JPH0386869A - キナゾリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬品として宥用なキナゾリン誘導体の製造法
に関する。

更に詳しくは、本発明は公開特許公報（特開昭６４−４
２４７２号）に記載されている脳機能障害改善剤として
有用な２−（４−アリル−１−ピペラジニル）−４−ペ
ンチルオキシキナゾリン（Ｉ）またはその薬理学的に許
容される酸付加塩の製造法に関する。

［従来の技術］ 前記公報には、キナゾリン誘導体（Ｉ）およびその薬理
学的に許容される酸付加塩が低酸素負荷による学習・記
憶障害に対する改善作用、低酸素状態における脳保護作
用、過酸化脂質生成抑制作用等の種々の薬理作用を有す
ることから老人性痴呆における脳機能障害改善剤として
宥用であると記載されている。また、同公報には、キナ
ゾリン誘導体（Ｉ）およびその薬理学的に許容される酸
付加塩の製造法についても種々の方法が記載されており
、その一つとして以下の製造法が記載されている。

即ち、２．４−ジクロロキナゾリン（ＩＩ　）と１−ペ
ンタノール（ｍ）とをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアくト等
の不活性有機溶媒中で水素化ナトリウム等の塩基の存在
下に反応させ２−クロロ−４−ペンチルオキシキナゾリ
ン（ＩＶ）とし、これを単離精製した後、無溶媒もしく
はトルエン等の不活性有機溶媒中でＮ−アリルピペラジ
ン（Ｖ）と反応させてキナゾリン誘導体（Ｉ）を製造し
、更に必要に応じて常法に従って薬理学的に許容される
酸付加塩に導く製造法が記載されている。

（工り （ＩＶ） （Ｉ） ［発明が解決しようとする課題］ 本発明者らはキナゾリン誘導体（Ｉ）またはその薬理学
的に許容される酸付加塩の工業的に右利な製造法を見出
すべく種々検討を加えた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは上記の観点に立って種々検討した結果、前
記製造法に改良を加えることによって、キナゾリン誘導
体（Ｉ）またはその薬理学的に許容される酸付加塩が工
業的に有利に製造できることを見出し本発明を完成させ
た。

即ち、化合物（ＩＩ）と化合物（ｍ）とを相間移動触媒
と塩基の存在下に反応させて化合物（ＩＶ）とした後、
これを単離精製することなく化合物（Ｖ）と反応させる
ことによってキナゾリン誘導体（Ｉ）をワンポット反応
で製造することができることを見出し本発明を完成させ
た。

本発明は以下のようにして実施される。

即ち、化合物（ＩＩ）にこれと当モルないしや＼過剰量
、通常１〜１．５倍モルの化合物（ＩＩＩ）とを、水と
混和しない不活性有機溶媒と水との混合溶媒中で相間移
動触媒と塩基の存在下に室温から溶媒の沸点、好ましく
は室温から５０６Ｃで１時間以上、好ましくは２〜５時
間反応させ化合物（ＩＶ）とした後、これを単離精製す
ることなく引続き化合物（ＩＩ）に対して当モルないし
や＼過剰量、通常１〜１．５倍モルの化合物（Ｖ）を加
え、５０℃から溶媒の沸点で１〜３時間反応させること
によってキナゾリン誘導体（Ｉ）が得られる。また、更
に必要に応じて常法に従って薬理学的に許容される酸付
加塩に導くことができる。

なお、薬理学的に許容される酸付加塩としては例えば塩
酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等が挙げられ
る。

上記製造法によって生成したキナゾリン誘導体（Ｉ）お
よびその酸付加塩は常法、例えば減圧蒸留、クロマトグ
ラフィー、結晶化および／または再結晶等によって単離
精製することができる。

上記製造法において、不活性有機溶媒としては例えばト
ルエン、キシレン、１．２−ジクロロエタン等が用いら
れる。

相関移動触媒としては臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ラウ
リルピリジニウム等が用いられ、化合物（ＩＩ）に対し
て０．０２倍モル以上、好ましくは０．０５５倍モル程
を用いる。

塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基を用いることができ、化合物（ＩＩ）に対して当
モル以上、好ましくは２倍モル程度を用いる。

上記製造法において原料として用いられる化合物（ＩＩ
）は２，４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（ＶＩ）
から種々の方法（例えばＦ、Ｈ，Ｓ、Ｃｕｒｄ、　Ｊ、
に、Ｌａｎｄ−ｑｕｉｓｔ　ａｎｄ　Ｆ、Ｌ、Ｒｏｓｅ
、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９４７．７７５に記載
の方法）で製造することができるが、化合物（ＶＩ）と
、化合物（ＶＩ）に対して２〜３倍モルのオキシ塩化リ
ンと１〜２倍モルの無水マレイン酸あるいは炭酸エチレ
ンとを無溶媒で室温から反応混合物の沸点、好ましくは
８０〜１２０℃で０．５〜３時間反応させることによっ
ても製造することがで（ＶＩ） ［発明の効果］ 本発明の製造法によれば、合成中間体である化合物（Ｉ
Ｖ）を単離精製することなく引続いて次の反応を行うこ
とができるため化合物（ＩＩ）からキナゾリン誘導体（
Ｉ）をワンポット反応で、しかも高収率で製造すること
ができる。また、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）と
の反応において、塩基として従来の水素化ナトリウムの
かわりに、取扱い易く、しかも安価な水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等の無機塩基を使用することができる
。

従って、本発明の製造法によって、脳機能障害改善剤と
して宥用なキナゾリン誘導体（Ｉ）またはその薬理学的
に許容される酸付加塩を工業的に右利に製造することが
できる。

［実施例］ 次に、製造例および実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明する。

製造例１ ２．４−ジクロロキナゾリン（工Ｉ： ２．４（ＩＨ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（ＶＩ）　５
．０ｇ（３０゜８ｍｍｏ１）と無水マレイン酸６．０４
ｇ（６１，６ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン１０ｍ１（０
，ｌｌｍｏｌ）との混合物を１２０°Ｃで２時間加熱攪
拌した。反応混合物にクロロホルム２５ｍ１を加え、得
られた溶液を氷水２５ｍ１中に注ぎ、１０分間攪拌した
。次いで、１０％水酸化ナトリウム溶液を加えて水層の
ｐＨな７〜８とし、有機層を分取した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を常圧下に留去した。残
渣にクロロホルム（５ｍｌ）を加え、攪拌しなからｎ−
ヘキサン（１５ｍｌ）を加えて析出した結晶を濾取し、
減圧乾燥して２．４−ジクロロキナゾリン（ＩＩ　）　
４．５ｇ　（収率７３ｚ）を得た。

融点：　１１７−１１９°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：　７．５０−８．
４６（４Ｈ，ｍ）。

元素分析値（ＣａＨ４ＣＩＪ２として）：計算値（駕）
Ｃ，４８，２８，Ｈ，２，０３，Ｎ、１４．０７実測値
ＣＸ）Ｃ，４Ｂ、２９；Ｈ，２゜２５；Ｎ、１４．２２
実施例１ ２．４−ジクロロキナゾリン（ＩＩ　）　７．８Ｋｇ（
３９，２ｍｏｌ）と１−ペンタノール（ＩＩＩ）　４．
１Ｋｇ（４６，５ｍｏｌ）とをトルエン２６Ｋｇに４０
°Ｃで加熱溶解した。この溶液に臭化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム０．６Ｋｇを加えた後、水酸化ナトリウ
ム３．３Ｋｇを水７．８Ｋｇに溶かした溶液を４５６Ｃ
以下で攪拌下に加えた。３５〜４５℃で４．５時間攪拌
した後、生成した２−クロロ−４−ペンチルオキシキナ
ゾリン（ｒＶ）を単離精製することなしに１−アリルピ
ペラジン（Ｖ　）　５．０Ｋｇ（３９，６ｍｏｌ）を加
え２時間加熱還流した。反応混合物を３０’Ｃまで冷却
後、不溶物を濾別し、有機層を分取した。

有機層を水１１Ｋｇで２回洗浄した後、減圧濃縮して油
状の２−（４−アリル−１−ピペラジニル）−４−ペン
チルオキシキナゾリン（Ｉ　）　１１．２Ｋｇ　（収率
８４ｚ）を得た、これをアセトン３．８ｋｇと水１１．
３ｋｇに溶解し、アセトン８．８ｋｇと水１１．３ｋｇ
とフマル酸３．８ｋｇ（３２，７ｍｏｌ）の混合物中に
滴下し、加熱溶解した。冷機、析出した結晶を濾取し、
アセトン１６．５ｋｇと水２０．８助の混合溶媒から再
結晶することによって２−（４−アリル−１−ピペラジ
ニル）−４−ペンチルオキシキナゾリン・１フマル酸塩
１０．４ｋｇ　（全収率５８％）を得た。

融点：　１３７−１４１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）　：　０．９０（
３Ｈ，ｔ）、１．３０−１．４８（４Ｈ，ｍ）　、　１
．７６−１．８５（２Ｈ，ｍ）　、２．５１−２．５７
（４Ｈ。

ｍ）　、３．１０（２Ｈ，ｄ）　、３．８４−３．８８
（４Ｈ，ｍ）　、４．４６（２Ｈ。

ｔ）　、５．１８−５．２８（２Ｈ，ｍ）　、５．８０
−５．９４（ＩＨ，ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と下式 ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿４ＯＨ で示される化合物とを、相関移動触媒と塩基の存在下に
   反応させて下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とした後、これを単離精製することな
   く下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と反応させることを特徴とする下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容
   される酸付加塩の製造法。