PL140278B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine Download PDF

Info

Publication number
PL140278B1
PL140278B1 PL1983240854A PL24085483A PL140278B1 PL 140278 B1 PL140278 B1 PL 140278B1 PL 1983240854 A PL1983240854 A PL 1983240854A PL 24085483 A PL24085483 A PL 24085483A PL 140278 B1 PL140278 B1 PL 140278B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
general formula
benzyl
compound
Prior art date
Application number
PL1983240854A
Other languages
English (en)
Other versions
PL240854A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10528947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL140278(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL240854A1 publication Critical patent/PL240854A1/xx
Publication of PL140278B1 publication Critical patent/PL140278B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydy- ny. Nowe pochodne 1,4-dwuwodoropirydyny okreslone sa ogólnym wzorem 1, w którym Y ozna¬ cza grupe -/CK2/2-, -/CH2/3-, -CK2CH/CH3A lub -CH2C/CH3/2-, R oznacza grupe arylowa lub heteroaryIowa, R i R niezaleznie od siebie oznaczaja grupe C1-CZf alkilowa lub 2-iceto- ksyetylowa, a R" oznacza atom wodoru, grupe 0,-C^ alkilowa, 2-/^-0^ alkoksy/etylowa, cy¬ klop ropylornetyIowa, benzylowa lub grupe o wzorze -/.CH2/mCOR , w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, C1-CZf alkoksylowa lub grupe o wzorze -NR5R6, w którym Fr i R oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe C^-Cy alkilowa, i sposobem wedlug wynalazku moga byc wytwarzane równiez w postaci farmaceutycznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasami, znajdujacych zastosowanie jako zwiazki o dziala¬ niu przeciw skurczo- naczyn wiencowych i o dzialaniu przeciwnadcisnieniowym.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, zawierajace jedno lub wiecej centrów asymetrii, istnieja w postaci jednej lub wiekszej liczby par enancjomerów i pary tych enancjomerów lub po¬ szczególne izomery mozna rozdzielic metodami fizycznymi, np# na drodze krystalizacji frakcyjnej tych zwiazków w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli, albo na drodze chromatografii zwiazków w postaci wolnych zasad. Sposób wedlug wynalazku obejmuje zarówno rozdzielanie par enancjomerów jak i wytwarzanie ich mieszanin, takich jak mieszaniny ra- cemiczne lub jak optycznie czynne postacie izomeryczne d- i 1-.Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi zwiazków o ogólnym wzorze 1 z kwa¬ sami sa sole utworzone z kwasów tworzacych nietoksyczne sole addycyjne z kwasami zawiera¬ jacymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siar¬ czany, fosforany lub kwasne fosforany, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytryniany i sole glukonowe. Korzystnymi solami sa maleiniany. Stosowane w opisie okres¬ lenie Mgrupa arylowa" obejmuje np. fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma pod¬ stawnikami, takimi jak grupa nitrowa, atom chlorowca, grupa C^-C^ alkilowa, Ca-^l alko¬ ksylowa, grupa hydroksylowa, trójfluorometyIowa i grupa cyjanowa. Obejmuje on takze grupe2 140 278 1- i 2-naftylowa. Stosowane w opisie okreslenie "grupa heteroarylowa" obejmuje np. ben- zofuranyl, benzotienyl, pirydyl, ewentualnie podstawiony grupa metylowa lub cyjanowa, chinolil, benzoksazolil, benzotiazolil, furyl, pirymidynyl, tiazolil, 2,1,3-benzoksadia- zolil-4 i tienyl ewentualnie jednopodstawiony atomem chlorowca lub grupa C^-C^ alkilowa.Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu* Grupy C~- i C^-alkilowe i alkoksylowe moga miec lancuch prosty lub rozgaleziony. Ko¬ rzystnie R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, benzylowa, 2-metoksylowa, grupe -CHgCOOCH,, -CHgCOOC^ct -CH2C0NH2» -CH2C0NHCH, lub 2H2C00H, zwiaszcza atom w^doru lub grupe metylowa.Podstawnik R korzystnie oznacza grupe 2-chlorofenylowa, 2-fluorofenylowa, 2-metoksyfeny- lowa, 3-chlorofenylowa, 2-chloro-3-hydroksyfenylowa, 2-chloro-6-fluorofenylowa, niepod- stawiona grupe fenylowa lub 2,3-dwuchlorofenylowa. Podstawnik R korzystnie oznacza gru¬ pe metylowa. Podstawnik R korzystnie oznacza grupe etylowa. Podstawnik Y korzystnie oz¬ nacza grupe -/CH2/2- lub -Ch^CH/CH,/^.Symbol "mn korzystnie oznacza liczbe 1. Szczególnie korzystnie R oznacza grupe 2-chlo¬ rofenylowa, a Y oznacza grupe -/CHP/P-. Szczególnie korzystnymi zwiazkami o ogólnym wz<^ 1 2 rze 1 sa te, w których ,R oznacza grupe 2-chlorofenylowa, R oznacza grupe metylowa, R oznacza grupe etylowa, R* oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Y oznacza grupe -/CH2/2-.Zwiazki wywarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja przechodzenie wapnia do ko¬ mórek i dlatego sa zdolne do opóznienia lut zapobiegania skurczowi naczyn wiencowych mie¬ snia sercowego,1 co jak sie sadzi, jest pcwcncv/ane akumulacja wapnia wewnatrz komórek w warunkach choroby niedokrwiennej. Nadmierny doplyv: wapnia przy niedokrwieniu moze wy¬ wierac dodatkowe niekorzystne dzialania, które poglebiaja niedokrwienie miesnia sercowe¬ go. Naleza do nich mniej efektywne zuzywanie tlenu do wytwarzania kwasu adenozynotrójfos¬ forowego, aktywowanie utleniania mitochondrialnego kwasu tluszczowego i ewentualnie przy¬ spieszanie obumierania komórek. Tak wiec, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne do leczenia lub zapobiegania wielu chorobom, takim jak dusznica bolesna, ^rytmie serca, ataki serca i przerost miesnia sercowego. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja takze dzialanie rozszerzajace naczynia, gdyz moga one hamowac naplyw wapnia z komórek tkanki naczyniowej i dlatego sa przydatne jako srodki przeciwnadcisnieniowe i do leczenia chorób naczyn wiencowych. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa drogorzedowymi ami¬ nami, a sposób ich wytwarzania wedlug wynalazku polega na usunieciu grupy benzylowej ochraniajacej grupe aminowa z odpowiedniej dwuwodoropirydyny.Sposób wedlug wynalazku przedstawiono na schemacie 1, we wzorach 1 i 2 wystepujacych 12 3 w schemacie 1, R, R , R , R i Y maja wyzej podane znaczenie. Usuniecia grupy benzylowej dokonuje sie korzystnie przez uwodornienie, stosujac np. pallad na weglu aktywnym, w wa¬ runkach kwasnych, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w metanolu. Y/arunki kwa¬ sne korzystnie uzyskuje sie, stosujac zwiazek o ogólnym wzorze 2 w postaci soli addycyj¬ nej z organicznym kwasem, np. soli szczawianowej lub octanowej. typowy sposób postepowania polegajacy na usuwaniu grupy benzylowej przebiega nastepu¬ jaco. Zwiazek o wzorze 2 w postaci soli szczawianowej w metanolu dodaje sie do zawiesiny % wstepnie uwodornionego palladu na weglu aktywnym w metanolu i calosc miesza sie w ciagu do 18 godzin, np. w ciagu nocy, pcc cisnieniem 3^,738.10 Pa i w temperaturze pokojowej. Jesli to konieczne, zapewnia sie ogrzewanie dc temperatury okolo 60°C. Nastep¬ nie wyodrebnia sie produkt, który oczyszcza sie w znany sposób. Gdy w zwiazku o wzorze 2 ft5 oznacza grupe benzylowa, to uwodornianie prowadzone w opisanych wyzej warunkach po¬ woduje zwykle usuniecie tylko jednej z grup benzylowych. W celu usuniecia pozostalej gru¬ py benzylowej mozna nastepnie prov;adzic dalsze uwodornianie otrzymanego produktu jedno- benzylowego, w opisanych wyzej warunkach, na swiezym katalizatorze.Wiele ze zwiazków vyjsciowych o wzorze 2, opisano w opisie europejskiego zgloszenia patentowego opublikowanym pod nr 006067^. Zwykle N-benzylowe wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie nastepujaco:140 278 3 a) zwiazki o wzorze 2 mozna wytwarzac w syntezie Kantzscha, przedstawionej na sche- 1 2 "3 macie 2. We wzorach 2, 3 i 4, R, R , R , Fr i Y maja wyzej podane znaczenie. W typowym sposobie postepowania, ketoester o wzorze 4 i aldehyd ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w ^^^ alkanolu, takim jak etanol, w ciagu okolo 15 minut, po czym dodaje sie aminokrotonian o ogólnym wzorze 3. Alternatywnie, aminokrotonian o ogólnym wzorze 3, ketoester o ogólnym wzorze 4 i aldehyd mozna ogrzewac razem w rozpuszczalniku. Korzystnie dodaje sie niewielka ilosc nizszego kwasu alkanokarboksylowego, takiego jak kwas octowy, w celu zobojetnienia roz¬ tworu. Otrzymany roztwór mozna nastepnie ogrzewac w temperaturze 60-130°G, korzystnie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, az do calkowitego .zakonczenia reakcji, zwla¬ szcza w ciagu 24 godzin lub mniej. Produkt o wzorze 2 wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób.Ketoestry o wzorze 4 sa albo zwiazkami znanymi, albo moga byc otrzymane sposobami analogicznymi do sposobów znanych, takich jak zilustrowane w przykladach, które w zasa¬ dzie odpowiadaja metodzie opisanej przez Troostwijka i Kelloga, J.C.S.Chem.Comm., 1977, str. 932. Podobnie, aminokrotoniany o ogólnym wzorze 3 oraz stosowane aldehydy sa albo zwiazkami znanymi, albo moga byc wytwarzane w znany sposób. b) zwiazki o wzorze 2 mozna równiez wytwarzac w sposób przedstawiony na schemacie 3. 12^ V,Te wzorach 2, 5 i 6 R, R , R , r i Y maja wyzej poiar.s znaczenie. Krotonian o wzorze 5 wytwarza, sie zwykle in situ w reakcji odpowiedniego acetooctanu o ogólnym wzorze ^ z oc¬ tanem amonu, przez ogrzewanie v; odpowiednia rozpuszczalniku organicznym, np. w C^-C^ al¬ kanolu, takim jak etanol, v warunkach wrzenia pod chlodnica zv:rotna, w ciagu np. jednej godziny. Krotonian o wzorze 5 poddaje sie nastepnie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, zwy¬ kle przez ogrzewanie w rozpuszczalniku w ciagu do ckclo 5 godzin w temperaturze 50-*30°C, np. w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Produkt o wzorze 2 wyodrebnia sie i oczy¬ szcza w znany sposób. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 sa albo zwiazkami znanymi lub moga byc wytwarzane sposobami analogicznymi do znanych, patrz np. Can.J.Chem., 1967, 45, 1001.Niektóre zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w znany sposób z innych zwiazków o wzo¬ rze 1, np. jak przedstawiono na schemacie 4. Wezyk we wzorach 9 i 10 oznacza nie ulegaja- ce reakcji ugrupowanie pierscienia pirydyny, a R, R , R , R i R~, wystepujace we wzorach 7, 8, 9 i 10 w schemacie 4 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek c wzorze e otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 7 pod dzialaniem reagenta o wzorze Hal./CH2/ COO/C^-C^ alkil/, w któ¬ rym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a m ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasa¬ dy. Otrzymany zwiazek o wzorze 8 mozna przeksztalcic w pochodna kwasowa o wzorze 9 na drodze hydrolizy, prowadzonej na przyklad w obecnosci NaOH, albo w pochodna aminowa o wzorze 10.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do hamowania przechodzenia wapnia do komórek przedsta¬ wiono na podstawie ich skutecznosci zmniejszenia in vitro reakcji wyizolowanej tkanki serca na wzrost stezenia jonów wapnia. Próbe prowadzi sie na spiralnie wycietych paskach aorty szczura, których jeden koniec mocuje sie trwale, a drugi koniec laczy sie z prze¬ twornikiem sily. Tkanke zanurza sie w kapieli z roztworu soli fizjologicznej zawierajacym jony potasu w stezeniu 45 mllinolarnym a nie zawierajacym wapnia. Do kapieli dodaje sie pipeta chlorek wapnia tak, aby uzyskac 2 milimolame koncowe stezenie Jonów wapnia. Reje¬ struje sie zmiane naprezenia tkanki, powodowana stezeniem jonów wapnia. Kapiel usuwa sie i zastepuje swiezym roztworem soli fizjologicznej, a: po 45 minutach powtarza' sie próbe, w obecnosci w roztworze soli poszczególnych badanych zwiazków. Rejestruje sie stezenie badanych zwiazków, potrzebne do zmniejszenia reakcji o 50 %.Oceniano takze dzialanie przeciwnadcisnieniowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku po ich podaniu doustnym, mierzac spadek cisnienia u szczurów ze spontanicznym nadcisnieniem lub u psów z nadcisnieniem nerkowym. Dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do doustnego podawania ludziom w celach leczenia lub zapobiegania chorobom serca i nadcisnienia wynosi 2-50 mg dziennie dla przecietnego doroslego pacjenta140 278 Numer przy¬ kladu XV 'H? -CH2C0NHGK3 Tabel Temperatura topnienia 123-124 a 3 Wyniki analizy elementarnej (Wartosci teoretyczne w nawiasach) C K N 57,80 6,55 8,73 (57,56 6,30 8,76) J Przyklad XVI. Wytwarzanie pólwodzianu kwasu N-/2-^-/2-chlorofenylo/-3-eto- ksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1 f4-dwjwodoropirydylo-27metoksyj etylo/amino- octowego (wzór 27, schemat 8). Roztwór 2,40 g N-/2-/"r4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbo- nylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-27 netoksy? etylo/aminooctanu me¬ tylu (wzór 26) w 80 ml dioksanu traktuje sie 10 ml 1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej a nastepnie odparowuje.Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii jonowymiennej /Eio-Rad AG 50 W-X8, (znak towarowy), 200-400 mesh, postac kationowa, 40 g^/eluujac poczatkowo dioksanem a nastepnie 2 % roztworem pirydyny w wodzie. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 0,56 g tytulowego zwiazku w postaci pólwodzianu, o temperaturze topnienia 140-150°C (z roz¬ kladem). v.Vniki analizy elementarnej, :. Dla C22H2^Cl!:2C7*1/2 K-? Obliczono: C - 55,52, H - 5,93, "" :: - r,eS Znaleziono:. C - 55,52, K - 5,95, :: - 5,9?.Przyklad X7TI. YJytwarzanie 4-^-/N-benzylo-I^metylcaminc/etcksj^ acetoccta- r.u etylu (wzór 3C, schemat 9). V' 100 ml suchego czterowodorofurar.u (TH?) miesza sie w atmo¬ sferze azotu 8 g wodorku sodu (60 % wagowo w oleju), dodajac powoli 17 g 2-/N-ber.zylo-r*-me- tyloaminc/etanolu (wzór 29). Ciepla mieszanine miesza sie 1 godzine, nastepnie utrzymuje w temperaturze 20° na lazni wodnej, wkraplajac do niej w ciagu 3,5 godziny 16,5 g roztworu 4-chloroacetooctariU etylu (wzór 29) w 100 ml suchego THF. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, nastepnie chlodzi dodatkiem niewielkiej ilcs- ci etanolu i wylewa na mieszanine 100 g lodu i 30 ml stezonego kwasu solnego. Usuwa sie THF przez odparowanie, a pozostalosc przemywa eterem- naftowym (c temperaturze wrzenia 60 - 8C°C) w celu usuniecia nieorganicznego oleju. Pozostalosc alkalizuje sie stalym wegla¬ nem sodu i ekstrahuje octanem etylu (porcje 200 ml i 100 ni). Polaczone ekstrakty suszy sie (Na2C0,), saczy i odparowuje, otrzymujac 30 g tytulowego zwiazku w postaci oleju, wystar¬ czajaco czystego do dalszego uzycia. Widmo NKR w CDC1,, wartosci flT: 7,27 (5K, s), 4,12 (2H, q), 4,06 (2H, s), 3,45 - 3,70 (6K, m), 2,61 (2H, t), 2,25 (3K, s), 1,23 (3K, t).Postepujac podobnie jak opisano wyzej, wychodzac z odpowiedniegc N-podstawionego 2-ami- noetanolu i 4-chloroacetooctanu etylu, wytwarza sie acetooctan o wzorze R^NyCKpCgHc/CH^CHp 0CK2C0CH2C02C2K5, w którym Fr oznacza grupe -CT^C^He lub -Cr^Ch^CCH^, stosowany dalej bez¬ posrednio bez okreslania wlasciwosci.Przyklad XVIII-. Wytwarzanie soli szczawianowej 2-{2-fN-benzylo-N-metyloamino/ etoksymetylQ7-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodo- ropirydyny (wzór 11).Metoda (a) (Schemat 10) V 100 ml etanolu miesza sie 25 g 4-y2-/N-benzylo-N-metyloaminó/etoks27acetooctanu ety¬ lu (wzór 31), 11 g 2-chlorobenzaldehycu (wzór 32), 9,1 g 3-aminokrotcnianu metylu (wzór 30) i 5 ml kwasu octowego i ogrzewa w ciagu 3,5 godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna. Ochlodzona mieszanine reakcyjna odparowuje sie nastepnie dc sucha a pozostalosc roz¬ dziela pomiedzy 200 ml 2 N kwasu solnego i 300 ml chlorku metylenu. Roztwór w chlorku me¬ tylenu przemywa sie 200 ml nasyconego roztworu weglanu sodu, suszy (KgSO^), saczy i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc traktuje sie w eterze nadmiarem kwasu szczawiowego rozpuszczo¬ nego w eterze w celu wytracenia surowego produktu. Osad krystalizuje sie z metanolu, otrzy¬ mujac 6,5 g tytulowego zwiazku w postaci bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 181°C. Wyniki analizy elementarnej. Dla C28H33C1N205 * C2H2°4140 278 7 Obliczono: C - 59,75, H - 5,85, N - 4,65, Znaleziono: C - 59,42, H - 5,85, N - 4,39.Metoda (b) (Schemat 11) V ciagu 20 minut ogrzewa sie lagodnie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w 2SC ml etanolu 141 g 4-/2-/N-benzylo-N-metyloamino/etoks^acetooctan etylu i 37,3 g oc¬ tanu amonu. Dodaje sie 115 g 2-/2-chlorobenzylidyno/acetooctanu metylu i kontynuuje ogrze¬ wanie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Ochlodzona mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml toluenu i ekstrahuje 2 K kwasem solnym (2 porcje po 150 ml). Warstwe gestego oleju w fazie wodnej i sama faze wodna ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (porcja 400 ml i 200 ml) a polaczone ekstrakty przemywa sie nadmiarem roztworu nasyconego weglanu sodu i suszy (MgSO^). Usuwa sie chlo¬ rek metylenu przez odparowanie, a pozostalosc saczy sie w toluenie z dodatkiem 20 % eteru naftowego przez sredniocisnieniowa kolumne zelu krzemionkowego /l.L.C. grade, Merck "Kieselgel" (znak towarowy), 60 H, 100 gj, stosujac do eluowania toluen z 20 % dodatkiem eteru naftowego (500 ml) a nastepnie toluen (1 litr). Polaczone eluaty odparowuje sie do sucha, otrzymujac 177 g surowego zwiazku tytulowego w postaci wolnej zasady, jako olej, wystarczajaco oczyszczony metoda chromatografii cienkowarstwowej, aby nadawal sie do uzy¬ cia w dalszym etapie uwodornienia. Postepujac jak opisano wyzej i wychodzac z odpowiednich ?T-pccstawicnych acetocctanów i octanu amonuf wytwarza sie zwiazki o-wzorze Ir, w którym R- c-.^cza grupe -CH^H^ lub grupe -CKgCHgOCH,, stosowane dal?: bezposrednie =ez okreslania i ch wia sc i v;occ i .Dane dotyczace aktywnosci Mizej podane stezenia molowe zwiazków, potrzebne do zmniejszenia o 50 - reakcji w opi¬ sanej poprzednio próbie (wartosci IC^) 1 M - 1 gramomol/litr). Im mniejsze jest to steze¬ nie, tyr. wieksza aktywnosc zwiazku, to znaczy najaktywniejsze sa zwiazki wytworzone w przykladach I, IX, XI, XII, XXII, XXIII i XXIV.Wartosci IC^ I Zwiazek wytworzony w przykladzie, numer I II III IV V VI VII VIII IX X XIV .XV J~50 3,2 x 10"9 M 3,2 x 10"6 X 2 x 10~8 V. 6,3 x 10"S K 4 x 10"8 M 2 x 10~7 K 1,3 x 10"8 y x 10"8 y 3,2 x 10"9 Y. 2,5 x 10~8 V. 4 x io"9 y 292 x 10"8y | Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którys Y oznacza grupe -/CH2/2-, -/CK2/3-t -CH2CK/CH3/- lub -CH2C/CK3/2-, R oznacza grupe arylowa lub heteroarylowa, R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe ^--4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, a R5 oznacza atom wodoru, grupe C^-C^ alkilowa, 2-/0.-^ alkoksy/ etylowa, cyklopropylometyIowa lub benzylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze z pochodnej 1,4-dwuwodoropirydyny z ochroniona grupa aminowa o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R , R3 i Y maja wyzej poda¬ ne znaczenie, usuwa sie grupe benzylowa ochraniajaca grupe aminowa i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1 poddaja sie reakcji z nietoksycznym kwasem.8 140 278 2. Sposób wedlug zastrz. 19 znamienny tym, ze grupe benzylowa usuwa sie przez traktowanie wodoren zwiazku o wzorze 2, 3. Sposób wedlug zastrz. 29 znamienny ty a, ze reakcje prowadzi sie w obe¬ cnosci katalizatora palladowego w warunkach kwasnych. 4# Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1f w którym Y oznacza grupe -/G^/j-t -/CHg/j-t -CHgCH/CKj/- lub -CHgC/CHj/g-t R oznacza gru¬ pe arylowa lub heteroarylówa, R i Ir niezaleznie od siebie oznaczaja grupe Cj-C^ alkilowa lub 2-aetoksyetylowa, a R* oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC0R » w którym » oznacza liczbe 1,2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, C^-C^ alkoksylowa lub grupe o wzorze -ITCrR , w którym R5 i Fr oznaczaja niezaleznie od siebie aton wodorj lub grupe C^-C^ alkilowa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze z pochodnej 1,4-dwuwodoropirydyny z ochroniona grupa aminowa o ogólnym wzorze 2, w którym Rf R , R2, r i Y maja wyzej podane znaczenie usuwa sie grupe benzylowa ochra¬ niajaca grupe aminowa, i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe 0 wzorze -/^^COO/C^-C^ alkil/, w którym n oznacza liczbe 1,2 lub 3, przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza grupe o wzorze -/CH-A^COOR lub -/CKg/gjCONR^Rr, w których to wzorach n, R' i R maja wyzej podane znaczenie, poddajac go hydrolizie lub reakcji z ajsina o wzorze '?.'? N~: i ev:-?r.tualr.i:: zviaz?k o ogólny*, wzrrze 1 poddaje sie reakcji z ni etoksycznyr kwaser. • . Sposób wedlug zastrz. 4, zna .t. len n y t y rr., *<= .^rjpr: benzylowa usuwa siq przez traktowanie wodorez zwiazku o wzorze 2. f. Spcscb wedlug zastrz, 5, znamienny ty ~.f ze ."eakcje prowadzi sie v; obecnosci katalizatora palladowego w warunkach kwz.cr.ych.140 278 RHDOCy^/COOR2 CHjN^ CHf-O-Y-NHR3 3 H z Wzon H R _ H R RtiOC V P00R2 RttC V/C00R2 II hi CH^pCH2O-Y-NR3 CH3 h CH^O-Y-NHR3 h-zórz CHLC6HS Wari Schemat 1 RtOCx M /COOR2 C + RCH0+ CH2 H3C NH2 I Cf^-O-Y-NR3 "*** ' CH^eHs H R h/zcr4 RtJXNN/COOR2 h^^^zO-y-^-R3 Wzór2 CH^gHs Schemat Z140 278 er CNI O \ 6 lcvj / O Ki Cvi + cr-o // €140 278 C00CH2CH3 h2/Pd CH3 HCHpCHpH^CH3 ft/zór 11 £^£^5 Civ .- CH3 NiCHpCH^HgNHCH^ H Schemat 5 H R CH30X xCc00CH2C H3 CH3" JJ CHpCH^NHR3 Wzór 13140 278 F Wzór 14 och3 T ftzór 15 Wzór 16 OH Cl Cl ci Wzór 19 CH300C CH ,-ci C[ BrCH^COOCHa OX2Hs K2PO3 CH2pCHpHzNH2 11zer 20 COOC^g CHpCHpH^IHCHzPCOCHj nzór2! Schemat 6140 278 H zH.CH^)CH^H2NHCH2COOC2Hj Wzór 23 Cl COOCzHs CHpCHpHIW^H^ONHi Ulór 24 Schemat /-jAO 278 CHAC CH3A /¦Yza- 25 Cl 000C2H5 CHpCHzCH^CHjCOOCHs WzcY 26 S^Cl chpxyVcooc2H5 CHg^nchyxi-y:H2NHChyxoH Wzór 27 Schemat 8140 278 C^H^CH^-ClCHgOOCHpD^^ ^L Wzór 28 — CHjl]JCH^HpCH^XI^DpAH5- CH2C6H5 L ° * Wzór 30 Schemat 9 GH^OC; /H ^ COOC;% £. «¦ + CH2 a C00C2HS HjOCHjCHgNC^ Wzór 11 CH^Hs Schemat 10140 278 CH + Gl-K OOOzHs H X ^ CH300C\TXXXXX2HS Wtór 11 CHjCeH, Schemat f1 CH^DXCVC00C2H5 II II ,3 H CH2Ph Wzór 35 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL

Claims (2)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którys Y oznacza grupe -/CH2/2-, -/CK2/3-t -CH2CK/CH3/- lub -CH2C/CK3/2-, R oznacza grupe arylowa lub heteroarylowa, R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe ^--4 alkilowa lub 2-metoksyetylowa, a R5 oznacza atom wodoru, grupe C^-C^ alkilowa, 2-/0.-^ alkoksy/ etylowa, cyklopropylometyIowa lub benzylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze z pochodnej 1,4-dwuwodoropirydyny z ochroniona grupa aminowa o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R , R3 i Y maja wyzej poda¬ ne znaczenie, usuwa sie grupe benzylowa ochraniajaca grupe aminowa i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1 poddaja sie reakcji z nietoksycznym kwasem.8 140 278 2. Sposób wedlug zastrz. 19 znamienny tym, ze grupe benzylowa usuwa sie przez traktowanie wodoren zwiazku o wzorze 2, 3. Sposób wedlug zastrz. 29 znamienny ty a, ze reakcje prowadzi sie w obe¬ cnosci katalizatora palladowego w warunkach kwasnych. 4. # Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1f w którym Y oznacza grupe -/G^/j-t -/CHg/j-t -CHgCH/CKj/- lub -CHgC/CHj/g-t R oznacza gru¬ pe arylowa lub heteroarylówa, R i Ir niezaleznie od siebie oznaczaja grupe Cj-C^ alkilowa lub 2-aetoksyetylowa, a R* oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC0R » w którym » oznacza liczbe 1,2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, C^-C^ alkoksylowa lub grupe o wzorze -ITCrR , w którym R5 i Fr oznaczaja niezaleznie od siebie aton wodorj lub grupe C^-C^ alkilowa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze z pochodnej 1,4-dwuwodoropirydyny z ochroniona grupa aminowa o ogólnym wzorze 2, w którym Rf R , R2, r i Y maja wyzej podane znaczenie usuwa sie grupe benzylowa ochra¬ niajaca grupe aminowa, i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe 0 wzorze -/^^COO/C^-C^ alkil/, w którym n oznacza liczbe 1,2 lub 3, przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza grupe o wzorze -/CH-A^COOR lub -/CKg/gjCONR^Rr, w których to wzorach n, R' i R maja wyzej podane znaczenie, poddajac go hydrolizie lub reakcji z ajsina o wzorze '?.'? N~: i ev:-?r.tualr.i:: zviaz?k o ogólny*, wzrrze 1 poddaje sie reakcji z ni etoksycznyr kwaser. • 5. Sposób wedlug zastrz. 4, zna .t. len n y t y rr., *<= .^rjpr: benzylowa usuwa siq przez traktowanie wodorez zwiazku o wzorze
  2. 2. f. Spcscb wedlug zastrz, 5, znamienny ty ~.f ze ."eakcje prowadzi sie v; obecnosci katalizatora palladowego w warunkach kwz.cr.ych.140 278 RHDOCy^/COOR2 CHjN^ CHf-O-Y-NHR3 3 H z Wzon H R _ H R RtiOC V P00R2 RttC V/C00R2 II hi CH^pCH2O-Y-NR3 CH3 h CH^O-Y-NHR3 h-zórz CHLC6HS Wari Schemat 1 RtOCx M /COOR2 C + RCH0+ CH2 H3C NH2 I Cf^-O-Y-NR3 " PL
PL1983240854A 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine PL140278B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8207180 1982-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL240854A1 PL240854A1 (en) 1985-04-09
PL140278B1 true PL140278B1 (en) 1987-04-30

Family

ID=10528947

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983240854A PL140278B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine
PL1983250767A PL140575B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine
PL1983255811A PL141830B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983250767A PL140575B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine
PL1983255811A PL141830B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4572909A (pl)
EP (1) EP0089167B1 (pl)
JP (1) JPS58167569A (pl)
KR (1) KR870000809B1 (pl)
AT (1) ATE22884T1 (pl)
AU (1) AU540769B2 (pl)
BA (2) BA97147B1 (pl)
BG (1) BG60658B2 (pl)
CA (1) CA1253865A (pl)
CS (3) CS240954B2 (pl)
DD (2) DD218887A5 (pl)
DE (2) DE3366920D1 (pl)
DK (1) DK161312C (pl)
EG (1) EG16987A (pl)
ES (2) ES520389A0 (pl)
FI (1) FI81090C (pl)
GR (1) GR77429B (pl)
HK (1) HK16288A (pl)
HR (2) HRP930369B1 (pl)
HU (1) HU187868B (pl)
IE (2) IE54765B1 (pl)
IL (1) IL68091A (pl)
KE (1) KE3778A (pl)
LU (1) LU88332I2 (pl)
LV (2) LV5236A3 (pl)
MY (1) MY101985A (pl)
NL (1) NL930063I2 (pl)
NO (3) NO162818C (pl)
NZ (1) NZ203521A (pl)
PL (3) PL140278B1 (pl)
PT (1) PT76370B (pl)
SG (1) SG98687G (pl)
SI (2) SI8310586A8 (pl)
SU (2) SU1238730A3 (pl)
UA (2) UA7082A1 (pl)
YU (2) YU43541B (pl)
ZA (1) ZA831651B (pl)

Families Citing this family (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT77842B (en) * 1982-12-21 1986-05-05 Pfizer Process for preparing dihydropyridines
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
EP0168841B1 (en) * 1983-12-19 1988-09-28 Pfizer Limited Dihydropyridine intermediate
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (pl) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
IL77843A (en) * 1985-02-11 1989-07-31 Syntex Inc Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL78642A0 (en) * 1985-05-03 1986-08-31 Pfizer Dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3544211A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IT1204460B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
FR2649395B1 (fr) * 1989-07-04 1992-11-06 Adir Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) Ÿi1Ÿ(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methylŸi1Ÿ) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4983740A (en) * 1986-08-04 1991-01-08 Adir Et Compagnie Process for 1,4-dihydropyridine compounds
US5196410A (en) * 1986-10-31 1993-03-23 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancing compositions
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
JPS63196564A (ja) * 1987-02-10 1988-08-15 Agency Of Ind Science & Technol イミドオリゴマ−の製造方法
IT1215381B (it) * 1987-03-12 1990-02-08 Boehringer Biochemia Srl Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni
GB8709447D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8710493D0 (en) * 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Dihydropyridines
DE3906406C1 (pl) * 1989-03-01 1990-10-25 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De
US5234943A (en) * 1989-04-13 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal 3-(2-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-4-cyanopyrrole
DE4128132A1 (de) * 1991-08-24 1993-02-25 Bayer Ag 3-(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-cyanopyrrol, dessen herstellung und verwendung und neue zwischenprodukte
FR2652083B1 (fr) * 1989-09-20 1992-01-24 Ador Cie Nouveau procede de separation d'isomeres optiques des derives de la dihydro-1,4 pyridine.
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
US6057344A (en) 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
EP0661970A1 (en) * 1991-11-26 1995-07-12 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
EP1614420A3 (en) * 1992-11-25 2006-04-19 Sepracor Inc. Treatment of hypertension, angina and other disorders using (-) amlodipine
SI9200344B (sl) * 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
US5389654A (en) * 1992-11-26 1995-02-14 Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
CA2215234C (en) 1995-03-16 2001-12-11 Pfizer Inc. Composition containing amlodipine, or its salt and an ace inhibitor
NZ280378A (en) * 1995-11-01 1998-04-27 Apotex Inc 4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid compounds, preparation, intermediate compounds
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
ZA9810319B (en) * 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines, novel acetal derivatives and the use of the acetal derivatives for the preparation of other 1,4-dihydropyridines.
ZA9810320B (en) * 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel compounds of use for such purpose.
ES2151850B1 (es) * 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
JP2003500487A (ja) 1999-05-27 2003-01-07 ファイザー・プロダクツ・インク アムロジピンおよびアトルバスタチンの共通プロドラッグ
UA72768C2 (en) * 1999-07-05 2005-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
CN1091441C (zh) * 1999-12-04 2002-09-25 昆明赛诺制药有限公司 甲磺酸氨氯地平及其制法和应用
US6521647B2 (en) 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
NZ521853A (en) * 2000-04-11 2003-11-28 Sankyo Co Stabilized pharmaceutical compositions containing a calcium blocker
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
CA2433181C (en) 2000-12-29 2005-11-22 Pfizer Limited Amlodipine hemifumarate
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
MXPA03005884A (es) * 2000-12-29 2005-04-08 Pfizer Ltd Hemimaleato de amlodipina.
AP2003002820A0 (en) * 2000-12-29 2003-06-30 Pfizer Ltd "Process for making amlodipine maleate"
US6653481B2 (en) 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
EP1345901A2 (en) * 2000-12-29 2003-09-24 Bioorganics B.V. Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor
MXPA03005886A (es) * 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado de aspartato de amlodipina como antagonista del canal de calcio.
EP1346214A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
CA2433193C (en) 2000-12-29 2006-01-31 Pfizer Limited Amide derivative of amlodipine
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
KR20030066782A (ko) * 2000-12-29 2003-08-09 화이자 리미티드 암로디핀 말레에이트를 제조하는 방법
KR100374767B1 (ko) * 2001-03-13 2003-03-03 한미약품공업 주식회사 개선된 암로디핀의 제조 방법
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
ATE454890T1 (de) 2001-07-06 2010-01-15 Lek Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat
GB0120808D0 (en) * 2001-08-28 2001-10-17 Pfizer Ltd Crystalline material
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
US20040001886A1 (en) * 2001-10-17 2004-01-01 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
US20030180354A1 (en) * 2001-10-17 2003-09-25 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amlodipine maleate formulations
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US6562983B1 (en) * 2002-03-18 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of alkyl 4[2-(phthalimido)ethoxy]-acetoacetate
EP1499592A4 (en) * 2002-04-13 2010-01-13 Hanlim Pharmaceutical Co Ltd AMLODIPINE NICOTINATE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
US6699892B2 (en) 2002-06-04 2004-03-02 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same
KR20040011751A (ko) * 2002-07-30 2004-02-11 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100462304B1 (ko) 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100538641B1 (ko) 2002-07-30 2005-12-22 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
RS20050106A (en) 2002-08-19 2007-11-15 Pfizer Products Inc., Combination therapy for hyperproliferative diseases
KR100467669B1 (ko) 2002-08-21 2005-01-24 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
US6784297B2 (en) * 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
WO2004024690A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
AU2003253460A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 Cj Corporation Crystalline organic acid salt of amlodipine
KR100596369B1 (ko) 2002-09-19 2006-07-03 씨제이 주식회사 결정형의 암로디핀 유기산염
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
AU2002368531A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
KR101194453B1 (ko) * 2003-01-31 2012-10-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
CA2559670A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Gabor Pragai Stable amlodipine maleate formulations
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004096770A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Cipla Limited Process for preparing almodipine mesylate monohydrate
JP2007516227A (ja) * 2003-05-16 2007-06-21 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション ピロール化合物およびその使用
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
UA82698C2 (uk) * 2003-05-30 2008-05-12 Ранбакси Лабораториз Лимитед Заміщені похідні піролу та їх використання в якості інгібіторів hmg-co
CA2532807A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
CH697952B1 (de) * 2003-07-25 2009-03-31 Siegfried Generics Int Ag Verfahren zur Reinigung der freien Amlodipinbase.
WO2005023769A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Cipla Limited Process for the preparation of amlodipine salts
TW200519091A (en) * 2003-09-10 2005-06-16 Synta Pharmaceuticals Corp Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
KR100841409B1 (ko) * 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060035940A1 (en) * 2004-03-16 2006-02-16 Sepracor Inc. (S)-Amlodipine malate
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2006003672A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure amlodipine
CA2574958A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
MX366895B (es) * 2004-11-05 2019-07-30 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipina.
WO2006056845A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US20080305158A1 (en) * 2004-12-28 2008-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine
WO2006085208A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril
WO2007001066A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
AU2006264407B2 (en) * 2005-07-04 2012-08-30 Ramu Krishnan Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof
ES2265781B1 (es) * 2005-08-04 2007-12-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de besilato de amlodipina.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2111863B1 (en) 2005-10-26 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
US20070260065A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 Vijayabhaskar Bolugoddu Process for preparing amlodipine
CL2007002044A1 (es) * 2006-07-14 2008-06-13 Ranbaxy Lab Ltd Polimorfo cristalino de la sal hemicalcica del acido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de la diabetes, enf
WO2008023869A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
TWI399223B (zh) 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
CN101167724B (zh) * 2006-10-25 2012-08-22 北京华安佛医药研究中心有限公司 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途
KR100830003B1 (ko) 2006-10-31 2008-05-15 씨제이제일제당 (주) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
CL2008000070A1 (es) * 2007-01-17 2008-07-25 Lg Life Sciences Ltd Monosal del acido maleico (3-[({1-[(2-amino-9h-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 lambda 5-fosfanon-1-il-pivalato; composicion farmaceutica que comprende a dicha monosal; y uso para el tratamiento del virus h
CN101230035B (zh) * 2007-03-23 2010-11-03 浙江尖峰药业有限公司 门冬氨酸氨氯地平系列盐及其制备方法和其组合物、制剂以及片剂
EP1975167A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
US20090062352A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched amlodipine
WO2009032286A2 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-calcium channel blocker conjugates
PE20091156A1 (es) * 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
US8785432B2 (en) * 2007-12-31 2014-07-22 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
EP2253318B1 (en) 2008-03-13 2014-08-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Improvement of dissolvability of preparation containing olmesartan medoxomil
CN101560181B (zh) * 2008-04-16 2013-02-27 北京万全阳光医学技术有限公司 一种氨氯地平游离碱的制备方法
CN101367759B (zh) * 2008-10-06 2011-03-16 北京赛科药业有限责任公司 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法
JP2010100562A (ja) * 2008-10-23 2010-05-06 Daito Kk アムロジピン製造中間体の精製方法
WO2010139111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Dow Global Technologies Inc. Sustained release dosage form
AU2010328186B2 (en) 2009-12-08 2014-12-18 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
WO2011117876A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Fdc Limited An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof
IT1400309B1 (it) * 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
EP2575757A1 (en) 2010-06-03 2013-04-10 Mahmut Bilgic Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EP2632438A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
TR201100152A2 (tr) 2011-01-06 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Amlodipin içeren efervesan bileşimler.
CN102070516A (zh) * 2011-02-22 2011-05-25 广东东阳光药业有限公司 一种制备氨氯地平的方法
WO2012123966A1 (en) 2011-03-04 2012-09-20 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines
CA2832758C (en) 2011-04-12 2015-12-15 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive pharmaceutical composition
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
CN102382041B (zh) * 2011-12-02 2016-01-20 东北制药集团股份有限公司 一种马来酸氨氯地平的制备方法
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
CN103044314A (zh) * 2013-01-06 2013-04-17 先声药业有限公司 马来酸氨氯地平的制备方法
JP5952748B2 (ja) * 2013-01-25 2016-07-13 東和薬品株式会社 フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法
US20150374713A1 (en) 2013-02-08 2015-12-31 Wockhardt Limited Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6422868B2 (ja) 2013-07-23 2018-11-14 第一三共株式会社 高血圧症の予防又は治療のための医薬
CN104262237A (zh) * 2014-09-28 2015-01-07 常州瑞明药业有限公司 氨氯地平自由碱的合成方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN104529877A (zh) * 2015-01-22 2015-04-22 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-癸酸离子液体及其制备方法和用途
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
US20180303811A1 (en) 2015-10-23 2018-10-25 Ftf Pharma Private Limited Oral solution of dihydropyridine derivatives
JP6934859B2 (ja) 2016-03-24 2021-09-15 第一三共株式会社 腎疾患の治療のための医薬
EP3463309B1 (en) 2016-05-30 2020-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
EP3960158A1 (en) 2016-10-07 2022-03-02 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Amlodipine formulations
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
JP7456933B2 (ja) 2018-04-11 2024-03-27 シルバーゲイト ファーマシューティカルズ，インク． アムロジピン製剤
CN112955965B (zh) 2018-06-14 2024-04-09 阿斯利康(英国)有限公司 使用二氢吡啶类钙通道阻断剂医药组合物降低血压的方法
AU2019287541A1 (en) 2018-06-14 2021-01-21 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
AU2020278825A1 (en) 2019-05-21 2021-10-21 Société des Produits Nestlé S.A. Entre-deux-Villes 1800 Vevey Switzerland Dietary butyrate
GB2595203A (en) 2020-03-03 2021-11-24 Alkaloid Ad Skopje Formulation
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DE3739854A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Philips Patentverwaltung Verfahren zur herstellung von titandioxid-pulver

Also Published As

Publication number Publication date
YU58683A (en) 1986-06-30
IL68091A0 (en) 1983-06-15
CS240954B2 (en) 1986-03-13
DD218887A5 (de) 1985-02-20
US4572909A (en) 1986-02-25
PL141830B1 (en) 1987-08-31
PT76370A (en) 1983-04-01
SI8310586A8 (sl) 1996-02-29
PL250767A1 (en) 1985-12-17
DK161312C (da) 1991-12-09
AU540769B2 (en) 1984-12-06
SG98687G (en) 1988-09-23
CA1253865A (en) 1989-05-09
YU43541B (en) 1989-08-31
IE830520L (en) 1983-09-11
SI8511419A8 (sl) 1996-10-31
CS149983A2 (en) 1985-06-13
NO162818B (no) 1989-11-13
DK81383D0 (da) 1983-02-23
IE863092L (en) 1983-09-11
CS159284A2 (en) 1985-06-13
LV5235A3 (lv) 1993-10-10
CS240998B2 (en) 1986-03-13
FI81090B (fi) 1990-05-31
NO162818C (no) 1990-02-21
HU187868B (en) 1986-02-28
KR870000809B1 (ko) 1987-04-20
ES526459A0 (es) 1985-05-16
NL930063I1 (nl) 1993-09-01
EP0089167B1 (en) 1986-10-15
NL930063I2 (nl) 1993-10-01
JPS626703B2 (pl) 1987-02-13
KE3778A (en) 1987-11-27
SU1238730A3 (ru) 1986-06-15
YU43417B (en) 1989-06-30
NO864435D0 (no) 1986-11-06
EG16987A (en) 1991-03-30
EP0089167A2 (en) 1983-09-21
FI830789A0 (fi) 1983-03-09
BA98207B1 (bs) 1999-08-02
JPS58167569A (ja) 1983-10-03
NO1994020I1 (no) 1994-11-02
ES8503654A1 (es) 1985-03-16
HK16288A (en) 1988-03-11
BG60658B2 (en) 1995-11-30
FI81090C (fi) 1990-09-10
ES520389A0 (es) 1985-03-16
DE3366920D1 (en) 1986-11-20
NO170275B (no) 1992-06-22
GR77429B (pl) 1984-09-14
YU141985A (en) 1986-06-30
UA7083A1 (uk) 1995-06-30
BA97147B1 (bs) 1998-12-28
NO170275C (no) 1992-09-30
AU1235183A (en) 1983-09-22
DK81383A (da) 1983-09-12
FI830789L (fi) 1983-09-12
IE54667B1 (en) 1990-01-03
NZ203521A (en) 1985-09-13
KR840004073A (ko) 1984-10-06
HRP930369B1 (en) 1996-02-29
NO864435L (no) 1983-09-12
DD209622A5 (de) 1984-05-16
ES8505201A1 (es) 1985-05-16
IE54765B1 (en) 1990-01-31
PL140575B1 (en) 1987-05-30
DK161312B (da) 1991-06-24
MY101985A (en) 1992-02-29
UA7082A1 (uk) 1995-06-30
PL240854A1 (en) 1985-04-09
EP0089167A3 (en) 1984-07-11
DE19375111I2 (de) 2001-06-13
ATE22884T1 (de) 1986-11-15
HRP930370B1 (en) 1996-02-29
IL68091A (en) 1986-11-30
CS418891A3 (en) 1992-09-16
SU1227110A3 (ru) 1986-04-23
LV5236A3 (lv) 1993-10-10
PT76370B (en) 1986-03-27
NO830847L (no) 1983-09-12
ZA831651B (en) 1983-12-28
LU88332I2 (fr) 1994-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL140278B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine
EP0060674B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
US4929636A (en) Positive inotrophic benzothiazole and benzothiophene compositions and method of use therefor
CA1200241A (en) Pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro- benzo¬g|quinoline derivatives
LT3305B (en) Hydroxyquinolone derivatives
JPH08501559A (ja) セロトニン受容体剤
EP0249950B1 (en) Aromatic compounds
KR870000904B1 (ko) 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
CA1175825A (en) Antihypertensive derivatives of 1,4-dihydropyridine
FI82928B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva inden- och naftalenderivat.
NZ200878A (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such
DK158950B (da) Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse
US5071858A (en) Antipsychotic benzothiopyranylamines
US4176183A (en) Novel naphthyridines
US4366157A (en) Novel polycyclic indole derivatives
US4436740A (en) 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines
EP1125940B1 (fr) Dérivés d&#39;acides aryle ou hétéroaryle quinolinylphosphoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4957930A (en) Dihydropyridine derivatives
US4252956A (en) Derivatives of 1,4-dihydropyridine-3-carbothiol acids
US4550117A (en) 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines, derivatives thereof, having anti-hypertensive activity
JP2001500151A (ja) ベラパミル誘導体製造のための新規中間体
JPS58213761A (ja) キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗作用を有する医薬品
JPS6034547B2 (ja) ２−アリルアミノメチル−５−フエニルオキサゾ−ル類および薬剤として許容されうるその酸付加塩