KR100953878B1 - 올메살탄 메독소밀의 정제 - Google Patents
올메살탄 메독소밀의 정제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100953878B1 KR100953878B1 KR1020077002720A KR20077002720A KR100953878B1 KR 100953878 B1 KR100953878 B1 KR 100953878B1 KR 1020077002720 A KR1020077002720 A KR 1020077002720A KR 20077002720 A KR20077002720 A KR 20077002720A KR 100953878 B1 KR100953878 B1 KR 100953878B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- solution
- acid
- olmesaltan
- olm
- medoxomil
- Prior art date
Links
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 8
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 title 1
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 20
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- -1 hydrocarbon salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940055053 benicar Drugs 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QJOVAZYDFIZDKN-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;dibromomethane Chemical class BrCBr.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QJOVAZYDFIZDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206576 Chondrus Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077239 chlorous acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229940095050 propylene Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 올메살탄 메독소밀의 정제 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 2004년 9월 2일 출원된 미국 가출원 연속 번호 60/606,437호 및 2004년 12월 22일 출원된 60/638,736호를 우선권으로 주장한다.
기술 분야
본 발명은 올메살탄 메독소밀의 정제 방법에 관한 것이다.
올메살탄 메독소밀의 화학명은 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-카르복실산 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르(Merck Index 13판)이다.
올메살탄 메독소밀의 화학 구조는 하기와 같다:
실험식은 C29H30N6O6이다.
분자량은 558.58이다.
올메살탄 메독소밀은 흡수시 가수분해되는 프로드럭이며, 선택적 AT1 서브타입 앤지오텐신 II 수용체 길항제이다. 올메살탄 메독소밀은 Yanagisawa 등의 미국 특허 제5,616,599호에 개시되어 있다. 이것은 인간의 고혈압 치료용으로 5 mg, 20 mg 및 40 mg의 필름 코팅정으로 BENICAR®로서 시판된다.
올메살탄 메독소밀(OLM-Mod)의 합성은 하기와 같이 예시된다(Annu. Rep. Sankyo Res. Lab 2003, 55, 1-91 참조):
선행 기술의 합성 방법은 치환된 이미다졸 및 치환된 비페닐 메틸렌 브로마이드 간의 커플링에 주안점을 두고 있다. 이들 올메살탄 메독소밀 중간체의 추가 합성 방법은 JP 11302260호, JP 11292851호, JP 07053489호, JP 06298683호, US 5621134호, EP 838458호, DE 19757995호, US 6111114호 및 US 6214999호에 개시되 어 있다.
선행 기술 합성의 단계(vi)(탈보호 단계)는 하기와 같이 나타내어진다:
'599 특허의 실시예 61(b)는 트리틸 올메살탄 메독소밀(MTT) 및 아세트산 수용액의 혼합물로부터 미정제 올메살탄 메독소밀을 제조하는 방법을 개시한다. 176 칼럼, 24∼37 라인. 트리페닐 카르비놀(TPC)은 제거하며 올메살탄 메독소밀은 증발하여 분리시킨다:
산성 조건 및 물의 존재로 인하여, 불순물 OLM-산은 또한 반응 동안 에스테르 결합의 가수분해에 의하여 형성된다. OLM-산의 화학 구조는 하기와 같다:
OLM-산의 실험식은 C24H26N6O3이고, 그 분자량은 446.50이다. 선행 기술의 방 법으로는 HPLC 면적% 당 2.2%의 OLM-산을 함유하는 미정제 올메살탄 메독소밀이 얻어진다. '599 특허는 또한 재결정을 비롯한 종래의 수단에 의하여 상기 화합물을 더 정제할 수 있다고 개시하고 있다. 64 칼럼, 43∼45 라인. BENICAR®은 HPLC 면적% 당 0.3%의 OLM-산을 함유한다.
올메살탄 메독소밀 중의 에스테르 결합의 가수분해를 최소화하여 더 순수한 생성물을 제공하는 방법이 필요하다. 또한, 산업적이고 실제적인 관점에서, 크로마토그래피 정제 단계가 필요없는 것이 바람직할 것이다. 본 발명은 OLM-산 농도가 낮은 올메살탄 메독소밀 및 올메살탄 메독소밀의 개선된 정제 방법을 제공한다.
도 1은 정제된 올메살탄 메독소밀 샘플의 일반적인 크로마토그램을 도시한다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은, C3-6 케톤, 바람직하게는 아세톤 중 올메살탄 메독소밀의 용액을 제공하는 단계; 상기 용액에 물을 첨가하는 단계; 및 정제된 올메살탄 메독소밀을 회수하는 단계를 포함하는, 올메살탄 메독소밀의 정제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 용액을 가열하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명은 물을 첨가한 후 용액을 냉각시켜 정제된 올메살탄 메독소밀을 침전시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 물을 포함하거나 포함하지 않는 수혼화성 유기 용매, 바람직하게는 아세톤 및 물 중에서 산과 트리틸 올메살탄 메독소밀을 접촉시켜 올메살탄 메독소밀의 제1 용액 및 트리페닐 카르비놀의 침전물을 얻는 단계; 상기 제1 용액으로부터 상기 트리페닐 카르비놀의 침전물을 분리시키는 단계; 상기 제1 용액을 염기와 접촉시켜 올메살탄 메독소밀의 침전물을 얻는 단계; 상기 올메살탄 메독소밀의 침전물을 회수하는 단계; 상기 올메살탄 메독소밀의 침전물을 C3-6 케톤, 바람직하게는 아세톤에 용해시켜 제2 용액을 형성하는 단계; 상기 제2 용액에 물을 첨가하는 단계; 및 정제된 올메살탄 메독소밀을 회수하는 단계를 포함하는, 올메살탄 메독소밀의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약 0.3% 미만, 더 바람직하게는 약 0.05% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.03% 미만의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 올메살탄 메독소밀을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
한 구체예에서, 본 발명은 C3-6 케톤 중 올메살탄 메독소밀의 용액을 제공하는 단계; 상기 용액에 물을 첨가하는 단계; 및 정제된 올메살탄 메독소밀을 회수하는 단계를 포함하는, 올메살탄 메독소밀의 정제 방법을 제공한다.
바람직하게는, C3-6 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤 또는 t-부틸 메틸 케톤이다. 가장 바람직하게는, C3-6 케톤은 아세톤이다.
C3-6 케톤 중 올메살탄 메독소밀의 용액을 제공하기 위하여, 케톤의 바람직한 양은 고체 올메살탄 메독소밀 약 1 g에 대하여 케톤 약 7 부피 이상, 더 바람직하게는 약 10 부피 이상이다. 케톤은 예컨대 약 4 부피% ∼ 약 14 부피%, 더 바람직하게는 약 4 부피%의 물을 함유할 수 있다.
본 방법은 C3-6 케톤 중 올메살탄 메독소밀의 용액을 가열하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 구체예에서, C3-6 케톤 중 올메살탄 메독소밀의 용액은 바람직하게는 약 30℃ ∼ 대략 환류 온도, 더 바람직하게는 약 40℃ ∼ 대략 환류 온도로 가열한다.
물은 정제된 올메살탄 메독소밀을 침전시키기 위하여 첨가한다. 첨가되는 물의 양은 C3-6 케톤 약 1 부피에 대하여 약 0.5 ∼ 약 2 부피, 더 바람직하게는 부피로 약 1:1 이상이다.
물을 첨가한 후, 본 방법은 용액을 냉각시켜 침전을 유도하는 단계를 더 포함할 수 있다. 용액은 약 30℃ 이하의 온도, 더 바람직하게는 대략 실온으로 냉각할 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "실온"은 약 20℃ ∼ 약 30℃, 바람직하게는 약 20℃ ∼ 약 25℃의 온도를 의미한다.
정제된 올메살탄 메독소밀은 여과 또는 원심분리와 같은 업계에 공지된 임의의 수단에 의하여 회수할 수 있다. 본 방법은 침전된 정제 올메살탄 메독소밀의 건조 단계를 더 포함할 수 있다. 건조는 예컨대 약 30℃ ∼ 약 60℃의 온도로 가열함으로써 실시할 수 있다. 예컨대 1 대기압 이하, 더 바람직하게는 약 100 mm Hg 이하로 감압하여 건조 공정을 촉진시킬 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 수혼화성 유기 용매 중에서 산과 트리틸 올메살탄 메독소밀을 접촉시켜 올메살탄 메독소밀의 제1 용액 및 트리페닐 카르비놀의 침전물을 얻는 단계; 상기 제1 용액으로부터 트리페닐 카르비놀의 침전물을 분리시키는 단계; 상기 제1 용액을 염기와 접촉시켜 올메살탄 메독소밀의 침전물을 얻는 단계; 올메살탄 메독소밀의 침전물을 회수하는 단계; 상기 올메살탄 메독소밀의 침전물을 C3-6 케톤에 용해시켜 제2 용액을 형성하는 단계; 상기 제2 용액에 물을 첨가하는 단계; 및 정제된 올메살탄 메독소밀을 회수하는 단계를 포함하는, 올메살탄 메독소밀의 제조 방법을 제공한다.
바람직한 수혼화성 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴 및 t-부탄올을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아세톤이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 트리틸 올메살탄 메독소밀을 수혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물과 접촉시킨다. 가장 바람직하게는, 트리틸 올메살탄 메독소밀을 아세톤 및 물의 혼합물과 접촉시킨다. 바람직하게는, 물 대 수혼화성 용매(예컨대, 아세톤)의 비율은 바람직하게는 부피로 약 1:3 ∼ 약 3:1이다.
제1 용액과 접촉하는 산은 트리페닐 카르비놀을 제거하여 올메살탄 메독소밀의 산 염을 형성한다. 바람직하게는, 산은 pH 약 0 ∼ 약 4의 강산이다. 적당한 산은 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 벤조산 및 옥살산; 옥소산, 예컨대 과염소산, 염소산, 아염소산, 하이포아염소산, 황산, 아황산, p-톨루엔 설폰산, 질산, 아질산, 인산 및 탄산; 및 이성분 산, 예컨대 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 시안화수소산 및 황화수소산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 염산, p-톨루엔 설폰산 및 특히 황산이 바람직하다. 산의 양은 바람직하게는 약 2 ∼ 약 8 당량, 더 바람직하게는 약 3 ∼ 약 4 당량, 가장 바람직하게는 약 3 당량이다.
트리틸 올메살탄 메독소밀과 산을 접촉시킬 경우, 온도는 바람직하게는 약 10℃ ∼ 약 60℃, 더 바람직하게는, 약 40℃이다. 바람직한 구체예에서, 트리틸 올메살탄 메독소밀, 수혼화성 유기 용매 및 산의 조합물을 약 3 ∼ 약 15 시간 동안 유지시킨다. 상기 조합물은 바람직하게는 약 4 ∼ 약 6 시간, 가장 바람직하게는 약 4 시간 동안 유지시킨다.
바람직한 구체예에서, 트리페닐 카르비놀의 분리 전에, 물을 첨가하여 바람직하지 않은 부산물의 형성을 회피한다. 바람직하게는, 첨가되는 물의 양은 트리틸 올메살탄 메독소밀 1 g당 약 2 부피이다. 침전은 용액의 혼탁 또는 용액을 함유하는 용기 바닥에 수집된 또는 용액 중에 현탁된 침전물의 뚜렷한 입자 형성으로서 육안으로 감지할 수 있다.
여과 또는 원심분리와 같은 업계에 공지된 임의의 수단에 의하여 용액으로부터 트리페닐 카르비놀을 분리할 수 있다.
트리페닐 카르비놀의 분리 후, 올메살탄 메독소밀을 염기와 접촉시킨다. 적당한 염기는 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 및 탄화수소염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 구체적인 예시 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 탄산칼륨 및 특히 중탄산나트륨이 바람직하다. 바람직하게는, 사용되는 염기의 당량은 사용되는 산의 당량과 대략 동일하다. 즉, 사용되는 염기의 양은 바람직하게는 사용되는 산의 양에 비하여 약 0.8∼1.5 당량이다. 염기는 바람직하게는 용액의 pH를 증가시키나, 용액은 염기성 pH에 도달할 필요는 없다. 용액을 염기와 접촉시킨 후, 바람직하게는 용액을 약 2℃ ∼ 약 25℃의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 유지한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "실온"은 약 20℃∼30℃의 온도, 바람직하게는 20℃∼25℃의 온도를 의미한다. 용액은 올메살탄 메독소밀이 침전될 때까지 유지한다.
이후, 침전물, 즉 미정제 올메살탄 메독소밀은 여과 또는 원심분리와 같은 업계에 공지된 임의의 수단에 의하여 회수할 수 있다. 올메살탄 메독소밀은 유리 염기 형태로 회수된다. 즉, 테트라졸 상의 질소가 유리된다.
반응 진행은 예컨대 HPLC, GC, TLC, NMR 및 질량 분석과 같은 업계에 공지된 임의의 방법에 의하여 검출할 수 있다.
본 발명 방법에 의하면 OLM-산의 농도가 낮은 올메살탄 메독소밀이 얻어진다. 본원에 개시된 불순물의 백분율은 모두 220 nm에서 HPLC 면적%로서 제공된다. US 5,616,599호에 따라 제조된 미정제 올메살탄 메독소밀은 2.2%의 OLM-산을 함유한다. 대조적으로, 본 발명에 따라 제조된 미정제 올메살탄 메독소밀은 약 1% 미만의 OLM-산, 예컨대 약 0.89%의 OLM-산 만을 함유한다.
정제된 생성물을 기준으로, BENICAR®는 0.3%의 OLM-산을 함유한다. 따라서, 선행 기술의 방법은 미정제 올메살탄 메독소밀 중의 OLM-산을 2.2%에서 0.3%로 감소시킨다. 그러나, 이러한 미정제 올메살탄 메독소밀을 본 발명 방법에 따라 정제할 경우, OLM-산의 양은 0.26%로 감소된다. OLM-산의 양은 본 발명에 따라 제조된 미정제 올메살탄 메독소밀을 이용함으로써 더 감소시킬 수 있다. 미정제 올메살탄 메독소밀이 약 1% 미만의 OLM-산을 함유할 경우, 본 발명의 정제 방법으로 OLM-산 농도는 약 0.3% 미만으로 감소될 수 있다.
본 발명은 약 0.3% 미만, 더 바람직하게는 약 0.05% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.03% 미만의 OLM-산을 갖는 올메살탄 메독소밀을 더 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 올메살탄 메독소밀을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 개시된 바와 같은 올메살탄 메독소밀을 함유하는 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 경피, 구강 또는 비내 투여되는 약제로 제조될 수 있다. 경구 투여용으로 적당한 형태는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 좌약, 포, 트로키 및 로젠지와 같은 고체형 뿐만 아니라 시럽, 현탁액 및 엘릭시르와 같은 액상형을 포함한다. 비경구 투여의 적당한 형태는 수성 또는 비수성 용액 또는 에멀젼을 포함하는 반면, 직장 투여에 적당한 투여 형태는 친수성 또는 소수성 부형제를 함유하는 좌약을 포함한다. 국소 투여의 경우 본 발명은 업계에 공지된 적당한 경피 전달 시스템을 제공하며, 비내 전달의 경우에는 업계에 공지된 적당한 에어로졸 전달 시스템이 제공된다.
활성 성분(들) 외에, 본 발명 조성물은 하나 이상의 부형제 또는 보조제를 함유할 수 있다. 부형제는 약학 조성물을 희석시키거나 약학 조성물에 일정한 형태를 부여하기 위하여 약학 조성물에 첨가되는 비활성 성분이다. 보조제는 활성 성분의 작용을 돕는다. 부형제 및 보조제의 선택 및 그 사용량은 그 분야의 경험을 기초로 하고 표준 절차와 참고 자료를 고려하여 조제자가 용이하게 결정할 수 있다.
희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시키며 환자 및 간병인이 취급하기 더 용이한 조성물을 함유하는 약학 제형을 제조할 수 있다. 고체 조성물용 희석제는 예컨대 미세정질 셀룰로오스(예컨대, Avicel®), 초미세 셀룰로오스, 락토즈, 전분, 호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 인산이칼슘 이수화물, 인산삼칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예컨대, Eudragit®), 염화칼륨, 분말화된 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.
정제와 같은 제형으로 압착되는 고형 약학 조성물은 압착 후 활성 성분과 다른 부형제의 결합을 돕는 작용을 포함하는 작용을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물의 결합제에는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예컨대, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아르 검, 식물성 경화유, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예컨대, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예컨대, Methocel®), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예컨대, Kollidon®, Plasdone®), 호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분이 포함된다.
조성물에 붕괴제를 첨가함으로써 환자의 위에서 압착된 고형 약학 조성물의 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 붕괴제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(예컨대, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예컨대, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아르 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미세정질 셀룰로오스, 폴라크릴린산 칼륨, 분말화된 셀룰로오스, 호화 전분, 알긴산나트륨, 글리콜산나트륨 전분(예컨대, Explotab®) 및 전분을 포함한다.
압착되지 않은 고형 조성물의 유동성을 개선시키고 투약의 정확성을 개선시키기 위하여 유동성 개선제를 첨가할 수 있다. 유동성 개선제로 작용할 수 있는 부형제에는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 인산삼칼슘이 포함된다.
분말화된 조성물을 압착하여 정제와 같은 제형을 제조할 경우, 예컨대 펀치 및 다이로 조성물에 압력을 가한다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이에 점착하는 경향이 있어 제품의 피팅 및 다른 표면 불규칙성을 야기할 수 있다. 점착을 감소시키고 생성물이 다이로부터 박리되기 쉽도록 윤활제를 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제에는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 피마자 경화유, 식물성 경화유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 황산라우릴나트륨 , 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연이 포함된다.
향미제 및 향미증진제는 제형을 환자에게 좀 더 입맛에 맞게 할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수도 있는, 약학 제품을 위한 통상적인 향미제 및 향미증진제에는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 주석산이 포함된다.
고체 및 액상 조성물은 또한 외관을 개선시키고 또는 환자들이 제품 및 단위 투약 수준을 확인하기 쉽도록 하기 위해 임의의 약학적 허용 착색제를 사용하여 착색시킬 수 있다.
본 발명의 액상의 약학 조성물에서, 활성 성분 및 임의의 다른 고체 부형제는, 물, 식물성 오일, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액상 담체 중에 현탁시킨다.
액상의 약학 조성물은 활성 성분(들) 또는 불용성 부형제(들)를 조성물을 통해 균일하게 분산시키기 위하여 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용할 수 있는 유화제에는 예컨대 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸알콜이 포함된다.
본 발명의 액상 약학 조성물은 또한 제품의 맛을 개선시키고 및/또는 위장관의 내벽을 덮을 수 있도록 점도 증대제를 포함할 수 있다. 이러한 제제에는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복실메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴 구아검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 탄산프로필렌, 알긴산 프로필렌 글리콜, 알긴산 나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 전분 트래거캔스 및 크산탄 검이 포함된다.
예컨대 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로오스, 아스파탐, 과당, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제를 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.
알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를 소화에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 액상 조성물은 글루콘산, 락트산, 구연산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제도 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은 조성물, 바람직하게는 분말 또는 과립상의 본 발명 고체 조성물을 경질 또는 연질 외피 속에 포함하는 캡슐일 수 있다. 외피는 젤라틴으로 제조할 수 있고, 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제 및 조영제 또는 착색제를 임의로 포함할 수 있다.
임의의 주어진 상황에서, 가장 적당한 투약은 치료할 병태의 양상이나 정도에 좌우되지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투약량은 편리하게는 단위 제형으로 제공될 수 있고 약학 업계에 잘 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전을 위한 조성물은 습식 과립화로 제조할 수 있다. 습식 과립화에서는, 분말형 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 배합한 다음, 분말을 과립으로 응집시키는 액체, 일반적으로 물의 존재하에 더 배합한다. 과립화물을 선별 및/또는 분쇄하고, 건조한 다음, 소정 입자 크기로 선별 및/또는 분쇄한다. 이후, 과립화물을 타정하거나 또는 타정하기 전에 유동성 개선제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가할 수 있다.
타정 조성물은 편리하게는 건식 배합으로 제조할 수 있다. 예컨대, 활성 성분 및 부형제 배합 조성물은 작은 덩어리 또는 시트로 콤팩트화한 다음 콤팩트화된 과립으로 분쇄할 수 있다. 이어서, 콤팩트화된 과립을 압착하여 정제를 얻을 수 있다.
건식 과립화의 대안으로, 배합 조성물을 직접 압착 기술을 이용하여 압착해 압축된 제형을 바로 얻을 수 있다. 직접 압착으로는 과립 없는 더 균일한 정제가 얻어진다. 특히 직접 압착 타정에 매우 적당한 부형제에는 미세정질 셀룰로오스, 분무 건조 락토오스, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드성 실리카가 포함된다.
본 발명의 캡슐 충전은 타정과 관련하여 개시한 상기 배합물 및 과립물 중 임의의 것을 포함할 수 있지만, 이들은 최종 타정 단계를 거치지 않는다.
실시예 1: 올메살탄 메독소밀의 제조
250 둥근 바닥 플라스크에 MTT(10 g), 아세톤/물(2/2 부피) 및 3 당량의 H2SO4를 채웠다. 조합물을 실온에서 약 4∼6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 트리페닐 카르비놀(TPC)을 침전시키고 여과하였다. 여액에 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 5℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 올메살탄 메독소밀을 백색의 결정(90% 수율, OLM-산: HPLC에 의한 면적 0.89%)으로 얻었다.
실시예 2: 올메살탄 메독소밀의 정제(결정화)
1L의 플라스크를 아세톤으로 채웠다. 미정제 올메살탄 메독소밀을 첨가하고 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하고 10부피로 농축하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(10 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과하고 45℃에서 10 mm Hg(수율 87%)하에 건조시켰다. OLM-산 함량은 HPLC로 측정할 때 0.04%였다.
실시예 3: 올메살탄 메독소밀의 정제(결정화)
1L의 플라스크에 4 부피%의 물을 함유하는 아세톤을 채웠다. 미정제 올메살탄 메독소밀(10 g)을 첨가하고 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(10 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과하고 45℃에서 10 mm Hg(수율 90%)하에 건조시켰다. OLM-산 함량은 HPLC로 측정할 때 0.04%였다.
실시예 4: 올메살탄 메독소밀의 정제(결정화)
1L의 플라스크에 4 부피%의 물을 함유하는 아세톤을 채웠다. 미정제 올메살탄 메독소밀(10 g)을 첨가하고 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(10 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 2℃에서 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과하였다. 고체 백색 분말을 45℃에서 10 mm Hg(수율 95%)하에 건조시켰다. OLM-산 함량은 HPLC로 측정할 때 0.07%였다.
실시예 5: 올메살탄 메독소밀의 정제(결정화)
아세톤(7.5 부피) 중 올메살탄 메독소밀의 슬러리를 1.5시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(10 부피)을 첨가하였다. 혼합물 을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 45℃에서 10 mm Hg(수율 91 %)하에 건조시켰다. OLM-산 함량은 HPLC로 측정하였을 때 0.06%였다.
실시예 6: 올메살탄 메독소밀의 불순물 프로필 측정
50 ml 용량 플라스크 중 15 mg의 올메살탄 메독소밀을 희석제로 소정 부피로 희석시킴으로써 0.1% 올메살탄 메독소밀 표준을 제조하였다. 이 용액을 희석제로 1/50으로 희석시킨 다음 1/20으로 희석하였다.
50 ml 용량 플라스크 중 15 mg의 올메살탄 메독소밀 샘플을 희석제로 소정 부피로 희석시킴으로써 올메살탄 메독소밀 샘플 용액을 제조하였다.
표준 용액을 20분의 정지 시간으로 주입하였다.
구배 끝까지 크로마토그램을 계속하면서 샘플 용액을 주입하였다.
HPLC
칼럼 및 팩킹: Discovery HS C18 50*4.6 mm, 3μ C.N 269250-U
용리제 A: 0.025 M NaClO4 HClO4로 pH=2.5로 조절함
용리제 B: 아세토니트릴
용리제의 유동 개선제: 시간(분) 용리제 A(%) 용리제 B (%)
0 75 25
15 55 45
25 35 65
30 35 65
정지 시간: 30분
평형 시간: 5분
유속: 1.5 ml/분
검출기: 220 nm
주입 부피: 10 ㎕
희석제: 50% 용리제 A: 50% 용리제 B
칼럼 온도: 25℃
자동시료주입기 온도: 5℃
적당한 구적기를 사용하여 각 불순물의 면적을 측정하였다. OLM-산의 HPLC 방법에서 검출 상한은 0.01%이다.
계산
크로마토그래피 분석에 대한 상대 체류 시간(도 1 참조)은 하기와 같다:
물질 | RT | RRT |
OLM-산 | 1.67 | 0.23 |
OLM | 7.20 | 1.00 |
OLM-메틸 | 8.66 | 1.20 |
OLM-Cl | 9.05 | 1.26 |
OLM-Eliminate | 9.41 | 1.31 |
TPC | 18.61 | 2.58 |
MTT | 25.37 | 3.52 |
특히 바람직한 구체예 및 예시적인 실시예로 본 발명을 개시하였으나, 당업자라면 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주를 일탈하지 않는 개시 및 예시된 바와 같은 본 발명의 적절한 변형을 이해할 수 있다. 본 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시된 것이지 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니므로 이렇게 해석되어서는 안된다. 본 실시예는 종래 방법의 상세한 설명을 포함하지 않는다.
Claims (29)
- a) C3-6 케톤 중 0.3% 내지 1%의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀의 용액을 제공하는 단계;b) 상기 용액에 물을 첨가하여 0.04% 내지 0.3%의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀을 침전시키는 단계; 및c) 용액으로부터 0.04% 내지 0.3%의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀의 침전을 회수하는 단계를 포함하는, 올메살탄 메독소밀의 정제 방법.
- 제1항에 있어서, C3-6 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤 및 t-부틸 메틸 케톤으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, C3-6 케톤은 아세톤인 방법.
- 제1항에 있어서, C3-6 케톤의 양은 올메살탄 메독소밀 1 g이 차지하는 부피에 대하여 7 부피 이상인 것인 방법.
- 제4항에 있어서, C3-6 케톤의 양은 올메살탄 메독소밀 1 g이 차지하는 부피에 대하여 10 부피 이상인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 a)의 용액이 전체 용액을 기준으로 4 부피% ∼ 14 부피%의 물을 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 단계 a)의 용액이 전체 용액을 기준으로 4 부피%의 물을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 a)의 용액을 30℃ 내지 환류 온도로 가열하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 단계 a)의 용액이 40℃ 내지 환류 온도로 가열되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 용액에 첨가되는 물의 양은 C3-6 케톤 1 부피에 대하여 0.5 ∼ 2 부피인 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 용액에 첨가되는 물의 양은 C3-6 케톤 1 부피에 대하여 1 부피 이상인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 물을 첨가한 이후에, 용액을 30℃ 미만의 온도로 냉각시켜 0.04% 내지 0.3%의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀을 침전시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 용액은 실온으로 냉각되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 회수된 0.04% 내지 0.3%의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀의 침전을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 올메살탄 메독소밀의 침전이 0.04% 내지 0.07%의 OLM-산을 함유하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 올메살탄 메독소밀의 침전이 0.04% 내지 0.05%의 OLM-산을 함유하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 0.3% 내지 1%의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀이 하기 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것인 방법:a) 수혼화성 유기 용매 중에서 산과 트리틸 올메살탄 메독소밀을 접촉시켜 올메살탄 메독소밀의 산 염 및 트리페닐 카르비놀의 침전을 함유하는 용액을 얻는 단계;b) a) 단계의 용액으로부터 트리페닐 카르비놀의 침전을 제거하는 단계; 및c) b) 단계의 용액을 염기와 접촉시켜 0.3% 내지 1%의 OLM-산을 함유하는 올메살탄 메독소밀의 침전을 얻는 단계.
- 제17항에 있어서, 수혼화성 유기 용매가 아세톤, 아세토니트릴, 및 t-부탄올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, a) 단계의 용액이 물을 더 포함하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 수혼화성 유기 용매는 아세톤인 방법.
- 제20항에 있어서, a) 단계의 용액은 물을 더 포함하고, a) 단계의 용액 중의 물 대 아세톤의 비율은 부피 기준으로 1:3 ∼ 3:1인 것인 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60643704P | 2004-09-02 | 2004-09-02 | |
US60/606,437 | 2004-09-02 | ||
US63873604P | 2004-12-22 | 2004-12-22 | |
US60/638,736 | 2004-12-22 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097019041A Division KR20090102883A (ko) | 2004-09-02 | 2005-09-02 | 올메살탄 메독소밀의 정제 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20070030315A KR20070030315A (ko) | 2007-03-15 |
KR100953878B1 true KR100953878B1 (ko) | 2010-04-22 |
Family
ID=35504085
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097019041A KR20090102883A (ko) | 2004-09-02 | 2005-09-02 | 올메살탄 메독소밀의 정제 |
KR1020077002720A KR100953878B1 (ko) | 2004-09-02 | 2005-09-02 | 올메살탄 메독소밀의 정제 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097019041A KR20090102883A (ko) | 2004-09-02 | 2005-09-02 | 올메살탄 메독소밀의 정제 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060074117A1 (ko) |
EP (1) | EP1784398A1 (ko) |
JP (2) | JP4437141B2 (ko) |
KR (2) | KR20090102883A (ko) |
CA (1) | CA2575177A1 (ko) |
IL (1) | IL181550A0 (ko) |
WO (1) | WO2006029057A1 (ko) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
EP1784398A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-05-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Purification of olmesartan medoxomil |
JP5148296B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2013-02-20 | 第一三共株式会社 | アンジオテンシンii受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤含有医薬組成物 |
US20070105923A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-05-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Substantially pure olmesartan medoxomil and processes for its preparation |
EP1891952B1 (en) * | 2006-05-04 | 2011-10-05 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical composition of olmesartan medoxomil |
US20100237530A1 (en) * | 2006-06-27 | 2010-09-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Compressed preparation |
TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
GB2471970A (en) * | 2006-09-15 | 2011-01-19 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Composition comprising olmesartan medoxomil, amlodipine and hydrochlorothiazide |
EP1916246A3 (en) * | 2006-10-11 | 2008-06-18 | Cadila Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of olmesartan medoxomil |
GB0710680D0 (en) * | 2007-06-05 | 2007-07-11 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline form of olmesartan medoxmil |
WO2009019303A2 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil |
WO2009113420A1 (ja) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | 第一三共株式会社 | オルメサルタンメドキソミルを含む製剤の溶出性の改善 |
WO2009151016A1 (ja) | 2008-06-09 | 2009-12-17 | 第一三共株式会社 | 1-ビフェニルメチルイミダゾール化合物の製造方法 |
US20110256221A1 (en) * | 2008-12-30 | 2011-10-20 | Farhad Farshi | Pharmaceutical formulations of olmesartan |
WO2010083040A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Gr Intellectual Reserve, Llc | Continuous semicontinuous and batch methods for treating liquids and manufacturing certain constituents (e.g., nanoparticles) in liquids, apparatuses and nanoparticles and nanoparticle/liquid solution(s) and colloids resulting therefrom |
CA2759163C (en) | 2009-04-28 | 2015-02-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing olmesartan medoxomil |
ES2753874T3 (es) | 2009-04-28 | 2020-04-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Cristales de solvato novedosos |
US20120184750A1 (en) | 2009-05-20 | 2012-07-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
WO2011021224A2 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Process for (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-[2-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazole-5-carboxylate |
CZ2010785A3 (cs) * | 2010-10-29 | 2012-05-16 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby olmesartanu medoxomilu |
AR083523A1 (es) | 2010-10-29 | 2013-03-06 | Interquim Sa | Procedimiento de obtencion del olmesartan medoxomilo |
CN102850333A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 北京万生药业有限责任公司 | 奥美沙坦酯晶体及其制备方法 |
WO2013021312A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Lupin Limited | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
US9974018B2 (en) | 2011-09-23 | 2018-05-15 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for processing and transmitting sensor data |
US9034874B2 (en) | 2012-07-20 | 2015-05-19 | Novartis Ag | Carbamate/urea derivatives |
JP2014152127A (ja) * | 2013-02-06 | 2014-08-25 | Tokuyama Corp | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 |
JP6382660B2 (ja) * | 2014-09-24 | 2018-08-29 | 株式会社トクヤマ | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US621499A (en) * | 1899-03-21 | Poultry-nest box | ||
US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
DE3634717A1 (de) * | 1986-10-11 | 1988-04-14 | Dynamit Nobel Ag | Verfahren zur herstellung von 5-methyltetrazol |
US4870186A (en) * | 1987-05-22 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
US5189048A (en) * | 1988-01-07 | 1993-02-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists |
US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
US5093346A (en) * | 1988-01-07 | 1992-03-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1,2,4-triazole angiotensin II antagonists |
US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5312828A (en) * | 1989-06-14 | 1994-05-17 | Finkelstein Joseph A | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity |
WO1991000281A2 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
US5137902A (en) * | 1990-07-13 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
JPH04104251A (ja) * | 1990-08-24 | 1992-04-06 | Wako Pure Chem Ind Ltd | 新規なレジスト材料 |
US5260322A (en) * | 1990-10-08 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia |
DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
US5656650A (en) * | 1990-12-14 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corp. | Angiotensin II receptor blocking compositions |
ES2091278T3 (es) * | 1990-12-31 | 1996-11-01 | Basf Ag | Procedimiento para la obtencion de eteres de e-oxima de fenilglioxilatos. |
IE914572A1 (en) * | 1991-01-17 | 1992-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical process |
US5591762A (en) * | 1991-02-06 | 1997-01-07 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists |
US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
US5177097A (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives |
US5252753A (en) * | 1991-11-01 | 1993-10-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof |
US5310928A (en) * | 1991-11-18 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
US5219856A (en) * | 1992-04-06 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles |
US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
US5266583A (en) * | 1992-09-01 | 1993-11-30 | Merck & Co., Inc. | Angitotensin II antagonist |
US5264447A (en) * | 1992-09-01 | 1993-11-23 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonist |
US5721263A (en) * | 1993-06-07 | 1998-02-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases |
JP2928982B2 (ja) * | 1994-10-27 | 1999-08-03 | 住化ファインケム株式会社 | 4’−ブロモメチル−2−シアノビフェニルの製造法 |
US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
JP3671266B2 (ja) * | 1996-03-21 | 2005-07-13 | 東洋化成工業株式会社 | 5−置換テトラゾール類の製造方法 |
IT1291551B1 (it) * | 1997-04-11 | 1999-01-11 | Luso Farmaco Inst | Processo per la preparazione di composti 4-bromometil bifenilici |
FR2771090B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-02-04 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de bromomethyl-biphenyle |
KR20030016229A (ko) * | 2000-02-18 | 2003-02-26 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | TNF-α 억제제 |
US6271418B1 (en) * | 2000-02-22 | 2001-08-07 | Nippon Kayaku Co., Ltd. | Process for preparing (hetero) aromatic substituted benzene derivatives |
HUP0400553A3 (en) * | 2000-11-21 | 2010-03-29 | Daiichi Sankyo Company | Pharmaceutical compositions |
JP2002316994A (ja) * | 2001-04-16 | 2002-10-31 | Japan Exlan Co Ltd | 糖誘導単量体及び該単量体からなる耐熱性高誘電性ポリマ−並びに該ポリマ−の製造方法 |
EP1535901B8 (en) * | 2002-06-12 | 2008-09-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing 4'-bromomethyl-2-cyanobiphenyl |
AU2003268219B2 (en) * | 2002-08-28 | 2009-09-24 | Barnes-Jewish Hospital | Conjoint administration of morphogens and ACE inhibitors in treatment of chronic renal failure |
EP1784398A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-05-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Purification of olmesartan medoxomil |
US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
-
2005
- 2005-09-02 EP EP05796114A patent/EP1784398A1/en not_active Withdrawn
- 2005-09-02 US US11/217,352 patent/US20060074117A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-02 WO PCT/US2005/031482 patent/WO2006029057A1/en active Application Filing
- 2005-09-02 KR KR1020097019041A patent/KR20090102883A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-09-02 CA CA002575177A patent/CA2575177A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-02 JP JP2006538571A patent/JP4437141B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-02 KR KR1020077002720A patent/KR100953878B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-26 IL IL181550A patent/IL181550A0/en unknown
-
2009
- 2009-08-19 JP JP2009190136A patent/JP2009298804A/ja active Pending
- 2009-09-17 US US12/586,186 patent/US20100076200A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2575177A1 (en) | 2006-03-16 |
JP2007509993A (ja) | 2007-04-19 |
WO2006029057A1 (en) | 2006-03-16 |
KR20070030315A (ko) | 2007-03-15 |
US20100076200A1 (en) | 2010-03-25 |
US20060074117A1 (en) | 2006-04-06 |
IL181550A0 (en) | 2007-07-04 |
JP4437141B2 (ja) | 2010-03-24 |
EP1784398A1 (en) | 2007-05-16 |
JP2009298804A (ja) | 2009-12-24 |
KR20090102883A (ko) | 2009-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100953878B1 (ko) | 올메살탄 메독소밀의 정제 | |
CN1993355A (zh) | 奥美沙坦酯的纯化方法 | |
RU2763287C1 (ru) | Способ получения производных 4-метоксипиррола | |
US20070054948A1 (en) | Purification of olmesartan medoxomil | |
TW200804305A (en) | Diastereomeric purification of rosuvastatin | |
JP2007534697A (ja) | ミコフェノール酸モフェチルおよび他のミコフェノール酸エステルの調製方法 | |
WO2007095789A1 (fr) | Dérivés d'acide imidazol-5-carboxylique, leurs procédés de préparation et leur utilisation | |
US20200181079A1 (en) | Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative | |
DE60304175T2 (de) | Verfahren zur herstellung von losartan und losartan-kaliumsalz | |
US8933241B2 (en) | Method for producing olmesartan medoxomil | |
US7649008B2 (en) | Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same | |
JP2008526782A (ja) | セフジニルセシウム塩結晶 | |
JP2008504369A (ja) | 1,24(s)−ジヒドロキシビタミンd2の結晶形態 | |
JP2001507711A (ja) | テトラゾリルベンゾピランの製法 | |
EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
KR20070088783A (ko) | 조 칸데사르탄 실렉세틸의 제조 | |
JP2008115173A (ja) | スルフィニルベンズイミダゾール化合物の塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体 | |
US20080103312A1 (en) | Processes for the synthesis of 5-phenyl-1-trityl-1H-tetrazole | |
EP1634880A2 (en) | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130404 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |