TWI405580B - 含有血管收縮素ｉｉ接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物 - Google Patents

含有血管收縮素ｉｉ接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物 Download PDF

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Description

含有血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物
本發明是關於一種含有血管收縮素II接受器拮抗劑(angiotensin II receptor antagonist)及鈣通道阻斷劑(calcium channel blocker)之醫藥調配物。
鈣通道阻斷劑及血管收縮素II接受器拮抗劑目前被臨床廣泛使用作為治療及預防高血壓的藥劑。由於除了血管擴張之外，鈣通道阻斷劑發揮利尿作用(natriuretic action)，他們有效對抗液體滯留(非腎素依賴型(renin－independent))所造成之高血壓。另一方面，血管收縮素II接受器拮抗劑對抗腎素依賴型高血壓特別有效，並具有優異的器官保護效果。如此可預料，不論高血壓之原因，鈣通道阻斷劑與血管收縮素II接受器拮抗劑之組合使用應能成為穩定且有效的抗高血壓治療。
先前技藝已提出數種含有血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之組合藥劑，例如以下專利文獻1至4。但這些文獻未曾揭示組合藥劑含有血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之外，另含有親水性聚合物、酸性物質或流化劑(fluidizing agent)以改善溶解溶解特性。
[專利文件1]國際公開WO 92/10097[專利文件2]國際公開WO 92/20342[專利文件3]國際公開WO 00/02543[專利文件4]國際公開WO 2004/067003
本發明目的是提供一種改善溶解特性之醫藥調配物，含有血管收縮素II接受器拮抗劑，鈣通道阻斷劑以及至少一種選自親水性聚合物、酸性物質及流化劑之物質。
由於為解決上述問題進行廣泛研究，本案發明人發現一種改善溶解特性之醫藥調配物，其係得自經由將至少一種選自親水性聚合物、酸性物質及流化劑之物質併入含有血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物，因而完成本發明。
本發明提供一種醫藥調配物，含有血管收縮素II接受器拮抗劑，鈣通道阻斷劑以及至少一種選自親水性聚合物、酸性物質及流化劑之物質(特別是高血壓的預防或治療用調配物)；使用血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑來製造上述醫藥調配物(特別是高血壓的預防或治療用調配物)；以及預防或治療疾病之方法(特別是高血壓)；其中含有藥理有效量血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之上述醫藥調配物是對溫血動物(特別是人類)投予。
詳言之，本發明提供：(1)一種醫藥調配物，含有血管收縮素II接受器拮抗劑，鈣通道阻斷劑以及至少一種選自親水性聚合物、酸性物質及流化劑之物質。
(2)根據(1)之醫藥調配物，含有：(A)血管收縮素II接受器拮抗劑；(B)鈣通道阻斷劑；以及(C)親水性聚合物，(3)根據(1)之醫藥調配物，含有：(A)血管收縮素II接受器拮抗劑；(B)鈣通道阻斷劑；以及(C)酸性物質，(4)根據(1)之醫藥調配物，含有：(A)血管收縮素II接受器拮抗劑；(B)鈣通道阻斷劑；以及(C)流化劑，(5)根據(1)至(4)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為洛沙坦(losartan)，坎地沙坦(candesartan)，纈沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)，普妥沙坦(pratosartan)，奧美沙坦(olmesartan)或依貝沙坦(irbesartan)或其醫藥可接受鹽或酯，(6)根據(1)至(4)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為洛沙坦(losartan)，坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)，纈沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)，普妥沙坦(pratosartan)，奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，或依貝沙坦(irbesartan)，(7)根據(1)至(4)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，(8)根據(1)至(7)之醫藥調配物，其中鈣通道阻斷劑為尼非代平(nifedipine)，尼莫代平(nimodipine)，尼瓦代平(nilvadipine)，馬尼代平(manidipine)，巴尼代平(barnidipine)，尼川代平(nitrendipine)，貝尼代平(benidipine)，尼卡代平(nicardipine)，樂卡尼代平(lercanidipine)，安洛代平(amlodipine)，尼索代平(nisoldipine)，亞福尼代平(efonidipine)，西尼代平(cilnidipine)，亞立尼代平(azelnidipine)，飛羅代平(felodipine)，亞拉尼代平(aranidipine)或普拉尼代平(pranidipine)或其醫藥可接受鹽，(9)根據(1)至(7)之醫藥調配物，其中鈣通道阻斷劑為馬尼代平(manidipine)，巴尼代平(barnidipine)，貝尼代平(benidipine)，尼卡代平(nicardipine)，樂卡尼代平(lercanidipine)，安洛代平(amlodipine)，亞福尼代平(efonidipine)或亞立尼代平(azelnidipine)或其醫藥可接受鹽，(10)根據(1)至(7)之醫藥調配物，其中鈣通道阻斷劑為安洛代平(amlodipine)或其醫藥可接受鹽，(11)根據(1)至(7)之醫藥調配物，其中鈣通道阻斷劑為苯磺酸安洛代平(amlodipine besylate)，(12)根據(1)，(2)或(5)至(11)之醫藥調配物，其中親水性聚合物為至少一種選自纖維素衍生物及合成聚合物之化合物，(13)根據(1)，(2)或(5)至(11)之醫藥調配物，其中親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇(macrogol)，HA Sankyo，聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)及聚乙烯醇之化合物，(14)根據(1)，(2)或(5)至(11)之醫藥調配物，其中親水性聚合物為至少一種選自纖維素衍生物之化合物，(15)根據(1)，(2)或(5)至(11)之醫藥調配物，其中親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素及羧甲基纖維素鈉之化合物，(16)根據(1)，(2)或(5)至(11)之醫藥調配物，其中親水性聚合物為甲基纖維素及羥丙基纖維素之一者或二者，(17)根據(1)，(2)或(5)至(11)之醫藥調配物，其中親水性聚合物為聚乙二醇(macrogol)，(18)根據(1)，(3)或(5)至(11)之醫藥調配物，其中酸性物質為酒石酸及抗壞血酸之一者或二者，(19)根據(1)，(4)或(5)至(11)之醫藥調配物，其中流化劑為至少一種選自矽酸鈣，輕無水矽酸，無水磷酸氫鈣，合成水滑石及偏矽酸鎂鋁酸鹽(magnesium metasilicate aluminate)之化合物，(20)根據(1)至(19)之醫藥調配物，其中該醫藥調配物為單劑形式，(21)根據(20)之醫藥調配物，其中該單劑形式為固體劑型，(22)根據(21)之醫藥調配物，其中該固體劑型為選自粉末，粒狀，細粒，膠囊及錠劑，以及(23)根據(21)之醫藥調配物，其中固體劑型為錠劑。此外，經由任意組合上述(1)至(23)所得之醫藥調配物亦佳，其實例如下指示。
(24)根據(1)或(2)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為洛沙坦(losartan)，坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)，纈沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)，普妥沙坦(pratosartan)，奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，或依貝沙坦(irbesartan)，鈣通道阻斷劑為安洛代平(amlodipine)或其醫藥可接受鹽，以及親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇(macrogol)，HA Sankyo，聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)及聚乙烯醇之化合物，(25)根據(1)或(2)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為洛沙坦(losartan)，坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)，纈沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)，普妥沙坦(pratosartan)，奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，或依貝沙坦(irbesartan)，鈣通道阻斷劑為苯磺酸安洛代平(amlodipine besylate)，以及親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇(macrogol)，HA Sankyo，聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)及聚乙烯醇之化合物，(26)根據(1)或(2)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，鈣通道阻斷劑為馬尼代平(manidipine)，巴尼代平(barnidipine)，貝尼代平(benidipine)，尼卡代平(nicardipine)，樂卡尼代平(lercanidipine)，安洛代平(amlodipine)，亞福尼代平(efonidipine)或亞立尼代平(azelnidipine)或其醫藥可接受鹽，以及親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇(macrogol)，HA Sankyo，聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)及聚乙烯醇之化合物，(27)根據(1)或(2)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，鈣通道阻斷劑為安洛代平(amlodipine)或其醫藥可接受鹽，以及親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇(macrogol)，HA Sankyo，聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)及聚乙烯醇之化合物，(28)根據(1)或(2)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，鈣通道阻斷劑為安洛代平(amlodipine)或其醫藥可接受鹽，以及親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素及羧甲基纖維素鈉之化合物，(29)根據(1)或(2)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，鈣通道阻斷劑為安洛代平(amlodipine)或其醫藥可接受鹽，以及親水性聚合物為甲基纖維素及羥丙基纖維素之一者或二者，(30)根據(1)或(3)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，鈣通道阻斷劑為安洛代平(amlodipine)或其醫藥可接受鹽，以及酸性物質為酒石酸及抗壞血酸之一者或二者，(31)根據(1)或(4)之醫藥調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，鈣通道阻斷劑為安洛代平(amlodipine)或其醫藥可接受鹽，以及流化劑為至少一種選自矽酸鈣，輕無水矽酸，無水磷酸氫鈣，合成水滑石以及偏矽酸鎂鋁酸鹽之化合物，以及(32)根據(27)或(31)之醫藥調配物，其中鈣通道阻斷劑為苯磺酸安洛代平(amlodipine besylate)。
根據本發明，提供一種已改善溶解特性之醫藥調配物，其含有血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑，且其進一步含有至少一種選自親水性聚合物、酸性物質及流化劑之物質。
[進行本發明之最佳態樣]
本發明之醫藥調配物含有血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑作為活性成分。
由於已有諸多藥劑被提出作為「血管收縮素II接受器拮抗劑」，其為本發明固體劑型的活性成分之一，且很多確實用於臨床，因此本案所屬技術領域具有一般知識者能選擇展現所欲功效的適宜藥劑作為血管收縮素II接受器拮抗劑用於本發明。用於本發明之血管收縮素II接受器拮抗劑的適宜但非限制實例包括洛沙坦(losartan)(較佳為洛沙坦鉀(losartan potassium))，坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)，纈沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)，普妥沙坦(pratosartan)，奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，以及依貝沙坦(irbesartan)。其中使用奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)較佳。奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)能依據技藝已揭示之方法輕易地製造，適宜實例包括揭示於日本專利第2082519號(對應於美國專利第5,616,599號)之方法。
由於已有諸多藥劑被提出作為「鈣通道阻斷劑」，其為本發明固體劑型的活性成分之一，且很多確實用於臨床，因此本案所屬技術領域具有一般知識者能選擇展現所欲功效的適宜藥劑作為鈣通道阻斷劑用於本發明。用於本發明之鈣通道阻斷劑的適宜但非限制實例包括尼非代平(nifedipine)，尼莫代平(nimodipine)，尼瓦代平(nilvadipine)，馬尼代平(manidipine)(較佳為馬尼代平(manidipine)鹽酸鹽)，巴尼代平(barnidipine)(較佳為巴尼代平(barnidipine)鹽酸鹽)，尼川代平(nitrendipine)，貝尼代平(benidipine)(較佳為貝尼代平(benidipine)鹽酸鹽)，尼卡代平(nicardipine)(較佳為尼卡代平(nicardipine)鹽酸鹽)，樂卡尼代平(lercanidipine)(較佳為樂卡尼代平(lercanidipine)鹽酸鹽)，安洛代平(amlodipine)(較佳為苯磺酸安洛代平(amlodipine besylate))，尼索代平(nisoldipine)，亞福尼代平(efonidipine)(較佳為亞福尼代平(efonidipine)鹽酸鹽)，西尼代平(cilnidipine)，亞立尼代平(azelnidipine)，飛羅代平(felodipine)，亞拉尼代平(aranidipine)以及普拉尼代平(pranidipine)。其中使用苯磺酸安洛代平(amlodipine besylate)較佳。安洛代平(amlodipine)及其鹽類包括苯磺酸安洛代平(amlodipine besylate)，能依據技藝已揭示之方法輕易地製造，適宜實例包括揭示於日本專利第1401088號(對應於美國專利第4,572,909號)之方法。
上述血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之藥理可接受鹽類未特別限制，且這些能由本案所屬技術領域具有一般知識者選擇。適宜的藥理可接受鹽類例如包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽，鉀鹽或鋰鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；金屬鹽，例如鋁鹽，鐵鹽，鋅鹽，銅鹽，鎳鹽或鈷鹽；胺鹽例如銨鹽，第三辛基胺鹽，二苄基胺鹽，嗎福啉鹽，葡萄糖胺鹽，苯基甘胺酸烷基酯鹽，乙二胺鹽，N－甲基還原葡糖胺鹽(N－methylglucamine salt)，胍鹽，二乙基胺鹽，三乙基胺鹽，二環己基胺鹽，N,N’－二苄基乙二胺鹽，氯普卡因鹽(chloroprocaine salt)，普卡因鹽，二醇胺鹽，N－苄基－苯乙基胺鹽，哌鹽，四甲基銨鹽或三(羥基甲基)胺基甲烷鹽；氫鹵酸鹽，例如氫氟酸，氫氯酸，氫溴酸或氫碘酸；硝酸鹽；過氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；可經鹵素原子取代之C1 －C4 烷磺酸鹽，例如甲烷磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽或乙烷磺酸鹽；可經C1 －C4 烷基取代之之C6 －C1 0 芳基磺酸鹽，例如苯磺酸鹽或對－甲苯磺酸鹽；C1 －C6 脂肪族酸鹽，例如乙酸鹽，蘋果酸鹽，反丁烯二酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽或順丁烯二酸鹽；或胺基酸鹽例如甘胺酸鹽，離胺酸鹽，精胺酸鹽，鳥胺酸鹽，麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽。
上述血管收縮素II接受器拮抗劑之藥理可接受酯類未特別限制，且這些能由本案所屬技術領域具有一般知識者選擇。在該酯類案例中，較佳為此類酯類能經由生物處理切割，例如活體內水解。構成該酯類的基(當其酯類以－COOR表示時，該基示為R)例如可為C1 －C4 烷氧基C1 －C4 烷基，例如甲氧基乙基，1－乙氧基乙基，1－甲基－1－甲氧基乙基，1－(異丙氧基)乙基，2－甲氧基乙基，2－乙氧基乙基，1,1－二甲基－1－甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，異丙氧基甲基，丁氧基甲基或第三丁氧基甲基；經C1 －C4 烷氧基化之C1 －C4 烷氧基C1 －C4 烷基，例如2－甲氧基乙氧基甲基；C6 －C1 0 芳氧基C1 －C4 烷基，例如苯氧基甲基；經鹵化之C1 －C4 烷氧基C1 －C4 烷基，例如2,2,2－三氯乙氧基甲基或二(2－氯乙氧基)甲基；C1 －C4 烷氧基羰基C1 －C4 烷基，例如甲氧基羰基甲基；氰基C1 －C4 烷基，例如氰基甲基或2－氰基乙基；C1 －C4 烷基硫基甲基，例如甲基硫基甲基或乙基硫基甲基；C6 －C1 0 芳基硫基甲基，例如苯基硫基甲基或萘基硫基甲基；可經鹵素原子取代之C1 － C4 烷基磺醯基C1 －C4 低級烷基，例如2－甲烷磺醯基乙基或2－三氟甲烷磺醯基乙基；C6 －C1 0 芳基磺醯基C1 －C4 烷基，例如2－苯磺醯基乙基或2－甲苯磺醯基乙基；C1 －C7 脂肪族醯氧基C1 －C4 烷基，例如甲醯氧基甲基，乙醯氧基甲基，丙醯氧基甲基，丁醯氧基甲基，三甲基乙醯氧基甲基，戊醯氧基甲基，異戊醯氧基甲基，己醯氧基甲基，1－甲醯氧基乙基，1－乙醯氧基乙基，1－丙醯氧基乙基，1－丁醯氧基乙基，1－三甲基乙醯氧基乙基，1－戊醯氧基乙基，1－異戊醯氧基乙基，1－己醯氧基乙基，2－甲醯氧基乙基，2－乙醯氧基乙基，2－丙醯氧基乙基，2－丁醯氧基乙基，2－三甲基乙醯氧基乙基，2－戊醯氧基乙基，2－異戊醯氧基乙基，2－己醯氧基乙基，1－甲醯氧基丙基，1－乙醯氧基丙基，1－丙醯氧基丙基，1－丁醯氧基丙基，1－三甲基乙醯氧基丙基，1－戊醯氧基丙基，1－異戊醯氧基丙基，1－己醯氧基丙基，1－乙醯氧基丁基，1－丙醯氧基丁基，1－丁醯氧基丁基，1－三甲基乙醯氧基丁基，1－乙醯氧基戊基，1－丙醯氧基戊基，1－丁醯氧基戊基，1－三甲基乙醯氧基戊基或1－三甲基乙醯氧基己基；C5 －C6 環烷基羰氧基C1 －C4 烷基，例如環戊基羰氧基甲基，環己基羰氧基甲基，1－環戊基羰氧基乙基，1－環己基羰氧基乙基，1－環戊基羰氧基丙基，1－環己基羰氧基丙基，1－環戊基羰氧基丁基或1－環己基羰氧基丁基；C6 －C1 0 芳基羰氧基C1 －C4 烷基，例如苄醯氧基甲基；C1 －C6 烷氧基羰氧基C1 －C4 烷基，例如甲氧基羰氧基甲基，1－(甲氧基羰氧基)乙基，1－(甲氧基羰氧基)丙基，1－(甲氧基羰氧基)丁基，1－(甲氧基羰氧基)戊基，1－(甲氧基羰氧基)己基，乙氧基羰氧基甲基，1－(乙氧基羰氧基)乙基，1－(乙氧基羰氧基)丙基，1－(乙氧基羰氧基)丁基，1－(乙氧基羰氧基)戊基，1－(乙氧基羰氧基)己基，丙氧基羰氧基甲基，1－(丙氧基羰氧基)乙基，1－(丙氧基羰氧基)丙基，1－(丙氧基羰氧基)丁基，異丙氧基羰氧基甲基，1－(異丙氧基羰氧基)乙基，1－(異丙氧基羰氧基)丁基，丁氧基羰氧基甲基，1－(丁氧基羰氧基)乙基，1－(丁氧基羰氧基)丙基，1－(丁氧基羰氧基)丁基，異丁氧基羰氧基甲基，1－(異丁氧基羰氧基)乙基，1－(異丁氧基羰氧基)丙基，1－(異丁氧基羰氧基)丁基，第三丁氧基羰氧基甲基，1－(第三丁氧基羰氧基)乙基，戊氧基羰氧基甲基，1－(戊氧基羰氧基)乙基，1－(戊氧基羰氧基)丙基，己氧基羰氧基甲基，1－(己氧基羰氧基)乙基或1－(己氧基羰氧基)丙基；或C5 －C6 環烷氧基羰氧基C1 －C4 烷基例如環戊氧基羰氧基甲基，1－(環戊氧基羰氧基)乙基，1－(環戊氧基羰氧基)丙基，1－(環戊氧基羰氧基)丁基，環己氧基羰氧基甲基，1－(環己氧基羰氧基)乙基，1－(環己氧基羰氧基)丙基或1－(環己氧基羰氧基)丁基；[5－(C1 －C4 烷基)－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基]甲基，例如(5－甲基－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基)甲基，(5－乙基－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基)甲基，(5－丙基－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基)甲基，(5－異丙基－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基)甲基或(5－丁基－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基)甲基；[5－(可經C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基或鹵素原子取代之苯基)－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基]甲基，例如(5－苯基－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基)甲基，[5－(4－甲基苯基)－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基]甲基，[5－(4－甲氧基苯基)－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基]甲基，[5－(4－氟苯基)－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基]甲基或[5－(4－氯苯基)－2－酮基－1,3－二氧環戊烯－4－基]甲基；或可經C1 －C4 烷基或C1 －C4 烷氧基取代之酞基，例如酞基，二甲基酞基或二甲氧基酞基。
本發明之醫藥調配物中，「親水性聚合物」是具有水親和力之聚合物。用於本發明之較佳的「親水性聚合物」是其為水溶性者。用於本發明之親水性聚合物的適宜非限制實例包括纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素及羧甲基纖維素鈉；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)，胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，羧乙烯基聚合物，聚乙烯醇及聚乙二醇(macrogol)(亦即聚乙二醇)；HA Sankyo(預混合之塗覆劑，含有16－26重量%之聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸鹽、50－75重量%之羥丙基甲基纖維素2910、12－17重量%之硬脂酸及1.5－2.3重量%之反丁烯二酸之混合物)，阿拉伯膠，瓊脂，明膠及海藻酸鈉。其中較佳為羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇(macrogol)，HA Sankyo，聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)及聚乙烯醇；更佳為羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙二醇(macrogol)及羧甲基纖維素鈉；以及最佳為甲基纖維素。在本發明中，這些親水性聚合物能單獨使用，或能兩種或兩種以上種類組合使用。其中至少一親水性聚合物存在於本發明之醫藥調配物中，該親水性聚合物(或聚合物)較佳以該醫藥調配物總重之1至90重量%的量存在，以及更佳為5至85重量%。該一種或多種親水性聚合物可均勻地分佈於整個醫藥調配物，或可僅含於該醫藥調配物之一部分中。若存在一種或多種膜塗覆層於醫藥調配物，該一種或多種親水性聚合物可含於該膜塗覆層中。
用於本發明之醫藥調配物之「酸性物質」的適宜非限制實例包括無機酸類，例如氫氯酸，磷酸，磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈉；有機酸類，例如檸檬酸，乳酸，酒石酸，反丁烯二酸，酞酸，乙酸，草酸，丙二酸，己二酸，植酸，琥珀酸，戊二酸，順－丁烯二酸，蘋果酸，扁桃酸，抗壞血酸，苯甲酸，甲烷磺酸，癸酸，己酸，辛酸，月桂酸，花生酸，芥子酸，亞油酸，亞麻油酸，油酸，棕櫚酸，肉豆蔻酸及硬脂酸；以及胺基酸類，例如天冬胺酸，L－麩胺酸，L－半胱胺酸，精胺酸鹽酸鹽，離胺酸鹽酸鹽及L－麩胺酸鹽酸鹽。其中特佳為酒石酸及抗壞血酸。在本發明中，這些酸性物質能單獨使用，或能兩種或兩種以上種類組合使用。其中至少一酸性物質存在於本發明之醫藥調配物中，該酸性物質(或諸多酸性物質)較佳以該醫藥調配物總重之1至90重量%的量存在，以及更佳為5至85重量%。
本發明醫藥調配物之「流化劑」為流動改善劑，可增加該調配物中存在之其他成分的流動性。用於本發明醫藥調配物之「流化劑」的適宜非限制實例包括含水二氧化矽，輕無水矽酸，微晶纖維素，合成矽酸鋁，氧化鋁，氫氧化鎂，硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，三鹼磷酸鈣，滑石，濃縮甘油，Perfiller 101，無水乙醇，矽酸鈣，無水磷酸氫鈣，合成水滑石及偏矽酸鎂鋁酸鹽。其中較佳為矽酸鈣，輕無水矽酸，無水磷酸氫鈣，合成水滑石以及偏矽酸鎂鋁酸鹽。在本發明中，這些能單獨使用，或能兩種或兩種以上種類組合使用。其中至少一流化劑存在於本發明之醫藥調配物中，該流化劑(或諸多流化劑)較佳以該醫藥調配物總重之1至90重量%的量存在，以及更佳為5至85重量%。
本發明之醫藥調配物能視所欲額外含有至少另一添加劑，例如適當的藥理可接受賦形劑，潤滑劑，組合劑，崩散劑，乳化劑，穩定劑，校正劑或稀釋劑。
適宜之「賦形劑」包括有機賦形劑，包括糖衍生物，例如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；澱粉衍生物，例如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，α－澱粉或糊精；纖維素衍生物，例如微晶纖維素；阿拉伯膠；葡聚糖(dextran)；以及普魯南糖(pullulan)；以及有機賦形劑包括矽酸鹽衍生物，例如輕無水矽酸，合成矽酸鋁，矽酸鈣或偏矽酸鎂鋁酸鹽；磷酸鹽類，例如二鹼磷酸氫鈣；碳酸鹽類，例如碳酸鈣；以及硫酸鹽類，例如硫酸鈣。
適宜之「潤滑劑」包括硬脂酸；硬脂酸金屬鹽類，例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石；膠狀二氧化矽；蠟類，例如蜂蠟或鯨蠟油；硼酸；己二酸；硫酸類，例如硫酸鈉；乙二醇；反丁烯二酸；苯甲酸鈉；D,L－白胺酸；硫酸月桂酸類，例如硫酸月桂酸鈉或硫酸月桂酸鎂；矽酸鹽類，例如矽酐或矽酸鹽水合物；以及上述之澱粉衍生物。
適宜之「結合劑」包括羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)，聚乙二醇(macrogol)以及類似上述賦形劑之化合物。
適宜之「崩散劑」包括纖維素衍生物，例如低經取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣或內交聯羧甲基纖維素鈉；交聯聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)；以及經化學修飾之澱粉/纖維素，例如羧甲基澱粉或羧甲基澱粉鈉。
適宜之「乳化劑」包括膠狀黏土類，例如皂土(bentonite)或蜂膠；金屬氫氧化物類，例如氫氧化鎂或氫氧化鋁；陰離子型界面活性劑類，例如硫酸月桂酸鈉或硬脂酸鈣；陽離子型界面活性劑類，例如氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)；以及非離子型界面活性劑類，例如聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)或蔗糖脂肪酸酯。
適宜之「穩定劑」包括對羥基苯甲酸酯類，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；醇類，例如氯丁醇，苄基醇或苯基乙基醇；氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)；酚類，例如酚或甲酚；硫柳汞(thimerosal)；脫氫乙酸；及山梨酸。
適宜之「矯正劑」包括增甜劑，例如糖精鈉或阿斯巴甜；酸味劑，例如檸檬酸，蘋果酸或酒石酸；以及香味，例如薄荷，檸檬或柳橙香味。
適宜之「稀釋劑」包括乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，蔗糖，硫酸鈣，磷酸鈣，羥丙基纖維素，微晶纖維素，水，乙醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，澱粉，聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)，偏矽酸鎂鋁酸鹽，及其混合物。本發明之醫藥調配物可為調配物，其中血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑是以分開的醫藥劑型提供(例如固體劑型)，其一或二者可進一步含有一種或多種選自親水性聚合物、酸性物質及流化劑之物質，亦即該醫藥調配物是以「部件之套組」提供，其中分開的醫藥劑型是一起對病人投予或在一適當期間投予以至他們能以所欲方式一起作用。另外，本發明之醫藥調配物含有血管收縮素II接受器拮抗劑，鈣通道阻斷劑以及一種或多種選自親水性聚合物、酸性物質及流化劑之物質，是一起於單劑形式提供。較佳為本發明之醫藥調配物是單劑形式。
本發明之醫藥調配物較佳為固體劑型，為於「部件之套組」的分開固體劑型，或較佳之單一固體劑型。適合的固體劑型為熟悉該項技藝者熟知，以及本發明固體劑型之非限制實例包括錠劑(包括舌下錠劑及於口中崩散的錠劑)，膠囊(包括軟膠囊及微膠囊)，細粒，粒狀，粉末，藥丸及口含錠(lozenges)。其中以粉末，粒狀，細粒，膠囊及錠劑為佳，以及錠劑最佳。
本發明之劑型可使用熟悉醫藥配方技術領域者熟知的任何常用方法製造，且對此無任何特別限制。適宜方法之實例包括揭示於刊物者，例如Powder Technology and Pharmaceutical Processes[D.Chulia et al.,Elsevier Science Pub.Co.(December 1,1993)]。
本發明錠劑之獲得，例如可經由粒狀化、乾燥及使用技藝熟知的適當方法以載劑、組合劑等等塗上主要試劑，添加潤滑劑等等到所得混合物，隨後混合及形成於錠劑中。粒狀化之進行可經由技藝熟知的任何適當方法，例如溼粒狀化，乾粒狀化或加熱粒狀化。適宜且非限制實例包括使用高速攪動粒狀化器、流體粒狀化乾燥器、押出型造粒機或乾式造粒機(roller compactor)進行這些粒狀化技術。此外，例如乾燥及塗劑之程序可視隨後粒狀化需要進行。主要試劑、載劑、結合劑、潤滑劑等等之混合物亦能直接形成於錠劑中。再者，本發明之錠劑亦可提供以至少一層膜塗覆。
若需膜塗覆，可使用技藝熟知類型的膜塗覆儀，以及作為膜塗覆基料之適當實例包括糖塗覆基料，親水性膜塗覆基料，腸膜塗覆基料以及持續釋放膜塗覆基料。
糖塗覆基料之適當實例包括蔗糖，以及彼等能與一種或多種添加劑組合使用，例如滑石、沉澱之碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)及普魯南糖(pullulan)。
親水性膜塗覆基料之適當實例包括纖維素衍生物例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素以及羧甲基纖維素鈉；合成聚合物例如聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸鹽，胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)以及聚乙二醇(macrogol)；以及多醣類(polysaccharides)例如普魯南糖(pullulan)。
腸膜塗覆基料之適當實例包括纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素，酞酸羥丙基甲基纖維素乙酸鹽琥珀酸鹽，羧甲基乙基纖維素以及纖維素乙酸酞酸鹽；丙烯酸衍生物例如甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物LD以及甲基丙烯酸共聚物S；以及天然物質例如蟲膠(shellac)。
持續釋放膜塗覆基料之適當實例包括纖維素衍生物，例如乙基纖維素；以及丙烯酸衍生物，例如胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS，乙基丙烯酸－甲基甲基丙烯酸共聚物乳液。
兩種或兩種以上不同塗覆基料之混合物，例如亦可以適當比例使用以上所述者。此外，視需要塗覆膜亦可含有適當藥理可接受添加劑，例如塑化劑，賦形劑，潤滑劑，去透明劑(opacifying agents)，著色劑或抗菌劑。
血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑(本發明醫藥調配物之活性成分)之劑量及劑量比例，能視各種因子改變，例如各活性成分的活性以及病人的症狀，年齡及體重。雖然劑量的變化視症狀，年齡等等而異，而在口服投予情形時，對於人類成人各類活性成分的劑量典型從每天0.001 mg/kg(較佳為0.01 mg/kg)為低底限至每天10 mg/kg(較佳為1 mg/kg)為上底限，以及視病人症狀能投與每天1至6倍的劑量。
此外，血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑(本發明醫藥調配物之活性成分)之劑量比例，亦能於廣泛範圍下變化。例如血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑以重量計之劑量比例，典型能於1：1000至1000：1之範圍內，較佳為1：100至100：1之範圍內，以及更佳為1：10至10：1之範圍內。
本發明之醫藥調配物可有效預防或治療，例如高血壓或高血壓引起之疾病[更具體為高血壓，心臟疾病(心絞痛，心肌梗塞，心律不整，心臟功能不足或心肥大)，腎臟疾病(糖尿病腎病變，腎小球性腎炎或腎硬化)，或腦血管疾病(腦梗塞或腦出血)]等等。
 [實施例]
本發明將藉由下列實施例更詳細說明，但本發明範圍不受限於此。
實施例1 如下列表1第1欄所提供之相對量各稱重奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，苯磺酸安洛定(amlodine besylate)，乳糖，低經取代羥丙基纖維素，微晶纖維素，甲基纖維素及硬脂酸鎂，然後將其於瑪瑙研缽中混合2分鐘。使用單動式液壓錠劑壓機，以具有7 mm直徑平表面之印壓於140 mg重的錠劑及10 kN之擠壓壓力將所得混合物形成於錠劑中。根據下列測試實施例1所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表2第1欄。
實施例2 使用下列表1第2欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，以羥丙基纖維素置換實施例1之甲基纖維素。根據下列測試實施例1所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表2第2欄。
實施例3 使用下列表1第3欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，以羥丙基甲基纖維素置換實施例1之甲基纖維素。根據下列測試實施例1所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表2第3欄。
參考實施例1 使用下列表1第4欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，其中排除實施例1所用之甲基纖維素，並使用額外乳糖於其位。根據下列測試實施例1所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表2第4欄。
測試實施例1 實施例1至3及參考實施例1製備之錠劑的溶解率測試，是依據日本藥典(14th Revised Edition of the Japanese Pharmacopoeia)所述溶解測試(Paddle Method)之方法，以每分鐘50迴轉及使用900 mL的日本藥典溶液2(JP－2)(Japanese Pharmacopoeia Solution 2)為測試液2來進行。在開始測試後30分鐘及60分鐘對測試液採樣，隨後經由吸收光譜分析測量奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)的溶解率及溶解量(溶解測試儀：Toyama Sangyo；spectrophotometer：Shimadzu)。測試進行於兩錠劑以及他們的平均值指示於每一情形中。
實施例4 使用下列表3第1欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，以酒石酸置換實施例1之甲基纖維素。根據下列測試實施例2所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表4第1欄。
實施例5 使用下列表3第2欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，以抗壞血酸置換實施例1之甲基纖維素。根據下列測試實施例2所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表4第2欄。
實施例6 使用下列表3第3欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，以矽酸鈣置換實施例1之甲基纖維素。根據下列測試實施例2所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表4第3欄。
實施例7 使用下列表3第4欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，以輕無水矽酸置換實施例1之甲基纖維素。根據下列測試實施例2所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表4第4欄。
實施例8 使用下列表3第5欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，以無水磷酸氫鈣置換實施例1之甲基纖維素。根據下列測試實施例2所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表4第5欄。
實施例9 使用下列表3第6欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，以合成水滑石置換實施例1之甲基纖維素。根據下列測試實施例2所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表4第6欄。
實施例10 使用下列表3第7欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，以偏矽酸鎂鋁酸鹽置換實施例1之甲基纖維素。根據下列測試實施例2所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表4第7欄。
參考實施例2 使用下列表3第8欄所提供之相對量，進行實施例1之類似程序，其中排除實施例1所用之甲基纖維素，並使用額外乳糖於其位。根據下列測試實施例2所示程序測試所得錠劑之溶解特性，以及結果示於下列表4第8欄。
測試實施例2 實施例4至10及參考實施例2製備之錠劑的溶解率測試，是依據日本藥典(14th Revised Edition of the Japanese Pharmacopoeia)所述溶解測試(Paddle Method)之方法，以每分鐘50迴轉及使用900 mL的日本藥典溶液2(JP－2)(Japanese Pharmacopoeia Solution 2)為測試液2來進行。在開始測試後30分鐘及60分鐘對測試液採樣，隨後經由吸收光譜分析測量奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)的溶解率及溶解量(溶解測試儀：Toyama Sangyo；spectrophotometer：Shimadzu)。測試進行於兩錠劑並指出他們的平均值。
如上表2及4所示，證明本發明之醫藥調配物具優異溶解特性於其所含之血管收縮素II接受器拮抗劑((奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil))。
[產業利用性]
根據本發明提供一種已改善溶解特性之醫藥組成物，其含有血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑，且進一步含有至少一種選自親水性聚合物、酸性物質及流化劑之物質。

Claims (25)

  1. 一種醫藥調配物，其係含有血管收縮素II接受器拮抗劑，鈣通道阻斷劑，以及至少一種選自親水性聚合物、酸性物質及流化劑之物質；其中，該血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦(olmesartan)或其醫藥可接受鹽或酯；其中該鈣通道阻斷劑為馬尼代平(manidipine)，巴尼代平(barnidipine)，貝尼代平(benidipine)，尼卡代平(nicardipine)，樂卡尼代平(lercanidipine)，安洛代平(amlodipine)，亞福尼代平(efonidipine)或亞立尼代平(azelnidipine)或其藥理可接受鹽；其中該親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇(macrogol)，HA Sankyo，聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)及聚乙烯醇之化合物；其中該酸性物質為酒石酸及抗壞血酸之一者或二者；其中該流化劑為至少一種選自矽酸鈣，輕無水矽酸，無水磷酸氫鈣，合成水滑石以及偏矽酸鎂鋁酸鹽之化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其係含有奧美沙坦或其醫藥可接受鹽，鈣通道阻斷劑以及親水性聚合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其係含有奧美沙坦或其醫藥可接受鹽，鈣通道阻斷劑以及酸性物質。
  4. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其係含有奧美沙坦或其醫藥可接受鹽，鈣通道阻斷劑以及流化劑。
  5. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中該血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)。
  6. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中該鈣通道阻斷劑為安洛代平或其藥理可接受鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中該鈣通道阻斷劑為苯磺酸安洛代平(amlodipine besylate)。
  8. 如申請專利範圍第1或5項之醫藥調配物，其中該親水性聚合物為至少一種選自纖維素衍生物之化合物。
  9. 如申請專利範圍第1或5項之醫藥調配物，其中該親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素以及羧甲基纖維素鈉之化合物。
  10. 如申請專利範圍第1或5項之醫藥調配物，其中該親水性聚合物為甲基纖維素及羥丙基纖維素之一者或二者。
  11. 如申請專利範圍第1或5項之醫藥調配物，其中該親水性聚合物為聚乙二醇。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中該鈣通道阻斷劑為安洛代平或其醫藥可接受鹽；以及該親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維 素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇，HA Sankyo，聚乙烯吡咯酮及聚乙烯醇之化合物。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中該鈣通道阻斷劑為苯磺酸安洛代平；以及該親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇，HA Sankyo，聚乙烯吡咯酮及聚乙烯醇之化合物。
  14. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中該血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯；該鈣通道阻斷劑為安洛代平或其醫藥可接受鹽；以及該親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇，HA Sankyo，聚乙烯吡咯酮及聚乙烯醇之化合物。
  15. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中該血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯；該鈣通道阻斷劑為安洛代平或其醫藥可接受鹽；以及該親水性聚合物為至少一種選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素以及羧甲基纖維素鈉之化合物。
  16. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中該血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯；該鈣通道阻斷劑為安洛代平或其醫藥可接受鹽；以 及該親水性聚合物為甲基纖維素及羥丙基纖維素之一者或二者。
  17. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中該血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯；該鈣通道阻斷劑為安洛代平或其醫藥可接受鹽；以及該酸性物質為酒石酸及抗壞血酸之一者或二者。
  18. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中該血管收縮素II接受器拮抗劑為奧美沙坦酯；該鈣通道阻斷劑為安洛代平或其醫藥可接受鹽；以及該流化劑為至少一種選自矽酸鈣，輕無水矽酸，無水磷酸氫鈣，合成水滑石以及偏矽酸鎂鋁酸鹽之化合物。
  19. 如申請專利範圍第14至18項中任一項之醫藥調配物，其中該鈣通道阻斷劑為苯磺酸安洛代平。
  20. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物為單劑形式。
  21. 如申請專利範圍第15項之醫藥調配物，其中該單劑形式為固體劑型。
  22. 如申請專利範圍第21項之醫藥調配物，其中該固體劑型是選自粉末，粒狀，細粒，膠囊及錠劑。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥調配物，其中該固體劑型為錠劑。
  24. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥調配物，其係用於預防或治療高血壓。
  25. 一種血管收縮素II接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑於製造高血壓之預防或治療用藥劑之用途，其中該藥劑為如申請專利範圍第1至23項中任一項之醫藥調配物。
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