CZ2010785A3 - Zpusob výroby olmesartanu medoxomilu - Google Patents
Zpusob výroby olmesartanu medoxomilu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2010785A3 CZ2010785A3 CZ20100785A CZ2010785A CZ2010785A3 CZ 2010785 A3 CZ2010785 A3 CZ 2010785A3 CZ 20100785 A CZ20100785 A CZ 20100785A CZ 2010785 A CZ2010785 A CZ 2010785A CZ 2010785 A3 CZ2010785 A3 CZ 2010785A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- water
- medoxomil
- olmesartan medoxomil
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predložené rešení se týká zpusobu výroby olmesartanu medoxomilu vzorce I, sestává z kroku: a) detritylace tritylolmesartanu medoxomilu v prítomnosti organické kyseliny a vody za vzniku olesartanu medoxomilu a tritylalkoholu, b) pridání vody a separaci vzniklého tritylalkoholu, c) pridání aprotického rozpouštedla mísitelného s vodou ke zbytku reakcíní smesi po oddelení tritylalkoholu z kroku b), d) pridání vody do reakcní smesi z kroku c) za vzniku krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I a e) izolace krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I.
Description
Způsob výroby olmesartanu medoxomilu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby olmesartan medoxomilu vzorce I.
(I)
Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Olmesartan medoxomil vzorce I patří do skupiny antagonistů angiotenzinu II, které jsou terapeuticky používány jako léčiva kardiovaskulárního systému, hlavně pro regulaci vysokého krevního tlaku. Do této skupiny patří významná léčiva jako je losartan (CozaarR), irbesartan (AvaproR), nebo valsartan (DiovanR). Na rozdíl od těchto látek je ale olmesartan medoxomil vzorce I protéci vo, které v organismu uvolňuje vlastní účinnou látku olmesartan vzorce II. Vzhledem k lepší biodostupnosti proléčiva je pak dosaženo vyšších hladin olmesartanu než při jeho přímém podání.
(II)
Pro výrobu olmesartan medoxomilu je popsána řada postupů, které spočívají v detritylaci trityl olmesartan medoxomilu vzorce III, (III) o
OH
O
CPh3 který se podle patentu US 5 616 599 získává následujícím způsobem:
nh2 nh2
H
HOOC
HOOC
79%
80%
V Příkladu 61 (b) výše uvedeného patentuje popsán poslední krok, který spočívá v detritylaci trityl olmesartan medoxomilu vzorce III ve směsi kyseliny octové a vody. Po filtraci tritylalkoholu se surový olmesartan medoxomil získá odpařením roztoku a krystalizací z ethylacetátu. Takto získaný produkt však obsahuje značné množství nečistoty - olmesartanu vzorce II, které se poté nelze krystalizací snadno zbavit. Podle patentové přihlášky firuy Teva (EP 1 706 401) vzniká postupem podle US 5 616 599 produkt s obsahem olmesartanu 2,2 %.
V uvedené přihlášce firmy Teva je popsán zlepšený způsob přípravy olmesartanu medoxomilu, který vede k obsahu této nečistoty pod 1 %; podle Příkladu 1 je možno získat surový olmesartan medoxomil s obsahem nečistoty - olemsaranu vzorce II na úrovni 0,9 %.
Z uvedeného vyplývá, že stále není popsán postup, který by vedl k surovému olmesartanu medoxomilu vzorc^e I s nízkým obsahem olmesartanu vzorce II.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy olmesartanu medoxomilu vzorce I,
(O který sestává z následujících kroků:
a) detritylaqí tri tyl olmesartanu medoxomilu vzorce III
v přítomnosti organické kyseliny obecného vzorce RCOOH, kde R je vodík, nasycený nebo nenasycený přímý nebo rozvětvený alkyl s jedním až třemi uhlíky, substituovaný případně na jednom z uhlíkových atomů hydroxyskupinou, jedním až třemi atomy chloru, nebo třemi atomy fluoruj vody za vzniku olmesartanu medoxomilu vzorce I a tritylalkoholu vzorce IVZ
(IV)
b) přidání vody a separace z vzniklého tritylalkoholu vzorce IV,
c) přidání aprotického rozpouštědla mísitelného s vodou ke zbytku reakční směsi po oddělení tritylalkoholu vzorce IV z kroku b),
d) přidání vody do reakční směsi z kroku c) za vzniku krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I s nízkým obsahem olmesartanu vzorce II a
e) izolacř krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I.
• * · *
-4« « • <4 • 44 • * *· » · · « • · · · ·« K
Podrobný popis vynálezu:
Způsob přípravy olmesartanu medoxomilu podle vynálezu sestává z detritylace tritylolmesartanu medoxomilu vzorce III pomocí vody a organické kyseliny. Jako organická kyselina může sloužit jakákoliv organická kyselina obecného vzorce RCOOH, kde R je vodík, nasycený nebo nenasycený přímý nebo rozvětvený alkyl, který může obsahovat i další substituenty. Organická kyselina se použije oproti výchozí látce v poměru 0,1 až 6 v/w (symbolem v/w se myslí poměr objemu vyjádřeného v litrech k hmotnosti výchozí látky vyjádřené v kilogramech), a voda oproti výchozí látce je v poměru 0,1 až 3 v/w. Teplota, při které se obvykle detritylace provádí, je mezi 10 °C až 60 °C, zvláště vhodná je teplota okolo 50 °C. Doba této reakce je v rozmezí 1 až 15 h, s výhodou v rozmezí 1,5 až 4 hodin. Po skončení detritylace je přidána voda v poměru 0,1 až 1 objem/hmotnost výchozí látky a následně je odfiltrován tritylalkohol. Po odfiltrování je přidáno s vodou mísitelné aprotické rozpouštědlo v poměru 0,5 až 5 v/wj,. Výhodnými organickými kyselinami jsou zejména organické kyseliny dobře rozpustné ve vodě, například kyselina mravenčí, octová, propionová, máselná nebo isomáselná, z nenasycených kyselin kyselina akrylová nebo methakrylová, ze substituovaných kyselin například kyselina glykolová, mléčná, chloroctová, dichloroctová, tríchloroctová nebo trifluoroctová. Zvláště preferovanou kyselinou je kyselina octová.
S vodou mísitelným rozpouštědlem je míněno buď rozpouštědlo s vodou mísitelné neomezeně, nebo alespoň natolik, aby při naředění filtrátu po oddělení tritylakoholu vznikl homogenní roztok a ani po následném přidání vody nedošlo k jeho rozdělení ve dvě kapalné fáze. S vodou mísitelným rozpouštědlem v tomto smyslu může být buď jedna látka nebo směs více látek. Aprotickým rozpouštědlem s vodou mísitelným tak může být například aceton, tetrahydrofuran, acetonitril, dioxan, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N methylpyrrolidon nebo směs několika těchto látek. Preferovanou směsí je směs pouze dvou látek. Zvláště preferovaným rozpouštědlem je aceton.
Po přidání s vodou mísitelného aprotického rozpouštědla je přidávána voda během doby v rozmezí 1 až 15 h a v množství 1 až 5 v/w^, přičemž krystaluje surový olmesartan medoxomil. Ten je poté izolován běžným způsobem, jako je filtrace na nuči nebo centrifugace. Oproti postupu z patentu US 5 616 599, který vede po zahuštění ke gelovitému produktu a postupu podle přihlášky EP 1 706 401, kdy se surový olmesartan získává přidáním báze, má postup podle vynálezu výhodu, že se surový produkt získává přímou krystalizací bez použití nevhodného odpařování nebo přídavku dalších anorganických látek, které zvyšují riziko částečného rozkladu produktu nebo kontaminace finálního produktu anorganickým balastem. Oproti výše uvedeným postupům, které vedou k surovému produktu s obsahem nečistoty vzorce II okolo 2 % (US 5 616 599) nebo okolo 0,9 % (EP 1 706 401), postup podle předloženého vynálezu vede k surovému produktu s obsahem nečistoty II okolo 0,3 %.
Výhodou postupu podle vynálezu je, že k dočištění takto získaného surového olmesartanu medoxomilu na finální kvalitu použitelnou pro přípravu farmaceutických formulací stačí jediná rekrystalizace některým ze známých postupů, popsaných například v patentové přihlášce EP 1 816 131, takže postup podle vynálezu vede ve srovnání se známými postupy k nižším ztrátám při finálním čištění a tím ke zjednodušení celého procesu a zlepšení jeho hospodárnosti a šetrnosti k životnímu prostředí. Robustnost procesu podle vynálezu pak je výhodou z hlediska zajištění kvality vyráběné účinné substance.
Použití finálního produktu olmesartanu medoxomilu vzorce I získaného způsobem podle vynálezu k přípravě farmaceutické kompozice umožňuje s nízkými náklady spolehlivě dosahovat vysoké kvality léčivých přípravků obsahujících olmesartan medoxomil jako účinnou látku.
X
-ΓI 4 i t*
4r
1I
C 4 <
liti
Následující příklady jsou pouze ilustrativní a vynález v jeho rozsahu nijak neomezují.
Konkrétní příklady provedení
Příklad l
Olmesartan medoxomil vzorce I g výchozí látky vzorce III bylo rozmícháno v 90 ml kyseliny octové a po 10 minutách míchání bylo přikapáno během 5 minut 20 ml vody. Poté byla suspenze vložena do lázně termostatované na 50 °C (tedy cca ± 2°C) a míchána po dobu 1,5 h. Během 5 minut pak bylo přikapáno 16 ml vody, směs odstavena z lázně a po 5 minutách dána do chladicí lázně o teplotě 10 °C. Po 20 minutách byl vypadlý nerozpustný podíl, obsahující vedlejší produkt tritylalkohol, odsát a promyt směsí 4 ml kyseliny octové (AcOH) a 2 ml vody. K filtrátu bylo při teplotě 30 °C přidáno 40 ml acetonu a poté 50 ml vody, vyloučený produkt byl odsát a bylo získáno 11 g (79 %) produktu.
Příklad 2
Olmesartan medoxomil vzorce I g výchozí látky vzorce III bylo rozmícháno v 75 ml kyseliny octové a po 10 minutách míchání bylo přikapáno během 5 minut 30 ml vody. Poté byla suspenze vložena do 50 °C lázně a mícháno po dobu 4 h. Během 5 minut pak bylo přikapáno 16 ml vody, směs odstavena z lázně a po 5 minutách dána do chladicí lázně o teplotě 10 °C. Po 20 minutách byl vypadlý nerozpustný podíl, obsahující vedlejší produkt tritylalkohol, odsát a promyt směsí 4 ml AcOH+2 ml vody. K filtrátu bylo při teplotě 30 °C přidáno 40 ml acetonu a poté 70 ml vody, vyloučený produkt byl odsát a bylo získáno 11,5 g (82 %) produktu.
« · « • · | 4 · * « v | • · | • · ♦ · « | • • t • | |
• • | « • | ||||
• · | • · | • | • | • | • |
• * | • « | * · | • · · · | t · « |
t < <
TV $*46 TťiT2 3,
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY vyznačující se tím. že sestává z kroků:a) detritylac/ tritylolmesartanu medoxomilu vzorce III (lil) v přítomnosti organické kyseliny obecného vzorce RCOOH, kde R je vodík, nasycený nebo nenasycený přímý nebo rozvětvený alkyl s jedním až třemi uhlíky, substituovaný případně na jednom z uhlíkových atomů hydroxyskupinou, jedním až třemi atomy chloru, nebo třemi atomy fluoruj vody za vzniku olmesartanu medoxomilu vzorce I a tritylalkoholu vzorce IV, (IV)b) přidání vody a separace vzniklého tri ty lalkoholu vzorce IV.c) přidání aprotického rozpouštědla mísitelného s vodou ke zbytku reakční směsi po oddělení tritylalkoholu vzorce IV z kroku b),d) přidání vody do reakční směsi z kroku c) za vzniku krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I ae) izolac/krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím. že objem vody pro detritylaci tritylolmesartanu medoxomilu je oproti hmotnosti výchozí látky v poměru 0,1 až 3.X
* ♦ 9 9 • -» r a 4 · 4 9 9 * f «a i « ♦ a a 9 9 4 • • a « a • 4 a 4 • · 4 a 4 • • • i • · * « a a i 4 < · a · < * - 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že objem organické kyseliny pro detritylaci tritylolmesartanu medoxomilu je oproti hmotnosti výchozí látky v poměru 0.1 až 6 .
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že použitá organická kyselina je kyselina octová.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že použité aprotické rozpouštědlo mísitelné s vodou je aceton.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že objem vody v kroku d) je oproti hmotnosti výchozí látky v poměru 1 až 5.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že krok a) je prováděn při teplotě 10 °C až 60 °C.
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že krok a) je prováděn při teplotě 48 °C až 52 °C
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že krok a) je prováděn1 h až I5h.
- 10. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že krok a) je prováděn 1,5 h až 4 h.i 1. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že objem vody přidané před separací tritylalkoholu vzorce IV je oproti hmotnosti výchozí látky v poměru 0.1 až 1.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20100785A CZ303188B6 (cs) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | Zpusob výroby olmesartanu medoxomilu |
PCT/CZ2011/000104 WO2012055380A1 (en) | 2010-10-29 | 2011-10-21 | A method of obtaining olmesartan medoxomil |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20100785A CZ303188B6 (cs) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | Zpusob výroby olmesartanu medoxomilu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2010785A3 true CZ2010785A3 (cs) | 2012-05-16 |
CZ303188B6 CZ303188B6 (cs) | 2012-05-16 |
Family
ID=45047498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20100785A CZ303188B6 (cs) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | Zpusob výroby olmesartanu medoxomilu |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ303188B6 (cs) |
WO (1) | WO2012055380A1 (cs) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
US7528258B2 (en) * | 2004-09-02 | 2009-05-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation of olmesartan medoxomil |
US20060074117A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-04-06 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
EP1816131A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-08 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
CZ299902B6 (cs) * | 2005-10-27 | 2008-12-29 | Zentiva, A. S | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv |
KR101458369B1 (ko) * | 2006-10-09 | 2014-11-05 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 트리틸 올메사탄 메독소밀 및 올메사탄 메독소밀의 제조방법 |
CN101778842B (zh) * | 2007-08-08 | 2014-10-29 | 力奇制药公司 | 制备或纯化奥美沙坦酯的方法 |
-
2010
- 2010-10-29 CZ CZ20100785A patent/CZ303188B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-21 WO PCT/CZ2011/000104 patent/WO2012055380A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012055380A1 (en) | 2012-05-03 |
CZ303188B6 (cs) | 2012-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6861307B2 (ja) | タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド | |
US11377425B1 (en) | Small molecule modulators of IL-17 | |
EP4306524A2 (en) | Lymphatic system-directing lipid prodrugs | |
JPH09502961A (ja) | 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ−縮合ラクタム | |
TW201708245A (zh) | 涎酸轉移酶抑制劑及其用途 | |
US11883497B2 (en) | Lymphatic system-directing lipid prodrugs | |
KR101969384B1 (ko) | 항진균제 제조 방법 | |
CN105026362B (zh) | 双环化合物 | |
KR20110044947A (ko) | 과잉활성 면역계 치료를 위한 사이클로리그난의 용도 | |
CN1387530A (zh) | 用作磷酸二酯酶vii抑制剂的咪唑并吡啶衍生物 | |
JP7019585B2 (ja) | 核酸プロドラッグ | |
JPH10506650A (ja) | 無水7−([1α,5α,6α]−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリディン−3−カルボン酸メタンスルホン酸塩の新規な結晶形態 | |
EP3760619B1 (en) | Saturated ring-condensed dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compound, and pharmaceutical use thereof | |
HU210218A9 (en) | Heterobicyclic containing benzene sulfonamides which are platelet activating factor antagonists | |
US8324238B2 (en) | Aspartate of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza-spiro[3.4]oct-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid, method for preparing the same, and antimicrobial pharmaceutical composition comprising the same | |
JPH0625180A (ja) | シクロヘプチミダゾロン化合物,該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物を用いた循環器系疾患の治療方法 | |
CN106660992A (zh) | 二甲基吡啶胺衍生物及其医药用途 | |
AU2003206755B2 (en) | Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceuticals compounds | |
CN1269801A (zh) | 作为抗病毒剂的嘌呤非环核苷 | |
DE602004005488T2 (de) | Verfahren zur herstellung von candesartan cilexetil | |
CZ2010785A3 (cs) | Zpusob výroby olmesartanu medoxomilu | |
WO2019094732A1 (en) | Inhibitors of cyclic-amp response element-binding protein | |
CN113490498A (zh) | 包含16α-溴-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮及其水合物、衍生物和类似物的水性悬浮液组合物、制剂和水中可分散的干燥的组合物 | |
WO2017053696A2 (en) | Halogenated quinoline derivatives as antimicrobial agents | |
EP4017844B1 (en) | Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151029 |