PL141830B1 - Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine Download PDF

Info

Publication number
PL141830B1
PL141830B1 PL1983255811A PL25581183A PL141830B1 PL 141830 B1 PL141830 B1 PL 141830B1 PL 1983255811 A PL1983255811 A PL 1983255811A PL 25581183 A PL25581183 A PL 25581183A PL 141830 B1 PL141830 B1 PL 141830B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
scheme
group
general formula
Prior art date
Application number
PL1983255811A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10528947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL141830(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of PL141830B1 publication Critical patent/PL141830B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Registering, Tensioning, Guiding Webs, And Rollers Therefor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny 0 ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -/Gftj/2-f -/CHg/,-, -CHgCH/CH,/- lub -CHgC/OU/g-, R oznazza grupe arylowa lub hetero aryIowa, R1 i R niezaleznie od siebie oznaczaja grupe Oj-C^ alkilowa lub 2-metoksyetylowa, a R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze '/CE^/mC0FT9 w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, &-C, alkoksylowa lub grupe o wzorze -NIrR , w którym R^ i R6 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe c-i-C/. alkilowa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, majacych zastosowanie jako zwiazki o dzialaniu przeciw skurczom naczyn wiencowych i o dzialaniu prze- ciwnadcisnieniowym.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, zawierajace jedno lub wiecej centrów asymetrii, istnieja w postaci jednej lub wiekszej liczby par enancjomerów i pary tych enancjomerów lub poszcze¬ gólne izomery mozna rozdzielic metodami fizycznymi, np. na drodze krystalizacji frakcyjnej tych zwiazków w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli, albo na drodze chromatografii zwiazków w postaci wolnych zasad. Sposób wedlug wynalazku obejmuje zarówno rozdzielanie par enancjomerów jak i wytwarzanie ich mieszanin, takich jak mieszaniny racemiczne lub jak optycz¬ nie czynne postacie izomeryczne d- i 1-.Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi zwiazków o ogólnym wzorze 1 z kwa¬ sami sa sole utworzone z kwasów tworzacych nietoksyczne sole addycyjne z kwasami zawieraja¬ cymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany lub kwasne fosforany, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytryniany 1 sole glukonowe. Korzystnymi solami sa maleiniany.2 141 830 Stosowane w opisie okreslenie "grupa arylowa" obejmuje np, fenyl, ewentualnie podsta¬ wiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa, atom chlorowca, grupa C^-C^ alkilowa, C^-C^ alkoksylowa, grupa hydroksylowa, trójfluorometylowa i grupa cyjanowa. Obejmuje on takze grupe 1- i 2-naftylowa.Stosowane w opisie okreslenie "grupa heteroaryIowa" obejmuje np. benzofuranyl, benzo- tienyl, pirydyl, ewentualnie podstawiony grupa metylowa lub cyjanowa, chinolil, benzoksazolil, benzotiazolil, furyl, pirymidynyl, tiazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil-4' i tienyl ewentualnie jednopodstawiony atomem chlorowca lub grupa C^-C^ alkilowa.Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Grupy C*-C^-alkilowe i alkoksylowe moga miec lancuch prosty lub rozgaleziony.Korzystnie fr oznacza atom wodoru, grupe -CHgCOOCH,, -CHgCOOC^He, -CHgCONJ^, -CT^CONHCH, lub O^COOH, a najkorzystniej atom wodoru.Fbdstawnik R korzystnie oznacza grupe 2-chlorofenylowa, 2-fluorofenyIowa, 2-metoksy- fenylowa, 3-chlorofenyIowa, 2-chloro-3-hydroksyfenylowa, 2-chloro-6-fluorofenylowa, niepodsta- wiona grupe fenyIowa lub 2,3-dwuchlorofenylowa, PDdstawnik R korzystnie oznacza grupe metylowa.Podstawnik FT korzystnie oznacza grupe etylowa, Fbdstawnik Y korzystnie oznacza grupe -/CHg/^- lub -O^CH/CH,/-, Symbol "m" korzystnie oznacza liczbe 1, Szczególnie korzystnie R oznacza grupe 2-chlorofenylowa, a Y oznacza grupe -/CHg/?-* Szczególnie korzystnymi zwiazkami o ogólnym wzorze 1 sa te, w których R oznacza grupe 2-chlorofenylowa, R oznacza grupe metylowa, R oznacza grupe etylowa, R^ oznacza atom wo¬ doru, a Y oznacza grupe -/CHg^"* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja przechodzenie wapnia do ko¬ mórek i dlatego sa zdolne do opózniania lub zapobiegania skurczowi naczyn wiencowych miesnia sercowego, co jak sie sadzi, jest powodowane akumulacja wapnia wewnatrz komórek w warunkach choroby niedokrwiennej. Nadmierny doplyw wapnia przy niedokrwieniu moze wywierac dodatkowe niekorzystne dzialania, które poglebiaja niedokrwienie miesnia sercowego. Naleza do nich mniej efektywne zuzywanie tlenu do wytwarzania kwasu adenozynotrójfosforowego, aktywowanie utleniania mitochondrialnego kwasu tluszczowego i ewentualnie przyspieszanie obumierania komórek. Tak wiec, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne do leczenia lub zapobiegania wielu chorobom, takim jak dusznica bolesna, arytmie serca, ataki serca i prze¬ rost miesnia sercowego. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja takze dzialanie rozszerzajace naczynia, gdyz moga one hamowac naplyw wapnia z komórek tkanki naczyniowej i dlatego sa przydatne jako srodki przeciwnadcisnieniowe i do leczenia chorób naczyn wien¬ cowych.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, 1 2 "5 w którym R, R , R , R^ i Y maja wyzej podane znaczenie, polega na redukcji pochodnej 1,4-dwu- wodoropirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R i Y maja podane wyzej znaczenie, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, odpowiadajacy zwiazkowi o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wodoru* Otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe o wzorze -/CR^/J000/Z*-Z, alkil/, w którym m oznacza liczbe 1,2 lub 3f przez poddanie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Hal-Zo^^COO/c^-C^ alkil/, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie ewentualnie w zwiazek o wzorze 1, w którym Br oznacza grupe o wzorze -/CH/mC00H lub -/CT^^CON^R , w któ- ch to wzorach m, Yp i R maja wyzej podane znaczenie, na drodze hydrolizy lub reakcji rych z am kwasem. z amina o wzorze rR NH i ewentualnie zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z nietoksycznym141 830 3 Sposób wedlug wynaLazku przedstawiono na schemacie 1. Reakcje przedstawiona na sche¬ macie 1 prowadzi sie z uzyciem pierwszorzedowej aminy, wodzianu, hydrazyny lub wodorotlenku metalu alkalicznego, a nastepnie HCl lub l^SO^. Korzystna pierwszorzedowa amina jest metylo¬ amina, a korzystnym wodorotlenkiem metalu alkalicznego jest wodorotlenek potasu.Reakcje z uzyciem metyloaminy zwykle prowadzi sie w etanolu w temperaturze pokojowej, ogrzewajac reagenty w miare potrzeby. Reakcje z wodzianem hydrazyny zwykle prowadzi sie w etanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna lub nizszej• Reakcje z uzyciem wodoro¬ tlenku potasu zwykle prowadzi sie w temperaturze pokojowej, a jezeli to potrzebne ogrzewajac reagenty w czterowodorofuranie, z nastepnym dodaniem kwasu i ogrzewaniem w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna lub nizszej. We wszystkich przypadkach produkt mozna wyodrebniac w znany sposób* Wyjsciowe zwiazki ftalimidowe mozna otrzymywac w znany sposób, który przedstawiono na schematach 2 i 3, czyli wedlug reakcji Hantzscha. We wzorach 2, 4, 5, 6 i 7 R, R f TC i Y maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, mozna równiez oczyszczac do bar¬ dzo wysokiego stopnia czystosci, poddajac je reakcji z bezwodnikiem ftalowym, w celu otrzy- . mania pochodnych ftalimidowych, które nastepnie na powrót mozna przeksztalcac w zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru, sposobem opisanym poprzednio.Niektóre zwiazki o wzorze 1 nozna wytwarzac w znany sposób z innych zwiazków o wzo¬ rze 1. np. jak przedstawiono na schemacie 4. Wezyk we wzorach 9 i 10 oznacza nie ulegajace reakcji ugrupowanie pierscienia pirydyny.Zwiazek o wzorze 3 przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 8 dzialaniem reagenta o wzorze HaL/a^/^COO/Oj-C^ alkil/, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a m ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasady. Otrzymany zwiazek o wzorze 8 przeksztalca sie w pochodna kwa¬ sowa o wzorze 9 na drodze hydrolizy, prowadzonej na przyklad w obecnosci NaOH, albo w pochod¬ na aminowa o wzorze 10.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do hamowania przechodzenia wapnia do komórek przedsta¬ wiono na podstawie ich skutecznosci zmniejszania in vitro reakcji wyizolowanej tkanki serca na wzrost stezenia jonów wapnia. Próbe prowadzi sie na spiralnie wycietych paskach aorty szczura, których jeden koniec mocuje sie trwale, a drugi koniec laczy sie z przetwornikiem sily. Tkanke zanurza sie w kapieli z roztworu soli fizjologicznej, zawierajacym jony potasu w stezeniu 43 milimolarnym a nie zawierajacym wapnia. Do kapieli dodaje sie pipeta chlorek wapnia tak, aby uzyskac 2 milimolarne koncowe stezenie jonów wapnia. Rejestruje sie zmiane naprezenia tkanki, powodowana stezeniem jonów wapnia. Kapiel usuwa sie i zastepuje swiezym roztworem soli fizjologicznej, a po 45 minutach powtarza sie próbe, w obecnosci w roztworze soli poszczególnych badanych zwiazków. Rejestruje sie stezenie badanych zwiazków, potrzebne do zmniejszenia reakcji o 50#.Oceniano takze dzialanie przeciwnadclsnieniowe zwiazków wytwarzanych sposobom wedlug wynalazku po ich podaniu doustnym, mierzac spadek cisnienia u szczurów ze spontanicznym nadcisnieniem lub u psów z nadcisnieniem nerkowym.Dane dotyczace aktywnosci.Nizej podano stezenia molowe zwiazków, potrzebne do zmniejszenia o 50% reakcji w opisanej poprzednio próbie (wartosci ICcq) 1 M ¦ 1 gramomol/litr). Im mniejsze jest to stezenie, tym wieksza aktywnosc zwiazku, to znaczy najaktywniejsze sa zwiazki wytworzone w przykladzie I.Wartosci ICc0 Zwiazek wytworzony w przykladzie, nr ICcq I 3,2 x 10~9 M V 4 x 10~9 M VI 2,2 x 10"8 M4 141 830 Dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do doustnego podawania ludziom w celach leczenia lub zapobiegania chorobom serca i nadcisnienia wynosi 2-50 mg dziennie dla przecietnego doroslego pacjenta (70 kg). Tak wiec, dla przecietnego doroslego pacjenta pojedyncze tabletki lub kapsulki powinny zawierac 1-10 mg substancji czynnej, w odpo¬ wiednim, farmaceutycznie dopuszczalnym nosniku lub zaróbce. Dawki do podawania dozylnego, dla jednorazowego dawkowania, wynosza 1-10 mg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci kompozycji farma¬ ceutycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna z kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcienczalnik lub nosnik. Kompozycje te stosuje sie do leczenia u ludzi chorób serca powodowanych niedokrwieniem, zwlaszcza dusznicy lub nadcisnienia.Wynalazek jest zilustrowany nastepujacymi przykladami, przy czym przyklady VIII-X ilustruja wytwarzanie zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. Wytwarzanie maleinianu 2-//2-aminoetoksy/metylo/-4-/2-chlorofe¬ nylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 12, schemat 5)« Metoda A (z uzyciem etanolowego roztworu metyloaminy) W 1067 ml 3396 etanolowego roztworu metyloaminy miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu* 3 godzin 80 g 4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2- -/2-ftalimidoetoksy/metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 11). Nastepnie odparowuje sie rozpusz¬ czalnik a pozostalosc rozszlamowuje w 300 ml przemyslowego spirytusu skazonego metanolem i saczy. Do przesaczu dodaje sie 17f4 g kwasu maleinowego i po mieszaniu wytraca sie osad, który gromadzi sie przez odsaczenie i przemywa przemyslowym spirytusem skazonym metanolem.Staly produkt krystalizuje sie z 430 ml przemyslowego spirytusu skazonego metanolem i suszy w temperaturze 55°C; otrzymujac 38,4 g zwiazku tytulowego w postaci bialego ciala stalego, którego identycznosc potwierdzaja badania spektroskopowe.Metoda B (z uzyciem wodzianu hydrazyny) 383 g 4-/2-Ghlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-/2-ftali- midoetoksy/metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 11) miesza sie w etanolu, w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, zawierajacym 106,7 g wodzianu hydrazyny. Pd dwóch godzinach miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie i saczy a przesacz odparowuje, pozostalosc rozpuszcza w 2000 ml chlorku metylenu i roztwór przemywa sie 2000 ml wody. Organiczny roztwór odparowuje sie, a pozostaly olej rozpuszcza sie w 1120 ml przemyslowego spirytusu skazonego metanolemi Do tego roztworu dodaje sie 82,5 g kwasu maleinowego i gromadzi sie wytracony osad, przemywa przemyslowym spirytusem skazonym metanolem 1 suszy w temperaturze 55°C, otrzymujac 304 g ty¬ tulowego zwiazku w postaci bialego ciala stalego, którego badanie spektroskopowe potwierdza¬ ja, ze jest to pozadany produkt.Metoda C (z uzyciem KOH a nastepnie HC1) 15 g 4-/2-Chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-/2-ftali- midoetoksy/metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 11) rozpuszcza sie w mieszaninie 150 ml czte¬ rowodorofuranu i 100 ml wody zawierajacej 3f13 g wodorotlenku potasu. ft mieszaniu w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 100 ml 2 N kwasu solnego i powstala zawiesine ogrzewa sie w ciagu 2,5 godziny w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami chlorku metylenu po 100 ml kazda, a polaczone ekstrakty suszy sie (MgSO^) i odparowuje do uzyskania oleju, który rozpuszcza sie w 57 ml przemyslowego spirytusu skazonego metanolem. Dodaje sie 3,24 g kwasu maleinowe¬ go i zbiera wytracony osad, przemywa przemyslowym spirytusem skazonym metanolem i suszy w temperaturze 55°C, otrzymujac 10,2 g zwiazku tytulowego w postaci bialego ciala stalego, którego identycznosc z pozadanym produktem potwierdzaja badania spektroskopowe.141 830 5 W tablicy 1 zestawiono zwiazki otrzymane sposobem opisanym jak metoda A z odpowiedniej pochodnej ftalimidowej, stosujac zamiast etanolowego roztworu metyloaminy 10# wodny roztwór metyloaminyo Przyklad II. Wytwarzanie N- ( 2-/4-/2,3-dwuchlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5- -metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/etylo J aminooctanu metylu (wzór 15, sche¬ mat 6).Roztwór 1,53 g bromooctanu etylu w 20 ml acetonitrylu wkrapla sie w ciagu 30 minut do mieszanej, wrzacej pod chlodnica zwrotna mieszaniny 5,01 g 2-/72-aminoetoksy/metylo/-4- -/2,3-radwuchlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 14) i 2,76 g weglanu potasu w 60 ml acetonitrylu. Mieszanine ogrzewa sie nastepnie w ciagu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, saczy i odparowuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym /t.L.C. grade Merck Kieselgel 60 H (znak towarowy), 40 g/, eluujac dwuchlorometanem z dodatkiem 0—396 metanolu. Odpowiednie frakcje la¬ czy sie i odparowuje, otrzymujac 2,10 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 96-98°C.Wyniki analizy elementarnej dla C^I^Cl^NgOy obliczono: C 53,60 H 5,48 N 5,44 znaleziono: C 53,25 H 5,49 N 5,48.Tablica 1 wzór 13 zwiazek 1 R (a) 1 2,3-dwuchloro fenyl (b) 1 2,3-dwuchlorofenyl (c) 1 2-chloro-3-trójfluoro- j metylofenyl (d) ! 2,3-dwuchlorofenyl * (ej 1 2,3-dwuchlorofenyl (f) 1 2-chloropirydyl-3 i i * i———————_ i C2E3 ^H5 CH3 (CH3)2CH CHjOCHgCHg CH3 | *| i CH3 1 i ^5 i j ^5 i —w- —4— i ^5 i Temper. | Wyniki analizy elemen- topnienia j tarnej, % (wartosc j teoretyczna w nawiasach) ! C j H j N 131-132 | 53,9 ! 5,5 \ 6,4 I (54,2 j 5,5 | 6,3) 127-129 | 52,8 | 5,5 | 5,1 j (52,7 | 5,6 | 5,3) 122 | 53,25 | 4,9 I 5,75 j (52,9 J 5,1 } 5,8) 105-109 | 51,8 | 5,8 | 5,2 | j_(51,8 ! 6,0 i 5,1) | 88-90 | 54,5 | 5,8 | 6,0~~ | (54,2 J 5,8 S 5,75) | 129-131 T 55,6 | 5,9 I 10,6 | (55,7 J 5,9 j 10,25) j ** wyodrebniony w postaci pólwodzianu pólfumaranu * wyodrebniony w postaci póltorawodzianu pólfumaranu Przyklady III i IV. zstepujac jak w przykladzie II i stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe, otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 16, w którym R5 ma znaczenie podane w tablicy 2#6 141 830 Tablica wzór 16 I T Numer przykladu i i i i ¦-i i i —i i Temperatura topnienia Wyniki analizy elementarnej lub n.m0r. (Wartosci teoretyczne w nawiasach) H N III IV ¦CHgCOgCHgCH, ¦CHgCOgCH^ 78-80 58,26 (58,24 6,30 6,31 ! 5,65 | 5,66) olej n.m.ro (CDCl^).Wartosci *t : 7.72 (1H, szeroki s); 6,96-7,51 (4H, m); 5,43 (1H, s); 4,78 (2H, s); 4,10 (2K, q); 3,78 (3H, s); 3,63 (3H, s); 3,3-3,7 (6h. m); 2,38 (3H, s); 1,20 (3H, t) Przyklad V« Wytwarzanie 2-{ 2-/4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-me- toksykarbonylo-6-metylo-1f4-dwuwodoropirydylo-27metoksy/etyloamino } acetamidu (wzór 18, schemat7 )• W temperaturze pokojowej miesza sie w ciagu 4 dni 2,5 g N- { 2-//4-/2-chlorofenylo/- -3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-s7metoksy/-etylo J ami- nooctanu etylu (wzór 17) w mieszaninie 40 ml etanolu i 0,880 (30 ml) wodnego roztworu amo¬ niaku, po czym mieszanine odparowuje sie. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy octan etylu i wode, warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy (MgSO^) i odparowuje. PDzostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (t.l.c. grade, Merck Kieselgel 60 H /znak towaro¬ wy/, 30 g), stosujac do eluowania dwuchlorometan z dodatkiem 0-5# metanolu. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z octanem etylu i gromadzi staly produkt, przemywa octanem etylu i suszy, otrzymujac 1,23 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 126-129°C.Wyniki analizy elementarnej dla C22H28CLN306 obliczono: C 56,71 H 6,06 N 9,02 znaleziono: C 56,78 H 6,06 N 8,68.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie V i stosujac te sama pochodna dwu- wodoropirydyny i metyloamine otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 16, scharakteryzowany w tablicy 3» Numer { przykladu " Tablica wzór 16 | Temperatura i Wyniki analizy elementarnej topnienia { (Wartosci teoretyczne w na- or J wiasach) U C i H i N VI -CHgCONHCH^ 123-124 57,80 (57,56 6,55 6,30 i 8,73 ! 8,76) i Przyklad VII* Wytwarzanie pólwodzianu kwasu N-/2- { /4-/2-chlorofenylo/-3- -etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/metoksy j etylo/amino- octowego (wzór 20, schemat 8)« Roztwór 2,40 g N-/2- { /^-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-me- tylo-1,4-dwuwodoropirydylo-?7metoksy J etylo/aminooetanu metylu (wzór 19) w 80 ml dioksanu traktuje sie 10 ml 1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i calosc miesza sie w ciagu 2 go-141 830 7 dzin, w temperaturze pokojowej a nastepnie odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chro¬ matografii jonowymiennej (Bio-Rad AG 50 W-X8, /znak towarowy/, 200-400 mesh, postac katio¬ nowa, 40 g) eluujac poczatkowo dioksanem a nastepnie 296 roztworem pirydyny w wodzie. Odpo¬ wiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 0,56 g tytulowego zwiazku w postaci pól- wodzianu, o temperaturze topnienia 140-150°c (z rozkladem).Wyniki analizy elementarnej dla C^F^yCl^0^,1/2 HgO Obliczono: C 55,52 H 5,93 N 5,89 Znaleziono: C 55,52 H 5,95 N 5,92, Przykl ad VIII, Wytwarzanie 4-/2-/ftalimido/etoksy7acetoksyoctanu etylu (wzór 22, schemat 9).Do mieszanego w temperaturze -10°c, w atmosferze azotu, 66,1 g wodorku sodu (5796 wa¬ gowo zawiesina w oleju) w 500 ml suchego czterowodorofuranu dodaje sie 150 g N-/2-hydroksy- etylo/ftalimidu (wzór 21 ), Do zawiesiny tej dodaje sie w temperaturze -10°C w ciagu 1 godziny roztwór 129,3 g 4-chloroacetooctanu etylu w suchym czterowodorofuranie. Nastepnie pozwala sie na ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i kontynuuje sie mieszanie w cia¬ gu 18 godzin. Mieszanine wlewa sie do 800 ml 1 N kwasu solnego i dodaje sie 750 ml octanu etylu.Warstwe wodna przemywa sie 300 ml octanu etylu i laczy roztwory organiczne, R przemyciu 300 ml wody odparowuje sie octan etylu, otrzymujac 243 g tytulowego zwiazku w postaci surowego oleju, wystarczajaco czystego do dalszego uzycia.Widmo NMR w CDCl3, wartosci (2H, t); 3,78 (2H, t); 3,49 (2H, s); 1,22 (3H, t).Przyklad IX, Wytwarzanie 4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbo- nylo-6-metylo-2-/2-ftalimidoetoksy/metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 24), A, Z 2-//2-aminoetoksy/metylo7-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbo- nylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 23 schemat 10), W 20 ml kwasu octowego miesza sie i ogrzewa w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny 2,0 g 2-/72-aminoetoksy/metylq7-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5- -metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny i 0,73 g bezwodnika ftalowego, Ite ochlodze¬ niu, gromadzi sie nierozpuszczalne cialo stale 1 miesza w 10 ml metanolu, Fb odsaczeniu otrzy¬ muje sie 1,0 g tytulowego zwiazku w postaci bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 146-147°C.Wyniki analizy elementarnej dla C^g^yCl^Oy obliczono: C 62,39 H 5,05 N 5,20 znaleziono: C 62,18 H 5,02 N 5,20.B, Z 4-/yftalimido/etoksy7acetooctanu etylu (wzór 25 schemat 11), W 1000 ml izopropanolu rozpuszcza sie 200 g 4-/2-/ftalimido/etoksy7acetooctanu etylu (wzór 27) i do roztworu dodaje sie 88,1 g 2-chlorobenzaldehydu (wzór 26) i 72,2 g 3-amino- krotonianu metylu (wzór 25), Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 21 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje sie metanol otrzymujac olej, który rozpuszcza sie w 1000 ml kwasu octowego, Pd granulowaniu w ciagu nocy, zbiera sie osad, przemywa kwasem oc¬ towym i nastepnie rozszlamowuje w 300 ml metanolu, R odsaczeniu otrzymuje sie tytulowy zwiazek, którego widmo NMR i widmo w podczerwieni sa identyczne jak dla produktu czesci A tego przykladu, W tablicy 4 podano pochodne ftalimidowe o wzorze 28 otrzymane podobnie jak w przy¬ kladzie IX z odpowiednich zwiazków wyjsciowych.8 141 830, ,-_. •141 830 9 Przyklad X, Wytwarzanie 2-chloro-3-trójfluorometylobenzaldehydu. 2-Chloro-1-trójfluorometylobenzen (54,15 g) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (500 ml) i mieszano podczas chlodzenia w temperaturze -68 C w strumieniu suchego azotu. Cala reakcje prowadzono w atmosferze suchego azotu do czasu dodania wody destylowanej. Dodano kroplami n-butylolit (180 ml, 1,6 M roztworu w heksanie) utrzymujac temperature ponizej -60°c.Pd mieszaniu w temperaturze -68°C przez 2 godziny dodano kroplami, utrzymujac temperature ponizej -60°C roztwór dwumetyloformamidu (22 ml) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml). Mie¬ szanine pozostawiono do powolnego ogrzania sie do temperatury pokojowej w ciagu 17 godzin i dodano wode destylowana (200 ml). Oddzielono faze organiczna a faze wodna ekstrahowano eterem (100 ml). Polaczone wyciagi eterowe i faze organiczna odparowano otrzymujac 61,5 g pomaranczowego oleju, który byl czystym zwiazkiem tytulowym.Otrzymany olej dodano do wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu (65 g w 600 ml wody destylowanej) i ogrzewano 0t5 godziny w temperaturze 60 c, a po zakwaszeniu fazy wodnej ste¬ zonym kwasem siarkowym do wartosci pH 1 ogrzewano dalsze 0f5 godziny w temperaturze 100°c.Otrzymany roztwór wodny ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 200 ml) i polaczone wyciagi organiczne wysuszono (MgSO^), przesaczono i odparowano, otrzymujac 42 g bezbarwnego ciala stalego, które po krystalizacji z heksanu dalo tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 43-44°C. Wyniki analizy elementarnej dla C^H^CIO obliczono: C 46,1 H 2,0 znaleziono: C 45,9 H 2,0# Wytwarzanie 2,3-dwuchlorobenzaldehydu W podobny sposób, który jak udowodniono jest doskonaly, z 1,2-dwuchlorobenzenu otrzy¬ mano tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 62°C.Wyniki analizy elementarnej dla CyH^dgO obliczono: C 48,04 H 2,30 znaleziono: C 47,62 H 2,38.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -/O^^-t "/CHg/^-f -CHgCH/CH,/- lub -CHgC/CH,/2-t R oznacza grupe arylowa lub heteroarylowa, R i R niezaleznie od siebie oznaczaja grupe C^-C^ alkilowa lub 2-metoksyetylowa, a R^ oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CH2/iic0R t W którym m oznacza liczbe 1,2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, C,.-Ca alkoksylowa lub grupe o wzorze -NR^R , w którym R5 i R& oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe CLj-C^ alkilo¬ wa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie pochodna 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R. R , R i Y maja wyzej podane znaczenie i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R, R , R i Y maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -/CHg/nCOO/o.-C^ alkil/, w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, poddajac go reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze Hal-/'o^/'mC00'Cj-C^ alkil/, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe o wzorze -/d^^COO/Ci-C^alkil/, w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3t przeksztalca sie w zwiazek e ogólnym wzorze 1, w którym Br oznacza grupe o wzorze -/CH2/mCOOH luD -/CHg/j/CONR^R , w których to wzorach m, R5 i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie go hydrolizie lub reakcji z amina o wzorze RR NH i ewentualnie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 poddaje sie reakcji z nietoksycznym kwasem.10 141 830 2. Sposób wedlug zastrz0 1, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, 1 2 w którym R, R , R i Y maja znaczenie podane w zastrz0 1, dziala sie pierwszorzedowa amina, wodzianem hydrazyny lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego, a nastepnie kwasem solnym lub siarkowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako pierwszorzedowa amine stosuje sie metyloamine, a jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie wodoro¬ tlenek potasu* 4# Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenyIowa, R oznacza grupe etylowa, R oznacza grupe etylowa, Y oznacza grupe -/c^/^"* tfOOCY^COOR2 CHa^N-^CHfO-Y-NHR3 H Wzdr 1 i H R tfOOCyK.COOR2 0 Wzflr 2 H N tfOOCY^COOR2 CH3ANACH2-0-Y-NH2 H Wzór 3 Schemat 1141 830 0cV -Y-0H + ClCH£OCH,COOR l2V^-^l l2*. zór 4 O Wzór NaH I N-Y-O-mCOCKCOOR2 Wzor5 O Schemat 2 R1OOC COOR2 CH + RCHO+ 9Hz C CH3^ NNH2 Wzór 6 Cl' NCH2-0^-N J| Wzflr 7 tfa^y^CcooR2 Q CH3^N^CH2CYN^Q Wzór2 O Schemat 3 H R tfOOCy^COOR CH3^N-xCH2OYNH2 H Wzór 3 R1CXDCvf "* CH3^N^CH20YNH(CH2)mCOO(CrC, H * alkyO Wzór 8 i5n6 R°RDNH NH(CH2)mCOOH L/ Wzór 9 Schemat U — NHtCH^CONF^R1 Wzflr 10142 330 Cl C02CH2CH3 H H Wzor 16 J? R RtiOCy^YCOOR2 CH3^N^CH2OCH2CH2NH2 H WzOr 13 ^OOCy^COOR2 O CH3^N^CH2XH2CH2N^ir^ O Wzor 28 c^ac ci Ca^H.CHa O CH3 N CH2XH2CH2Nr^[Ql Wzor 11 / COOH CH302Cr^C02CH2CH3 . ^ chAnAch2(xh2ch2nh2 hcn Schemat 5 H Wzor 12 COOH141 830 BrCH2C00CH3 K,C03 CH3^N^CH2XH2CH2NH2 H Wzcsr 14 CK00G CH3'KN^CH2OCH2CH2NHCH2COOCH3 H Wzflr 15 Schemat 6 *CI NH, CHCWCy^COO^Hs chAn^ch2och2ch2nhch2cooc2h5 H Wzór 17 Cl CH300Cv^VC00C2H5 chAn^choch2chnhch2conh2 H Wzór 18 Schemat 7 NaOH wodny CHOOCY^yCOOaH, CH3ANAch2OCH2CH2|vWCH2COOCH3 H Wzór 19 CHOOCY^ycooaHs ch3^n^ch2och2ch2nhch2cooh H Schemat 8 Wzór 20141 830 Wzdr 21 NaH 0 y .N-CH2CH20H + CICH2C0CH2C00CH2CH3 0 f NCH2CH20CH2CXH2C00CH2CH3 Wzór 22 Schemat 9 i3v^\ CHAC^^^COmCH 2^' '2^' '3 CE Wzor 23 a CH302C J^CO.CH.CHa o chAn^ch,xh,ch,n 1 H Schemat 10 2VVI "2WI '2' Wzór 2U CH302C CH M CH, NH2 WzOr25 ^C02CH2CH + CH2 CHO O CHOCHCHN ) Wz<5r 26 Wzor 27 CH302Cv^YCX)2CH2CH3 O CH^N^CKOCHCKN 1 H i2w^i i2v^i i2i Wzor 24 Schemat 11 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -/O^^-t "/CHg/^-f -CHgCH/CH,/- lub -CHgC/CH,/2-t R oznacza grupe arylowa lub heteroarylowa, R i R niezaleznie od siebie oznaczaja grupe C^-C^ alkilowa lub 2-metoksyetylowa, a R^ oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CH2/iic0R t W którym m oznacza liczbe 1,2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, C,.-Ca alkoksylowa lub grupe o wzorze -NR^R , w którym R5 i R& oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe CLj-C^ alkilo¬ wa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie pochodna 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R. R , R i Y maja wyzej podane znaczenie i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R, R , R i Y maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -/CHg/nCOO/o.-C^ alkil/, w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, poddajac go reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze Hal-/'o^/'mC00'Cj-C^ alkil/, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe o wzorze -/d^^COO/Ci-C^alkil/, w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3t przeksztalca sie w zwiazek e ogólnym wzorze 1, w którym Br oznacza grupe o wzorze -/CH2/mCOOH luD -/CHg/j/CONR^R , w których to wzorach m, R5 i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie go hydrolizie lub reakcji z amina o wzorze RR NH i ewentualnie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 poddaje sie reakcji z nietoksycznym kwasem.10 141 830
2. Sposób wedlug zastrz0 1, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, 1 2 w którym R, R , R i Y maja znaczenie podane w zastrz0 1, dziala sie pierwszorzedowa amina, wodzianem hydrazyny lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego, a nastepnie kwasem solnym lub siarkowym.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako pierwszorzedowa amine stosuje sie metyloamine, a jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie wodoro¬ tlenek potasu* 4# Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenyIowa, R oznacza grupe etylowa, R oznacza grupe etylowa, Y oznacza grupe -/c^/^"* tfOOCY^COOR2 CHa^N-^CHfO-Y-NHR3 H Wzdr 1 i H R tfOOCyK.COOR2 0 Wzflr 2 H N tfOOCY^COOR2 CH3ANACH2-0-Y-NH2 H Wzór 3 Schemat 1141 830 0cV -Y-0H + ClCH£OCH,COOR l2V^-^l l2*. zór 4 O Wzór NaH I N-Y-O-mCOCKCOOR2 Wzor5 O Schemat 2 R1OOC COOR2 CH + RCHO+ 9Hz C CH3^ NNH2 Wzór 6 Cl' NCH2-0^-N J| Wzflr 7 tfa^y^CcooR2 Q CH3^N^CH2CYN^Q Wzór2 O Schemat 3 H R tfOOCy^COOR CH3^N-xCH2OYNH2 H Wzór 3 R1CXDCvf "* CH3^N^CH20YNH(CH2)mCOO(CrC, H * alkyO Wzór 8 i5n6 R°RDNH NH(CH2)mCOOH L/ Wzór 9 Schemat U — NHtCH^CONF^R1 Wzflr 10142 330 Cl C02CH2CH3 H H Wzor 16 J? R RtiOCy^YCOOR2 CH3^N^CH2OCH2CH2NH2 H WzOr 13 ^OOCy^COOR2 O CH3^N^CH2XH2CH2N^ir^ O Wzor 28 c^ac ci Ca^H.CHa O CH3 N CH2XH2CH2Nr^[Ql Wzor 11 / COOH CH302Cr^C02CH2CH3 . ^ chAnAch2(xh2ch2nh2 hcn Schemat 5 H Wzor 12 COOH141 830 BrCH2C00CH3 K,C03 CH3^N^CH2XH2CH2NH2 H Wzcsr 14 CK00G CH3'KN^CH2OCH2CH2NHCH2COOCH3 H Wzflr 15 Schemat 6 *CI NH, CHCWCy^COO^Hs chAn^ch2och2ch2nhch2cooc2h5 H Wzór 17 Cl CH300Cv^VC00C2H5 chAn^choch2chnhch2conh2 H Wzór 18 Schemat 7 NaOH wodny CHOOCY^yCOOaH, CH3ANAch2OCH2CH2|vWCH2COOCH3 H Wzór 19 CHOOCY^ycooaHs ch3^n^ch2och2ch2nhch2cooh H Schemat 8 Wzór 20141 830 Wzdr 21 NaH 0 y .N-CH2CH20H + CICH2C0CH2C00CH2CH3 0 f NCH2CH20CH2CXH2C00CH2CH3 Wzór 22 Schemat 9 i3v^\ CHAC^^^COmCH 2^' '2^' '3 CE Wzor 23 a CH302C J^CO.CH.CHa o chAn^ch,xh,ch,n 1 H Schemat 10 2VVI "2WI '2' Wzór 2U CH302C CH M CH, NH2 WzOr25 ^C02CH2CH + CH2 CHO O CHOCHCHN ) Wz<5r 26 Wzor 27 CH302Cv^YCX)2CH2CH3 O CH^N^CKOCHCKN 1 H i2w^i i2v^i i2i Wzor 24 Schemat 11 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL
PL1983255811A 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine PL141830B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8207180 1982-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL141830B1 true PL141830B1 (en) 1987-08-31

Family

ID=10528947

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983255811A PL141830B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine
PL1983250767A PL140575B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine
PL1983240854A PL140278B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983250767A PL140575B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine
PL1983240854A PL140278B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4572909A (pl)
EP (1) EP0089167B1 (pl)
JP (1) JPS58167569A (pl)
KR (1) KR870000809B1 (pl)
AT (1) ATE22884T1 (pl)
AU (1) AU540769B2 (pl)
BA (2) BA97147B1 (pl)
BG (1) BG60658B2 (pl)
CA (1) CA1253865A (pl)
CS (3) CS240954B2 (pl)
DD (2) DD218887A5 (pl)
DE (2) DE3366920D1 (pl)
DK (1) DK161312C (pl)
EG (1) EG16987A (pl)
ES (2) ES520389A0 (pl)
FI (1) FI81090C (pl)
GR (1) GR77429B (pl)
HK (1) HK16288A (pl)
HR (2) HRP930369B1 (pl)
HU (1) HU187868B (pl)
IE (2) IE54765B1 (pl)
IL (1) IL68091A (pl)
KE (1) KE3778A (pl)
LU (1) LU88332I2 (pl)
LV (2) LV5235A3 (pl)
MY (1) MY101985A (pl)
NL (1) NL930063I2 (pl)
NO (3) NO162818C (pl)
NZ (1) NZ203521A (pl)
PL (3) PL141830B1 (pl)
PT (1) PT76370B (pl)
SG (1) SG98687G (pl)
SI (2) SI8310586A8 (pl)
SU (2) SU1238730A3 (pl)
UA (2) UA7082A1 (pl)
YU (2) YU43541B (pl)
ZA (1) ZA831651B (pl)

Families Citing this family (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT77842B (en) * 1982-12-21 1986-05-05 Pfizer Process for preparing dihydropyridines
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
EP0168841B1 (en) * 1983-12-19 1988-09-28 Pfizer Limited Dihydropyridine intermediate
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (pl) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
IL77843A (en) * 1985-02-11 1989-07-31 Syntex Inc Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0200524A3 (en) * 1985-05-03 1987-06-16 Pfizer Limited Dihydropyridine calcium antagonists
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3544211A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IT1204460B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4983740A (en) * 1986-08-04 1991-01-08 Adir Et Compagnie Process for 1,4-dihydropyridine compounds
FR2649395B1 (fr) * 1989-07-04 1992-11-06 Adir Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) Ÿi1Ÿ(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methylŸi1Ÿ) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent
US5196410A (en) * 1986-10-31 1993-03-23 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancing compositions
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
JPS63196564A (ja) * 1987-02-10 1988-08-15 Agency Of Ind Science & Technol イミドオリゴマ−の製造方法
IT1215381B (it) * 1987-03-12 1990-02-08 Boehringer Biochemia Srl Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni
GB8709447D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8710493D0 (en) * 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Dihydropyridines
DE3906406C1 (pl) * 1989-03-01 1990-10-25 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De
US5234943A (en) * 1989-04-13 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal 3-(2-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-4-cyanopyrrole
DE4128132A1 (de) * 1991-08-24 1993-02-25 Bayer Ag 3-(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-cyanopyrrol, dessen herstellung und verwendung und neue zwischenprodukte
FR2652083B1 (fr) * 1989-09-20 1992-01-24 Ador Cie Nouveau procede de separation d'isomeres optiques des derives de la dihydro-1,4 pyridine.
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
AU3147593A (en) * 1991-11-26 1993-06-28 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine
US6057344A (en) 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
EP1614420A3 (en) * 1992-11-25 2006-04-19 Sepracor Inc. Treatment of hypertension, angina and other disorders using (-) amlodipine
US5389654A (en) * 1992-11-26 1995-02-14 Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate
SI9200344B (sl) * 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
MX9706957A (es) 1995-03-16 1997-11-29 Pfizer Composicion que contiene amlodipina, o una sal, o felodipina y un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina.
NZ280378A (en) * 1995-11-01 1998-04-27 Apotex Inc 4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid compounds, preparation, intermediate compounds
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
ZA9810319B (en) * 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines, novel acetal derivatives and the use of the acetal derivatives for the preparation of other 1,4-dihydropyridines.
ZA9810320B (en) * 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel compounds of use for such purpose.
ES2151850B1 (es) * 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
RU2142942C1 (ru) * 1999-04-28 1999-12-20 Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинди карбоновой кислоты
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
PT1180102E (pt) 1999-05-27 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Pro-farmacos mutuos de amlodipina e atorvastatina
UA72768C2 (en) * 1999-07-05 2005-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
RU2146672C1 (ru) * 1999-10-13 2000-03-20 Др.Редди'С Лабораторис Лтд. Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната
CN1091441C (zh) * 1999-12-04 2002-09-25 昆明赛诺制药有限公司 甲磺酸氨氯地平及其制法和应用
US6521647B2 (en) 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
DE60128683T2 (de) * 2000-04-11 2008-01-24 Sankyo Co., Ltd. Stabilisierte pharmazeutische zusammenstellungen die den calziumkanalblocker azelnidipine enthalten
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
GEP20063946B (en) * 2000-12-29 2006-10-25 Pfizer Ltd Process for making amlodipine maleate
BR0116553A (pt) * 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Composto, composição farmacêutica para tratamento de angina ou hipertensão, processo, processo para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição de ingredientes farmaceuticamente ativos, composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão e processo para tratar ou prevenir angina ou hipertensão
EP1309555B1 (en) * 2000-12-29 2005-07-27 Pfizer Limited Process for making amlodipine maleate
US6653481B2 (en) 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
WO2002054062A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
CA2433181C (en) * 2000-12-29 2005-11-22 Pfizer Limited Amlodipine hemifumarate
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
DE60116514T2 (de) 2000-12-29 2006-08-17 Pfizer Ltd., Sandwich Amlodipinhemimaleat
BR0116554A (pt) 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Composto, composição farmacêutica para o tratamento da angina ou hipertensão, processo, processo para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão, composição do ingrediente farmaceuticamente ativo e composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão
CZ20031779A3 (cs) * 2000-12-29 2004-10-13 Bioorganicsáb@V Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů
KR100374767B1 (ko) * 2001-03-13 2003-03-03 한미약품공업 주식회사 개선된 암로디핀의 제조 방법
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
ATE454890T1 (de) 2001-07-06 2010-01-15 Lek Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
GB0120808D0 (en) * 2001-08-28 2001-10-17 Pfizer Ltd Crystalline material
US20030180354A1 (en) * 2001-10-17 2003-09-25 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amlodipine maleate formulations
US20040001886A1 (en) * 2001-10-17 2004-01-01 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6562983B1 (en) * 2002-03-18 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of alkyl 4[2-(phthalimido)ethoxy]-acetoacetate
WO2003089414A1 (en) * 2002-04-13 2003-10-30 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
US6699892B2 (en) 2002-06-04 2004-03-02 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same
KR100462304B1 (ko) 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR20040011751A (ko) * 2002-07-30 2004-02-11 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) * 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100538641B1 (ko) * 2002-07-30 2005-12-22 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
KR100467669B1 (ko) * 2002-08-21 2005-01-24 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
US6784297B2 (en) * 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
US7279492B2 (en) 2002-09-11 2007-10-09 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. S-(−)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
WO2004026834A1 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Cj Corporation Crystalline organic acid salt of amlodipine
KR100596369B1 (ko) 2002-09-19 2006-07-03 씨제이 주식회사 결정형의 암로디핀 유기산염
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
AU2002368531A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
AU2004208615C1 (en) * 2003-01-31 2010-05-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
WO2004091614A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabilized amlodipine maleate formations
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004096770A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Cipla Limited Process for preparing almodipine mesylate monohydrate
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
EP1626713A2 (en) * 2003-05-16 2006-02-22 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ577031A (en) * 2003-05-30 2010-09-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
US20050043391A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-24 Fong Benson M. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
CH697952B1 (de) * 2003-07-25 2009-03-31 Siegfried Generics Int Ag Verfahren zur Reinigung der freien Amlodipinbase.
WO2005023769A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Cipla Limited Process for the preparation of amlodipine salts
EP1663227A2 (en) * 2003-09-10 2006-06-07 Synta Pharmaceuticals Corporation Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
KR100841409B1 (ko) * 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005089353A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Sepracor Inc. (s)-amlodipine malate
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2006003672A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure amlodipine
CA2574958A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
HRP20140212T1 (hr) * 2004-11-05 2014-04-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dvoslojna tableta koja sadrži telmisartan i amlodipin
MX2007005137A (es) * 2004-11-23 2007-06-22 Warner Lambert Co Derivados del acido 7-(2h-pyrazol-3-il)-3, 5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de lipidemia.
US20080305158A1 (en) * 2004-12-28 2008-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine
WO2006085208A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril
TWI405580B (zh) * 2005-06-27 2013-08-21 Sankyo Co 含有血管收縮素ｉｉ接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物
EP1898922A4 (en) 2005-07-04 2012-03-14 Ramu Krishnan MEDICINE OR IMPROVED PHARMACEUTICAL COMPOUNDS AND PREPARATION THEREOF
ES2265781B1 (es) * 2005-08-04 2007-12-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de besilato de amlodipina.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
JP2009513660A (ja) * 2005-10-26 2009-04-02 旭化成ファーマ株式会社 肺動脈性高血圧の治療用併用療法におけるファスジル
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2007054896A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
TW200744583A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
US20070260065A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 Vijayabhaskar Bolugoddu Process for preparing amlodipine
EP2049102A4 (en) * 2006-07-14 2010-12-22 Ranbaxy Lab Ltd POLYMORPHIC FORMS OF AN HMG COA REDUCTASE HEATHER AND USE
WO2008023869A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
TWI399223B (zh) 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
CN101167724B (zh) * 2006-10-25 2012-08-22 北京华安佛医药研究中心有限公司 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途
KR100830003B1 (ko) 2006-10-31 2008-05-15 씨제이제일제당 (주) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
TWI384986B (zh) * 2007-01-17 2013-02-11 Lg Life Sciences Ltd 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物
CN101230035B (zh) * 2007-03-23 2010-11-03 浙江尖峰药业有限公司 门冬氨酸氨氯地平系列盐及其制备方法和其组合物、制剂以及片剂
EP1975167A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
US20090062352A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched amlodipine
WO2009032286A2 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-calcium channel blocker conjugates
UY31531A1 (es) * 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
MX2010007281A (es) * 2007-12-31 2010-10-05 Lupin Ltd Composiciones farmaceuticas de amlodipina y valsartan.
ES2510866T3 (es) * 2008-03-13 2014-10-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Mejora de la solubilidad de una preparación que contiene olmesartán medoxomilo
CN101560181B (zh) * 2008-04-16 2013-02-27 北京万全阳光医学技术有限公司 一种氨氯地平游离碱的制备方法
CN101367759B (zh) * 2008-10-06 2011-03-16 北京赛科药业有限责任公司 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法
JP2010100562A (ja) * 2008-10-23 2010-05-06 Daito Kk アムロジピン製造中間体の精製方法
BRPI0925100A2 (pt) 2009-06-02 2016-07-19 Dow Global Technologies Llc forma de dosagem osmótica e processo para preparar uma forma de dosagem osmótica
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
WO2011117876A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Fdc Limited An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof
IT1400309B1 (it) * 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
EP2575757A1 (en) 2010-06-03 2013-04-10 Mahmut Bilgic Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EA025946B1 (ru) 2010-10-27 2017-02-28 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Многослойная фармацевтическая композиция, содержащая телмисартан и амлодипин
TR201100152A2 (tr) 2011-01-06 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Amlodipin içeren efervesan bileşimler.
CN102070516A (zh) * 2011-02-22 2011-05-25 广东东阳光药业有限公司 一种制备氨氯地平的方法
WO2012123966A1 (en) 2011-03-04 2012-09-20 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines
MX341450B (es) 2011-04-12 2016-08-19 Boryung Pharm Composicion farmaceutica antihipertensiva.
MX2014002163A (es) 2011-08-26 2014-09-25 Wockhardt Ltd Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares.
CN102382041B (zh) * 2011-12-02 2016-01-20 东北制药集团股份有限公司 一种马来酸氨氯地平的制备方法
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
CN103044314A (zh) * 2013-01-06 2013-04-17 先声药业有限公司 马来酸氨氯地平的制备方法
JP5952748B2 (ja) * 2013-01-25 2016-07-13 東和薬品株式会社 フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法
WO2014122585A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Wockhardt Limited A stable pharmaceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
CN104262237A (zh) * 2014-09-28 2015-01-07 常州瑞明药业有限公司 氨氯地平自由碱的合成方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN104529877A (zh) * 2015-01-22 2015-04-22 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-癸酸离子液体及其制备方法和用途
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
WO2017068532A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Ftf Pharma Private Limited Oral solution of dihydropyridine derivatives
CN108778334A (zh) 2016-03-24 2018-11-09 第三共株式会社 用于治疗肾脏疾病的药物
EP3463309B1 (en) 2016-05-30 2020-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
ES3035030T3 (en) 2016-10-07 2025-08-28 Silvergate Pharmaceuticals Inc Amlodipine formulations
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
CN112334134A (zh) 2018-04-11 2021-02-05 希沃盖特制药公司 氨氯地平制剂
EP3807892A1 (en) * 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition
JP7470646B2 (ja) 2018-06-14 2024-04-18 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド コルチコステロイド医薬組成物を用いて喘息の症状を治療および予防するための方法
RS66416B1 (sr) 2019-01-18 2025-02-28 Astrazeneca Ab 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene
US20220218647A1 (en) 2019-05-21 2022-07-14 Societe Des Produits Nestle S.A. Dietary butyrate
GB2595203A (en) 2020-03-03 2021-11-24 Alkaloid Ad Skopje Formulation
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
GB2636158A (en) 2023-12-01 2025-06-11 Novumgen Ltd An orally disintegrating tablet containing amlodipine or pharmaceutically acceptable salts thereof and the process of preparing the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DE3739854A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Philips Patentverwaltung Verfahren zur herstellung von titandioxid-pulver

Also Published As

Publication number Publication date
KE3778A (en) 1987-11-27
LU88332I2 (fr) 1994-05-04
IL68091A0 (en) 1983-06-15
CS149983A2 (en) 1985-06-13
AU1235183A (en) 1983-09-22
DD218887A5 (de) 1985-02-20
EP0089167B1 (en) 1986-10-15
IE54765B1 (en) 1990-01-31
EP0089167A2 (en) 1983-09-21
PL250767A1 (en) 1985-12-17
CS418891A3 (en) 1992-09-16
AU540769B2 (en) 1984-12-06
PL140575B1 (en) 1987-05-30
EG16987A (en) 1991-03-30
NO162818C (no) 1990-02-21
NL930063I2 (nl) 1993-10-01
PT76370A (en) 1983-04-01
GR77429B (pl) 1984-09-14
CS159284A2 (en) 1985-06-13
JPS58167569A (ja) 1983-10-03
MY101985A (en) 1992-02-29
FI830789A0 (fi) 1983-03-09
KR840004073A (ko) 1984-10-06
SU1227110A3 (ru) 1986-04-23
DK161312C (da) 1991-12-09
LV5235A3 (lv) 1993-10-10
PL240854A1 (en) 1985-04-09
SG98687G (en) 1988-09-23
DE19375111I2 (de) 2001-06-13
ES8503654A1 (es) 1985-03-16
IE863092L (en) 1983-09-11
EP0089167A3 (en) 1984-07-11
UA7083A1 (uk) 1995-06-30
HRP930369B1 (en) 1996-02-29
YU58683A (en) 1986-06-30
DE3366920D1 (en) 1986-11-20
YU141985A (en) 1986-06-30
DK81383D0 (da) 1983-02-23
SU1238730A3 (ru) 1986-06-15
FI81090C (fi) 1990-09-10
CS240998B2 (en) 1986-03-13
FI81090B (fi) 1990-05-31
BG60658B2 (en) 1995-11-30
BA97147B1 (bs) 1998-12-28
PT76370B (en) 1986-03-27
BA98207B1 (bs) 1999-08-02
HRP930370B1 (en) 1996-02-29
NO830847L (no) 1983-09-12
LV5236A3 (lv) 1993-10-10
US4572909A (en) 1986-02-25
DK161312B (da) 1991-06-24
NO864435L (no) 1983-09-12
NO1994020I1 (no) 1994-11-02
SI8310586A8 (sl) 1996-02-29
KR870000809B1 (ko) 1987-04-20
HK16288A (en) 1988-03-11
DD209622A5 (de) 1984-05-16
SI8511419A8 (sl) 1996-10-31
YU43417B (en) 1989-06-30
JPS626703B2 (pl) 1987-02-13
ATE22884T1 (de) 1986-11-15
CA1253865A (en) 1989-05-09
ES526459A0 (es) 1985-05-16
UA7082A1 (uk) 1995-06-30
NZ203521A (en) 1985-09-13
NO170275B (no) 1992-06-22
ZA831651B (en) 1983-12-28
DK81383A (da) 1983-09-12
ES8505201A1 (es) 1985-05-16
FI830789L (fi) 1983-09-12
IE54667B1 (en) 1990-01-03
PL140278B1 (en) 1987-04-30
YU43541B (en) 1989-08-31
IE830520L (en) 1983-09-11
IL68091A (en) 1986-11-30
NO864435D0 (no) 1986-11-06
NL930063I1 (nl) 1993-09-01
NO170275C (no) 1992-09-30
CS240954B2 (en) 1986-03-13
NO162818B (no) 1989-11-13
ES520389A0 (es) 1985-03-16
HU187868B (en) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL141830B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine
PL131190B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine
EP1618111B1 (en) Salts of clopidogrel and process for preparation
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
EP0161350A1 (en) Process for preparing benzazepines
HU178302B (en) Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides
US5250540A (en) Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano[2,3-b]pyridines and their use in medicaments
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
EP0055068A1 (en) Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals
JP4083803B2 (ja) 抗マラリヤ薬の製法
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
JPH0789966A (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
JPH0515704B2 (pl)
US4208410A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
US4108894A (en) Amidines
US5091403A (en) Sulfinyl imidazole derivatives and antiulcer agents containing the same
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
KR100302346B1 (ko) 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법
CH665842A5 (fr) Derives de la pyridine, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant.
HU204795B (en) Process for producing calcium antagonist cyclic quanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5106845A (en) Calcium antagonists
JPS6022714B2 (ja) キナゾリン誘導体及びその製造法
NL8000571A (nl) Nieuwe derivaten van 4-amino-2-piperidinochinazoline.
US4461728A (en) Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins
JPH0386869A (ja) キナゾリン誘導体の製造法