CS240998B2

CS240998B2 - Production method of 1,4-dihydropiridines

Info

Publication number: CS240998B2
Application number: CS841592A
Authority: CS
Inventors: Simon F Campbell; Peter E Cross; John K Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-03-11
Filing date: 1984-04-06
Publication date: 1986-03-13
Also published as: ES8505201A1; PT76370A; SU1227110A3; YU43417B; KE3778A; NL930063I2; JPS626703B2; HRP930370B1; PL141830B1; NZ203521A; AU1235183A; LU88332I2; PL140575B1; PL240854A1; DK81383D0; CS240954B2; HRP930369B1; UA7082A1; NO864435D0; ES520389A0

Description

(54) Způsob výroby 1,4-dihydropyridinů i

Vynález se týká způsobu výroby určitých dihydropyridinů, konkrétně určitých 1,4-dihydropyridinů nesoucích v poloze 2 zbytek obsahujjcí bázickou aminoskupinu. Tyto sloučeniny lze používat jako antiichliemická a sntihypertensivní činidla.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu brání vstupu vápníku do buněk a mohou tudíž zbrzdit nebo zabránnt srdeční kontraktuře o níž se předpokládá, že je způsobována nahromaděním nitrobuněčného vápníku při ií^c^hemi..

Nadbytečný přísun vápníku během ischemie může mít řadu dalších nepříznivých účinků, které ještě dále ztěžuj činnost ischemického myokardu. tezi tyto účinky náležejí méně účinné vyiužtí kyslíku k produktu ATP, aktivace oxidace mitochonndiální mastné kyseliny a pravděpodobně i stimulace nekrosy buněk.

Popisované sloučeniny jsou tudíž užitečné k léčbě nebo prevenci řady srdečních obtíží, jako jsou angina pectoris, srdeční srytmie, záchvaty srdeční ischemie s srdeční hypeertooie. Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazuuí vysoddlstsční aktivitu, protože mohou inhibovat přívod vápníku do buněk cévní tkáně s jsou tudíž tské užitečné jako sntihypeeiseáStiváí činidla s prostředky k léčbě spasmu koronárních cév.

V souhlase s obecného vzorce I .tím popisuje vynález způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu

H₃C00Cx\<^^c00c2^H5 ^CH3 H ch₂-o-y-nhr’ /I/ ve kterém

Y znamená ethylenovou nebo isoprcpylenovou skupinu,

R představuje fenylovou, 2-chlorfenylovou, 2-fluorfenylovou nebo 2,3-dichlorfenylovou skupinu a

R¹ znamená atom vodíku, sku^pinu CH₂COOHCH₃, CH₂COX:₂H-₅, . CH₂COOH, CH₂CONH₂ nebo CH₂CONHCH₃, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I, obsahhjící jedno nebo několik center asymeetrie, existují ve formě jednoho nebo několika párů ^anti-O^erů, kteréžto páry nebo individuální isomery je možno oddělit fyzikálním metodam, například frakční krystalizaci volných bází nebo vhodných solí, nebo chroiratogrrffí volných bází. Vynález zahrnuje jak oddělené páry, tak jejich sméli, jako racemické smi^i nebo oddělené aktivní d- a 1-foimy.

Farmaaeeuicky upotřebitelným edičním solemi sloučeniny obecného vzorce I s kyseinními jsou soli s takovými kyselinami, které tvoří netoxické adiční soli obsahuuící farmaceuticky upotřebitelné an^nty, jako jsou hydroechoridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty či hydrogenfosfáty, . acetáty, . maeáty, fumaaáty, lak táty, tartráty, citráty a rlukonáty. Výhodnými solemi jsou maaeáty.

Nc^ýho^nii znamená R 2-cUloífenyleveu skupinu.

Y znavná nejvýhodnnii skupinu

NejvýhodnniSÍ sloučeniny odi^c^^í^í^f^j^rí obecnému vzorci I, ve kterém

R představuje 2-cUlorfeáylovej skupinu,

R¹ znamená atom vodí^ku

Y znamená skupinu -/232/2“·

Sle^uče^áiá^y shora uvedeném obecného vzorce I ve ^erém ^r1 znamená atom vod^u lze 2⁽ζ^⁰z ed^poeídafícícU tzidesleučfáiá, protože azidoskupinu lze přeměnnt na aminoskupinu redukcí prováděnou například 0rifeáylfo8fáfem nebo zinkem a kyselinou chlerevedíkevej, nebo vodíkem v přítomnos! pa^ladiového katalyzátoru.

Tuto redukci je možno popsat následujícím reakčním schématem:

^CH3 H CHj-O-Y—N3 redukce

V R

H₃cooc^jxf^cooc₂H₅

Při typickém provedení . za pouuití zinkového prachu se reakce provádí v reakčním systému tvořeném methanolem a vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Zsahívání je možné,.obecně však není nezbytné.

Otóobně je možno provádět například v methanolu nebo ethanol, v pří^i^om^c^ot^ri katalyzátoru, jako paladia na uhličitanu vápenatém, při teplotě míltnooti.

Výchozí azidoderiváty je možno připravit Hannzschovou syntézou, ve smyslu následujícího reakčního schématu:

+ RCHO cooc₂h₅ ch;

ch₂o-y-n₃

H₃c

H3COOC

COOC₂H_S ch₂-o-y-n₃

Acetoctany obsahující azidoskupinu lze rovněž získat následujícího reakčního' schématu:

obvyklými postupy, například podle

NaH

HO-Y-N3 + C1.CH₂COCH₂COOC₂H₅ ----COOC_oH,.

I ^CH2 .A ^CH₂-O-Y-N₃

Některé ze sloučenin podle vynálezu je možno připravit z jiných sloučenin podle vynálezu obvyklými metodami, například poile následuuícího reakčního schématu, v němž vlnovka představuje zbytek o struktuře μ r a alk znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.

HjCOOC

COOC2H5

CH2OVNH₂

Hal.CH₂.COO-alk /Hal-Cl nebo Br/ báze

H R

H3COOC COOC2H5 ^C^3 h C^OYNHCH^OO-alk ^hydro- / /na^př. lýza / NaOH/

^NH3 /ch₃nh₂/

NHCRCOOH

NHCH₂CONH₂

NHCH₂CONHCH₃/

Schopnost sloučenin podle vynálezu bránit vstupu vápníku do buněk dokládá jejich účinnost co do potlačování odezvy izolované srdeční tkáně na zvýšení koncentrace vápníkových iontů in vitro.

К testu se používají spirálně nařezané proužky aorty krysy, které se na jednom konci upevní a druhým koncem se napojí na převaděč silového posunu. Tkáň je ponořena do lázně fyziologického solného roztoku obsahujícího draselné ionty v koncentraci 45 mM a Žádný vápník.

Do lázně se pipetou přidává roztok chloridu vápenatého až do finální koncentrace vápníkových iontů 2 mM. Zažnamená se změna napětí způsobená výslednou kontrakcí tkáně. Lázeň se vypustí, nahradí se čerstvým solným roztokem a po 45 minutách se pokus opakuje s tím, že v solném roztoku je přítomna testovaná sloučenina. Zjišťuje se koncentrace testované látky potřebná к 50% potlačení odpovědi.

Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu byla vyhodnocována po orální aplikaci spontánně hypertenBivním krysám nebo renálně hypertensivním psům měřením poklesu krevního tlaku pokusných zvířat.

Ke kurativnímu nebo profylaktickému ošetřování srdečních potíží a hypertense v humánní medicíně se orálně podávané dávky sloučenin podle vynálezu budou v případě průměrného dospělého pacienta /70 kg/ pohybovat v rozmezí od 2 do 50 mg denně.

Jednotlivé tablety nebo kapsle určené к podání typickým dospělým pacientům tedy budou účelně obsahovat 1 až 10 mg účinné látky ve vhodném farmaceuticky přijatelném ředidle nebo nosiči. Dávky pro intravenosní podání se budou poá^e^potřeby pohybovat v rozmezí od 1 do 10 mg na jednotlivou dávku.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se hodí zejména pro léčbu ischemické choroby srdeční, zejména angíny pectoris, nebo hypertense v humánní medicíně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Příprava 2-^/2-aminoethoxy/methylJ -4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methy1-1,4-dihydropyridin-maleátu


CH3OOC	d	-^COOC₂Hs
сн_э ^х	H 1	^CHaOCHjCHjNj Zn/kyselina
	v ^c4
CHjOOC^·		Ld .СООСН/Жз
CHj^	-Ν^Λ H	^CH₂OCH₂CH₂N4₂

I

Postupem popsaným v přípravě 1 se 3 g 2-azidoethanolu zá použití ethyl-4-tíhloracetoacetátu převedou na ethyl-4-/2*ažidóethoxy/acetoacetát. Surový ketoester /ňecharákterizovaný/ se používá к Hantzschově reakci za použití metody popsané v přípravě 5, tj. к reakci s methyl-3-aminokrotonátem a 2-chlorbenzaldehydem.

Necharakterizovaný surový produkt Mantzschovy reakce se rozpustí ve 250 ml methanolu a 200 ml 3N kyseliny chlorovodíkové, а к roztoku se za míchání na. vodní lázni při teplotě místnosti po částech přidá během 10 minut 15 g zinkového prachu.

Po dalším desetiminutovém míchání se roztok oddekantuje od nadbytečného zinku, methanol se odpaří, kyselý vodný zbytek se promyje 100 ml toluenu, zalkalizuje se koncentrovaným roztokem amoniaku a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu.

Extrakty se vysuší uhličitanem sodným a po filtraci se odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v toluenu a podrobí se středotlaké chromatografii na sloupci 7 g silikagelu, který se vymývá nejprve toluenem, který se postupně zaměňuje za methylenchlorid a ten pak za methylenchlorid s 3 % methanolu.

Příslušné frakce se spojí a v ethylacetátu se převedou na maleát.

Po překrystalování ze směsi stejných dílů acetonu a ethylacetátu se získá 190 mg /výtěžek 1 %, počítáno na 2-azidoethanol/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 169 °C.

Analýza:

vypočteno 54,9 %C, 5,6 % H, 5,3 % Nj naleženo 54,8 % C, 5,55 % H, 5,3 % N.

Příklad 2

Příprava 2-f/2-aminoethoxy/methylj-4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbony1-5-methoxykarbony1-

-6-methyl-l,4-dihydropyridin-maleátu	Ck	ΥΊ
К сн₃оос^ II		^C00C₂H_s
CHj	H I	''ch₂och₂ch₂n₃
H₂/Pd	i ^C,x	<Ίι
H CHjOOC^g		~-COOCH₂CH₃
CH₃	H	^xčh₂och₂ch₂nh₂

Suspenze 103 g 2-/2-azidoethoky/methyl-4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methýl-l,4-dihydropyridinu ve 2,5 litru ethanolu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře v přítomnosti 40 g 5% paladia na uhličitanu vápenatém.

Reakční směs se zfiltruje a odpaří а к zbytku se přidá roztok 22 g kyseliny maleinové ve 100 ml ethanolu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučený pevný materiál odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší se. Získá se 100 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 169 až 170,5 °C.

Analýza: pro ^C2o^H25^C1N2°5*^C4^H4°4 vypočteno 54,91 % C, 5,57 % H, 5,34 % Nf nalezeno 54,82 % C, 5,62 % H, 5,46 % N.

Příklad у 3 až 5

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se vždy z příslušného azIdu působením vodíku v přítomnosti paladiového katalyzátoru připraví následující sloučeniny:

И R

CH₃OOC^>xf/ COOC2H5 ch₃^

příklad	charakter!-	teplota	analýza /%/
číslo	R	zovaná forma	tání		nalezeno
			/°с/		/vypočteno
	___/Cl			C	Η N

3	Ux	1/2-fumarát-	171-	51,7	5/3 5,5
	T^CI	-1/2-hydrát	173	/51,8	5,3 5,5/

fumarát-	158-	57,6	6,2	5,8
-1/2-hydrát	168	/57,7	6,3	5,6/

152

56,95 6,02 5,93 /56,68 5,75 5,5/

Příklade . ₄ Methyl-N-{2,“/ [4-/2,3-dichlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyI-б-methy1-1,4-dlhydropyrid-2-yl]methoxy/ethyljaminoacetát

К směsi 5,01 g 2-[/2-aminoethoxy/methyl -4-/2,3-dichlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridinu a 2,76 g uhličitanu draselného v 60 ml acetonitrilu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape během 30 minut roztok 1,53 g bromočtanu methylnatého ve 20 ml acetonitrilu.

«ή

Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem,, pak se zfiltruje a odpaří. Zbytek se roztřepe mmzi ethylacetát a vodu, organická vrstva se· promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. *

Oiparek se chromaaografuje na 40 g silikagelu za pouuití dichlomethanu s · 0 až 3 % methanolu jako elučniho činidla. Příslušné frakce se spojí a odpaří se, čímž se ziská 2,10 g slouteniny uve^dené v názvu, o tep^tě ^tání ·96 a^{ž 98} °C.

Aralýza: pro ^3^Η2 8^2^Ν2°7 vypočteno 53,60 % C, 5,48 % H, 5,44 % Ni nalezeno 53,25 % C, 5,49 % H, 5,48 % N.

Příklady 7 a 8 se za pouuití příslušných výchozích látek připraví náPostupem popsaným v přikladu 6

sledující sloučeniny	''Cl _XCO₂CH₂CH₃ H teplota tání /°C/
CHjOjC^ CH₃ ^X	H
přiklad Čís^	R¹
7	-CH₂CO2CH₂CH3	78-80

analýza /%/ nebo NMR nalezeno /vypočteno/ C Η N

58,26 6,30 5,65 /58,24 6,31 5,66/ olej

NMR /CDC1, hodnoty T/: 7,72 /1H, široký šinglet/, 6,96-7,51 /4H, muuttplet/,

5,43 /1H,

4.78 /2H₉

4,10 /2H,

3.78 /3H,

3,63 /3H, singlet/, singlet/, kvaattet, singgee/, singgee/,

3,3-3,7 /6H, muutiplet/, 2,38 /3H,. signnet/, 1,20 /3H, triplet/

Příklad 9

2-/2 - -/2-chjoftany//-ttethoУ^kktbbonyl---met^hox^ykarbonⁿl^t6-mm^ehyl^tl,⁴-^di^hydtolyri^d-²-^ylj methoxy} ettylamino^cetímid

К*’

СН₂ОСН₂СН₂Л1НСН₂СООС₂Н5 соос₂н_Б

NHV

	ίΐΊ

CH₃00C_x	ifi	_XCOOC₂H_B
CH₃ ^X	H	^ch₂och₂ch₂nhch₂conh₂

2,50 g ethyl-N-/2-{ [4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,⁴~ -dihydropyrid-2-yl] methooy} eth^/aminnrce^^ ve smějsi ⁴⁰ ml et^rnnto r 30 ml vndnéto rm^n^y.rku /hustota 0,880/ se ⁴ dny míchá při teplotě místnonSi.

Reakční směs se odparí, zbytek Se roztřepe - mmzi ethylrcetát r vodu, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem hořeč^n^rt^ý^m r odj^é^i^jS se. Zbytek se chrommrografuje nr 30 g silkkagelu zr použití dichlormethrnu s 0 ri -5 % jrko elučnSho činidlr.

Příslušné frrkce se spojí r odppří, odparek se trituruje s ethylrcetátem, výsledný pevný mreeri^^L se shromáždí r po prommíí ethylrcetátem se vysuší. Získá se 1,23 g sloučeniny uvedené v názvu o ^ploté ^tán^s 126 r^{ž 129} °C.

Analýzr: pro ^€22^Η28^Ν3°6 vypočteno 56,71 % C, 6,06 % H, 9,02 % N; nrlezeno 56,78 % C, 6,06 % H, 8,68 % N.

Příklad 10

Postupem popsaným v příkladu 9 se zr pou2itS téhož dihydropyridinu r methyle^nu připrrvS následující sloučeninr:

příklad číslo R¹

Aialýzr /%/ nrlezeno /vypočteno/

Ю -CH₂CONHCH₃

123-124

57,80 6,55 8,73 /57,56 6,30 8,76/

Příklad 11

Heirdhydrát N-/2-{ Γb4/2-chlhr^feyyl/-3-tt^hoxy^yab^ohУylз·⁵/eethoh^oyyabony^y-б-meth^el-Lι^,4^4/i·^/ ^hydrop^prj.d-2 -yl] mt^^t^c^j<oj^t^hh^^y,/r^eLW^(^tnv^é kyseltay

CHjOOC^J

Cl ./COOCjHj

CHf Д ch₂och₂ch₂nhch₂cooch₃

if	/	vodný NaOH
CH₃00C\. II		^Cl _xCOOC₂H₅
II CH₃	‘l\r H	^ch₂och₂ch₂nhch₂cooh

K roztoku ^2,40 ^g me^th^yl“N-/²-( [4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbony^l-5-me^thoxykarbony^l-6-methy^l-l^,4-^dlhy^dro^pyr^id~²-y^lJmethoxy^Je^thy^l/amⁱnoace^tátu v ⁸⁰ m^{l di}oxanu 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se 2 hodiny míchá při * ’ ~ odpař í.

se přidá 10 ml teplotě místnosti a pak se

Zbytek se vyčistí chromatografií na iontoměniči /Bio-Rad Ag 5OW-X8, 200 až 400 mesh, kationická forma, 40 g/, který se vymývá nejprve dioxanem a pak 2% pyridinem ve vodě. Příslušné frakce se spojí a odpaří se, čímž se . získá 0,56 g sloučeniny uvedené v názvu. Získaný hemin^ydr^át taje za roz^kla^du ^při 140 až ¹⁵0 °C.

Analýza: pro C22^H27C1N2°₇ x 1/2 ^0 vypočteno 55,52 % C, 5,93 % H, 5,89 % N; nalezeno 55,52 % C, 5,95 % H, 5,92 % N.

Příklad 12

Příprava 2//2/aminoprop/l/oxy^ethyl//4//2/chlorfenyl//3/ethox^ykarbonyl/5/methoxykarbonyl/ /6/methyl/l,4/dlhydropyridinhemifumarát/hemih^ydrátu

Směs 13,05 g ethyl-4-/2-azidoprop-l-oxy/acetoacetátu, 8,3 g 2-chlorbenzaldehydu a 6,8 g methyl-3-aminokrotonátu v 80 ml methanolu se 19 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří na poloviční objem a přes noc se chladí na -20 °C.

Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje se malým množstvím studeného methanolu a vysuší se. Získá se 4,0 g 2-/2-azidoprop-l-oxymethyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridinu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 115 °C. Produkt byl charakterizován spektroskopicky.

Suspenze 4,0 g shora uvedeného produktu ve 100 ml methanolu se 18 hodin míchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,1 MPa při teplotě místnosti v přítomnosti 1,0 g paladia na uhličitanu vápenatém.

Směs se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu, к roztoku se přidá teplý roztok 1,00 g kyseliny fumarové v 10 ml methanolu a směs se nechá přes noc stát při teplotě O °C. Výsledný pevný materiál se shromáždí, překrystaluje se z ethanolu a vysuší se. Získá se 2g hemifumarát-hemihydrátu uvedené v názvu, o teplotě tání 180 až 183 °C.

Analýza: pro ^C21^H27^C1N2°5.1/2 C₄H₄0₄.l/2 H₂0 vypočteno 56,38 % C, 6,17 % H, 5,72 % N;

nalezeno 56,46 % C, 6,63 % H, 5,68 % N.

Způsobem podle vynálezu lze rovněž připravit následující nové sloučeniny:

N-{2-.[4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl] thylamin o teplotě tání 169 °C,

ethyl-N-/2-{4-/2-chlorfenyl/.-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl methoxyjethyl/aminoacetát o teplotě tání 78 až 80 °c, methyl-N-/2-{4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykařbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid ethyl/aminoacetát

NMR /CDC1₃, hodnoty : 7,72 /1Н, široký singlet/, 6,96-7,51 /4Н, multiplet/, 5,43 /1Н, singlet/, 4,78 /2Н, singlet/, 4,10 /2Н, kvartet/, 3,78 /ЗН, singlet/, 3,63 /ЗН, singlet/, 3,3-3,7 /6Н, multiplet/, 2,38 /ЗН, singlet/, 1,20 /ЗН, triplet/,

2-/2-[4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2o teplotě tání 126 až 129 °C,

Výrobu určitých výchozích látek ilustrují následující přípravy.

Příprava 1

2-/2-azidoethoxy/methyl-4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbony1-6-methyl-1,4-dihydropyridin

CH₃COONH₄ >

COOC₂H₅

CH,

I ² //^c\

C CHgOC^C^^

K suspenzi 114 g natriumhydridu /80% disperze v oleji/ v 5CC ml tetrahydrofuranu se během 4C minut přidá roztok 16C g 2-azidoethanolu ve 3CC ml tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnooti, pak se ochladí ve vodě s ledem a během 2 hodin se k ní přikape roztok 276 g ethyl-4-chloracetoacetátu ve 25C ml tetrahydrofuranu.

Výsledná směs se'16 hodin míchá při teplotě místnoosi, pak se zředí 15C ml ethanolu a hodnota pH se 4M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 6 až 7. Přídavkem vody se rozpustí přítomný pevný maaterál, vrstvy se oiděěí, organická vrstva se odpaří, zbytek se zředí 6CC ml vody a směs se odpaaí.

Olparek se roztřepe mmzi. ethylacetát a vodu a vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylr acetátem. Spojeně ethylacetátové extrakty se vysuš síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se eehyl-4-/2-azědoethtxy/tceettcetáe ve fo^rmě hnědého oleje o čistotě 73 % /podle plynové chrommtografie/.

Směs tohoto surového produktu a 92,3 g octanu amonného v 6CC ml ethanolu ' se · 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu a přidá se k o^ 286,6 g meetyУ-2-/2-chltibenzyliěen/tcetttcetátu.

Výsledná směs se 5,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaaí, zbytek se 16 hodin· míchá s 1,5 litru mmthanolu, vyloučený pevný maateiál se shrommážd, dvakrát se promyje methanolem a po vysušéní se překryytalufe z methanolu. Získá se 78 g sloučeniny uve^den^é v n^ázvu o ^eep^lte^ě ^oí I⁴⁵ až I⁴⁶ °C.

Annlýza: pro ^C2oH23C¹N4O5 vypočteno 55,23 % C, 5,33 % H, 12,88 % N;

nalezeno 55,39 % C, 5,37 % H, 13,Q1 % N.

Přípravy 2 až 4

Analogickým způsobem jako v přípravě 1 se z příslušných výchozích matelálů vyrobí následující azidy:

H R

CH3OOC cooc₂h₅

^CH3 H CH2OCH2CH2N3 příprava č.

teplota tání /°C/

Pří

r

141

Anlýza /%/ nebo NMR nalezeno /vypočteno/ C . Η N

50,88 4,78 11,73 /51,18 4,73 11,94/

59,64 6,11 13,98 /59,99 6>O4 13,99/

NMR /CD^1|, hodnoty O / :

7,14 /5H, m/, 5,28 /1H, s/, 4,80 /2H, s/, 4,04 /2H, kvartet/, 3,65 /4H, m/, 3,62 /3H, s/, 2,35 /3H, s/, 1,20 /3H, t/*

Příptrvr

2-/2-a zidoe thoxy/methy1-4-22-hhOtrtenyl/-t-h OhoxykarOony1-5-mehOoxykrtbony1-6-methhl-1,4-dihydtopyridinu .

CHO

^CH3 H

CO₂C2H₆

CH₂OCH₂CH₂N₃

CH2OCH2CH2N₃

46,4 g tthyl/-4-22azzidoethoxo/acttoacetátu, připravtného z 2rrzidoethanoУu analogickým postupem jako v přípravě 1, st ntchá 18 hodin reagovat za varU pod zpětným chladičem s 24,8 g methyl^-aminotoroton^u a ³O,^{3 g 2l}ch^yor^beezrl^deh^ndu. ^y

Po ochlazení oa teplotu místeooti st výsledný ptveý maattiál shromáždi, dvakrát st promyjt methanoiem a vysuší st, čímd st získá 28 g sloučeniny uvedené v názvu. Produkt jt možno krystalovat z methanolu, acttonu noro tthoУacttátu* Shora uvodaným způsobem připravený produkt st používá přímo*

Příprava 6

Příprava ethyl-4-/2-azidoprop-l-oxy/acetoacetátu /a/ CH₃CH/Br/CH₂0H + NaN3

CH₃CH/N₃/CHjOH /b/ CH₃CH/N₃/CH2OH + -С1СН₂СОСН2еООС2Н₅ · / MaU

-=< -»» CH.₁CH/N.₁/HHoC2HcCO(:!H._>COOC.₅Hc < 4/ um J J Z 2 2 z 3 >

^Směs ^19,75 g 2-bromppr^opn-l-olu [ J. ftm. Chem. Soc., 7681, ' '96 a 10,0 ^g natri^ aziiu se 4 dny zahřívá na parní lázni, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a čtyřikrát se promyje etherem.

Spojené etherické polily se zfiltrují a odpaŽTÍ, čímž se získá 12,3 g 2-aziioproppani-olu ve formě světle hnědého oleje o čistotě 98 % /podle plynové chrconaaooraffe/.

K ledem chlazené suspenzi 6,6 r natrivmhydridu /80% disperze v oleji/ v 50 ml tetrahydrofuranu se za míchání během 2 minut přidá roztok 10,1 g 2lazidopropannl-slu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se za chlazení ledem 15 minut míchá, načež se k ní během 20 minut přidá roztok 16,4 r ethyll4-chlornceУsnceУStu ve 150 ml tetrahydrofuranu.

Směs se 16 hodin míchá při teplotě míítnoosi, načež se odpaaí. Zbytek se zředí vodou, dvakrát se promyje etherem, o^i^se^e^lí se 2M kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se sgrový /thyll4l/2-aιzddsprsp-llSxs/nc/tsncetát, který se přímo používá k další reakci. Výtěžek činí

g.

Následující postupy ilustrují přípravu výchozích aldehydů.

Příprava 2lChlsrl3-rrijluom/etУylennzaidehydu

54,15 r 2-chlsr·lltrrijSuom/etУylbnnzenu se rozpuutí v 500 ml suchého tetrahydrofuranu a rozto^k se za míchání v proudu suchého ^dusí^ku ochlad na ^-68 °C /cel^á reakce, až do ^přid^ávání destilované vody, se provádí v atmooféře suchého dusíku/.

Za udr^žov^ání ^po^d -⁶⁰ °c se ^př^ika^pe 1⁸0 ml 1,6M rozto^ku n-buuy^ithia v hexanu, směs se ^{2 h}odin^y mích^{á p}ři t^plo^ ^-68 °C a ^pa^k se ^k ní za udr^žování tepoty ^pod -60 °C přikape roztok 22 ml dimethyioomamidu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu.

Reakční směs se nechá během 17 hodin pomalu ohřát na teplotu míítnoosi, přidá se k ní 200 ml desУiSovnné vody, organická fáze se ocdčlděií a vodný poddl se extrahuje 100 ml etheru. Etherický extrakt se spojí s organickou fází, promne se nasyceným roztokm chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zfilmuje a odpa^^. Získá se 61,5 g surové sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

Tento olejovitý many/iSl se vnese do roztoku 65 g h^ydiΌseesSřičitanu sodného v 600 ml ^destmívané vo^dy a 0^ ^ho^din^y se zahřív^á na ⁶⁰ °C. Reakční ooz^yo^k se ex^ahuje vždy 100 ml me/h^ySenchloridu, vodná fáze se o^ss/í koncentrovanou kyselinou sírovou na pH 1 a další 0^,5 hodin^y se zahř^ív^á na 100 °C.

Výsledný vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 200 ml meehylenchloridu, spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaňř. Získá se 42 g bezbarvé pevné látky, která po kr^ystaliznci z hexanu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tán 43 až 44 °C.

Analýza: pro ΟθΗ^^ΟίΟ vypočteno 46,1 % C, 2,0 % H; nalezeno 45,9%C, 2,0%H.

Příprava 2,3-dichlorbenzaldehydu

Sloučenina uvedená v názvu, tající při 62 °c, se nejlépe připraví analogickým postupem jako v předcházející přípravě, za použití 1,2-dichlorbenzenu jako výchozího materiálu.

Analýza: pro С^НдС^О vypočteno 48,04 % C, 2,30 % H; nalezeno 47,62 % C, 2,38 % H.

V následující části jsou uvedeny hodnoty účinnosti sloučenin podle vynálezu ve formě molárních koncentrací jednotlivých sloučenin potřebných к 50% potlačení odpovědi při shora popsaném testu ná aortě krysy /hodnoty IC_5q; 1M · 1 gmol/litr/.

čím nižší je tato koncentrace, tím účinnější je daná sloučenina. Z dále uvedených hodnot vyplývá, že nejúčinnějšími látkami jsou tedy produkty z příkladů č. 1 a 2.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce I

H R ^H3^COOCx2X2x^COOC2^H5

II i ^/J/

СНз^й ^CH2 “O ~^Y ^NHR ve kterém

Y znamená ethylenovou nebo isopropylenovou skupinu,

R představuje fenylovou, 2-chlorfenylovou, 2-fluorfenylovou nebo ' 2,3-dichlorfenylovou skupinu a

R¹ znamená atom.·vodíku^, sku^pinu CH^OOCH^ CH^ORCH^ CH2COOH, CH^jCONH2 nebo CH₂CONHCH₃, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje azidosloučenina obecného vzorce ^H3^COOC\><\cOOC₂H_e aX ^CH3 H CHjOYNj ve kterán

R a Y mmjí význam jako v obecném vzorci I, za vzniku sloupni. n^y obecn^ého vzorce I ve №erém R¹ znamená atom vodíku, která se pak po^přípádě převede reakcí se sloučeninou obecného vzorce

5al-H52-H(OO^lk kde

Hal znamená chlor nebo brom, a alk znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, na odp^vídaící sloučeninu obecného vzorce I, v němž R¹ znamen^á zbyte^k -C^COOalk kde alk má shora uvedený význam, nebo/a se vzniklá sloučenina obecného vzorce I, ve kterm R¹ znamená zbytek -CH-COOalk, kde alk má shora uvedený význam, převedehydrolýzou nebo reakcí s amoniakem nebo methylaminem na odpovídaje í sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená zbytek -CH₂COOH resp. -CHjCONHí nebo -CH₂CONHCH3, nebo/a se výsledná sloučenina obecného vzorce I převede reakcí s netoxickou kyselinou na svojí far^č^cc^i^třLc^ky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznаCující se tím, že se redukce provádí vodíkem.
3. Způsob podle bodu 2, v^yznaCujjcí se tm, že se hydrogenace provádí v přítomnoosi p^^La- diového katalyzátoru.
4. Způsob podle bodu 1, vyznaluící se tím, že se redukcíe provádí zinkem a kyselinou chlorovodíkovou. ,
5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznаCující se tm, že se jako výchozí látka pobije odp^vídaící sloučenina obecného vzorce podle bodu 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém ·

R znamená 2-chlor-fenylovou skupinu.

Y představuje skupinu -/C^^- a

R¹ znavná atom vodíku