto^ Yhdiste (I) JLvi^CH9-0-Y-NR3' 2b CH.T 2 '
3 H Q
(II) (Q = aminoryhmän suojaryhmä ja R, R1, R2, R3' ja Y merkitse- 30 vät samaa kuin edellä on määritelty)
H R
R^OOC ^^X^-COOR2 I I 0 I JX Yhdiste (I) „ ch/ h ch„-o-y-n I . „ . . Λ 35 3 N 2 Suojaryhmän poisto 0 ' -^ z^3 =h7 l; 5 81090 (R, R1, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin kaavalle (I) on määritelty) .
Eräs edullinen aminoryhmän suojaryhmä on bentsyyli. Se poistetaan tyypillisesti hydraamalla, käyttäen esim.
5 H2/Pd hiilellä happamissa olosuhteissa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. metanolissa. Happamat olosuhteet saadaan edullisesti käyttämällä yhdistettä (II) orgaanisen happoadditiosuolan, esim. oksalaatin tai asetaattisuolan, muodossa.
10 Tyypillinen menetelmä bentsyyli ryhmän poistamiseksi on seuraavanlainen. Yhdistettä (II) oksalaattisuolana metanolissa lisätään suspensioon, joissa on 10 % esihydrat-tua palladiumia hiilellä metanolissa, ja seosta sekoitetaan sitten vetyatomosfäärissä n. 345 kPa:n (50 p.s.i.) 15 paineessa n. 18 tuntia, esim. yön yli, ja huoneen lämpötilassa. Mikäli lämmitys on välttämätöntä, se voidaan suorittaa 60 °C:n lämpötilaan asti. Tuote eristetään ja puhdistetaan sitten tavanomaisilla menetelmillä.
Kun sekä Q että R3 ovat bentsyylejä, hydraus yllä 20 olevissa olosuhteissa poistaa normaalisti vain toisen bentsyyliryhmän. Saadun monobentsyy li tuotteen jatkohydraus voidaan sitten suorittaa ylläolevissa olosuhteissa tuoreella katalyytillä jäljellä olevan bentsyyliryhmän poistamiseksi .
25 Monet kaavan (II) mukaisista lähtöaineista, joissa aminoryhmä on suojattu bentsyylillä, on kuvattu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa no. 60 674. Tyypillisiä N-bentsyyli-lähtöaineiden valmistusmenetelmiä ovat: (a) Bentsyylillä suojatut välituotteet (II) voidaan 30 valmistaa Hantzsch-synteesillä seuraavasti: 35 6 81090 R1OOC H ^COOR2 + RCHO + CH- IL 1 2 5 H3C-^NH2
O CH2-0-Y-NR
CH2Ph (IVA) (IVB) 10
H R
R1OOC ^P^C^-COOR2
XiC
H3C ^ IT ^ CH2-0-Y-N-R
H CH0Ph 15 2
Tyypillisessä menetelmässä ketoesterlä (IVB) ja al-dehydiä lämmitetään palautusjäähdyttäen sopivassa orgaani-20 sessa liuottimessa, esim. C^-C*- alkanoliliuottimessa, kuten etanolissa, noin 15 minuuttia, ja sitten lisätään ami-nokrotonaattia (IVA). Vaihtoehtoisesti aminokrotonaattia (IVA), ketoesterlä (IVB) ja aldehydiä voidaan yhdessä lämmittää liuottimessa. Edullisesti pieni määrä alempaa al-25 kaanihappoa, kuten etikkahappoa, lisätään liuoksen neutra-loimiseksi. Saatua liuosta voidaan sitten lämmittää 60 -130 °C lämpötilassa, edullisesti palautusjäähdyttäen, kunnes reaktio on oleellisesti mennyt loppuun, tyypillisesti 24 tunnissa tai lyhyemmässä ajassa. Kaavan (II) mukainen 30 tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisella menetelmällä. Ketoesterit (IVB) ovat joko tunnettuja yhdisteitä, tai ne voidaan valmistaa menetelmällä, jotka ovat analogisia aiempiin verrattuina, kuten tässä jälkeenpäin preparoinneissa kuvattu menetelmä, ja jotka ovat 35 oleellisesti Troostwijkin ja Kelloggin, J.C.S. Chem.
Il 7 81 090
Comm., 1977, s.932, menetelmiä. Samoin aminokrotonaatit (IVA) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Myös aldehydit ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
5 (b) Bentsyyliä sisältävät välituotteet (II) voidaan myös valmistaa seuraavalla menetelmällä: R COOR2 R1OOC i?H CH s Yhdiste (II)
10 Y II
CH3 ^ O NH2"^ ^CH2-0-Y-NR3 c!:h2ph (V) (VI) 15
Krotonaatti (VI) valmistetaan tyypillisesti in situ vastaavan asetoasetaatin (IVB) reaktiolla: ^^-COOR2 20 CH2*^^ sf (IVB) Q> ^^CH2-0-Y-NR3' CH2Ph 25 ammoniumasetaatin kanssa, esim. refluksoimalla sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. -alkanolissa, ku ten etanolissa, esim. tunnin ajan. Krotonaatin (VI) annetaan sitten reagoida yhdisteen (V) kanssa tyypillisesti 30 lämmittämällä liuottimessa n. 5 tuntia 60 - 130 °C lämpötilassa, esim. palautusjäähdyttäen. Tuote (II) voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä.
Lähtöaineet (V) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa menetelmällä, jotka ovat analo-35 gisia aiemmin tunnettujen kanssa, katso esim. Can J.
8 81090 1967, 45, 1001.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on H, voidaan valmistaa vastaavista ftaali-imldojohdannaisista tavanomaisilla menetelmillä, esim.: 5
H R
r1°oc
ch3X V-o-.-rQ
(a) primäärinen amiini CH2OYNH2 tai (b) hydratsiinihydraatti tai 15 (c) alkalimetallihydroksidi, ja sitten HC1 tai H2S04
Edullinen primaarinen amiini on metyyllamiini. Edullinen alkalimetallihydroksidi on kaliumhydroksidi.
20 Metyyliamiinia käytettäessä reaktio suoritetaan tyypillisesti etanolissa huoneenlämpötilassa, lämmittämällä mikäli se on välttämätöntä. Hydratsiinihydraattia käytettäessä reaktio suoritetaan tyypillisesti etanolissa palautusjäähdytyslämpötilassa tai alemmassa lämpötilassa. 25 Kaliumhydroksidia käytettäessä reaktio suoritetaan tyypil lisesti huoneen lämpötilassa (lämmittäen mikäli se on tarpeellista) tetrahydrofuraanissa, ja sen jälkeen lisätään happo ja lämmitetään palautusjäähdytys- tai alemmassa lämpötilassa. Kaikissa tapauksissa tuote voidaan eristää ta-30 vanomaisesti.
Ftaali-imido-lähtöaineet voidaan jälleen saada tavanomaisesti, esim.: 35 I: 9 81090 I^Y< 2
I JIn-Y-OH + ClCH2COCH2COOR 5 O NaH
Ο I I N-Y-0-CHoC0CHoC00R2 10 Ο
R1OOC
\η COOR2 15 " / 3 + RCH0 + ch2 CH ^ΝΗ £ \ ^ 2 σ* n
CH„-C-Y-N
>-v \|/ 20
HR
R100(^^><C^ COOR2 1 JL Vy^i 3 h 2 yX^>
25 O
Tämä on jälleen Hantzsch-reaktio.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on H, voidaan myös puhdistaa antamalla niiden reagoida ftaalihapon 30 anhydridin kanssa, jolloin saadaan ftaali-imidojohdannaisia, jotka voidaan sitten muuttaa takaisin yhdisteiksi, joissa R3 on H, aiemmin kuvatuilla menetelmillä.
Sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on C1-C4-alkyyli, ryhmää -COOCH2CCl3 voidaan käyttää aminoryh-35 män suojaryhmänä. Tämä voidaan poistaa tavanomaisesti 10 81 090 käyttäen sinkkiä ja joko muurahais- tai etikkahappoa. Tälle menetelmälle välttämättömät N-suojatut lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: 5 CH2-0-Y-N-(C1-C4-alkyyli)2 Cl .COOCH,CCl,_^ CH2-0-Y-N- (C1-C4-alkyyli) COOCH2CCl3 tai 10 CH2-0-Y-N-(C1-C4-alkyyli) C1.C00CH,CC1,_ bentsyyli CH2-0-Y-N- (C1-C4-alkyyli) 15 COOCH2CCl3
Tyypillisesti reaktio 2,2,2- trikloorietyyliklooriformaatilla suoritetaan lämmittämällä reagensseja korkeintaan palautusjäähdytyslämpötilassa esim. tolueenissa. Monet 20 näiden N-suojattujen välituotteiden valmistamiseen tarvittavista dialkyyliamino- ja N-alkyyli-N-bentsyyliarainoläh-töaineista on kuvattu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 60 674, ja muut voidaan valmistaa analogisesti.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3«H, voidaan 25 myös saada vastaavista atsidiyhdisteistä (menetelmä B), ja atsidiryhmä voidaan muuttaa ryhmäksi -NH2 pelkistämällä esim. trifenyylifosfiinilla, tai sinkillä ja vetykloridi-hapolla, tai H2/Pd:lla, tavanomaisissa olosuhteissa.
30 i H R 2 n H ^R o
R 00 C00R R^OOC \ ><v.COOR
| \f pelkistys^, || jT
35 CHj^^N-^CHj-O-Y-Nj
H 3 H
li 11 81090
Tyypillisessä menetelmässä käytettäessä sinkkipö-lyä reaktio suoritetaan metanolissa/vetykloridihapon vesiliuoksessa. Lämmittäminen on mahdollista, mutta sitä ei yleisesti välttämättä tarvita. Samoin hydraus voidaan 5 suorittaa esim. metanolissa tai etanolissa katalyytin, kuten Pd/CaC03:n, läsnäollessa, huoneenlämpötilassa.
COOR2 R1OOC H / CH?
10 II + RCH0 + I
C
ch3 ^-nh2 o'' '^CH2-0-Y-N3 \/ r1°oc c°or2
TjT
H3C H CH2-0-Y-N3
Atsidilähtöaineet voidaan jälleen valmistaa Hantzsch-synteesillä samanlaisissa olosuhteissa kuin aiemmin on kuvattu: COOR2 CH2 25 HO-Y-N3 + Cl.CH2COCH2COOR2 NaH ^ | x\ o ch2-o-y-n3 30 Samoin atsidilähtöaineita voidaan myös valmistaa analogisesti tien (b) kanssa (yllä) N-bentsyyli-lähtöai-neiden valmistamiseksi.
Yhdistetään kyky estää kalsiumin kulkemista soluun osoitetaan niiden tehokkuudella vähentää eristetyn sydän- 35 kudoksen reagointia kalsiumionikonsentraation kasvuun in 12 81090 vitro. Koe suoritetaan siten, että spiraaliksi leikatut rotan aortan suikaleet kiinnitetään toisesta päästä ja toinen pää yhdistetään voimansiirtolaitteistoon. Kudos upotetaan fysiologiseen suolaliuokseen, jossa on kalium-5 ioneja 45 mmol/1 eikä ollenkaan kalsiumia. Kalsiumklori-dia lisätään liuokseen pipetillä, jolloin lopullinen kal-siumionikonsentraatio on 2 mmol/1. Näin aiheutetun kudoksen kutistumisen aiheuttama jännityksen muutos havaitaan. Liuos poistetaan kuivaamalla ja korvataan tuoreella suo-10 laliuoksella, ja 45 minuutin kuluttua koe uusitaan tutkittavalla yhdisteellä, joka on lisätty suolaliuokseen. Yhdisteen konsentraatio, joka vähentää reagointia 50 %:lla, rekisteröidään.
Yhdisteiden antihypertensiivinen aktiivisuus ar-15 vioidaan myös suun kautta annetun lääkityksen jälkeen mittaamalla verenpaineen lasku spontaanisti hyperten-siivisissä rotissa tai munuaisten suhteen hypertensiivi-sissä koirissa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden molaariset kon-20 sentraatiot, jotka vaaditaan vähentämään reagointia 50 %:lla ensimmäisessä edellä kuvatuista testeistä, on annettu seuraavassa taulukossa (IC50-arvot) (IM * 1 g mol/1). Mitä pienempi konsentraatio on, sitä aktiivisempi on yhdiste, s.o. aktiivisimpia yhdisteitä ovat esimerk-25 kien 1, 8, 9, 10, 14, 15 ja 16 mukaiset tuotteet.
Yhdiste IC50
Esimerkin 1 tuote 3,2 x 10‘9M
" 2 ” 3,2 x 10‘®M
30 3 ” 2 x 10_βΜ
4 " 6,3 x 10"eM
5 " 4 x 10‘®M
6 " 2 x 10'7M
7 " 1,3 x 10‘®M
35 " 8 " 3,2 x 10*9M
li 13 81 090
" 9 " 3,2 x 10*9M
" 10 " 3,2 x 10-9M
" 11 " 6,3 x 10'9M
" 12 " 1,6 x 10'7M
5 " 13 " 1,8 x 10*eM
" 14 " 3,2 x lO-’M
" 15 " 3,2 x 10'9M
" 16 ” 3,2 x 10'9M
10 Kaavan (I) mukaisille yhdisteille rakenteeltaan hy vin läheisiä yhdisteitä on kuvattu julkaisussa JP-A-55/ 47656. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisten terapeuttisten ominaisuuksien osoittamiseksi kyseisestä JP-julkaisusta tunnettuihin yhdisteisiin nähden suo-15 ritettiin terapeuttisia vertailukokeita tutkimuskohteina seuraavia yhdisteitä: nrR f\ 20 Y<:i V^cl
MeOOC COOEt CH3OOC
li h J J, ..
CH3 ί! ^NMe2
J H H
25 R Rx H Yhdiste (A) Julkaisusta JP-A-55/47656 R H, Rx = CH3 Yhdiste (B) tunnettu yhdiste (yhdiste R = CF3, R3 « H Yhdiste (C) n:o 17) 30 Yksi päämekanismeista, joilla kalsiumantagonistit vaikuttavat angina pectorlksen hoidossa, perustuu niiden tehoon sepelvaltimoa laajentavina aineina. Täten ne pystyvät parantamaan veren virtausta sepelvaltimossa sydänlihaksen verettömille alueille sekä lievittämään sepelvalti-35 mon kouristusta. Sepelvaltimon laajentumisen solumekanis- 14 81 090 min on osoitettu perustuvan siihen, että jännitteelle herkät hitaat kanavat verisuonten sileiden lihasten solujen solumembraanissa salpautuvat aiheuttaen täten lihaksen laukeamisen. Terapeuttisissa vertailukokeissa tutkittiin 5 täten näiden yhdisteiden kalsiumantagonistivaikutusta se pelvaltimon verivirtaukseen nukutetuissa koirissa yhdisteiden tehon ja vaikutusajan määrittämiseksi. Verivirtaus sepelvaltimossa mitattiin kloraloosi/uretaanilla nukutetuissa koirissa "hydrogen-clearance" -menetelmällä, ja 10 sepelvaltimon verisuonivirtaus johdettiin valtimoverenpai- neen ja sepelvaltimon verivirtauksen osamäärästä.
Tutkittavat yhdisteet liuotettiin PEG300-liuotti-meen ja annettiin koe-eläimille intravenöösisti annoksina 150, 450 ja 1500 pg/kg.
15 Tulokset - Sepelvaltimon verisuonivastuksen prosentuaalinen lasku yhdiste Annos 20 150 pg/kg 450 pg/kg 1500 pg/kg (A) 35,4 % 69,5 % 76,9~% (B) 46,2 % 73,8 % 78,6 % (C) 52,6 % 75,7 % 81,7 % JP-julkai- ei vaiku- ei vaiku- 37 % 25 sun mukai- tusta tusta tl/2 < 5 nen yhdiste___mins.
Kuten taulukossa esitetyistä tuloksista havaitaan, esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet (A), (B) ja (C) 30 ovat olennaisesti tehokkaampia kuin julkaisusta JP-A-55/ 47656 tunnettu vertailuyhdiste. Vertailuyhdisteen havaittiin vaikuttavan vasta annoksella 1500 pg/kg ja tällöinkin vaikutusaika oli hyvin lyhyt. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus sen sijaan säilyi tällä an-35 noksella täydellisesti koko kokeen ajan (7 tuntia).
li is 81090
Sydänsairauksien ja hypertension hoidossa tai ennaltaehkäisevässä käsittelyssä suun kautta annettava yhdisteiden annos on välillä 2-50 mg/vrk aikuiselle keski-arvopotilaalle (70 kg). Siten tyypilliselle aikuiselle 5 potilaalle yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät noin 1 - 10 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä liuottimessa tai kantaja-aineessa. Suonensisäisesti annettavan lääkkeen annostelu on välillä 1 - 10 mg yhtä annosta kohti.
10 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä: kaikki läm pötilat ovat Celsius-asteina.
Esimerkki 1 4- (2-kloorifenyyli)-2-[-(metyyliamino)etoksimetyyli]-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di- 15 hydropyridllnln oksalaattisuolan valmistus CY^ H H /Pd ™ CH OOC H L Π | ΙΓ CH3OOC>C ^ CH^^N^CH-OCH^CH-NCH., | | H CHjih
3 H
25 Liuosta, jossa oli 2-[2-(N-bentsyyli-N-metyyliami- no)etoksimetyyli]-4-[2-kloorifenyyli]-3-etoksikarbonyyli- 5- metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin oksa-laattisuolaa (4,3 g) metanolissa (220 ml) lisättiin suspensioon, jossa oli 10 p-% palladiumia hiilellä (0,4 g) 30 esihydrattuna metanolissa (50 ml). Sekoitettiin vetyatmos-fäärissä, n. 345 kPa:ssa ja huoneen lämpötilassa yli yön, jolloin saatiin bentsyyliryhmä kokonaan poistetuksi. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, metanoli poistettiin haihduttamalla ja jäännös kiteytettiin pienestä me- 35 tanolimäärästä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste ie 81090 (2,4 g), jonka sulamispiste on 211 °C.
Analyysl-%:
Laskettu C21H27ClN205.C2H204:lle : C 53,85, H 5,70, N 5,46 havaittu : C 53,99, H 5,76, N 5,60 5 Vapaan emäksen sulamispiste oli 88 - 90 °C (eette ristä) .
Esimerkit 2-8
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, lähtien sopivasta N-substituoi-10 dusta dihydropyridiinioksalaatista ja H2/Pd:sta. On huomattava, että Ν,Ν-dibentsyylilähtöaineen hydraus tuotti mono-bentsyylituotteen, jota vuorostaan käytettiin esimerkin 8 lähtöaineena.
15
H R
CH-OOC \ XX^COOCH^CH,
XX
ch3 n /vch2och2ch2nhr3
H
I! 17 81 090
(Λ H O TT VO O O- VO (Ti O
ocn vo vo m θ' LO (N m —. 52 r~ o- in 10 vo vo in m in m
<d us ui •H
Cmvo^^ooor—ιοοοσν iHfoojoooovofsr^r^vo^i· ^ ^ h ^ ^ ^ v ^ »> ^ m a o- o- m m o- o» m m m m
c#> C
0)
H C
ω rl
>i -P
>i+> rH (U
(öd) rf n m h« o- h1 ^ m oi
CM rH OV m VO 00 H rH 00 rH CM
ri] O h. *. ^ ^ ' N ' ' ^ ' dSin^ininmm^rocMCN Eh U vo vo m in vo vo in tn in in o • ^oo o· in in ·*τ a U I I I I l • o ον in m «s* n en — O' o o o o
CM rH CM CM
O
I -P U) -H m -H -H
h o rt -P rt -P -P
M e g -P g -p -p a) g a) «J a) <e ai -P <0 <o
^ C <Ö Ή (ΰ rH rH
dj -P flj (0 (0 Π} <0 M -h ft m Dj w ω
(0 O (0 X (0 X X
a us > o > o o on Ä m n on m m
KHH MH MH MH
MH MH MH PM
au u u u
Il I i i n e a Ή
U rH O U
S Ö- ζ^~ Ö- . . Ή
M I M
-hsho<n on in vo ω a) sh M g C______ is 81090 νο ο νο νο ·π· τι· o ro oo 1-- ro ro K ^ ·. V V ^ Z lt> in -31 ·»* m m <d en tn
-H
0 r-ι o m m m t" -H ·ί· ro vo m m C *. *. ^ ». *. »* tn m in m m in in m <#> C 0)
•H C tn -rl >1-P >1 -P
rH d> td Q)
CM ro ro oo ro ro rH
«CO o O rH rH oo ov Q) v v < «. k k -P es ts σι m τ* ti· — cj m m in in m in . —. en & U l • o t" m en en τ— σι oo vd
rH rH rH
I -rl -rH
•rl -P +J -H
M -P -P -P
Q) <d (0 -p -P id (d id M 0 O rH rH (0 id -P -P id id Q)
M -h o tn tn rH
(d o 0 x x td
« tn e o O B
J5 ro (¾
Oi ro CS
S3 K
U U S3 I I__I_ f; - d d-
II
•H KO
M -PO) I M xi e -rl M O 3d -rl tn o M Γ" rH id W6C — oo 19 81 090
Esimerkki 9 2- [ (2-aminoetoksi)metyyli]-4-(2-kloorifenyyll)-3-etok-sikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydro-pyridiinimaleaatln valmistus 5 h N)j
CH3OOC
10 CH300CY^jv- COOC2H5 Zn/happo T jT000^^ CH^mCH3 S CH2OCH2CH2NH2 2-atsidietanoli (3 g) konvertoitiin etyyli-4-(2-15 atsidietoksi)asetoasetaatiksi samoin kuin tämän jälkeen kuvatussa preparoinnissa 3 käyttäen etyyli-4-klooriaseto-asetaattia, ja raakaa ketoesteriä (ei karakterisoitu) käytettiin Hantzsch-reaktiossa käyttäen preparoinnissa 9 kuvattua menetelmää, s.o. antamalla sen reagoida metyyli 3-20 aminokrotonaatin ja 2-klooribentsaldehydin kanssa. Metano-liin (250 ml) ja 3N kloorivetyhappoon (200 ml) liuotettua raakaa Hantzsch-tuotetta sekoitettiin vesihauteessa huoneen lämpötilassa, ja sinkkipölyä lisättiin (15 g) annoksittain 10 minuutin aikana. Kun oli vielä sekoitettu 10 25 minuuttia, liuoksesta poistettiin ylimääräinen sinkki de-kantoimalla, metanoli haihdutettiin, ja vesipitoinen hap-pojäännös pestiin tolueenilla (100 ml), tehtiin emäksiseksi vahvalla ammoniakilla ja uutettiin metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Uutteet kuivattiin (Na2C03), suodatettiin ja 30 haihdutettiin kuiviin. Tolueenissa oleva jäännös käsiteltiin kromatografisesti keskipaineisella piidioksidikolon-nilla (T.L.C. laatu, Merck "Kieselgel" [Trade Mark] 60H, 7 g), ja aluksi eluoitiin tolueenilla ja asteittain vaihdettiin metyleenikloridiin ja sitten metyleenikloridiin, jos-35 sa oli lisäksi 3 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistet- 2» 81090 tiin ja konvertoitiin maleaattisuolaksi etyyliasetaatissa. Uudelleenkiteytys asetonista ja etyyliasetaatista (1:1) antoi tulokseksi otsikon mukaisen yhdisteen (maleaattisuo-lan) (190 mg, 1% saanto 2-atsidietanolista) valkeana kiin-5 teänä aineena, s.p. 169 °C, identtinen t.l.c.:llä esimerkissä 8 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 10 2- [ (2-aminoetoksi)metyyli]-4-(2-kloorlfenyyli)-3-etok-sikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyll-l,4-dihydropy-10 ridiinimaleaatin valmistus C1 c1^
CH,OOC
15 CH J X—COOCH^CH, T |TCOOC2H5 H2/Pj 1/ [Γ 33 ch3^n^^ch,och,ch9n, ch3 nA:h2och2ch2nh2
H ^ 1 3 H
20
Suspensiota, jossa oli 2-(2-atsidoetoksi)metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli- 6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (103 g) etanolissa (2,5 1), sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa vetyatmos-25 fäärissä, kun läsnä oli 5 % palladiumia kalsiumkarbonaa- tilla 40 g). Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin, ja jäännös käsiteltiin liuoksella, jossa oli maleiinihappoa (22 g) etanolissa (100 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, ja saatu kiinteä aine 30 kerättiin, pestiin etanolilla, ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (100 g), s.p. 169-170,5 eC. Analyysi-% havaittu: C 54,82 H 5,62 N 5,46 C20H25C1N205.C4H404 vaatii: C 54,91 H 5,57 N 5,34
II
35 2i 81090
Esimerkit 11-13
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samoin kuin esimerkissä 10 sopivasta atsidista H2/Pd:n avulla: 5
H R
ch3ooc cooc2h5 10 ^^CH2OCH2CH2NH2 15
Esi- R Karakteri- Analyysi-% merkki soitu S.p. (Teoreettinen su- no.___muoto__(QC)__luissa)_ 20 11 ||^Y 1/2 fuma- 171- 51,7 5,3 5,5 raatti T C1 1/2-hyd- 173 (51,8 5,3 5,5) raatti ^ 12 ί| I fumaraatti 158- 57,6 6,2 5,8 1/2-hyd- 168 (57,7 6,3 5,6) j raatti 30 13 fumaraatti 152 56,95 6,02 5,93 kMp (56,68 5,75 5,5) 35 22 81 090
Esimerkki 14 2- [ (2-ami noet oksi )metyylil -4- (2-kloorifenyyli) -3-etoksi-kar bonyyli-5-metoksikarbonvvli-6-metyy1i-1,4-dihydropyrl-dllnlmaleaatin valmistus 5
QU
10 CH,0,C ^^C°2°CH2CH3 n
Il c«Pn^ch2och2ch2ii o 15 f^i)
Etanolipitoinen metyyliamiini^ | tai hydratsiinihydraatti Cl tai KOH, jonka jälkeen HC1 ch302Cγ-^\γ-0020Η20Η3 20 οη^\ν^χ:η2οοη2(:η2νη2
COOH
X
HC
• Il
HC
25 ^'COOH
Menetelmä A (käyttäen etanolipitoista metyyliamiinia) 4- (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksi -karbonyyli-6-metyyli-2-(2-ftaali-imidoetoksi)metyyli-l,4-30 dihydropyridiiniä (80 g) sekoitettiin 33-% etanolin metyy-liamiiniliuoksessa (1076 ml) huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin ja jäännös liotettiin teolliseen denaturoituun spriihin (300 ml) ja suodatettiin sitten. Suodokseen lisättiin maleiinihappoa (17,4 g) ja 35 sekoituksen jälkeen muodostui saostuma. Tämä kerättiin
II
23 81 090 suodattamalla ja pestiin teollisella denaturoidulla spriillä. Kiinteä tuote kiteytettiin teollisesta denaturoidusta spriistä (430 ml) ja kuivattiin 55 °C lämpötilassa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (38,4 g) val-5 koisena kiinteänä aineena, joka vahvistettiin spektro- skooppisesti identtiseksi esimerkkien 8 ja 10 tuotteiden kanssa.
Menetelmä B (käyttäen hydratsiinihydraattia) 4- (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksi-10 karbonyyli-6-metyyli-2-(2-ftaali-imidoetoksi)metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (383 g) sekoitettiin palautusjäähdyttäen etanolipitoisessa hydratsiinihydraatissa (106,7 g). Kahden tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin metyleeniklo-15 ridiin (2000 ml) ja liuos pestiin vedellä (2000 ml). Orgaaninen liuos haihdutettiin ja jäännösöljy liuotettiin teolliseen denaturoituun spriihin (1120 ml). Tähän liuokseen lisättiin maleiinihappoa (82,5 g) ja saatu saostuma kerättiin, pestiin teollisella denaturoidulla spriillä ja 20 kuivattiin 55 eC lämpötilassa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (304 g) valkeana kiinteänä aineena, joka jälleen vahvistettiin spektroskooppisesti halutuksi aineeksi.
Menetelmä C (käyttäen KOH ja sen jälkeen HC1) 25 4-( 2-kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksi- karbonyyli-6-metyyli-2-(2-ftaali-imidoetoksi)metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (15 g) liuotettiin tetrahydrofuraanin (150 ml) ja veden (100 ml) seokseen, jossa oli kaliumhyd-roksidia (3,13 g). Kun seosta oli sekoitettu huoneen läm-30 pötilassa 1,5 tuntia, 2N kloorivetyhappoa (100 ml) lisättiin ja saatua lietettä keitettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Liuos uutettiin kahdesti metyleenikloridilla (2 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin teol-35 liseen denaturoituun spriihin (57 ml). Maleiinihappoa 24 81 090 (3,24 g) lisättiin, ja saatu saostuma kerättiin, pestiin teollisella denaturoidulla spriillä ja kuivattiin 55 °C lämpötilassa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (10,2 g) lähes valkoisena kiinteänä aineena, ja se vahvis-5 tettiin jälleen spektroskooppisesti halutuksi tuotteeksi. Esimerkki 15 4- (2-kloorif enyyli )-2- [2- (N-metyyllamlno )etoksimetyyli] -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihyd-ropyridiinimaleaatin valmistus 10 n C1 C13CCH202C.C1^
Γ II ii) Z n/HCOOH ^ I
H
CH3°2C v^N-CO CH CH CH3°2G'y^>\— C00CH«CH^ 15 II |T 2 2 3 II 2 2 3 n/Tch2OCH2CH2N-CH3 Cir^VN^v' CH20CH2CH2NHCH3
H CH2Ph H
20 2-[2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etoksimetyyli]-4- [2-kloorifenyyli]-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-
6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin (4,8 g) ja 2,2,2-trikloo-rietyyliklooriformaatin (2,7 g) seosta lämmitettiin to-lueenissa palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Kun seos oli 25 jäähdytetty huoneen lämpötilaan, sitä sekoitettiin IN
kloorivetyhapon kanssa (50 ml) ja uutettiin eetterillä. Uutteet haihdutettiin, ja jäljelle jäi raakaöljy (6,9 g), jossa oli vastaavaa 2-[2-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyy-li-N-metyyliamino)etoksimetyyli]-johdannaista.
30 Mainittu öljy (3,0 g) liuotettiin dime tyyli f ormami- diin (10,5 ml) ja muurahaishappoon (0,5 g) ja 5 eC lämpötilassa lisättiin sinkkiä (0,7 g).
Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja pidettiin tässä lämpötilassa kolme päivää. Sitten reaktio-35 seos dekantoitiin ja kaadettiin veteen (100 ml) ja tehtiin
II
25 8 1 0 9 0 happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä kloorivetyhapolla. Vesipitoinen liuos pestiin n-heksaanilla (50 ml), sitten lisättiin 0,88-% ammoniakkiliuosta, jolloin saatiin sakka.
Se kerättiin, kuivattiin ja liuotettiin etyyliasetaattiin.
5 Lisättiin maleiinihappoa (0,34 g) ja sitten eetteriä.
Hierrettiin kuivaksi, ja kiinteä aine kerättiin ja kuivattiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka vahvistettiin NMR:llä ja IR:llä identtiseksi esimerkin 1 tuotteen kanssa (lukuunottamatta suolaa).
10 Esimerkki 16 4-( 2-kloorifenyyli)-2-[2-(N-metyyliamino)etoksimetyyli] -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyrldiinimaleaatln valmistus 15 Cl ^ XN 1) C13CCH202C.C1 H [I Λ 2) Zn/HCOOH ^ [j j
pill ρμ H
| | 2 2 3 CH3°2C'Tf^fr COjCHjCH, ,ή ^m^CH2OCH2CH2N_CH3 I l| 20 3 l ch^-N ch2och2ch2nhch3 4-[2-kloorifenyyli]-2-[2-(N,N-dimetyyliamino)etok-simetyy 1 i ] -3 -etoksikarbonyy 1 i - 5 -me toksikarbonyy 1 i - 6 -metyy-25 li-1,4-dihydropyridiiniä (147,6 g) ja 2,2,2-trikloorietyy-liklooriformaattia (98,7 g) sekoitettiin yhdessä refluk-soituvassa tolueenissa 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, ja IN kloorivetyhappoa (1147 ml) lisättiin. Seos uutettiin kahdesti eetterillä (2 30 x 1147 ml) ja uutteet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin jäi karkea öljy (201,6 kg), joka sisälsi vastaavaa 2-[2-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyy1i-N-metyy1iami-no)etoksimetyyli]-johdannaista.
Tämä öljy (196 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin 35 (686 ml) ja muurahaishappoon (35,5 g), ja seos Jäähdytet- 26 81 090 tiin 5 eC:een. Sinkkiä (50,5 g) lisättiin annoksittain 20 minuutin ajan, ja sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 tuntia. Reaktioseos dekantoitiin, lisättiin veteen (1500 ml), Ja tehtiin väkevällä kloorivetyhapolla 5 happamaksi pH-arvoon 1. Vesiliuos pestiin n-heksaanilla (500 ml) ja jäljelle jääneen vesipitoisen faasin pH säädettiin 10:een 0,88-% ammoniakkiliuoksella.
Saatu seos granuloitiin, ja kiinteä aine kerättiin ja kuivattiin, jolloin saatiin raaka tuote (138 g). Kiin- 10 teä tuote liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin, jossa oli maleiinihappoa (37,1 g), ja jäähdytettäessä saatiin otsi-konmukaista tuotetta (82,3 g) valkeana kiinteänä aineena, joka varmistettiin spektroskooppisesti identtiseksi esimerkin 15 tuotteen kanssa.
15 Esimerkki 17 2-(2-aminoprop-l-oksimetyyli)-4-(2-kloorlfenyyli)-3-etok-sikarbonyyli-5-metoksikarbonyyll-6-metyyll-l,4-dihydropy-ridiinihemlfumaraatti-hemihydraatln valmistus 20 CH300C^ ^,COOC2H5 0 + U 1 + /C CH- CH3 ^NH2 Cl 0 CH2OCH2CHN3
25 CHO
l [ [1 H2/Pd/CaC0^ 30 H || O"3°°C -fX^-COOC,^ „„ "X'l
Il II 2 CH..OOC
Il II CH3 3 V^j^rCOOC2H5 ch^vn^ch2och2chn3 II II ch3 H CH3>^-N^'CE2OCH2CHNH2
H
II
35 27 81 090
Seosta, jossa oli etyyli-4-(2-atsidiprop-l-ok-si)asetoasetaattia (13,05 g), 2-klooribentsaldehydiä (8,3 g) ja metyyli-3-aminokrotonaattia (6,8 g) metanolissa (80 ml) lämmitettiin refluksoiden 19 tuntia, tilavuus vä-5 hennettiin puoleen, ja sitten jäähdytettiin yön ajaksi -20 eC lämpötilaan. Saatu saostuma kerättiin, pestiin pienellä määrällä kylmää metanolia, ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-(2-atsidoprop-l-oksimetyyli)-3-etoksikarbonyy-li-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyridiiniä 10 (4,0 g) kalpean keltaisena kiinteänä aineena, sp. 115 °C, joka karakterisoitiin spektroskooppisesti.
Suspensiota, jossa oli ylläolevaa tuotetta (4,0 g) metanolissa (100 ml) sekoitettiin vetyatmosfäärissä (1 atm) huoneen lämpötilassa 18 tuntia, kun läsnä oli pal-15 ladiumia kalsiumkarbonaatilla (1,0 g). Seos suodatettiin Solkafloc":in läpi (tavaramerkki) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin (20 ml), käsiteltiin lämpimällä liuoksella, jossa oli fumariinihappoa (1,00 g) metanolissa (10 ml), ja pidettiin yön yli 0 eC lämpötilassa. Saatu 20 kiinteä aine kerättiin, uudelleenkiteytettiin etanolista, ja kuivattiin, ja saatiin otsikonmukaista hemifumaraatti-hemihydraattia (2,4 g), s.p. 180-183 °C.
Analyysi % havaittu: C 56,46 H 6,63 N 5,68 25 C21H27C1N205 · % C4H404 · h H20:lle laskettu: C 56,38 H 6,17 N 5,72
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 14 menetelmän A mukaisesti vastaavasta ftaiimidojohdannaisesta, mutta käyttäen vesipitoista metyyliamiinia (40-%) etanolipitoi-30 sen metyyliamiinin sijasta: 28 81 090 id en — — m
cn srmr-iror-O'iCNiH
H
3ZioNominininmin
H
3 en o > P Lninmioo\,Hooo eej tcmmminNrininio
C
0) e
dP -H P
•H P
en a)
>i <D
>i p m
rH O mtNCDhlNOiOOtB
ed d)
C Eh ro<q«tNCMncMrHrH
i<-— utninininmintnin
CN
tn
ZCN O O O
CN O G\
U * — I I O I
tN Λ CJ H t" cn in cn m *0 n cn cn o (¾ q en — iH rH >h i—i
O O
O CN
U K----- . u /——( m m in
/ \ m M M M
en—e ztn™ tC cn cn cn eeJ
\ . « u u cj o -e W_____s ΐ
U ' m -H P
OM P <d O O M P id
,Η U id M
o: cn rd Td
— P tH
m in n t) i
MM en ffi >i -H
rH cn cn M U X! > PS U U U ~ -H Ai g en d) di -----X! en •H Ή
I HH -P -P
* -H p P
•H *H p -H <d id t—i i—i o i—i ed id
>i >1 3 >i P P
>ι >ι Ή >1 Id Id e es p e ei (1) (1) -H -H 0) 3 3 4-1 4-1 p iH 4-1 4-14-1
H ·Η P ^ Ή -H -H
P P I > p g g O O en β O d) d)
0 O I (1) O XX
rH rH -H 44 rH
AS M p -H Ai >, >,
-H -H O -H -H P P
PS Ό Ό O > Ό PP
1 i ή > i <υ α>
en m Ai P en P P
- - id)- tn en
CN CN cn g CN -H -H
______P P
w w
. *H
M * m i x
H p O OO <Ti O rH
tn a) ·· rH iH CN CN
ω s e
II
29 8 1 0 9 0
Seuraavat preparoinnit kuvaavat tiettyjen lähtöaineiden valmistusta. Kaikki lämpötilat ovat celsiusasteina: PREPAROINTI 1
Etyyli-4-[2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etoksi] asetoase-5 taatin valmistus
NaH
CH3fCH2CH2OH+C1CH2COCH2C02C2H5~^CH3NCH2CH2OCH2COCH2C°2C2H5 CH2Ph ^H2Ph 10 Natriumhydridiä (60 p-% öljyssä, 8 g) sekoitettiin kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (100 ml) typpiatmos-fäärissä, ja 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etanolia (17 g) lisättiin hitaasti. Lämmintä seosta sekoitettiin 1 tunti, ja pidettiin sitten viileässä vesihauteessa huoneen lämpö-15 tilassa (20 °C), ja samalla lisättiin etyyli-4-kloori-ase- toasetaattia (16,5 g) kuivassa THF:ssa (100 ml) tipoittain 3,5 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä, jäähdytettiin sitten pienellä etanolimäärällä ja kaadettiin jäihin (100 g) ja vä-20 kevään kloorivetyhappoon (30 ml). THF poistettiin haihduttamalla, ja jäännös pestiin petrolieetterillä (kieh. p. 60 - 80 eC) mineraaliöljyn poistamiseksi. Jäännös tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml ja 100 ml). Yhdistetyt uutteet 25 kuivattiin (Na2C03), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljynä otsikon mukaista yhdistettä (30 g) riittävän puhtaana käytettäväksi edelleen.
N.m.r.-spektri CDCl3:ssa, 6-arvot: 7,27 (5H,s), 4,12 (2H, q), 4,06 (2H,s), 3,45-3,70 (6H,m), 2,61 (2H,t), 2,25 (3H, 30 s), 1,23 (2H,t).
Seuraavat asetoasetaatit valmistettiin samoin kuin yllä lähtien sopivasta N-substituoidusta 2-aminoetanolista ja etyyli 4-klooriasetoasetaatista, ja käytettiin suoraan, karakterisoimatta: 35 30 81 090 R3NCH2CH2OCH2COCH2C02C2H5, jossa R3 = -CHjPh.
CH2Ph 5 PREPAROINTI 2 2-[2-(N-bentsyyll-N-metyyliamlno)etoksimetyyll] -4-(2-kloo~ rl f enyyl i) -3 -etoksikarbonyyl i - 5 -metokslkarbonyy 1 i - 6 - metyy-11-1,4-dihydropyrldilnin oksalaattisuolan valmistus Menetelmä (a) 10 CH-OOC H . COOC-Hj.
3 \ ^ . 2 5 JU I Λ “3 + o^%h2och2ch2kch, ' CH-Ph CHO 2
Etikkahappo 1 Cl CH^OOC^^^v. COOC-H,.
TY
CH3"^V N^CH2OCH2CH2NCH3 H CH2Ph 25
Etyyli-4- [2-( N-bentsyyli-N-metyyllamino )etoksi] ase-toasetaattia (25 g), 2-klooribentsaldehydiä (11 g), metyy-li-3-aminokrotonaattia (9,1 g), ja etlkkahappoa (5 ml) etanolissa (100 ml) sekoitettiin ja lämmitettiin palautus-30 jäähdyttäen 3,5 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos haihdutettiin sitten kuiviin, ja jäännös jaettiin 2N kloorivety-happoon (200 ml) ja metyleenikloridiin (300 ml). Metylee-nikloridiliuos pestiin kylläisellä natriumkarbonaat-tiliuoksella (200 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja 35 haihdutettiin kuiviin. Eetterissä oleva jäännös käsitel-
II
3i 81090 tiin eetteriin liuotetulla oksaalihappoylimäärällä raa'an tuotteen saostamiseksi. Sakka uudelleenkiteyttiin sitten metanolista ja saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkeana, kiinteänä aineena, (6,5 g), s.p. 181 eC.
5 Analyysi:
Cje^ClNjOg.CjH^ille laskettu: C 59,75 H 5,85 N 4,65 havaittu: C 59,42 H 5,85 N 4,39
Menetelmä (b) 10 COOC H Otsikon I COOC2H5 yhdiste CH-jOOC ph (vapaana 3 „--^ emäksenä) 15 jL + NH^C^ CH---2 CH2OCH2CH2NCH3 3 CH2Ph
Etyyli-4- [ 2 - (N-bentsyyli-N-metyyliamino)etoksi]ase-20 toasetaattia (141 g) ja ammoniumasetaattia (37,3 g) etanolissa (280 ml) lämmitettiin lievästi palautusjäähdyttäen 20 minuuttia. Lisättiin metyyli-2-(2-klooribentsylidiini)-asetoasetaattia (115 g) ja lämmitystä jatkettiin palautus-jäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos haihdutet-25 tiin kuiviin, liuotettiin uudelleen tolueeniin (200 ml) ja uutettiin 2N kloorivetyhapolla (2 x 150 ml). Paksu öljy-mäinen kerros vesifaasissa ja itse vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla (400 ml ja 200 ml), ja yhdistetyt uutteet pestiin kylläisellä natriumkarbonaattiliuosylimääräl-30 lä ja kuivattiin (Na2C03). Metyleenikloridi poistettiin haihduttamalla, ja tolueenissa (+ 20 % petrolia) oleva jäännös suodatettiin keskipaineisen piidioksidikolonnin läpi (T.L.C.laatu, Merck "Kieselgel” [Trade Mark] 60H, 100 g) eluoiden tolueenilla ja 20 % petrolilla (500 ml), ja 35 sitten tolueenilla (1 litra). Yhdistetyt eluaatit haihdu- 32 81 090 tettiin kuiviin, ja saatiin raakaa otsikon mukaista yhdistettä vapaana emäksenä ja öljynä (177 g), riittävän puhtaana t.l.c:llä käytettäväksi seuraavassa hydrausvaihees-sa.
5 Seuraava lähtöaine valmistettiin myös samoin kuin edellä kohdassa (b), lähtien sopivista N-substituoiduista asetoasetaateista ja ammoniumasetaatista, ja käytettiin suoraan, karakterisoimatta:
„ (X
CH OOC 2 H 5
I iC
CH, N CH2OCH2CH NR3 jossa R3 = -CH,Ph 15 3 H CH2Ph 2 PREPAROINTI 3 2- (2-atsldoetoksi) metyyli-4-(2-kloorif enyyli) -3-etokslkar-20 bonyyli- 5 -metokslkarbonyyli - 6 -metyyli-1,4-dihvdropyridiini I COOC-Hc V^1 / 25 T ?H2 CH3OOC\^ ^CH + CH3COONH4 +^cx ^ O CH2OCH2CH2N3 CM^C^0 30 -^ 1 COOC~H(-CH3OOCny/\>^' 2 5 35 CH ^CH 2OCH 2CH 2N 3
J H
li 33 8 1 0 9 0
Liuos, jossa oli 2-atsidoetanolia (160 g) tetrahyd-rofuraanissa (300 ml), lisättiin 40 minuutin aikana suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (114 g, 80-% dispersio öljyssä) tetrahydrofuraanissa (500 ml). Seosta sekoitet-5 tiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, sitten jäähdytettiin jäävedessä, ja käsiteltiin pisaroittain liuoksella, jossa oli etyyli-4-klooriasetoasetaattia (276 g) tetrahydrofuraanissa (250 ml), kahden tunnin ajan. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, laimennettiin etanolilla 10 (150 ml), ja pH säädettiin välille 6 - 7 4M kloorivetyha- polla. Vettä lisättiin riittävästi kiinteän aineen liuottamiseksi, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros haihdutettiin, ja jäännös laimennettiin vedellä (600 ml) ja haihdutettiin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja 15 veteen, ja vesikerros uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, ja saatiin etyyli 4-(2-atsidoetoksi)aseto-asetaattia ruskeana öljynä, jonka osoitettiin g.l.c.:lla olevan 73 %:isesti puhdasta. Tämän raa'an tuotteen ja am-20 moniumasetaatin (92,3 g) seosta etanolissa (600 ml) lämmitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja käsiteltiin metyyli 2-(2-kloori-bentsylideeni)asetoasetaatilla (286,6 g). Seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 5,5 tuntia ja sitten haihdutet-25 tiin. Jäännöstä sekoitettiin metanolin (1,5 1) kanssa 16 tuntia, ja saatu kiinteä aine kerättiin, pestiin kahdesti metanolilla, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin metano-lista, ja saatiin otsikon mukaista yhdistettä (78 g) s.p. 145-146 °C.
30 Analyysi havaittu: C 55,39 H 5,37 N 13,01 laskettu C20H23ClN405:lle: C 55,23 H 5,33 N 12,88 35 34 8 1 0 9 0 PREPAROINNIT 4-6
Seuraavat atsldit valmistettiin samoin kuin preparoinnissa 3, sopivista lähtöaineista: 5
H R
C H ^ OOC'^J^><Cr^C00C 2 H 5
T jT
10 ch^n-^ch2och2ch2n3
H
Valmistus R S.p. Analyysi % 15 o
No ( C) (Teoreettinen su luissa
________C_H__N
4 (f^r01 141 50,88 4,78 11,73 20 (51,18 4,73 11,94) 5 124 59,64 6,11 13,98 (59,99 6,04 13,99)
25 I
6 129- n.m.r. CDC1.,: ssa = Π ] 130 7,14 (5H,m) ; 5,28 (lH,s) ; 30 F 4,80(2H,s); 4,04(2H, q) ; 3,65(4H,m); 3,62(3H, g ) · 2,35 (3H,s); 1,20(3H, _____|_ t) .__ ti 35 35 81 090 PREPAROINTI 7
Etyyli-4-[2 —(ftaali-imido)etoksi]asetoasetaatin valmistus o 5 | N-CHoCHo0H + ClCHoC0CHoC00CHoCH_ 2 2 2 2 2 3 o f}
10 NaH
^ I NCH0CH0OCH„COCH0COOCH_CH- 2 2 2 2 2 3
Natriumhydridiä (57 p-% öljyssä, 66,1 g) sekoitet-15 tiin kuivassa tetrahydrofuraanissa (500 ml) typpiatmosfää-rissä -10 eC lämpötilassa, ja samalla lisättiin N-(2-hyd-roksietyyli)ftaali-imidiä (150 g). Tähän lietteeseen lisättiin -10 °C lämpötilassa liuos, jossa oli etyyli-4-klooriasetoasetaattia (129,3 g) kuivassa tetrahydrofuraa-20 nissa, 1 tunnin aikana. Reaktioseoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sekoitusta jatkettiin 18 tuntia. Tämä seos kaadettiin IN kloorivetyhappoon (800 ml), ja lisättiin etyyliasetaattia (750 ml). Vesipitoinen kerros pestiin etyyliasetaatilla (300 ml) ja orgaaniset 25 liuokset yhdistettiin. Kun tämä oli pesty vedellä (300 ml), etyyliasetaatti haihdutettiin, ja saatiin otsikon mukaista yhdistettä raakana öljynä (243 g), riittävän puhtaana edelleen käytettäväksi.
N.m.r.-spektri CDCl3:ssa, 6-arvot: 7,80 (4H,m), 4,15 (2H, 30 s); 4,10 (2H, q); 3,92 (2H, t); 3,78 (2H, t); 3,49 (2H,s); 1,22 (3H, t).
35 36 8 1 0 9 0 PREPAROINTI 8 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbo-nyyli-6-metyyli-2-(2-ftaali-imidoetoksi)metyyli-l,4-di-hydropyridiinin valmistus 5 (A) 2-[(2-aminoetoksi)metyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-3- etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dl-hydropyridiinistä 10 (il 0 C1 + ΓΠΓ^° CH3°2CV/T' C02CH2CH3
Tl il o ch7^n^ch2och2ch2nh2 1 j ti
_ <X
20 CH302CL^!vn^ C02CH2CH3 CH?OCH2CH2n; [j ^ C 3 H 2 2 2 G> 25 2-[(2-aminoetoksi )metyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-3- etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihyd-ropyridiiniä (2,0 g) ja ftaalihapon anhydridiä (0,73 g) sekoitettiin refluksoituvassa etikkahapossa (20 ml) 2,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen liukenematon osuus kerättiin 30 ja sekoitettiin metanolin kanssa (10 ml). Suodatettaessa saatiin otsikon mukaista valkoista kiinteää yhdistettä (1,0 g), s.p. 146-147 °C.
Analyysi % havaittu: C 62,18 H 5,02 N 5,20 35 laskettu C28H27ClN207:lle: C 62,39 H 5,05 N 5,20
II
37 81 090 (B) Etyyli-4-[2-(ftaali-imldo)etoksi]asetoasetaattia
5 CH^O-C CO-CH.CH
3 2 XCH + + 2 2 O3 ^
CHfSm2 VSl CT2ra2“2"JI^J
CHO ° 10
Ql,
Cl CH CO ,CH „CH ^ 15 I y 2 2 3 0 CH2OCH2CH2N^Jj^j
Cr 20
Etyyli-4-[2-(ftaali-imido)etoksi]asetoasetaattia (200 g) liuotettiin isopropanoliin (1000 ml) ja tähän liuokseen lisättiin 2-klooribentsaldehydiä (88,1 g) ja me- 25 tyyli-3-aminokrotonaattia (72,2 g). Seosta refluksoitiin 21 tuntia, ja sitten metanoli haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etikkahappoon (1000 ml). Yli yön tapahtuneen rakeistuksen jälkeen saostuma kerättiin, pestiin etikkahapolla ja lietettiin sitten metanoliin (300 30 ml). Suodatuksen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä, jonka n.m.r. ja ir osoittivat sen identtiseksi osassa (A) preparoidun yhdisteen kanssa.
35 38 81 090 PREPAROINTI 9 2- ( 2-atsidoetoksl)metyyli-4-(2-kloorifenyyll)-3-etoksi- karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydro-_ pyridiinin valmistus 5 ^C02C2H5 + i j ί"2 CH, NH9 C \
10 ό ί I CH2OCH2CH.,N
CHO
\l/ cl
15 I
C H , O - C c O 9 C „ H
T II
CH3-j\ CH2OCH2CH2N3
H
20 Preparoinnissa 3 kuvatun menetelmän kanssa samalla tavalla annettiin 2-atsidoetanolista valmistetun etyyli-4-(2-atsidoetoksi)asetoasetaatin (46,4 g) reagoida metyyli- 3- aminokrotonaatin (24,8 g) ja 2-klooribentsaldehydin (30,3 g) kanssa metanolissa (150 ml) refluksoiden 18 tun- 25 nin ajan. Sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja saatu kiinteä aine kerättiin, pestiin kahdesti metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (28 g). Tuote voitiin kiteyttää metanolista, asetonista tai etyyliasetaatista. Sitä käytettiin suoraan.
30 PREPAROINTI 10
Etyyli-4-(2-atsldoprop-l-oksi)asetoasetaatin valmistus
(a) CH3CH(Br)CH20H+NaN3-> CH3CH(N3)CH20H
(b) CH3CH(N3)CH2OH + ClCH2COCH2COOC2H5 i) NaH
ii) HC1 * 3 5 CH3CH (N3) CH2OCH2COCH2COOC2H5 li 39 81 090
Seosta, jossa oli 2-bromipropan-l-olia (J.Am. Chem. Soc., 7681, 96, (1974)) (19,75 g) ja natriumatsidia (10,0 g) lämmitettiin höyryhauteella neljä päivää, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja pestiin sitten neljästi 5 eetterillä. Yhdistetyt pesueetterit suodatettiin ja haihdutettiin, ja saatiin 2-atsidopropan-l-olia (12,3 g) kal-peanruskeana öljynä, joka osoittautui g.l.c.:lla 98 %:isesti puhtaaksi.
Liuosta, jossa oli 2-atsidopropan-l-olia (10,1 g) 10 tetrahydrofuraanissa (100 ml) lisättiin kahden minuutin aikana sekoittaen jäällä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (6,6 g, 80-% dispersio öljyssä) tetrahydrofuraanissa (50 ml). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia jäillä Jäähdyttäen, ja käsiteltiin 20 minuutin ajan 15 liuoksella, jossa oli etyyli 4-klooriasetoasetaattia (16,4 g) tetrahydrofuraanissa (150 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja haihdutettiin. Jäännös laimennettiin vedellä, pestiin kahdesti eetterillä, tehtiin happamaksi 2M kloorivetyhapolla, ja uutettiin kolmesti 20 eetteriin. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, ja saatu raaka etyyli-4-(2-atsidoprop-l-ok-si)-asetoasetaatti (20 g) käytettiin suoraan.
Seuraavat ftalimidovälituotteet valmistettiin analogisesti preparoinnin 8(B) kanssa käyttäen sopivia läh-25 töaineita: 40 81 090 ο σ\ oo oo oo vo ^ ** ^ ^ ^ %· Z tn ^
O
>
M
cd m h to m od ^ m
C *·* »·«·**· I
OP (V m -T? *&*? -rr *r *T
G
•H ·γΗ h tn -P cd >i -P tn >i Q) tn
f—I 0) *H
cd P 3 m m G OH tn to 'ί m oi <30)03 -
Enin oo oo σι ot h —- u m m tn m in m
U
O
— O O
o o • m oo dl rH rp
• O 10 I
tn in on <ti <· VO Ί* Γ" I— I—I rp I-t I—( // \\ m in m // \\ ro a a a
\ / CN ffi (N CM CN
\_/ a u O u O
0=\ >° - z u cn n)
pM
rj m in ro (n a K ro a
W -H CN CN a O
U a u u u —
CN O
¢3 CN----- o a o u
X / -H
)-( -H -H P -P
/-\ rp lp O H
/ \ >1 >1 3 >1 «-( 2 a >1 >1 rH >1
\ , G G Mh -p G
\_/ (I) tl) -H i—I Q) ;-( μη μη p > mh
f \ -P ·Ρ -P -P
o ro P P I G P
O a O O ro cl) o o υ o o i mh o r—| a rH lp -p | rp
a X X P -H X
•H -H O rH -H
Ό Ό o > Ό I I rH > | ro ro X -P ro
CN CN CN g CN
H
-P
G
. . *P
o
P
td rH CN ro ·<· dl rH rp rH rp 0) o P ·· a g
II
41 81090
Seuraavassa on kuvattu eräiden lähtöaineina käytettyjen aldehydien valmistus: 2-kloori-3-trifluorlmetyylibentsaldehydin valmistus: 2-kloori-l-trifluorimetyylibentseeniä (54,15 g) 5 liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (500 ml), ja seosta sekoitettiin jäähdyttäen se samalla -68 °C:seen kuivassa typpivirrassa. (Koko reaktio suoritettiin kuivassa typ-pikaasuatmosfäärissä tislatun veden lisäämiseen saakka.) Jäähdytettyyn seokseen lisättiin n-butyyli-litiumia (180 10 ml 1,6 M liuosta heksaanissa) pisaroittain pitäen lämpötila -60 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin sitten -68 °C:ssa 2 tuntia, minkä jälkeen siihen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli dimetyyliformamidia (22 ml) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) pitäen seoksen lämpö-15 tila -60 °C:n alapuolella. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin hitaasti nousta huoneen lämpötilaan yli 17 tunnin aikana, ja sitten lisättiin tislattua vettä (200 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, ja vesifaasit uutettiin eetterillä (100 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet ja orgaaninen 20 faasi pestiin kyllästetyllä suolavedellä, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 61,5 g oranssin väristä öljyä, joka oli raakaa otsikon mukaista yhdistettä.
Tämä öljy lisättiin sitten natriumbisulfiitin vesi-25 liuokseen (65 g 600 ml:ssa tislattua vettä), ja seosta kuumennettiin 60 °C:ssa 0,5 tuntia. Liuos uutettiin mety-leenikloridilla (3 x 100 ml), vesifaasi tehtiin happameksi konsentroidulla rikkihapolla pH-arvoon 1, minkä jälkeen seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 0,5 tuntia. Näin muodostu-30 nut vesiliuos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 200 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 42 g väritöntä kiinteää ainetta, joka kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste, sp. 43-44 °C.
35 Analyysi %: 42 81 090 Löydetty: C 45,9 H 2,0
Laskettu C8H4F3.C10:lle: C 46,1 H 2,0 2,3-dlkloorlbentsaldehydln valmistus: Vastaavalla tavalla kuin edellä kuvattiin, käyttäen lähtöaineena 1,2-dikloori-5 bentseeniä, valmistettiin otsikon mukainen yhdiste, sp.
62 eC.
Analyysi %: Löydetty: C 47,62 H 2,38
Laskettu C7H4Cl20:lle C 48,04 H 2,30 10
II
Claims (11)
- 43 81 090
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinien ja niiden fanna-5 seuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R^OOC '^X^^COOR2
- 10 YT 3 (I> CH2’0'Y'NHR 15 jossa kaavassa Y on -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- tai -CH2C(CH3)2-, R on fenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on itsenäisesti valittu ryhmästä halogeeni, Ci-C^-alkoksi, hydroksi ja trifluorimetyyli, R1 ja R2 ovat kumpikin itse- 20 näisesti C^-C^-alkyylejä, ja R3 on vety tai Cj-C4-alkyyli, tunnettu siitä, että (A) aminoryhmän suojaryhmä poistetaan kaavan (II) mukaisesta aminosuojatusta 1,4-dihydropyridiinistä 25 r1°0<O><0 coor2 ύ jr CH2-0-Y-NR3 ' .30 ® jossa R, R1, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja joko (i) R3 on vety tai Cj-C4-alkyyli ja Q on yksiarvoinen ami-nosuojaryhmä, kuten bentsyyli, jolloin saadaan kaavan (I) 35 mukainen yhdiste, jossa R3 on vety tai C^-C^-alkyyli, tai 44 81090 (ii) R3 on bentsyyli, ja Q on yksiarvoinen aminosuojaryh-mä, kuten bentsyyli, jolloin lisäksi R3' merkityksessä bentsyyli poistetaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, tai (iii) R3’ ja Q yhdessä muo-5 dostavat kaksiarvoisen aminosuojaryhmän, kuten ftaloyylin, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, tai (B) kaavan (III) mukainen atsidiyhdiste,
- 10 HR R1OOC ^T^CT.COOR2 Tl CH^^N^^CH OYN J H 15 jossa R, R1, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on H, ja tämän jälkeen menetelmällä (A) tai (B) saatu 20 kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi reaktiolla myrkyttömän hapon kanssa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1(A) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan 25 (II) mukaista yhdistettä, jossa R, R1, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), R3 on vety, Ci-C^-alkyyli tai bentsyyli ja Q on bentsyyli.
- 3. Patenttivaatimuksen 1(A) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan 30 (HA) mukaista yhdistettä, 1 ^ 2 RxOOC - >< ^ COOR^ YV v^,
- 35 CH3^S^ch2’D_Y'{T j (IIA) <y II 45 81090 jossa R, R1, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin kaavassa (I).
- 4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on 2-kloorifenyyli, R1 5 on CH3, R2 on C2H5, Y on -(CH2)2- ja R3 on H.
- 5. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (HA) iO 1 H \ 2 R00CO</C00R n XX v», CH3 H CH2-0-Y-nV^J (iia) 15 jossa Y on -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- tai -CH2C(CH3)2-, R on fenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on itsenäisesti 20 valittu ryhmästä halogeeni, C1-C4-alkoksi, hydroksi ja tri-fluorimetyyli, ja R1 ja R2 ovat kumpikin riippumattomasti Cj-^-alkyylej ä.
- 6. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (III) 25 H R R1OOC vJi^CT.COOR2 I II (III) CHX^NK^CH-OYN,
- 30. H Δ J jossa Y on -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- tai -CH2C(CH3)2-, R on fenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu 35 yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on itsenäises- 46 81 090 ti valittu ryhmästä halogeeni, C^-C^-alkoksi, hydroksi ja trifluorimetyyli, ja R1 ja R2 ovat kumpikin riippumattomasti Cj-C^-alkyylejä. Il 47 8 1 0 9 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8207180 | 1982-03-11 | ||
| GB8207180 | 1982-03-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830789A0 FI830789A0 (fi) | 1983-03-09 |
| FI830789L FI830789L (fi) | 1983-09-12 |
| FI81090B FI81090B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81090C true FI81090C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=10528947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830789A FI81090C (fi) | 1982-03-11 | 1983-03-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridiner och daervid anvaendbara mellanprodukter. |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4572909A (fi) |
| EP (1) | EP0089167B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58167569A (fi) |
| KR (1) | KR870000809B1 (fi) |
| AT (1) | ATE22884T1 (fi) |
| AU (1) | AU540769B2 (fi) |
| BA (2) | BA97147B1 (fi) |
| BG (1) | BG60658B2 (fi) |
| CA (1) | CA1253865A (fi) |
| CS (3) | CS240954B2 (fi) |
| DD (2) | DD209622A5 (fi) |
| DE (2) | DE19375111I2 (fi) |
| DK (1) | DK161312C (fi) |
| EG (1) | EG16987A (fi) |
| ES (2) | ES8503654A1 (fi) |
| FI (1) | FI81090C (fi) |
| GR (1) | GR77429B (fi) |
| HK (1) | HK16288A (fi) |
| HR (2) | HRP930369B1 (fi) |
| HU (1) | HU187868B (fi) |
| IE (2) | IE54667B1 (fi) |
| IL (1) | IL68091A (fi) |
| KE (1) | KE3778A (fi) |
| LU (1) | LU88332I2 (fi) |
| LV (2) | LV5235A3 (fi) |
| MY (1) | MY101985A (fi) |
| NL (1) | NL930063I2 (fi) |
| NO (3) | NO162818C (fi) |
| NZ (1) | NZ203521A (fi) |
| PL (3) | PL140575B1 (fi) |
| PT (1) | PT76370B (fi) |
| SG (1) | SG98687G (fi) |
| SI (2) | SI8310586A8 (fi) |
| SU (2) | SU1238730A3 (fi) |
| UA (2) | UA7083A1 (fi) |
| YU (2) | YU43541B (fi) |
| ZA (1) | ZA831651B (fi) |
Families Citing this family (183)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL140069B1 (en) * | 1982-12-21 | 1987-03-31 | Pfizer | Method of obtaining new derivatives of dihydropiridine |
| GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
| EP0168841B1 (en) * | 1983-12-19 | 1988-09-28 | Pfizer Limited | Dihydropyridine intermediate |
| JPS60156671A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
| GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GR851819B (fi) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| GB8421039D0 (en) * | 1984-08-17 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| IL77843A (en) * | 1985-02-11 | 1989-07-31 | Syntex Inc | Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0200524A3 (en) * | 1985-05-03 | 1987-06-16 | Pfizer Limited | Dihydropyridine calcium antagonists |
| DE3531498A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3544211A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1204460B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4983740A (en) * | 1986-08-04 | 1991-01-08 | Adir Et Compagnie | Process for 1,4-dihydropyridine compounds |
| FR2649395B1 (fr) * | 1989-07-04 | 1992-11-06 | Adir | Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) i1(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methyli1) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent |
| FR2602231B1 (fr) * | 1986-08-04 | 1988-10-28 | Adir | Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5196410A (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancing compositions |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| JPS63196564A (ja) * | 1987-02-10 | 1988-08-15 | Agency Of Ind Science & Technol | イミドオリゴマ−の製造方法 |
| IT1215381B (it) * | 1987-03-12 | 1990-02-08 | Boehringer Biochemia Srl | Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni |
| GB8709447D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| GB8710493D0 (en) * | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| DE3906406C1 (fi) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
| US5234943A (en) * | 1989-04-13 | 1993-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Fungicidal 3-(2-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-4-cyanopyrrole |
| DE4128132A1 (de) * | 1991-08-24 | 1993-02-25 | Bayer Ag | 3-(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-cyanopyrrol, dessen herstellung und verwendung und neue zwischenprodukte |
| FR2652083B1 (fr) * | 1989-09-20 | 1992-01-24 | Ador Cie | Nouveau procede de separation d'isomeres optiques des derives de la dihydro-1,4 pyridine. |
| US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
| WO1993010779A1 (en) * | 1991-11-26 | 1993-06-10 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine |
| US6057344A (en) | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
| US6162802A (en) * | 1992-03-10 | 2000-12-19 | Papa; Joseph | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor |
| EP1614420A3 (en) * | 1992-11-25 | 2006-04-19 | Sepracor Inc. | Treatment of hypertension, angina and other disorders using (-) amlodipine |
| US5389654A (en) * | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
| SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
| US6221335B1 (en) * | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| MX9706957A (es) | 1995-03-16 | 1997-11-29 | Pfizer | Composicion que contiene amlodipina, o una sal, o felodipina y un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina. |
| NZ280378A (en) * | 1995-11-01 | 1998-04-27 | Apotex Inc | 4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid compounds, preparation, intermediate compounds |
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| ZA9810320B (en) * | 1997-11-14 | 2000-05-11 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel compounds of use for such purpose. |
| ZA9810319B (en) * | 1997-11-14 | 2000-05-11 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines, novel acetal derivatives and the use of the acetal derivatives for the preparation of other 1,4-dihydropyridines. |
| ES2151850B1 (es) * | 1998-10-26 | 2001-08-16 | Esteve Quimica Sa | Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente. |
| OA11950A (en) | 1999-05-27 | 2006-04-13 | Pfizer Prod Inc | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin. |
| HN2000000050A (es) | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
| UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
| CN1091441C (zh) * | 1999-12-04 | 2002-09-25 | 昆明赛诺制药有限公司 | 甲磺酸氨氯地平及其制法和应用 |
| US6521647B2 (en) | 2000-04-04 | 2003-02-18 | Pfizer Inc. | Treatment of renal disorders |
| HUP0300444A3 (en) * | 2000-04-11 | 2007-09-28 | Sankyo Co | Stabilized pharmaceutical compositions containing calcium channel blockers |
| WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2002017913A1 (fr) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Sankyo Company, Limited | Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| CZ20031779A3 (cs) * | 2000-12-29 | 2004-10-13 | Bioorganicsáb@V | Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů |
| GB2371862B (en) * | 2000-12-29 | 2004-07-14 | Bioorg Bv | Reference standards for determining the purity or stability of amlodipine maleate and processes therefor |
| WO2002053540A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist |
| CA2433193C (en) | 2000-12-29 | 2006-01-31 | Pfizer Limited | Amide derivative of amlodipine |
| EA008141B1 (ru) * | 2000-12-29 | 2007-04-27 | Пфайзер Лимитед | Способ получения малеата амлодипина |
| AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| US7335380B2 (en) | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
| MXPA03005882A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
| ES2254495T4 (es) | 2000-12-29 | 2007-06-16 | Pfizer Limited | Hemimaleato de amlodipina. |
| MXPA03005885A (es) * | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Procedimiento para fabricar maleato de amlodipina. |
| WO2002053538A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| KR100374767B1 (ko) * | 2001-03-13 | 2003-03-03 | 한미약품공업 주식회사 | 개선된 암로디핀의 제조 방법 |
| KR100452491B1 (ko) * | 2001-03-29 | 2004-10-12 | 한미약품 주식회사 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
| EP1435954B1 (en) * | 2001-07-06 | 2010-01-13 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGHlLY PUREAMLODIPINE BENZENESULFONATE |
| GB0120808D0 (en) * | 2001-08-28 | 2001-10-17 | Pfizer Ltd | Crystalline material |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| US20030180354A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-09-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amlodipine maleate formulations |
| US20040001886A1 (en) * | 2001-10-17 | 2004-01-01 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
| US6562983B1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-05-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of alkyl 4[2-(phthalimido)ethoxy]-acetoacetate |
| US20070135488A1 (en) * | 2002-04-13 | 2007-06-14 | Chung You S | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof |
| US6699892B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
| KR100462304B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2004-12-17 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100538641B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-12-22 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR20040011751A (ko) * | 2002-07-30 | 2004-02-11 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100496436B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-06-20 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| EA200500234A1 (ru) | 2002-08-19 | 2005-08-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Комбинированная терапия гиперпролиферативных болезней |
| KR100467669B1 (ko) * | 2002-08-21 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| US6784297B2 (en) * | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| CN100420673C (zh) * | 2002-09-11 | 2008-09-24 | 韩林制药株式会社 | S-(-)-氨氯地平烟酸盐及其制备方法 |
| KR100596369B1 (ko) | 2002-09-19 | 2006-07-03 | 씨제이 주식회사 | 결정형의 암로디핀 유기산염 |
| AU2003253460A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-08 | Cj Corporation | Crystalline organic acid salt of amlodipine |
| US20040072879A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) |
| AU2002368531A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof |
| DE10335027A1 (de) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
| WO2004067003A1 (ja) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Sankyo Company, Limited | 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 |
| WO2004091614A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilized amlodipine maleate formations |
| US20060135506A1 (en) * | 2003-04-22 | 2006-06-22 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
| WO2004093816A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent |
| GB2415696B (en) * | 2003-04-25 | 2007-06-20 | Cipla Ltd | Process for preparing amlodipine mesylate monohydrate |
| WO2004103960A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US7923467B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-04-12 | Ranbaxy Laboratories, Inc. | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors |
| GB2419529B (en) * | 2003-07-17 | 2008-01-09 | Cotherix Inc | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| CH697952B1 (de) * | 2003-07-25 | 2009-03-31 | Siegfried Generics Int Ag | Verfahren zur Reinigung der freien Amlodipinbase. |
| WO2005023769A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Cipla Limited | Process for the preparation of amlodipine salts |
| TW200519091A (en) * | 2003-09-10 | 2005-06-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| KR100841409B1 (ko) * | 2003-12-16 | 2008-06-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| US20060035940A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-02-16 | Sepracor Inc. | (S)-Amlodipine malate |
| US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| WO2006003672A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of pure amlodipine |
| US20060147520A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-07-06 | Curtis Ruegg | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| EA013053B1 (ru) * | 2004-11-05 | 2010-02-26 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Двуслойная таблетка, содержащая телмисартан и амлодипин |
| ES2328384T3 (es) * | 2004-11-23 | 2009-11-12 | Warner-Lambert Company Llc | Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia. |
| WO2006070248A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine |
| WO2006085208A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril |
| KR101384841B1 (ko) * | 2005-06-27 | 2014-04-15 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를함유한 약학 제제 |
| AU2006264407B2 (en) * | 2005-07-04 | 2012-08-30 | Ramu Krishnan | Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof |
| ES2265781B1 (es) * | 2005-08-04 | 2007-12-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de besilato de amlodipina. |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP1951253A2 (en) * | 2005-10-26 | 2008-08-06 | Cotherix, Inc. | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| WO2007054896A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| CL2007000667A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-03-14 | Ranbaxi Lab Ltd | Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e |
| US20070260065A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Vijayabhaskar Bolugoddu | Process for preparing amlodipine |
| CL2007002044A1 (es) * | 2006-07-14 | 2008-06-13 | Ranbaxy Lab Ltd | Polimorfo cristalino de la sal hemicalcica del acido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de la diabetes, enf |
| WO2008023869A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
| TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
| US20080096863A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor |
| CN101167724B (zh) * | 2006-10-25 | 2012-08-22 | 北京华安佛医药研究中心有限公司 | 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途 |
| KR100830003B1 (ko) | 2006-10-31 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| ES2382009T3 (es) | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
| TWI384986B (zh) * | 2007-01-17 | 2013-02-11 | Lg Life Sciences Ltd | 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物 |
| CN101230035B (zh) * | 2007-03-23 | 2010-11-03 | 浙江尖峰药业有限公司 | 门冬氨酸氨氯地平系列盐及其制备方法和其组合物、制剂以及片剂 |
| EP1975167A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-01 | Esteve Quimica, S.A. | Acetone solvate of phthaloyl amlodipine |
| WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| US20090062352A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched amlodipine |
| WO2009032286A2 (en) | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-calcium channel blocker conjugates |
| PE20091156A1 (es) * | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
| AU2008344891A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-09 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan |
| JP5554699B2 (ja) | 2008-03-13 | 2014-07-23 | 第一三共株式会社 | オルメサルタンメドキソミルを含む製剤の溶出性の改善 |
| CN101560181B (zh) * | 2008-04-16 | 2013-02-27 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种氨氯地平游离碱的制备方法 |
| CN101367759B (zh) * | 2008-10-06 | 2011-03-16 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法 |
| JP2010100562A (ja) * | 2008-10-23 | 2010-05-06 | Daito Kk | アムロジピン製造中間体の精製方法 |
| BRPI0925100A2 (pt) | 2009-06-02 | 2016-07-19 | Dow Global Technologies Llc | forma de dosagem osmótica e processo para preparar uma forma de dosagem osmótica |
| WO2011071995A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Case Western Reserve University | Compounds and methods of treating ocular disorders |
| WO2011117876A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Fdc Limited | An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof |
| IT1400309B1 (it) * | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| WO2011149438A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Mahmut Bilgic | Combination of antihypertensive agents |
| EP2575757A1 (en) | 2010-06-03 | 2013-04-10 | Mahmut Bilgic | Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| EP2632438A1 (en) | 2010-10-27 | 2013-09-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine |
| TR201100152A2 (tr) | 2011-01-06 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Amlodipin içeren efervesan bileşimler. |
| CN102070516A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备氨氯地平的方法 |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| MX341450B (es) | 2011-04-12 | 2016-08-19 | Boryung Pharm | Composicion farmaceutica antihipertensiva. |
| AU2012303683B2 (en) | 2011-08-26 | 2016-09-08 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorders |
| CN102382041B (zh) * | 2011-12-02 | 2016-01-20 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种马来酸氨氯地平的制备方法 |
| PL236001B1 (pl) | 2012-12-21 | 2020-11-30 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| CN103044314A (zh) * | 2013-01-06 | 2013-04-17 | 先声药业有限公司 | 马来酸氨氯地平的制备方法 |
| JP5952748B2 (ja) * | 2013-01-25 | 2016-07-13 | 東和薬品株式会社 | フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法 |
| US20150374713A1 (en) | 2013-02-08 | 2015-12-31 | Wockhardt Limited | Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof |
| BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
| EP3025711B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for preventing or treating hypertension |
| CN104262237A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-01-07 | 常州瑞明药业有限公司 | 氨氯地平自由碱的合成方法 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CN104529877A (zh) * | 2015-01-22 | 2015-04-22 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 氨氯地平-癸酸离子液体及其制备方法和用途 |
| CZ2015687A3 (cs) | 2015-10-02 | 2017-04-12 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu |
| US20180303811A1 (en) | 2015-10-23 | 2018-10-25 | Ftf Pharma Private Limited | Oral solution of dihydropyridine derivatives |
| JP6934859B2 (ja) | 2016-03-24 | 2021-09-15 | 第一三共株式会社 | 腎疾患の治療のための医薬 |
| US20200316029A1 (en) | 2016-05-30 | 2020-10-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine |
| US10695329B2 (en) | 2016-10-07 | 2020-06-30 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Amlodipine formulations |
| US10350171B2 (en) | 2017-07-06 | 2019-07-16 | Dexcel Ltd. | Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same |
| CN112334134A (zh) | 2018-04-11 | 2021-02-05 | 希沃盖特制药公司 | 氨氯地平制剂 |
| JP7470646B2 (ja) | 2018-06-14 | 2024-04-18 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | コルチコステロイド医薬組成物を用いて喘息の症状を治療および予防するための方法 |
| AU2019285170A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-01-28 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition |
| MA54261A (fr) | 2019-01-18 | 2022-04-27 | Astrazeneca Ab | Inhibiteurs de pcsk9 et leurs procédés d'utilisation |
| WO2020234348A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Société des Produits Nestlé S.A. | Dietary butyrate |
| GB2595203A (en) | 2020-03-03 | 2021-11-24 | Alkaloid Ad Skopje | Formulation |
| GB202102575D0 (en) | 2021-02-23 | 2021-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Fixed-dose pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| JPS5547656A (en) * | 1978-09-29 | 1980-04-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| DE3739854A1 (de) * | 1987-11-25 | 1989-06-08 | Philips Patentverwaltung | Verfahren zur herstellung von titandioxid-pulver |
-
1983
- 1983-02-23 DK DK081383A patent/DK161312C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 PL PL1983250767A patent/PL140575B1/pl unknown
- 1983-03-03 PL PL1983240854A patent/PL140278B1/pl unknown
- 1983-03-03 CS CS831499A patent/CS240954B2/cs unknown
- 1983-03-03 PL PL1983255811A patent/PL141830B1/pl unknown
- 1983-03-04 SU SU833571949A patent/SU1238730A3/ru active
- 1983-03-04 HU HU83759A patent/HU187868B/hu unknown
- 1983-03-04 UA UA3571949A patent/UA7083A1/uk unknown
- 1983-03-04 UA UA3675004A patent/UA7082A1/uk unknown
- 1983-03-08 AT AT83301227T patent/ATE22884T1/de active
- 1983-03-08 DE DE1993175111 patent/DE19375111I2/de active Active
- 1983-03-08 DE DE8383301227T patent/DE3366920D1/de not_active Expired
- 1983-03-08 GR GR70728A patent/GR77429B/el unknown
- 1983-03-08 KR KR1019830000935A patent/KR870000809B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-08 ES ES520389A patent/ES8503654A1/es not_active Expired
- 1983-03-08 EP EP83301227A patent/EP0089167B1/en not_active Expired
- 1983-03-09 FI FI830789A patent/FI81090C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-09 IL IL68091A patent/IL68091A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-09 CA CA000423148A patent/CA1253865A/en not_active Expired
- 1983-03-09 NZ NZ203521A patent/NZ203521A/en unknown
- 1983-03-09 EG EG163/83A patent/EG16987A/xx active
- 1983-03-10 ZA ZA831651A patent/ZA831651B/xx unknown
- 1983-03-10 DD DD83248690A patent/DD209622A5/de unknown
- 1983-03-10 IE IE520/83A patent/IE54667B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-10 DD DD83264890A patent/DD218887A5/de unknown
- 1983-03-10 AU AU12351/83A patent/AU540769B2/en not_active Expired
- 1983-03-10 YU YU586/83A patent/YU43541B/xx unknown
- 1983-03-10 PT PT76370A patent/PT76370B/pt unknown
- 1983-03-10 SI SI8310586A patent/SI8310586A8/sl unknown
- 1983-03-10 NO NO830847A patent/NO162818C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-03-10 IE IE3092/86A patent/IE54765B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 JP JP58040534A patent/JPS58167569A/ja active Granted
- 1983-10-14 ES ES526459A patent/ES526459A0/es active Granted
- 1983-12-14 SU SU833675004A patent/SU1227110A3/ru active
-
1984
- 1984-02-03 US US06/576,982 patent/US4572909A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-06 CS CS841592A patent/CS240998B2/cs unknown
-
1985
- 1985-09-10 SI SI8511419A patent/SI8511419A8/sl unknown
- 1985-09-10 YU YU1419/85A patent/YU43417B/xx unknown
-
1986
- 1986-11-06 NO NO864435A patent/NO170275C/no not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-08-14 MY MYPI87001340A patent/MY101985A/en unknown
- 1987-10-08 KE KE3778A patent/KE3778A/xx unknown
- 1987-11-05 SG SG986/87A patent/SG98687G/en unknown
-
1988
- 1988-03-03 HK HK162/88A patent/HK16288A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-31 CS CS914188A patent/CS418891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-03-17 BG BG96079A patent/BG60658B2/xx unknown
-
1993
- 1993-03-16 HR HR930369A patent/HRP930369B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-16 HR HR930370A patent/HRP930370B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-11 NL NL930063C patent/NL930063I2/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88332C patent/LU88332I2/fr unknown
- 1993-06-28 LV LV930667A patent/LV5235A3/xx unknown
- 1993-06-28 LV LV930666A patent/LV5236A3/xx unknown
-
1994
- 1994-11-02 NO NO1994020C patent/NO1994020I1/no unknown
-
1997
- 1997-03-28 BA BA970147A patent/BA97147B1/bs active Active
-
1998
- 1998-03-04 BA BA980207A patent/BA98207B1/bs active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81090C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridiner och daervid anvaendbara mellanprodukter. | |
| US4711899A (en) | 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives | |
| WO1998056787A1 (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| CS228917B2 (en) | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| JPH0780853B2 (ja) | ヒドロキシキノロン誘導体 | |
| US4539322A (en) | Dihydropyridine derivatives and their use in treating heart conditions and hypertension | |
| US4894460A (en) | Basic esters exhibiting an antagonistic activity to calcium, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| US5591757A (en) | Dihydropyridine composition | |
| JPH06128230A (ja) | ２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン抗腫瘍剤 | |
| EA005825B1 (ru) | Производные аминоалкоксибензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции | |
| JP2002507988A (ja) | 化合物 | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05331135A (ja) | 新規なナフタミド誘導体と、その合成方法と、その治療分野への応用 | |
| JPH04234346A (ja) | カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS6270359A (ja) | ２−置換−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| US4983606A (en) | Pharmaceutically-active phthalazine compounds | |
| EP0245919B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| KR100355973B1 (ko) | 페닐-치환1,4-디히드로피리딘 | |
| CS225004B1 (en) | The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline | |
| JPH02138257A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| EP0242950B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L22 Extension date: 20040308 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER CORPORATION |