CZ303188B6

CZ303188B6 - Zpusob výroby olmesartanu medoxomilu

Info

Publication number: CZ303188B6
Application number: CZ20100785A
Authority: CZ
Inventors: Stach@Jan; Jarrah@Kamal; Rádl@Stanislav; Kruliš@Radim; Cerný@Josef
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2010-10-29
Filing date: 2010-10-29
Publication date: 2012-05-16
Also published as: WO2012055380A1; CZ2010785A3

Abstract

Predložené rešení se týká zpusobu výroby olmesartanu medoxomilu vzorce I, sestává z kroku: a) detritylace tritylolmesartanu medoxomilu v prítomnosti organické kyseliny a vody za vzniku olesartanu medoxomilu a tritylalkoholu, b) pridání vody a separaci vzniklého tritylalkoholu, c) pridání aprotického rozpouštedla mísitelného s vodou ke zbytku reakcní smesi po oddelení tritylalkoholu z kroku b), d) pridání vody do reakcní smesi z kroku c) za vzniku krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I a e) izolace krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I.

Description

Způsob výroby olmesartanu medoxomilu

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby olmesartanu medoxomilu vzorce I.

Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.

Dosavadní stav techniky

Olmesartan medoxomil vzorce I patří do skupiny antagonistů angiotenzinu II, které jsou terapeuticky používány jako léčiva kardiovaskulárního systému, hlavně pro regulaci vysokého krevního tlaku. Do této skupiny patří významná léčiva jako je losartan (Cozaar^R, irbesartan (Avapro^R), nebo valsartan (Diovan^R). Na rozdíl od těchto látek je ale olmesartan medoxomil vzorce I proléčivo, které v organismu uvolňuje vlastní účinnou látku olmesartan vzorce II. Vzhledem k lepší biodostupnosti pro léčiva je pak dosaženo vyšších hladin olmesartanu než při jeho přímém podání.

Pro výrobu olmesartanu medoxomilu je popsána řada postupů, které spočívají v detritylaci tritylolmesartanu medoxomilu vzorce III, který se podle patentu US 5 616 599 získává následujícím způsobem:

- I CZ 303188 B6

V Příkladu 6I(b) výše uvedeného patentuje popsán poslední krok, který spočívá vdetritylaci tritylolmesartanu medoxomilu vzorce III ve smést kyseliny octové a vody. Po filtraci tritylalko5 holu se surový olmesartan medoxomil získá odpařením roztoku a krystalizací z ethylacetátu. Takto získaný produkt však obsahuje značné množství nečistoty - olmesartanu vzorce II, které se poté nelze krystalizací snadno zbavit. Podle patentové přihlášky firmy Teva (EP 1 706 401) vzniká postupem podle US 5 616 599 produkt s obsahem olmesartanu 2,2 %. V uvedené přihlášce firmy Teva je popsán zlepšený způsob přípravy olmesartanu medoxomilu, který vede k obsahu io této nečistoty pod 1 %; podle Příkladu l je možno získat surový olmesartanu medoxomilu s obsahem nečistoty - olmesartanu vzorce II na úrovni 0,9 %.

Z uvedeného vyplývá, že stále není popsán postup, který by vedl k surovému olmesartanu medoxomilu vzorce I s nízkým obsahem olmesartanu vzorce II.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy olmesartanu medoxomilu vzorce I,

(O

-2CZ 303188 B6 který sestává z následujících kroků:

a) detritylace tritylolmesartanu medoxomilu vzorce lil

(NO v přítomnosti organické kyseliny obecného vzorce RCOOH, kde R je vodík, nasycený nebo nenasycený přímý nebo rozvětvený alkyl s jedním až třemi uhlíky, substituovaný případně na jednom z uhlíkových atomů hydroxyskupinou, jedním až třemi atomy chloru, nebo třemi atomy io fluoru, a vody za vzniku olmesartanu medoxomilu vzorce I a tritylalkoholu vzorce IV,

b) přidání vody a separace z vzniklého tritylalkoholu vzorce IV,

c) přidání aprotického rozpouštědla mísitelného s vodou ke zbytku reakční směsi po oddělení tritylalkoholu vzorce IV z kroku b),

d) přidání vody do reakční směsi z kroku c) za vzniku krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I s nízkým obsahem olmesartanu vzorce II a

e) izolace krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I.

Podrobný popis vynálezu

Způsob přípravy olmesartanu medoxomilu podle vynálezu sestává z detritylace tritylolmesartanu medoxomilu vzorce III pomocí vody a organické kyseliny. Jako organická kyselina může sloužit jakákoliv organická kyselina obecného vzorce RCOOH, kde R je vodík, nasycený nebo nenasy30 cený přímý nebo rozvětvený alkyl, který může obsahovat i další substituenty. Organická kyselina se použije oproti výchozí látce v poměru 0,1 až 6 v/w (symbolem v/w se myslí poměr objemu vyjádřeného v litrech k hmotnosti výchozí látky vyjádřené v kilogramech), a voda oproti výchozí látce je v poměru 0,1 až 3 v/w. Teplota, při které se obvykle detritylace provádí, je mezi 10 °C až 60 °C, zvláště vhodná je teplota okolo 50 °C. Doba této reakce je v rozmezí 1 až 15 h, s výhodou v rozmezí 1,5 až 4 hodin. Po skončení detritylace je přidána voda v poměru 0,1 až 1 objem/hmotnost výchozí látky a následně je odfiltrován tritylalkohol. Po odfiltrování je přidáno s vodou mísíte lné aprotieké rozpouštědlo v poměru 0,5 až 5 v/w. Výhodnými organickými kyselinami jsou zejména organické kyseliny dobře rozpustné ve vodě, například kyselina mravenčí, octová, propionová, máselná nebo isomáselná, z nenasycených kyselin kyselina akrylová nebo meth-3CZ 303188 Β6 akrylová, ze substituovaných kyselin například kyselina glykolová, mléčná, chloroctová, dichloroctová nebo trifluoroctová. Zvláště preferovanou kyselinou je kyselina octová.

S vodou mísitelným rozpouštědlem je míněno bud* rozpouštědlo s vodou mísitelné neomezeně, nebo alespoň natolik, aby při naředění filtrátu po oddělení tritylalkoholu vznikl homogenní roztok a ani po následném přidání vody nedošlo k jeho rozdělení ve dvě kapalné fáze. S vodou mísitelným rozpouštědlem v tomto smyslu může být buď jedna látka nebo směs více látek. Aprotickým rozpouštědlem s vodou mísitelným tak může být například aceton, tetrahydrofuran, acetonitril, dioxan, N,N-d imethy Iformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo směs několika těchto látek. Preferovanou směsí je směs pouze dvou látek. Zvláště preferovaným rozpouštědlem je aceton.

Po přidání s vodou mísitelného aprotického rozpouštědla je přidávána voda během doby v rozmezí 1 až 15 h a v množství 1 až 5 v/w, přičemž krystaluje surový olmesartan medoxomil. Ten je poté izolován běžným způsobem, jako je filtrace na nuči nebo centrifugace. Oproti postupu z patentu US 5 616 599, který vede po zahuštění ke gelovitému produktu a postupu podle přihlášky EP 1 706 401, kdy se surový olmesartan získává přidáním báze, má postup podle vynálezu výhodu, že se surový produkt získává přímou krystalizací bez použití nevhodného odpařování nebo přídavku dalších anorganických látek, které zvyšují riziko částečného rozkladu produktu nebo kontaminace finálního produktu anorganickým balastem. Oproti výše uvedeným postupům, které vedou k surovému produktu s obsahem nečistoty vzorce II okolo 2 % (US 5 616 599) nebo okolo 0,9 % (EP 1 706 401), postup podle předloženého vynálezu vede k surovému produktu s obsahem nečistoty II okolo 0,3 %.

Výhodou postupu podle vynálezu je, že k dočištění takto získaného surového olmesartanu medoxomilu na finální kvalitu použitelnou pro přípravu farmaceutických formulací stačí jediná rekrystalizace některým ze známých postupů, popsaných například v patentové přihlášce EP 1 816 131, takže postup podle vynálezu vede ve srovnání se známými postupy k nižším ztrátám při finálním čištění a tím ke zjednodušení celého procesu a zlepšení jeho hospodárnosti a šetrnosti k životnímu prostředí. Robustnost procesu podle vynálezu pak je výhodou z hlediska zajištění kvality vyráběné účinné substance.

Použití finálního produktu olmesartanu medoxomilu vzorce I získaného způsobem podle vynálezu k přípravě farmaceutické kompozice umožňuje s nízkými náklady spolehlivě dosahovat vysoké kvality léčivých přípravků obsahujících olmesartan medoxomil jako účinnou látku. Následující příklady jsou pouze ilustrativní a vynález v jeho rozsahu nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Olmesartan medoxomil vzorce I g výchozí látky vzorce IU bylo rozmícháno v 90 ml kyseliny octové a po 10 minutách míchání bylo přikapáno během 5 minut 20 ml vody. Poté byla suspenze vložena do lázně termostatované na 50 °C (tedy cca± 2 °C) a míchána po dobu 1,5 h. Během 5 minut pak bylo přikapáno 16 ml vody, směs odstavena z lázně a po 5 minutách dána do chladicí lázně o teplotě 10°C. Po 20 minutách byl vypadlý nerozpustný podíl, obsahující vedlejší produkt trityl alkohol, odsát a promyt směsí 4 ml kyseliny octové (AcOH) a 2 ml vody. K filtrátu bylo při teplotě 30 °C přidáno 40 ml acetonu a poté 50 ml vody, vyloučený produkt byl odsát a bylo získáno 11 g (79 %) produktu.

-4CZ 303188 B6

Příklad 2

Olmesartan medoxomil vzorce I

20 g výchozí látky vzorce III bylo rozmícháno v 75 ml kyseliny octové a po 10 minutách míchání bylo přikapáno během 5 minut 30 ml vody. Poté byla suspenze vložena do 50 °C lázně a mícháno po dobu 4 h. Během 5 minut pak bylo přikapáno 16 ml vody, směs odstavena z lázně a po 5 minutách dána do chladicí lázně o teplotě 10 °C. Po 20 minutách byl vypadlý nerozpustný podíl, obsahující vedlejší podíl tritylalkohol, odsát a promyt směsí 4 ml AcOH + 2 ml vody. ίο K filtrátu bylo při teplotě 30 °C přidáno 40 ml acetonu a poté 70 ml vody, vyloučený produkt byl odsát a bylo získáno 11,5 g (82 %) produktu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

O) vyznačující se tím, že sestává z kroků:

25 a) detritylace tritylolmesartanu medoxomilu vzorce III (IH) v přítomnosti organické kyseliny obecného vzorce RCOOH, kde R je vodík, nasycený nebo 30 nenasycený přímý nebo rozvětvený alkyl s jedním až třemi uhlíky, substituovaný případně na jednom z uhlíkových atomů hydroxyskupinou, jedním až třemi atomy chloru, nebo třemi atomy fluoru, a vody za vzniku olmesartanu medoxomilu vzorce I a tritylalkoholu vzorce IV,

-5CZ 303188 B6

b) přidání vody a separace vzniklého trityIalkoholu vzorce IV,

5 c) přidání aprotického rozpouštědla mísitelného s vodou ke zbytku reakční směsi po oddělení tritylalkoholu vzorce IV z kroku b),

d) přidání vody do reakční směsi z kroku c) za vzniku krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I a

e) izolace krystalického olmesartanu medoxomilu vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že objem vody pro detritylaci trity (olmesartanu medoxomilu je oproti hmotnosti výchozí látky v poměru 0,1 až 3.
3, Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že objem organické kyseliny pro detritylaci trity (olmesartanu medoxomilu je oproti hmotnosti výchozí látky v poměru 0,1 až

6.

2u
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že použitá organická kyselina je kyselina octová.
5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že použité aprotické rozpouštědlo mísitelné s vodou je aceton.
6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že objem vody v kroku d) je oproti hmotnosti výchozí látky v poměru 1 až 5.
7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že krok a) 30 je prováděn při teplotě 10 °C až 60 °C.
8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že krok a) je prováděn pri teplotě 48 °C až 52 °C.

35
9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že krok a) je prováděn 1 h až 15 h.
10. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že krok a) je prováděn 1,5 h až 4 h.
11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že objem vody přidané před separací tritylalkoholu vzorce IV je oproti hmotnosti výchozí látky v poměru 0,1 až 1.