PL140278B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine Download PDFInfo
- Publication number
- PL140278B1 PL140278B1 PL1983240854A PL24085483A PL140278B1 PL 140278 B1 PL140278 B1 PL 140278B1 PL 1983240854 A PL1983240854 A PL 1983240854A PL 24085483 A PL24085483 A PL 24085483A PL 140278 B1 PL140278 B1 PL 140278B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- general formula
- benzyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 claims 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N (Z)-2-aminobutenoic acid Chemical class C\C=C(/N)C(O)=O PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUOURUUCRHADD-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCOCCOC(=O)CC(C)=O JKUOURUUCRHADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001171 adenosinetriphosphoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GRKXKNLRBZVLSN-UHFFFAOYSA-N methylamino acetate Chemical compound CNOC(C)=O GRKXKNLRBZVLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Registering, Tensioning, Guiding Webs, And Rollers Therefor (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydy- ny. Nowe pochodne 1,4-dwuwodoropirydyny okreslone sa ogólnym wzorem 1, w którym Y ozna¬ cza grupe -/CK2/2-, -/CH2/3-, -CK2CH/CH3A lub -CH2C/CH3/2-, R oznacza grupe arylowa lub heteroaryIowa, R i R niezaleznie od siebie oznaczaja grupe C1-CZf alkilowa lub 2-iceto- ksyetylowa, a R" oznacza atom wodoru, grupe 0,-C^ alkilowa, 2-/^-0^ alkoksy/etylowa, cy¬ klop ropylornetyIowa, benzylowa lub grupe o wzorze -/.CH2/mCOR , w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, C1-CZf alkoksylowa lub grupe o wzorze -NR5R6, w którym Fr i R oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe C^-Cy alkilowa, i sposobem wedlug wynalazku moga byc wytwarzane równiez w postaci farmaceutycznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasami, znajdujacych zastosowanie jako zwiazki o dziala¬ niu przeciw skurczo- naczyn wiencowych i o dzialaniu przeciwnadcisnieniowym.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, zawierajace jedno lub wiecej centrów asymetrii, istnieja w postaci jednej lub wiekszej liczby par enancjomerów i pary tych enancjomerów lub po¬ szczególne izomery mozna rozdzielic metodami fizycznymi, np# na drodze krystalizacji frakcyjnej tych zwiazków w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli, albo na drodze chromatografii zwiazków w postaci wolnych zasad. Sposób wedlug wynalazku obejmuje zarówno rozdzielanie par enancjomerów jak i wytwarzanie ich mieszanin, takich jak mieszaniny ra- cemiczne lub jak optycznie czynne postacie izomeryczne d- i 1-.Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi zwiazków o ogólnym wzorze 1 z kwa¬ sami sa sole utworzone z kwasów tworzacych nietoksyczne sole addycyjne z kwasami zawiera¬ jacymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siar¬ czany, fosforany lub kwasne fosforany, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytryniany i sole glukonowe. Korzystnymi solami sa maleiniany. Stosowane w opisie okres¬ lenie Mgrupa arylowa" obejmuje np. fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma pod¬ stawnikami, takimi jak grupa nitrowa, atom chlorowca, grupa C^-C^ alkilowa, Ca-^l alko¬ ksylowa, grupa hydroksylowa, trójfluorometyIowa i grupa cyjanowa. Obejmuje on takze grupe2 140 278 1- i 2-naftylowa. Stosowane w opisie okreslenie "grupa heteroarylowa" obejmuje np. ben- zofuranyl, benzotienyl, pirydyl, ewentualnie podstawiony grupa metylowa lub cyjanowa, chinolil, benzoksazolil, benzotiazolil, furyl, pirymidynyl, tiazolil, 2,1,3-benzoksadia- zolil-4 i tienyl ewentualnie jednopodstawiony atomem chlorowca lub grupa C^-C^ alkilowa.Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu* Grupy C~- i C^-alkilowe i alkoksylowe moga miec lancuch prosty lub rozgaleziony. Ko¬ rzystnie R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, benzylowa, 2-metoksylowa, grupe -CHgCOOCH,, -CHgCOOC^ct -CH2C0NH2» -CH2C0NHCH, lub 2H2C00H, zwiaszcza atom w^doru lub grupe metylowa.Podstawnik R korzystnie oznacza grupe 2-chlorofenylowa, 2-fluorofenylowa, 2-metoksyfeny- lowa, 3-chlorofenylowa, 2-chloro-3-hydroksyfenylowa, 2-chloro-6-fluorofenylowa, niepod- stawiona grupe fenylowa lub 2,3-dwuchlorofenylowa. Podstawnik R korzystnie oznacza gru¬ pe metylowa. Podstawnik R korzystnie oznacza grupe etylowa. Podstawnik Y korzystnie oz¬ nacza grupe -/CH2/2- lub -Ch^CH/CH,/^.Symbol "mn korzystnie oznacza liczbe 1. Szczególnie korzystnie R oznacza grupe 2-chlo¬ rofenylowa, a Y oznacza grupe -/CHP/P-. Szczególnie korzystnymi zwiazkami o ogólnym wz<^ 1 2 rze 1 sa te, w których ,R oznacza grupe 2-chlorofenylowa, R oznacza grupe metylowa, R oznacza grupe etylowa, R* oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Y oznacza grupe -/CH2/2-.Zwiazki wywarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja przechodzenie wapnia do ko¬ mórek i dlatego sa zdolne do opóznienia lut zapobiegania skurczowi naczyn wiencowych mie¬ snia sercowego,1 co jak sie sadzi, jest pcwcncv/ane akumulacja wapnia wewnatrz komórek w warunkach choroby niedokrwiennej. Nadmierny doplyv: wapnia przy niedokrwieniu moze wy¬ wierac dodatkowe niekorzystne dzialania, które poglebiaja niedokrwienie miesnia sercowe¬ go. Naleza do nich mniej efektywne zuzywanie tlenu do wytwarzania kwasu adenozynotrójfos¬ forowego, aktywowanie utleniania mitochondrialnego kwasu tluszczowego i ewentualnie przy¬ spieszanie obumierania komórek. Tak wiec, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne do leczenia lub zapobiegania wielu chorobom, takim jak dusznica bolesna, ^rytmie serca, ataki serca i przerost miesnia sercowego. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja takze dzialanie rozszerzajace naczynia, gdyz moga one hamowac naplyw wapnia z komórek tkanki naczyniowej i dlatego sa przydatne jako srodki przeciwnadcisnieniowe i do leczenia chorób naczyn wiencowych. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa drogorzedowymi ami¬ nami, a sposób ich wytwarzania wedlug wynalazku polega na usunieciu grupy benzylowej ochraniajacej grupe aminowa z odpowiedniej dwuwodoropirydyny.Sposób wedlug wynalazku przedstawiono na schemacie 1, we wzorach 1 i 2 wystepujacych 12 3 w schemacie 1, R, R , R , R i Y maja wyzej podane znaczenie. Usuniecia grupy benzylowej dokonuje sie korzystnie przez uwodornienie, stosujac np. pallad na weglu aktywnym, w wa¬ runkach kwasnych, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w metanolu. Y/arunki kwa¬ sne korzystnie uzyskuje sie, stosujac zwiazek o ogólnym wzorze 2 w postaci soli addycyj¬ nej z organicznym kwasem, np. soli szczawianowej lub octanowej. typowy sposób postepowania polegajacy na usuwaniu grupy benzylowej przebiega nastepu¬ jaco. Zwiazek o wzorze 2 w postaci soli szczawianowej w metanolu dodaje sie do zawiesiny % wstepnie uwodornionego palladu na weglu aktywnym w metanolu i calosc miesza sie w ciagu do 18 godzin, np. w ciagu nocy, pcc cisnieniem 3^,738.10 Pa i w temperaturze pokojowej. Jesli to konieczne, zapewnia sie ogrzewanie dc temperatury okolo 60°C. Nastep¬ nie wyodrebnia sie produkt, który oczyszcza sie w znany sposób. Gdy w zwiazku o wzorze 2 ft5 oznacza grupe benzylowa, to uwodornianie prowadzone w opisanych wyzej warunkach po¬ woduje zwykle usuniecie tylko jednej z grup benzylowych. W celu usuniecia pozostalej gru¬ py benzylowej mozna nastepnie prov;adzic dalsze uwodornianie otrzymanego produktu jedno- benzylowego, w opisanych wyzej warunkach, na swiezym katalizatorze.Wiele ze zwiazków vyjsciowych o wzorze 2, opisano w opisie europejskiego zgloszenia patentowego opublikowanym pod nr 006067^. Zwykle N-benzylowe wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie nastepujaco:140 278 3 a) zwiazki o wzorze 2 mozna wytwarzac w syntezie Kantzscha, przedstawionej na sche- 1 2 "3 macie 2. We wzorach 2, 3 i 4, R, R , R , Fr i Y maja wyzej podane znaczenie. W typowym sposobie postepowania, ketoester o wzorze 4 i aldehyd ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w ^^^ alkanolu, takim jak etanol, w ciagu okolo 15 minut, po czym dodaje sie aminokrotonian o ogólnym wzorze 3. Alternatywnie, aminokrotonian o ogólnym wzorze 3, ketoester o ogólnym wzorze 4 i aldehyd mozna ogrzewac razem w rozpuszczalniku. Korzystnie dodaje sie niewielka ilosc nizszego kwasu alkanokarboksylowego, takiego jak kwas octowy, w celu zobojetnienia roz¬ tworu. Otrzymany roztwór mozna nastepnie ogrzewac w temperaturze 60-130°G, korzystnie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, az do calkowitego .zakonczenia reakcji, zwla¬ szcza w ciagu 24 godzin lub mniej. Produkt o wzorze 2 wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób.Ketoestry o wzorze 4 sa albo zwiazkami znanymi, albo moga byc otrzymane sposobami analogicznymi do sposobów znanych, takich jak zilustrowane w przykladach, które w zasa¬ dzie odpowiadaja metodzie opisanej przez Troostwijka i Kelloga, J.C.S.Chem.Comm., 1977, str. 932. Podobnie, aminokrotoniany o ogólnym wzorze 3 oraz stosowane aldehydy sa albo zwiazkami znanymi, albo moga byc wytwarzane w znany sposób. b) zwiazki o wzorze 2 mozna równiez wytwarzac w sposób przedstawiony na schemacie 3. 12^ V,Te wzorach 2, 5 i 6 R, R , R , r i Y maja wyzej poiar.s znaczenie. Krotonian o wzorze 5 wytwarza, sie zwykle in situ w reakcji odpowiedniego acetooctanu o ogólnym wzorze ^ z oc¬ tanem amonu, przez ogrzewanie v; odpowiednia rozpuszczalniku organicznym, np. w C^-C^ al¬ kanolu, takim jak etanol, v warunkach wrzenia pod chlodnica zv:rotna, w ciagu np. jednej godziny. Krotonian o wzorze 5 poddaje sie nastepnie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, zwy¬ kle przez ogrzewanie w rozpuszczalniku w ciagu do ckclo 5 godzin w temperaturze 50-*30°C, np. w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Produkt o wzorze 2 wyodrebnia sie i oczy¬ szcza w znany sposób. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 sa albo zwiazkami znanymi lub moga byc wytwarzane sposobami analogicznymi do znanych, patrz np. Can.J.Chem., 1967, 45, 1001.Niektóre zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w znany sposób z innych zwiazków o wzo¬ rze 1, np. jak przedstawiono na schemacie 4. Wezyk we wzorach 9 i 10 oznacza nie ulegaja- ce reakcji ugrupowanie pierscienia pirydyny, a R, R , R , R i R~, wystepujace we wzorach 7, 8, 9 i 10 w schemacie 4 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek c wzorze e otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 7 pod dzialaniem reagenta o wzorze Hal./CH2/ COO/C^-C^ alkil/, w któ¬ rym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a m ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasa¬ dy. Otrzymany zwiazek o wzorze 8 mozna przeksztalcic w pochodna kwasowa o wzorze 9 na drodze hydrolizy, prowadzonej na przyklad w obecnosci NaOH, albo w pochodna aminowa o wzorze 10.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do hamowania przechodzenia wapnia do komórek przedsta¬ wiono na podstawie ich skutecznosci zmniejszenia in vitro reakcji wyizolowanej tkanki serca na wzrost stezenia jonów wapnia. Próbe prowadzi sie na spiralnie wycietych paskach aorty szczura, których jeden koniec mocuje sie trwale, a drugi koniec laczy sie z prze¬ twornikiem sily. Tkanke zanurza sie w kapieli z roztworu soli fizjologicznej zawierajacym jony potasu w stezeniu 45 mllinolarnym a nie zawierajacym wapnia. Do kapieli dodaje sie pipeta chlorek wapnia tak, aby uzyskac 2 milimolame koncowe stezenie Jonów wapnia. Reje¬ struje sie zmiane naprezenia tkanki, powodowana stezeniem jonów wapnia. Kapiel usuwa sie i zastepuje swiezym roztworem soli fizjologicznej, a: po 45 minutach powtarza' sie próbe, w obecnosci w roztworze soli poszczególnych badanych zwiazków. Rejestruje sie stezenie badanych zwiazków, potrzebne do zmniejszenia reakcji o 50 %.Oceniano takze dzialanie przeciwnadcisnieniowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku po ich podaniu doustnym, mierzac spadek cisnienia u szczurów ze spontanicznym nadcisnieniem lub u psów z nadcisnieniem nerkowym. Dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do doustnego podawania ludziom w celach leczenia lub zapobiegania chorobom serca i nadcisnienia wynosi 2-50 mg dziennie dla przecietnego doroslego pacjenta140 278 Numer przy¬ kladu XV 'H? -CH2C0NHGK3 Tabel Temperatura topnienia 123-124 a 3 Wyniki analizy elementarnej (Wartosci teoretyczne w nawiasach) C K N 57,80 6,55 8,73 (57,56 6,30 8,76) J Przyklad XVI. Wytwarzanie pólwodzianu kwasu N-/2-^-/2-chlorofenylo/-3-eto- ksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1 f4-dwjwodoropirydylo-27metoksyj etylo/amino- octowego (wzór 27, schemat 8). Roztwór 2,40 g N-/2-/"r4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbo- nylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-27 netoksy? etylo/aminooctanu me¬ tylu (wzór 26) w 80 ml dioksanu traktuje sie 10 ml 1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej a nastepnie odparowuje.Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii jonowymiennej /Eio-Rad AG 50 W-X8, (znak towarowy), 200-400 mesh, postac kationowa, 40 g^/eluujac poczatkowo dioksanem a nastepnie 2 % roztworem pirydyny w wodzie. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 0,56 g tytulowego zwiazku w postaci pólwodzianu, o temperaturze topnienia 140-150°C (z roz¬ kladem). v.Vniki analizy elementarnej, :. Dla C22H2^Cl!:2C7*1/2 K-? Obliczono: C - 55,52, H - 5,93, "" :: - r,eS Znaleziono:. C - 55,52, K - 5,95, :: - 5,9?.Przyklad X7TI. YJytwarzanie 4-^-/N-benzylo-I^metylcaminc/etcksj^ acetoccta- r.u etylu (wzór 3C, schemat 9). V' 100 ml suchego czterowodorofurar.u (TH?) miesza sie w atmo¬ sferze azotu 8 g wodorku sodu (60 % wagowo w oleju), dodajac powoli 17 g 2-/N-ber.zylo-r*-me- tyloaminc/etanolu (wzór 29). Ciepla mieszanine miesza sie 1 godzine, nastepnie utrzymuje w temperaturze 20° na lazni wodnej, wkraplajac do niej w ciagu 3,5 godziny 16,5 g roztworu 4-chloroacetooctariU etylu (wzór 29) w 100 ml suchego THF. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, nastepnie chlodzi dodatkiem niewielkiej ilcs- ci etanolu i wylewa na mieszanine 100 g lodu i 30 ml stezonego kwasu solnego. Usuwa sie THF przez odparowanie, a pozostalosc przemywa eterem- naftowym (c temperaturze wrzenia 60 - 8C°C) w celu usuniecia nieorganicznego oleju. Pozostalosc alkalizuje sie stalym wegla¬ nem sodu i ekstrahuje octanem etylu (porcje 200 ml i 100 ni). Polaczone ekstrakty suszy sie (Na2C0,), saczy i odparowuje, otrzymujac 30 g tytulowego zwiazku w postaci oleju, wystar¬ czajaco czystego do dalszego uzycia. Widmo NKR w CDC1,, wartosci flT: 7,27 (5K, s), 4,12 (2H, q), 4,06 (2H, s), 3,45 - 3,70 (6K, m), 2,61 (2H, t), 2,25 (3K, s), 1,23 (3K, t).Postepujac podobnie jak opisano wyzej, wychodzac z odpowiedniegc N-podstawionego 2-ami- noetanolu i 4-chloroacetooctanu etylu, wytwarza sie acetooctan o wzorze R^NyCKpCgHc/CH^CHp 0CK2C0CH2C02C2K5, w którym Fr oznacza grupe -CT^C^He lub -Cr^Ch^CCH^, stosowany dalej bez¬ posrednio bez okreslania wlasciwosci.Przyklad XVIII-. Wytwarzanie soli szczawianowej 2-{2-fN-benzylo-N-metyloamino/ etoksymetylQ7-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodo- ropirydyny (wzór 11).Metoda (a) (Schemat 10) V 100 ml etanolu miesza sie 25 g 4-y2-/N-benzylo-N-metyloaminó/etoks27acetooctanu ety¬ lu (wzór 31), 11 g 2-chlorobenzaldehycu (wzór 32), 9,1 g 3-aminokrotcnianu metylu (wzór 30) i 5 ml kwasu octowego i ogrzewa w ciagu 3,5 godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna. Ochlodzona mieszanine reakcyjna odparowuje sie nastepnie dc sucha a pozostalosc roz¬ dziela pomiedzy 200 ml 2 N kwasu solnego i 300 ml chlorku metylenu. Roztwór w chlorku me¬ tylenu przemywa sie 200 ml nasyconego roztworu weglanu sodu, suszy (KgSO^), saczy i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc traktuje sie w eterze nadmiarem kwasu szczawiowego rozpuszczo¬ nego w eterze w celu wytracenia surowego produktu. Osad krystalizuje sie z metanolu, otrzy¬ mujac 6,5 g tytulowego zwiazku w postaci bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 181°C. Wyniki analizy elementarnej. Dla C28H33C1N205 * C2H2°4140 278 7 Obliczono: C - 59,75, H - 5,85, N - 4,65, Znaleziono: C - 59,42, H - 5,85, N - 4,39.Metoda (b) (Schemat 11) V ciagu 20 minut ogrzewa sie lagodnie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w 2SC ml etanolu 141 g 4-/2-/N-benzylo-N-metyloamino/etoks^acetooctan etylu i 37,3 g oc¬ tanu amonu. Dodaje sie 115 g 2-/2-chlorobenzylidyno/acetooctanu metylu i kontynuuje ogrze¬ wanie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Ochlodzona mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml toluenu i ekstrahuje 2 K kwasem solnym (2 porcje po 150 ml). Warstwe gestego oleju w fazie wodnej i sama faze wodna ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (porcja 400 ml i 200 ml) a polaczone ekstrakty przemywa sie nadmiarem roztworu nasyconego weglanu sodu i suszy (MgSO^). Usuwa sie chlo¬ rek metylenu przez odparowanie, a pozostalosc saczy sie w toluenie z dodatkiem 20 % eteru naftowego przez sredniocisnieniowa kolumne zelu krzemionkowego /l.L.C. grade, Merck "Kieselgel" (znak towarowy), 60 H, 100 gj, stosujac do eluowania toluen z 20 % dodatkiem eteru naftowego (500 ml) a nastepnie toluen (1 litr). Polaczone eluaty odparowuje sie do sucha, otrzymujac 177 g surowego zwiazku tytulowego w postaci wolnej zasady, jako olej, wystarczajaco oczyszczony metoda chromatografii cienkowarstwowej, aby nadawal sie do uzy¬ cia w dalszym etapie uwodornienia. Postepujac jak opisano wyzej i wychodzac z odpowiednich ?T-pccstawicnych acetocctanów i octanu amonuf wytwarza sie zwiazki o-wzorze Ir, w którym R- c-.^cza grupe -CH^H^ lub grupe -CKgCHgOCH,, stosowane dal?: bezposrednie =ez okreslania i ch wia sc i v;occ i .Dane dotyczace aktywnosci Mizej podane stezenia molowe zwiazków, potrzebne do zmniejszenia o 50 - reakcji w opi¬ sanej poprzednio próbie (wartosci IC^) 1 M - 1 gramomol/litr). Im mniejsze jest to steze¬ nie, tyr. wieksza aktywnosc zwiazku, to znaczy najaktywniejsze sa zwiazki wytworzone w przykladach I, IX, XI, XII, XXII, XXIII i XXIV.Wartosci IC^ I Zwiazek wytworzony w przykladzie, numer I II III IV V VI VII VIII IX X XIV .XV J~50 3,2 x 10"9 M 3,2 x 10"6 X 2 x 10~8 V. 6,3 x 10"S K 4 x 10"8 M 2 x 10~7 K 1,3 x 10"8 y x 10"8 y 3,2 x 10"9 Y. 2,5 x 10~8 V. 4 x io"9 y 292 x 10"8y | Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którys Y oznacza grupe -/CH2/2-, -/CK2/3-t -CH2CK/CH3/- lub -CH2C/CK3/2-, R oznacza grupe arylowa lub heteroarylowa, R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe ^--4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, a R5 oznacza atom wodoru, grupe C^-C^ alkilowa, 2-/0.-^ alkoksy/ etylowa, cyklopropylometyIowa lub benzylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze z pochodnej 1,4-dwuwodoropirydyny z ochroniona grupa aminowa o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R , R3 i Y maja wyzej poda¬ ne znaczenie, usuwa sie grupe benzylowa ochraniajaca grupe aminowa i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1 poddaja sie reakcji z nietoksycznym kwasem.8 140 278 2. Sposób wedlug zastrz. 19 znamienny tym, ze grupe benzylowa usuwa sie przez traktowanie wodoren zwiazku o wzorze 2, 3. Sposób wedlug zastrz. 29 znamienny ty a, ze reakcje prowadzi sie w obe¬ cnosci katalizatora palladowego w warunkach kwasnych. 4# Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1f w którym Y oznacza grupe -/G^/j-t -/CHg/j-t -CHgCH/CKj/- lub -CHgC/CHj/g-t R oznacza gru¬ pe arylowa lub heteroarylówa, R i Ir niezaleznie od siebie oznaczaja grupe Cj-C^ alkilowa lub 2-aetoksyetylowa, a R* oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC0R » w którym » oznacza liczbe 1,2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, C^-C^ alkoksylowa lub grupe o wzorze -ITCrR , w którym R5 i Fr oznaczaja niezaleznie od siebie aton wodorj lub grupe C^-C^ alkilowa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze z pochodnej 1,4-dwuwodoropirydyny z ochroniona grupa aminowa o ogólnym wzorze 2, w którym Rf R , R2, r i Y maja wyzej podane znaczenie usuwa sie grupe benzylowa ochra¬ niajaca grupe aminowa, i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe 0 wzorze -/^^COO/C^-C^ alkil/, w którym n oznacza liczbe 1,2 lub 3, przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza grupe o wzorze -/CH-A^COOR lub -/CKg/gjCONR^Rr, w których to wzorach n, R' i R maja wyzej podane znaczenie, poddajac go hydrolizie lub reakcji z ajsina o wzorze '?.'? N~: i ev:-?r.tualr.i:: zviaz?k o ogólny*, wzrrze 1 poddaje sie reakcji z ni etoksycznyr kwaser. • . Sposób wedlug zastrz. 4, zna .t. len n y t y rr., *<= .^rjpr: benzylowa usuwa siq przez traktowanie wodorez zwiazku o wzorze 2. f. Spcscb wedlug zastrz, 5, znamienny ty ~.f ze ."eakcje prowadzi sie v; obecnosci katalizatora palladowego w warunkach kwz.cr.ych.140 278 RHDOCy^/COOR2 CHjN^ CHf-O-Y-NHR3 3 H z Wzon H R _ H R RtiOC V P00R2 RttC V/C00R2 II hi CH^pCH2O-Y-NR3 CH3 h CH^O-Y-NHR3 h-zórz CHLC6HS Wari Schemat 1 RtOCx M /COOR2 C + RCH0+ CH2 H3C NH2 I Cf^-O-Y-NR3 "*** ' CH^eHs H R h/zcr4 RtJXNN/COOR2 h^^^zO-y-^-R3 Wzór2 CH^gHs Schemat Z140 278 er CNI O \ 6 lcvj / O Ki Cvi + cr-o // €140 278 C00CH2CH3 h2/Pd CH3 HCHpCHpH^CH3 ft/zór 11 £^£^5 Civ .- CH3 NiCHpCH^HgNHCH^ H Schemat 5 H R CH30X xCc00CH2C H3 CH3" JJ CHpCH^NHR3 Wzór 13140 278 F Wzór 14 och3 T ftzór 15 Wzór 16 OH Cl Cl ci Wzór 19 CH300C CH ,-ci C[ BrCH^COOCHa OX2Hs K2PO3 CH2pCHpHzNH2 11zer 20 COOC^g CHpCHpH^IHCHzPCOCHj nzór2! Schemat 6140 278 H zH.CH^)CH^H2NHCH2COOC2Hj Wzór 23 Cl COOCzHs CHpCHpHIW^H^ONHi Ulór 24 Schemat /-jAO 278 CHAC CH3A /¦Yza- 25 Cl 000C2H5 CHpCHzCH^CHjCOOCHs WzcY 26 S^Cl chpxyVcooc2H5 CHg^nchyxi-y:H2NHChyxoH Wzór 27 Schemat 8140 278 C^H^CH^-ClCHgOOCHpD^^ ^L Wzór 28 — CHjl]JCH^HpCH^XI^DpAH5- CH2C6H5 L ° * Wzór 30 Schemat 9 GH^OC; /H ^ COOC;% £. «¦ + CH2 a C00C2HS HjOCHjCHgNC^ Wzór 11 CH^Hs Schemat 10140 278 CH + Gl-K OOOzHs H X ^ CH300C\TXXXXX2HS Wtór 11 CHjCeH, Schemat f1 CH^DXCVC00C2H5 II II ,3 H CH2Ph Wzór 35 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL
Claims (2)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którys Y oznacza grupe -/CH2/2-, -/CK2/3-t -CH2CK/CH3/- lub -CH2C/CK3/2-, R oznacza grupe arylowa lub heteroarylowa, R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe ^--4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, a R5 oznacza atom wodoru, grupe C^-C^ alkilowa, 2-/0.-^ alkoksy/ etylowa, cyklopropylometyIowa lub benzylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze z pochodnej 1,4-dwuwodoropirydyny z ochroniona grupa aminowa o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R , R3 i Y maja wyzej poda¬ ne znaczenie, usuwa sie grupe benzylowa ochraniajaca grupe aminowa i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1 poddaja sie reakcji z nietoksycznym kwasem.8 140 278 2. Sposób wedlug zastrz. 19 znamienny tym, ze grupe benzylowa usuwa sie przez traktowanie wodoren zwiazku o wzorze 2, 3. Sposób wedlug zastrz. 29 znamienny ty a, ze reakcje prowadzi sie w obe¬ cnosci katalizatora palladowego w warunkach kwasnych. 4. # Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1f w którym Y oznacza grupe -/G^/j-t -/CHg/j-t -CHgCH/CKj/- lub -CHgC/CHj/g-t R oznacza gru¬ pe arylowa lub heteroarylówa, R i Ir niezaleznie od siebie oznaczaja grupe Cj-C^ alkilowa lub 2-aetoksyetylowa, a R* oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC0R » w którym » oznacza liczbe 1,2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, C^-C^ alkoksylowa lub grupe o wzorze -ITCrR , w którym R5 i Fr oznaczaja niezaleznie od siebie aton wodorj lub grupe C^-C^ alkilowa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze z pochodnej 1,4-dwuwodoropirydyny z ochroniona grupa aminowa o ogólnym wzorze 2, w którym Rf R , R2, r i Y maja wyzej podane znaczenie usuwa sie grupe benzylowa ochra¬ niajaca grupe aminowa, i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe 0 wzorze -/^^COO/C^-C^ alkil/, w którym n oznacza liczbe 1,2 lub 3, przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza grupe o wzorze -/CH-A^COOR lub -/CKg/gjCONR^Rr, w których to wzorach n, R' i R maja wyzej podane znaczenie, poddajac go hydrolizie lub reakcji z ajsina o wzorze '?.'? N~: i ev:-?r.tualr.i:: zviaz?k o ogólny*, wzrrze 1 poddaje sie reakcji z ni etoksycznyr kwaser. • 5. Sposób wedlug zastrz. 4, zna .t. len n y t y rr., *<= .^rjpr: benzylowa usuwa siq przez traktowanie wodorez zwiazku o wzorze
- 2. f. Spcscb wedlug zastrz, 5, znamienny ty ~.f ze ."eakcje prowadzi sie v; obecnosci katalizatora palladowego w warunkach kwz.cr.ych.140 278 RHDOCy^/COOR2 CHjN^ CHf-O-Y-NHR3 3 H z Wzon H R _ H R RtiOC V P00R2 RttC V/C00R2 II hi CH^pCH2O-Y-NR3 CH3 h CH^O-Y-NHR3 h-zórz CHLC6HS Wari Schemat 1 RtOCx M /COOR2 C + RCH0+ CH2 H3C NH2 I Cf^-O-Y-NR3 " PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8207180 | 1982-03-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL240854A1 PL240854A1 (en) | 1985-04-09 |
PL140278B1 true PL140278B1 (en) | 1987-04-30 |
Family
ID=10528947
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1983240854A PL140278B1 (en) | 1982-03-11 | 1983-03-03 | Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine |
PL1983250767A PL140575B1 (en) | 1982-03-11 | 1983-03-03 | Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine |
PL1983255811A PL141830B1 (en) | 1982-03-11 | 1983-03-03 | Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1983250767A PL140575B1 (en) | 1982-03-11 | 1983-03-03 | Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine |
PL1983255811A PL141830B1 (en) | 1982-03-11 | 1983-03-03 | Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4572909A (pl) |
EP (1) | EP0089167B1 (pl) |
JP (1) | JPS58167569A (pl) |
KR (1) | KR870000809B1 (pl) |
AT (1) | ATE22884T1 (pl) |
AU (1) | AU540769B2 (pl) |
BA (2) | BA97147B1 (pl) |
BG (1) | BG60658B2 (pl) |
CA (1) | CA1253865A (pl) |
CS (3) | CS240954B2 (pl) |
DD (2) | DD209622A5 (pl) |
DE (2) | DE3366920D1 (pl) |
DK (1) | DK161312C (pl) |
EG (1) | EG16987A (pl) |
ES (2) | ES520389A0 (pl) |
FI (1) | FI81090C (pl) |
GR (1) | GR77429B (pl) |
HK (1) | HK16288A (pl) |
HR (2) | HRP930370B1 (pl) |
HU (1) | HU187868B (pl) |
IE (2) | IE54765B1 (pl) |
IL (1) | IL68091A (pl) |
KE (1) | KE3778A (pl) |
LU (1) | LU88332I2 (pl) |
LV (2) | LV5235A3 (pl) |
MY (1) | MY101985A (pl) |
NL (1) | NL930063I2 (pl) |
NO (3) | NO162818C (pl) |
NZ (1) | NZ203521A (pl) |
PL (3) | PL140278B1 (pl) |
PT (1) | PT76370B (pl) |
SG (1) | SG98687G (pl) |
SI (2) | SI8310586A8 (pl) |
SU (2) | SU1238730A3 (pl) |
UA (2) | UA7083A1 (pl) |
YU (2) | YU43541B (pl) |
ZA (1) | ZA831651B (pl) |
Families Citing this family (183)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL140573B1 (en) * | 1982-12-21 | 1987-05-30 | Pfizer | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives |
GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
EP0168841B1 (en) * | 1983-12-19 | 1988-09-28 | Pfizer Limited | Dihydropyridine intermediate |
JPS60156671A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GR851819B (pl) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
GB8421039D0 (en) * | 1984-08-17 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
IL77843A (en) * | 1985-02-11 | 1989-07-31 | Syntex Inc | Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL78642A0 (en) * | 1985-05-03 | 1986-08-31 | Pfizer | Dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them |
DE3531498A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
DE3544211A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
IT1204460B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
FR2602231B1 (fr) * | 1986-08-04 | 1988-10-28 | Adir | Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2649395B1 (fr) * | 1989-07-04 | 1992-11-06 | Adir | Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) i1(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methyli1) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent |
US4983740A (en) * | 1986-08-04 | 1991-01-08 | Adir Et Compagnie | Process for 1,4-dihydropyridine compounds |
US5196410A (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancing compositions |
IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
JPS63196564A (ja) * | 1987-02-10 | 1988-08-15 | Agency Of Ind Science & Technol | イミドオリゴマ−の製造方法 |
IT1215381B (it) * | 1987-03-12 | 1990-02-08 | Boehringer Biochemia Srl | Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni |
GB8709447D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
GB8710493D0 (en) * | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
DE3906406C1 (pl) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
DE4128132A1 (de) * | 1991-08-24 | 1993-02-25 | Bayer Ag | 3-(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-cyanopyrrol, dessen herstellung und verwendung und neue zwischenprodukte |
US5234943A (en) * | 1989-04-13 | 1993-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Fungicidal 3-(2-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-4-cyanopyrrole |
FR2652083B1 (fr) * | 1989-09-20 | 1992-01-24 | Ador Cie | Nouveau procede de separation d'isomeres optiques des derives de la dihydro-1,4 pyridine. |
US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
CA2124445A1 (en) * | 1991-11-26 | 1993-06-10 | James W. Young | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine |
US6057344A (en) | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
US6162802A (en) * | 1992-03-10 | 2000-12-19 | Papa; Joseph | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor |
EP1614420A3 (en) * | 1992-11-25 | 2006-04-19 | Sepracor Inc. | Treatment of hypertension, angina and other disorders using (-) amlodipine |
SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
US5389654A (en) * | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
US6221335B1 (en) * | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
MX9706957A (es) | 1995-03-16 | 1997-11-29 | Pfizer | Composicion que contiene amlodipina, o una sal, o felodipina y un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina. |
NZ280378A (en) * | 1995-11-01 | 1998-04-27 | Apotex Inc | 4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid compounds, preparation, intermediate compounds |
HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
ZA9810320B (en) * | 1997-11-14 | 2000-05-11 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel compounds of use for such purpose. |
ZA9810319B (en) * | 1997-11-14 | 2000-05-11 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines, novel acetal derivatives and the use of the acetal derivatives for the preparation of other 1,4-dihydropyridines. |
ES2151850B1 (es) * | 1998-10-26 | 2001-08-16 | Esteve Quimica Sa | Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente. |
CZ20014229A3 (cs) | 1999-05-27 | 2003-01-15 | Pfizer Products Inc. | Společná proléčiva amlodipinu a atorvastatinu |
HN2000000050A (es) | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
CN1091441C (zh) * | 1999-12-04 | 2002-09-25 | 昆明赛诺制药有限公司 | 甲磺酸氨氯地平及其制法和应用 |
US6521647B2 (en) | 2000-04-04 | 2003-02-18 | Pfizer Inc. | Treatment of renal disorders |
EP1285655B1 (en) * | 2000-04-11 | 2007-05-30 | Sankyo Company, Limited | Stabilized pharmaceutical compositions containing the calcium channel blocker azelnidipine |
AU2001284413A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-13 | Sankyo Company Limited | Medicinal compositions for preventing or treating heart failure |
US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
GEP20063946B (en) * | 2000-12-29 | 2006-10-25 | Pfizer Ltd | Process for making amlodipine maleate |
ATE315026T1 (de) | 2000-12-29 | 2006-02-15 | Pfizer Ltd | Amlodipin-hemimaleat |
CA2433284A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate |
US7335380B2 (en) | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
CA2433191A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist |
MXPA03005882A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
BR0116554A (pt) | 2000-12-29 | 2004-02-03 | Pfizer Ltd | Composto, composição farmacêutica para o tratamento da angina ou hipertensão, processo, processo para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão, composição do ingrediente farmaceuticamente ativo e composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão |
CZ20031779A3 (cs) * | 2000-12-29 | 2004-10-13 | Bioorganicsáb@V | Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů |
MXPA03005885A (es) * | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Procedimiento para fabricar maleato de amlodipina. |
US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
KR100374767B1 (ko) * | 2001-03-13 | 2003-03-03 | 한미약품공업 주식회사 | 개선된 암로디핀의 제조 방법 |
KR100452491B1 (ko) * | 2001-03-29 | 2004-10-12 | 한미약품 주식회사 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
EP1435954B1 (en) | 2001-07-06 | 2010-01-13 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGHlLY PUREAMLODIPINE BENZENESULFONATE |
GB0120808D0 (en) * | 2001-08-28 | 2001-10-17 | Pfizer Ltd | Crystalline material |
US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
US20030180354A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-09-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amlodipine maleate formulations |
US20040001886A1 (en) * | 2001-10-17 | 2004-01-01 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
US6562983B1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-05-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of alkyl 4[2-(phthalimido)ethoxy]-acetoacetate |
US20070135488A1 (en) * | 2002-04-13 | 2007-06-14 | Chung You S | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof |
US6699892B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
KR100538641B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-12-22 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
KR100462304B1 (ko) | 2002-07-30 | 2004-12-17 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
KR20040011751A (ko) * | 2002-07-30 | 2004-02-11 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
KR100496436B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-06-20 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
ES2362998T3 (es) | 2002-08-19 | 2011-07-18 | Pfizer Inc. | Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas. |
KR100467669B1 (ko) | 2002-08-21 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
US6784297B2 (en) * | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
JP4319148B2 (ja) * | 2002-09-11 | 2009-08-26 | ハンリム ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | S−(−)−アムロジピンニコチネート及びその製造方法 |
KR100596369B1 (ko) | 2002-09-19 | 2006-07-03 | 씨제이 주식회사 | 결정형의 암로디핀 유기산염 |
AU2003253460A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-08 | Cj Corporation | Crystalline organic acid salt of amlodipine |
US20040072879A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) |
WO2004058711A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof |
DE10335027A1 (de) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
EP1604664A4 (en) * | 2003-01-31 | 2006-12-27 | Sankyo Co | MEDICAMENT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ARTERIOSCLEROSIS AND BLOOD HIGH PRESSURE |
WO2004091614A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilized amlodipine maleate formations |
WO2004093813A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
WO2004093816A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent |
WO2004096770A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Cipla Limited | Process for preparing almodipine mesylate monohydrate |
EP1636183A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-22 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
GEP20084406B (en) * | 2003-05-30 | 2008-06-25 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
GB2419529B (en) * | 2003-07-17 | 2008-01-09 | Cotherix Inc | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
CH697952B1 (de) * | 2003-07-25 | 2009-03-31 | Siegfried Generics Int Ag | Verfahren zur Reinigung der freien Amlodipinbase. |
WO2005023769A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Cipla Limited | Process for the preparation of amlodipine salts |
WO2005025507A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Phamaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
KR100841409B1 (ko) | 2003-12-16 | 2008-06-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 |
US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
US20060035940A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-02-16 | Sepracor Inc. | (S)-Amlodipine malate |
US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
WO2006003672A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of pure amlodipine |
US20060147520A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-07-06 | Curtis Ruegg | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
ES2452019T5 (es) * | 2004-11-05 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino |
AU2005308575A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
US20080305158A1 (en) * | 2004-12-28 | 2008-12-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine |
WO2006085208A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril |
ES2404939T3 (es) * | 2005-06-27 | 2013-05-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Preparación farmacéutica que contiene un antagonista del receptor de la angiotensina II y un bloqueador de los canales de calcio |
WO2007004236A2 (en) | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Ramu Krishnan | Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof |
ES2265781B1 (es) * | 2005-08-04 | 2007-12-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de besilato de amlodipina. |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
EP2111863B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension |
EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
US20070260065A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Vijayabhaskar Bolugoddu | Process for preparing amlodipine |
CN101494980A (zh) * | 2006-07-14 | 2009-07-29 | 兰贝克赛实验室有限公司 | HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用 |
WO2008023869A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
TWI399223B (zh) | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
US20080096863A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor |
CN101167724B (zh) * | 2006-10-25 | 2012-08-22 | 北京华安佛医药研究中心有限公司 | 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途 |
KR100830003B1 (ko) | 2006-10-31 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 s-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 |
US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
CL2008000070A1 (es) * | 2007-01-17 | 2008-07-25 | Lg Life Sciences Ltd | Monosal del acido maleico (3-[({1-[(2-amino-9h-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 lambda 5-fosfanon-1-il-pivalato; composicion farmaceutica que comprende a dicha monosal; y uso para el tratamiento del virus h |
CN101230035B (zh) * | 2007-03-23 | 2010-11-03 | 浙江尖峰药业有限公司 | 门冬氨酸氨氯地平系列盐及其制备方法和其组合物、制剂以及片剂 |
EP1975167A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-01 | Esteve Quimica, S.A. | Acetone solvate of phthaloyl amlodipine |
US20080249141A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
US20090062352A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched amlodipine |
WO2009032286A2 (en) | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-calcium channel blocker conjugates |
UY31531A1 (es) * | 2007-12-17 | 2009-08-03 | Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr) | |
MX2010007281A (es) * | 2007-12-31 | 2010-10-05 | Lupin Ltd | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y valsartan. |
JP5554699B2 (ja) | 2008-03-13 | 2014-07-23 | 第一三共株式会社 | オルメサルタンメドキソミルを含む製剤の溶出性の改善 |
CN101560181B (zh) * | 2008-04-16 | 2013-02-27 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种氨氯地平游离碱的制备方法 |
CN101367759B (zh) * | 2008-10-06 | 2011-03-16 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法 |
JP2010100562A (ja) * | 2008-10-23 | 2010-05-06 | Daito Kk | アムロジピン製造中間体の精製方法 |
BRPI0925100A2 (pt) | 2009-06-02 | 2016-07-19 | Dow Global Technologies Llc | forma de dosagem osmótica e processo para preparar uma forma de dosagem osmótica |
EP2509596B1 (en) | 2009-12-08 | 2019-08-28 | Case Western Reserve University | Gamma aminoacids for treating ocular disorders |
WO2011117876A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Fdc Limited | An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof |
IT1400309B1 (it) * | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
EP2575808A1 (en) | 2010-05-28 | 2013-04-10 | Mahmut Bilgic | Combination of antihypertensive agents |
EP2575757A1 (en) | 2010-06-03 | 2013-04-10 | Mahmut Bilgic | Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin |
WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
WO2012055941A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Krka,Tovarna Zdravil, D. D., Novo Mesto | Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine |
TR201100152A2 (tr) | 2011-01-06 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Amlodipin içeren efervesan bileşimler. |
CN102070516A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备氨氯地平的方法 |
WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
UA110244C2 (en) | 2011-04-12 | 2015-12-10 | Boryung Pharm | Antihypertensive pharmaceutical composition |
MX2014002163A (es) | 2011-08-26 | 2014-09-25 | Wockhardt Ltd | Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares. |
CN102382041B (zh) * | 2011-12-02 | 2016-01-20 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种马来酸氨氯地平的制备方法 |
PL236001B1 (pl) | 2012-12-21 | 2020-11-30 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję |
CN103044314A (zh) * | 2013-01-06 | 2013-04-17 | 先声药业有限公司 | 马来酸氨氯地平的制备方法 |
JP5952748B2 (ja) * | 2013-01-25 | 2016-07-13 | 東和薬品株式会社 | フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法 |
US20150374713A1 (en) | 2013-02-08 | 2015-12-31 | Wockhardt Limited | Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof |
AU2014255381A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-10-08 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
JP6422868B2 (ja) | 2013-07-23 | 2018-11-14 | 第一三共株式会社 | 高血圧症の予防又は治療のための医薬 |
CN104262237A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-01-07 | 常州瑞明药业有限公司 | 氨氯地平自由碱的合成方法 |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
CN104529877A (zh) * | 2015-01-22 | 2015-04-22 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 氨氯地平-癸酸离子液体及其制备方法和用途 |
CZ2015687A3 (cs) | 2015-10-02 | 2017-04-12 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu |
WO2017068532A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Ftf Pharma Private Limited | Oral solution of dihydropyridine derivatives |
KR20180123021A (ko) | 2016-03-24 | 2018-11-14 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 신질환의 치료를 위한 의약 |
EP3463309B1 (en) | 2016-05-30 | 2020-06-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine |
CA3038989A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Amlodipine formulations |
US10350171B2 (en) | 2017-07-06 | 2019-07-16 | Dexcel Ltd. | Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same |
CN112334134A (zh) | 2018-04-11 | 2021-02-05 | 希沃盖特制药公司 | 氨氯地平制剂 |
CA3103616A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition |
AU2019287541A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-01-21 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition |
MX2021008533A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
US20220218647A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-07-14 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Dietary butyrate |
GB2595203A (en) | 2020-03-03 | 2021-11-24 | Alkaloid Ad Skopje | Formulation |
GB202102575D0 (en) | 2021-02-23 | 2021-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Fixed-dose pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
JPS5547656A (en) * | 1978-09-29 | 1980-04-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative |
SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
DE3739854A1 (de) * | 1987-11-25 | 1989-06-08 | Philips Patentverwaltung | Verfahren zur herstellung von titandioxid-pulver |
-
1983
- 1983-02-23 DK DK081383A patent/DK161312C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 CS CS831499A patent/CS240954B2/cs unknown
- 1983-03-03 PL PL1983240854A patent/PL140278B1/pl unknown
- 1983-03-03 PL PL1983250767A patent/PL140575B1/pl unknown
- 1983-03-03 PL PL1983255811A patent/PL141830B1/pl unknown
- 1983-03-04 UA UA3571949A patent/UA7083A1/uk unknown
- 1983-03-04 SU SU833571949A patent/SU1238730A3/ru active
- 1983-03-04 HU HU83759A patent/HU187868B/hu unknown
- 1983-03-04 UA UA3675004A patent/UA7082A1/uk unknown
- 1983-03-08 DE DE8383301227T patent/DE3366920D1/de not_active Expired
- 1983-03-08 AT AT83301227T patent/ATE22884T1/de active
- 1983-03-08 GR GR70728A patent/GR77429B/el unknown
- 1983-03-08 DE DE1993175111 patent/DE19375111I2/de active Active
- 1983-03-08 ES ES520389A patent/ES520389A0/es active Granted
- 1983-03-08 KR KR1019830000935A patent/KR870000809B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-08 EP EP83301227A patent/EP0089167B1/en not_active Expired
- 1983-03-09 NZ NZ203521A patent/NZ203521A/en unknown
- 1983-03-09 IL IL68091A patent/IL68091A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-09 CA CA000423148A patent/CA1253865A/en not_active Expired
- 1983-03-09 FI FI830789A patent/FI81090C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-09 EG EG163/83A patent/EG16987A/xx active
- 1983-03-10 PT PT76370A patent/PT76370B/pt unknown
- 1983-03-10 DD DD83248690A patent/DD209622A5/de unknown
- 1983-03-10 ZA ZA831651A patent/ZA831651B/xx unknown
- 1983-03-10 IE IE3092/86A patent/IE54765B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-10 DD DD83264890A patent/DD218887A5/de unknown
- 1983-03-10 AU AU12351/83A patent/AU540769B2/en not_active Expired
- 1983-03-10 SI SI8310586A patent/SI8310586A8/sl unknown
- 1983-03-10 YU YU586/83A patent/YU43541B/xx unknown
- 1983-03-10 NO NO830847A patent/NO162818C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-03-10 IE IE520/83A patent/IE54667B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 JP JP58040534A patent/JPS58167569A/ja active Granted
- 1983-10-14 ES ES526459A patent/ES526459A0/es active Granted
- 1983-12-14 SU SU833675004A patent/SU1227110A3/ru active
-
1984
- 1984-02-03 US US06/576,982 patent/US4572909A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-06 CS CS841592A patent/CS240998B2/cs unknown
-
1985
- 1985-09-10 SI SI8511419A patent/SI8511419A8/sl unknown
- 1985-09-10 YU YU1419/85A patent/YU43417B/xx unknown
-
1986
- 1986-11-06 NO NO864435A patent/NO170275C/no not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-08-14 MY MYPI87001340A patent/MY101985A/en unknown
- 1987-10-08 KE KE3778A patent/KE3778A/xx unknown
- 1987-11-05 SG SG986/87A patent/SG98687G/en unknown
-
1988
- 1988-03-03 HK HK162/88A patent/HK16288A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-31 CS CS914188A patent/CS418891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-03-17 BG BG96079A patent/BG60658B2/xx unknown
-
1993
- 1993-03-16 HR HR930370A patent/HRP930370B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-16 HR HR930369A patent/HRP930369B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-11 NL NL930063C patent/NL930063I2/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88332C patent/LU88332I2/fr unknown
- 1993-06-28 LV LV930667A patent/LV5235A3/xx unknown
- 1993-06-28 LV LV930666A patent/LV5236A3/xx unknown
-
1994
- 1994-11-02 NO NO1994020C patent/NO1994020I1/no unknown
-
1997
- 1997-03-28 BA BA970147A patent/BA97147B1/bs active Active
-
1998
- 1998-03-04 BA BA980207A patent/BA98207B1/bs active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL140278B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
EP0060674B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4929636A (en) | Positive inotrophic benzothiazole and benzothiophene compositions and method of use therefor | |
CA1200241A (en) | Pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro- benzo¬g|quinoline derivatives | |
LT3305B (en) | Hydroxyquinolone derivatives | |
JPH08501559A (ja) | セロトニン受容体剤 | |
EP0249950B1 (en) | Aromatic compounds | |
KR870000904B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
CA1175825A (en) | Antihypertensive derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
FI82928B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva inden- och naftalenderivat. | |
NZ200878A (en) | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such | |
DK158950B (da) | Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse | |
US5071858A (en) | Antipsychotic benzothiopyranylamines | |
US4176183A (en) | Novel naphthyridines | |
US4366157A (en) | Novel polycyclic indole derivatives | |
US4436740A (en) | 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines | |
EP1125940B1 (fr) | Dérivés d'acides aryle ou hétéroaryle quinolinylphosphoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US4957930A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
US4252956A (en) | Derivatives of 1,4-dihydropyridine-3-carbothiol acids | |
US4550117A (en) | 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines, derivatives thereof, having anti-hypertensive activity | |
JP2001500151A (ja) | ベラパミル誘導体製造のための新規中間体 | |
JPS58213761A (ja) | キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、5−ヒドロキシトリプタミン拮抗作用を有する医薬品 | |
JPS6034547B2 (ja) | 2−アリルアミノメチル−5−フエニルオキサゾ−ル類および薬剤として許容されうるその酸付加塩 |