CN101560181B - 一种氨氯地平游离碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高效制备化合物(I)的方法及对该化合物的纯化方法，该化合物是重要的药物中间体氨氯地平游离碱。
Description
技术领域
本发明涉及氨氯地平游离碱的制备方法。
背景技术
氨氯地平是用于治疗心血管疾病如心绞痛、高血压和充血性心脏停搏的长期钙通道阻滞剂。由于该化合物含有游离的氨基，所以合成上一般称其氨氯地平游离碱，由于其易吸湿，不符合制剂的要求，常常将其转化为盐的形式，成盐所用酸为医学上认可的有机酸或无机酸，这些酸与氨氯地平游离碱反应后，生成包含无毒阴离子的氨氯地平盐，已见文献报道的酸有：苯磺酸、盐酸、氢溴酸、富马酸、马来酸、磷酸、甲磺酸、乳酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄酸等。
氨氯地平自上市以来，已成为全球销售领先的药物之一。氨氯地平在我国大城市医院的用药普及率达90％以上，销售额约占我国降压药物销售额的6％左右。随着社会节奏的不断加快，体力劳动日益减少，饮食结构趋于高热高脂，高血压患者人数上升的趋势逐渐加快，市场对氨氯地平等抗高血压药物的需求将不断增加。
该化合物目前较普遍的合成方法一般经过如下步骤：
本反应为脱保护反应，一般所用脱保护剂为水合肼、甲胺水溶液和甲胺醇溶液。由于肼毒性较大，且有爆炸危险，一般很少采用。甲胺水溶液虽然可以实现脱保护的目的，但是由于带保护基的环合物一般难溶于甲胺水溶液，反应实际在两相之间进行，反应时间较长。美国专利US 6653481、US 4572908等中采用了甲胺醇溶液作为脱保护剂的方法，反应过程简单，将化合物(II)在适量甲胺醇溶液中室温搅拌几小时即可脱保护，但由于甲胺的沸点较低、反应活性较大使得该反应的过程及产率不够稳定，而且该反应的后处理方法和纯化方法也不够理想，目前该反应的后处理一般有如下3种方法：
方法一、反应完成后，蒸干溶剂，采用柱色谱方法分离出化合物(I)。这种后处理方法得到的化合物(I)纯度虽然比较高，但是操作复杂，不适合工业化生产。
方法二、反应完成后，蒸干溶剂，向体系中加入适量甲苯，室温搅拌，抽滤，蒸干滤液中的甲苯即可得到化合物(I)的粗品。这种后处理过程中的抽滤非常困难，具体操作时必须要使用加压抽滤，由于甲苯沸点较高对该体系溶解选择性较差，往往由于体系残留溶剂较多和杂质较多，无法得到固体物质，而且得到的化合物(I)纯度较低，此外，使用该法得到的滤饼中含有较多量的化合物(I)，使得该法产率一般只有70％左右。
方法三、反应结束后，直接向体系中加入盐酸、马来酸、苯磺酸或者其他医药上认可的有机酸或无机酸，使这些酸与化合物(I)反应生成包含无毒阴离子的氨氯地平盐。这种操作虽然简单、快速，但是往往不够稳定，有时成盐产率极低或者根本无法得到相应氨氯地平盐，即使得到相关产物，产品的纯度也较低，由于其已经成盐，使得精制较为困难。
基于化合物(I)的医药价值及良好的市场前景，寻找一种过程容易控制、产品收率高的制备方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种易操作、过程稳定、较高收率、较高纯度的化合物(I)的制备方法及纯化方法。本质而言，本方法是对用甲胺醇进行化合物(I)合成的美国专利的改进：通过向反应体系中加入尿素作为催化剂解决了上述美国专利方法的不稳定性，用四氢呋喃代替甲苯解决了上述美国专利方法中抽滤困难和难得到固体的问题，而用乙酸乙酯化合物(I)纯化则对上述美国专利方法的一个补充，通过上述改进使得整个过程非常稳定，容易控制，可以实现工业化生产，并且提高了化合物(I)的产率，同时可以得到纯度非常高的脱保护过程中脱掉的基团生成的化合物，这种化合物由于在工业化生产中数量较多，可能会成为一种化工原料。
本专利提供制备化合物(I)的制备方法及纯化方法。
本发明包括向下述通式(II)与甲胺醇和尿素反应后蒸干溶剂的淡黄色泡沫状固体中加入四氢呋喃，搅拌，抽滤，蒸干四氢呋喃后所得淡黄色固体，为化合物(I)的粗品。用乙酸乙酯对该固体进行打浆和重结晶操作，得到较高纯度的化合物(I)
本发明的特征是：反应过程稳定、操作简单、容易控制、产品收率较高、纯度较高。
本发明的详细公开：
合成化合物(I)所用催化剂为尿素，后处理过程和纯化过程所用溶剂分别为四氢呋喃和乙酸乙酯，其中尿素的用量为1～10g/100g化合物(II)，优选3～5g/100g，四氢呋喃的用量为3～30ml/g化合物(II)，优选10～15ml/g，搅拌温度为0～66℃，优选20～40℃，乙酸乙酯打浆和重结晶所用的量分别为1～10ml/g化合物(II)和8ml～20ml/g化合物(II)，分别优选3～6ml/g和12～15ml/g，打浆和重结晶的温度分别为0～40℃和77℃，打浆温度优选10～15℃。
具体实施例
以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
向500ml三口烧瓶中依次加入329.6ml甲胺醇溶液、20.6g化合物(II)和0.6g尿素，室温搅拌3小时，蒸干溶剂，得黄色泡沫状固体，向其中加入267.8ml四氢呋喃，室温(27℃)搅拌2小时，抽滤，蒸干滤液中的溶剂，得到淡黄色固体，60℃真空干燥后得到13.2g淡黄色固体(I)，产率为82.1％。
实施例2
向2000ml三口烧瓶中依次加入1440ml甲胺醇溶液、90g化合物(II)和1g尿素，室温搅拌3小时，蒸干溶剂，得黄色泡沫状固体，向其中加入1300ml四氢呋喃，回流搅拌1小时，冰水浴冷却至5～10℃抽滤，蒸干滤液中的溶剂，得到淡黄色固体，60℃真空干燥后得到56.2g淡黄色固体(I)粗品，产率为80.1％。将上述淡黄色固体(I)粗品和250ml乙酸乙酯加入500ml三口烧瓶中，室温快速搅拌1小时，抽滤，少量乙酸乙酯淋洗，得到浅黄色固体滤饼，60℃真空干燥后得到51.3g浅黄色固体，产率91.2％。
实施例3
向500ml三口烧瓶中依次加入340ml甲胺醇溶液、20g化合物(II)和1g尿素，室温搅拌3小时，蒸干溶剂，得黄色泡沫状固体，向其中加入300ml四氢呋喃，室温(31℃)搅拌2小时，抽滤，蒸干滤液中的溶剂，得到淡黄色固体，60℃真空干燥后得到13g淡黄色固体(I)粗品，产率为83.1％。将上述淡黄色固体(I)粗品和163ml乙酸乙酯加入250ml三口烧瓶中，机械搅拌，加热至回流状态，保持回流状态30分钟，自然冷却至室温，抽滤，少量乙酸乙酯淋洗，得到浅黄色固体滤饼，60℃真空干燥后得到10.4g浅黄色固体，产率80.2％。
实施例4
向2000ml三口烧瓶中依次加入1328ml甲胺醇溶液、83g化合物(II)和2.5g尿素，室温搅拌3小时，蒸干溶剂，得黄色泡沫状固体，向其中加入1000ml四氢呋喃，室温(23℃)搅拌2小时，抽滤，蒸干滤液中的溶剂，得到淡黄色固体，60℃真空干燥后得到54g淡黄色固体(I)粗品，产率为83.6％。将上述淡黄色固体(I)粗品和270ml乙酸乙酯加入500ml三口烧瓶中，室温搅拌1小时，抽滤，乙酸乙酯淋洗，得淡黄色滤饼，60℃真空干燥后得到50g浅黄色固体，产率92％。将上述浅黄色固体和750ml乙酸乙酯加入1000ml三口烧瓶，机械搅拌，加热至回流状态，保持回流状态30分钟，自然冷却至室温，抽滤，少量乙酸乙酯淋洗，得到浅黄色固体滤饼，60℃真空干燥后得到40.6g类白色固体，产率81.3％。
Claims (5)
1.一种式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(a)以尿素做为催化剂，将式II化合物与甲胺醇反应，蒸干溶剂得淡黄色泡沫状固体，加入四氢呋喃，搅拌，抽滤，蒸干得淡黄色固体，为化合物I粗品；
(b)用乙酸乙酯对化合物I粗品进行打浆、重结晶，得到高纯度的化合物I
。
2.权利要求1所述的方法，其中尿素的用量为1～10g/100g化合物II。
3.权利要求1所述的方法，其中四氢呋喃的用量为3～30ml/g化合物II。
4.权利要求1所述的方法，其中搅拌温度为0～66℃。
5.权利要求1所述的方法，其中用于打浆和重结晶所用的乙酸乙酯量分别为1～10ml/g化合物II和8ml～20ml/g化合物II，打浆和重结晶的温度分别为0～40℃和77℃。
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| EP0089167A2 (en) * | 1982-03-11 | 1983-09-21 | Pfizer Limited | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them |
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