JP2012513972A - ３，５−セコ−４−ノル−コレスタンの新規オキシム誘導体、それを含む医薬組成物、及びその調製方法 - Google Patents

３，５−セコ−４−ノル−コレスタンの新規オキシム誘導体、それを含む医薬組成物、及びその調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規化合物、特に３，５−セコ−４−ノル−コレスタンのオキシム誘導体、及び薬剤、特に細胞保護薬剤、特に神経保護、心臓保護及び/又は肝臓保護薬物としてのその適用に関する。

Description

本発明は、新規化合物、特に３，５−セコ−４−ノル−コレスタンのオキシム誘導体、及び薬剤、特に細胞保護薬剤、特に神経保護、心臓保護及び/又は肝臓保護薬物としてのその適用に関する。
前記薬剤は、細胞、特に運動ニューロン及び/又は心筋細胞及び/又は肝細胞の変性又は死亡に関連する病理学及び外傷のために特に適切である。
本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、及びその調製方法にも関する。
細胞変性工程は、所望しない細胞活性及び細胞死をしばしば導く、細胞の機能不全により特徴づけられる。
細胞は、それらの寿命を延長するか、又は細胞死を遅延するか又は妨げる、ストレスに応答しての適合のための機構（細胞保護機構）を進行せしめる。
しかしながら、それらの細胞保護機構は時々、不十分で、不適切であり、または効果的であるためには遅過ぎて誘発され、そして細胞は死亡する。従って、細胞保護を促進する新規の細胞保護薬剤を自由に有することは、有益であることが判明している。
細胞死の主要機構は実質的に、壊死、アポトーシス及びネクロプトーシスに分けられる。
壊死はいわゆる、組織損傷の間に発生する“偶然”の細胞死である。それは、細胞の恒常性の変化を導く、最も影響される細胞の形質膜である。細胞は、これがそれらの形質膜の溶解を導く点まで水を受け入れるであろう。この細胞溶解は、細胞質内容物の周囲への開放を導く。壊死は炎症工程の起源で存在する。
壊死は、隣接する他の部分は存在したままで、細胞群又は組織に影響を及ぼすことができる。得られる転換は、細胞又は組織の変性である。
言い換えれば、壊死は、細胞が次の現像、例えば実質的な外傷、例えば器官における血液循環の中断又は低下、温熱療法（大きな温度上昇）、化学的、物理的ショックによる中毒、等から末期に至る場合に発生する形態学的変化により定義される。
最良に知られている壊死の１つは、冠状動脈の閉塞（妨害）による梗塞（心筋への血液供給の中断）の１つである。
アポトーシスは、生物の正常な生理学の１部である。それは生理学的形の高く調節された細胞死であり、そしてそれは多細胞生物の生存のために必要である。アポトーシスは胚形成の間、決定的役割を演じる工程である。
アポトーシスであるか、又はアポトーシス的である細胞は、他の細胞からそれ自体、分離するであろう。アポトーシスは通常、組織における個々の細胞を包含し、そして炎症を引起さない。アポトーシスの形態学的特徴の１つは、細胞体積の有意な低下をもたらす、核及び細胞質の両者の相当な濃縮である。次に、核は断片化受け、そして個々のフラグメントはニ重エンベロープにより囲まれる。次のアポトーシス体（細胞質及び核要素）は開放され、そしてファゴサイトーシスにより近くの細胞により吸収されるであろう。
アポトーシスは、種々の手段で誘発され得る。例えば、放射線、すなわち化合物又はホルモンの存在は、細胞におけるアポトーシス現像のカスケードを誘発できる刺激である。細胞内シグナル、例えば不完全有糸分裂又はDNAに対する損傷はまた、アポトーシスを誘発することができる。
アポトーシスはまた、遺伝毒性剤の作用の後、又は疾病中に生じる。一定の病理学は、一定の細胞集団の損失を導く異常アポトーシス、例えば肝毒性、網膜障害及び心臓毒性により特徴づけられる。
従って、生理学的アポトーシスと病理学的アポトーシスとの間で区別される。本発明は、好都合には、病理学的アポトーシスンに関する。
細胞死の他の機構、例えば壊死及びアポトーシスの特徴を示すネクロトーシスが存在する。ネクロトーシスにより死亡する細胞は、壊死により死亡する細胞の特徴に類似するが、しかしこの機構の生化学的段階はアポトーシスのそれらの段階のようである。細胞死のこの機構は、虚血に包含される。
従って、壊死及び/又は病理学的アポトーシス及び/又はネクロトーシスの予防及び/又は処理を可能にする新規薬剤（抗壊死及び/又は抗アポトーシス及び/又は抗ネクロトーシス薬剤）を供給することが本発明の目的の１つである。
細胞変性工程は、他の中でも、変性疾患又は障害、外傷又は種々の因子への暴露下で分類される病理学的情況に起因することができる。
それらの外傷及び因子は例えば、放射線（UV, ガンマ）への暴露、酸欠又は酵素欠乏、栄養物の欠乏、成長因子の欠乏、毒物、細胞毒素、廃棄物、環境毒素、遊離基、反応性酸素を包含することができる。我々はまた、医学的処理において治療剤として使用される化学又は生物剤、例えば静細胞剤又は抗炎症剤を言及することができる。虚血−再灌流がまた言及され得る。
変性過程により特徴づけられる最も重要な病理学的情況は、次のものを包含する：
・骨、関節、 結合組織及び軟骨の疾患、 例えば骨粗鬆症、頭蓋骨骨髄炎、 関節炎、例えば変形性関節症、慢性関節リウマチ及び乾癬性関節炎、虚血性壊死、進行性骨化性線維形成異常、くる病、クッシング症候群;
・筋疾患、例えば筋ジストロフィー症、 例えば Duchenne型筋ジストロフィー、筋緊張性異栄養症、ミオパシー及び筋無力症;
・皮膚病、 例えば皮膚炎、 湿疹、乾癬、エージング、 又は治癒不良;
・心臓血管病、例えば心臓及び/又は、血管性虚血、心筋梗塞、 虚血性心臓病、慢性又は急性心臓麻痺、不整脈、心房細動、心室細動、発作性頻脈、心臓麻痺、肥大型性心筋症、血液酸素欠乏、低酸素血症、 抗癌剤による治療による副作用、虚血に続く再潅流に関係する、偶然又は誘発された(外科的介入)心臓障害;
・循環器疾患、例えばアテローム性動脈硬化、動脈硬化症、末動脈血行不全、脳卒中、心室瘤;
・血液学的及び血管疾患、例えば貧血、血管アミロイドーシス、出血、鎌状赤血球症、赤血球断片化症候群、好中球減少症、白血球減少症、骨髄形成不全、はん血球減少症、血小板減少症、血友病;
・肺疾患、例えば肺炎、喘息；慢性閉塞性肺疾患、例えば慢性気管支炎及び肺気腫;
・胃腸管疾患、 例えば潰瘍; 肝臓疾病、例えば肝炎及び特にウィルス起源の又は他の感染剤、例えば原因微生物を有する肝炎、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、激症肝炎、ある遺伝代謝異常症、ウィルソン病、肝臓硬変症、アルコール性肝障害(ALD)、毒素類か薬物投与による肝臓疾患；脂肪症、例えば：
-非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、又はアルコール又は薬物による外因性中毒を伴う脂肪肝炎、ウイルス性又は毒性肝炎、手術工程の併発症、代謝病(例えば糖尿病、耐糖能異常症候群、肥満、高脂血症、視床下部下垂体性軸の機能不全、 無β-リポタンパク質血症、ガラクトース血症、グリコーゲン病、ウィルソン病、ウェーバー-クリスチャン病、レフサム症候群、カルニチン不足)、
-消化管の炎症性疾患の肝臓併発症、
-自己免疫性肝炎；
脂肪症に対する作用又は肝アポトーシスに対する作用を通して、その原因が何であろうと、前記化合物は肝線維症の進行に対する予防作用及び肝硬変の発生の予防を有する；
・膵臓疾患、例えば 急性又は慢性膵炎;
・代謝疾患、例えば糖尿病及び尿崩症、甲状腺炎;
・腎臓疾患、例えば急性腎疾患又は糸球体腎炎;
・ウイルス及び細菌性感染、例えば敗血症;
・化学薬品、毒素又は薬物による重度の中毒;
・後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連する変性疾患(AIDS);
・エージングに関連している疾患、例えば促進されたエージング症候群;
・炎症性疾患、例えばクローン病、リウマチ様関節炎;
・自己免疫疾患、例えば紅斑性狼瘡;
・歯の疾患、例えば組織悪化に起因するそれら、例えば歯周病;
・眼の疾患又は障害、例えば糖尿病性網膜症、緑内障、網膜黄斑部変性、網膜変性、網膜色素変性症、網膜における穴又は涙、網膜剥離、網膜虚血、 外傷に関連する急性網膜障害、 炎症性変性、術後合併症、薬物誘発網膜障害、カタラクタ;
・聴覚管の障害、 例えば外耳道閉塞及び抗生物質誘発聴覚障害;
・ミトコンドリアに関係する疾患 (ミトコンドリア病理学)、 例えばフリードライヒ運動失調、ミトコンドリア構造的異常による先天性筋ジストロフィー、あるミオパシー(MELAS症候群、 MERFF症候群、ピアソン症候群)、 MIDD 症候群 (母由来の糖尿病及び聴覚障害)、ウルフラム症候群、ジストニー。
さらに、神経変性工程は、脳（中枢神経系、CNS）、脊髄及び抹消神経系（PNS）により介在される神経学的機能の損失を導くニューロンの機能不全及び死亡により特徴づけられる。それらは中でも、頭の神経変性疾患又は障害下の病理学的情況、外傷、又は毒素への暴露に起因することができる。
神経変性工程により特徴づけられる最も重要な病理学は、次のものである：
-慢性神経変性疾病、特に慢性脱髄性疾患（遺伝性又は散発性）、好都合にはアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮（特に 幼児性）、ロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側部硬化症、ロイコジストロフィー、例えば副腎白質ジストロフィー、癲癇、痴呆、分裂病、 及びAIDSに関連する神経学的な症候群;
-エージングに関連するニューロン性外傷;
-遺伝性又は外傷-誘発性末梢ニューロパシー、例えば Fabry病、 Charcot-Marie-Tooth病、クラッベ病、ロイコジストロフィー、糖尿病性神経障害及び抗癌治療により誘発されたそれら;
-脳、抹消神経又は脊髄の損傷;
-脳、又は脳卒中に続く又は血液供給の欠乏により誘発された脳又は脊髄の虚血;
-ビジョンの感覚性ニューロンの遺伝性、外傷-誘発性又は加齢性変性、例えば網膜黄斑部変性、網膜色素変性症、又は視神経の緑内障−誘発された変性;
-難聴又は損失に導く聴覚性ニューロンの遺伝性、外傷性又は加齢性変性。
それらの病理学において影響されるシグナル化経路のいくつかは、多数の神経変性疾患に共通する。アルツハイマー病は、最も一般的な痴呆症である。それは、脳の萎縮、アンモン角に優先的なニューロン損失を導き、そしてそれはまた、コリン作動性ニューロンに影響を及ぼす。他の病理学、例えば肺葉萎縮（ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病）、レピー小体型認知症、血管痴呆及びパーキンソン病は、それらの痴呆の症状を考慮する相当なニューロン死に関連する。
死に対してニューロンを保護するための１つの治療アプローチは、神経栄養タンパク質を供給することである。
それらのタンパク質、例えばBDNF（脳由来の神経栄養因子）、CNTF（毛様神経栄養因子）、NGF（神経成長因子）、GDNF（グリア細胞由来の神経栄養因子）は、胚成長の間、又は成人における外傷の後、合成される。それらの成長因子は、神経細胞の生存性、成熟化及び分化を促進する。さらに、それらは、アポトーシス機構を阻害し、複数の生存経路を活性化し、そして多数のニューロン集団を保護する。それらの使用は、ニューロン変性のほとんどの形で提案されている。
神経栄養因子の発現を活性化するか、又はそれらの因子の作用を提供する化合物は、神経変性症候群の処理のための治療能力を有する。
特に、ニューロン変性の処理のための神経栄養分子の供給は次の３種の目的を有する：
−ニューロンの抹消又は中枢標的物による供給の欠乏に連結される神経栄養因子の実質的な不足及び/又はそれらの因子の逆輸送の障害を補充すること；
−変性カスケードに包含される生化学経路に非特異的に介在すること；
−神経末端の樹枝状成長及び樹枝状化の天然の補充現像を促進すること。
従って、それらの化合物は、多数の病理学において、及び特に、抹消及び中枢神経系に影響を及ぼす病理学において有益な効果を有するであろう。
さらに、運動ニューロンは、特に脊髄及び脳幹に特に存在するニューロンである。それらの変性又はそれらの死は、手足の筋肉の進行性弱体化、次の筋肉の萎縮及びたぶん痙縮を導く。
脊髄及び/又は延髄運動ニューロンの変性及び死に起因する最も重要な病理学は、Charcot病又はLou Gehrig病としても知られている筋萎縮性側索硬化症、及びWerdnig-Hoffmann病又はKugelberg-Welander病としても知られている、特に幼児性脊髄筋肉萎縮症である。
さらに、運動ニューロンの変性が、脊髄又は抹消運動神経の破砕及び/又は分離による損傷の場合に観察される。
より一般的には、用語、脊髄筋ジストロフィーは、脊髄の運動ニューロンの変性又は死亡が包含される疾病に関して使用される。
筋萎縮性側索硬化症（AlS）は、異なったタイプの封入体、例えばルイス体に関連する神経変性疾患であり、そして致死結果が時々、前頭葉痴呆に関連する、脊髄及び皮質運動ニューロンの変性により特徴づけられる。ALSの進行の間、変性現象は、脳においてのみならず、また脊髄において、及び結果的に、神経分布の欠乏により、筋肉において生じる。
化学構造に関しては、文献は、３，５−セコ−４−ノル−コレスタンのオキシム誘導体のいくつかの例を提供する。それらの誘導体は一般的に、特にアザステロイドの合成のための合成中間体として記載されている。神経保護又は細胞保護性質を有する３，５−セコ−４−ノル−コレスタンのオキシム誘導体は、それぞれ、特許出願WO2006/027454 (A1)号及び WO2007/101925 (A1)号に記載されている。
しかしながら、現在知られている処理を誹謗しないでは、細胞機能不全及び死により特徴づけられる細胞変性疾患の処理、及び特に神経変性疾患の処理のために真に効果的である薬理学的処置は今日まで存在しない。従って、変性の現象に対して細胞の効果的保護を提供する新規製品についての真の必要性がまだ存在する。
本発明の化合物は、新規である他に、非常に興味ある薬理学的性質を示す。
それらは、細胞保護性、及び特に、神経保護性、及び/又は心臓保護性及び/又は腎臓保護性であることが好都合には見出される。
それらの生物学的活性の他に、それらの新規化合物のいくつかはまた、それらの薬理学的活性、例えばそれらの薬力学、それらの生物利用能、それらの溶解性、それらの安定性、それらの毒性、それらの吸収性及び/又はそれらの代謝に関連する好都合な性質も示すことができる。これは、薬剤の調製のために、特に細胞保護性であり、そして特に非常に神経保護性、及び/又は心臓保護性及び/又は腎臓保護性である薬剤の調製のために、それらを非常に有用にする。
より特定には、本発明は、下記式（I）
Figure 2012513972
［式中、
R1は、水素原子、又は-CH3、-CH2-CN、-CH2-ORa、-CH2-SRa、 -CH2-SeRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、 -C(O)NRaRb基を表し、ここで
（i）Ra 及び Rbは、同時に又はお互い独立して、水素原子、又はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基から選択され、又は
（ii）Ra 及び Rbは、それらが結合される窒素と一緒に、非芳香族C3-C6複素環を形成することができ、そして前記複素環は１又は複数の二重結合、及び/又は１又は複数の酸素、硫黄又は窒素原子を有することができ、
R2は、水素原子、又はC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル基、又はハロゲン原子又は下記式（A）：
Rc-Q-(CH2)n- (A)
に対応する基であり、ここで
（i）nは、１〜８の値のいずれか１つを取ることができる整数を表し；そして
（ii）Qは、酸素原子又は-NRa基（ここで、Raは前に定義された通りである）を表し、そしてRcは、水素原子、又はC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール基、複素環、C1-C6アルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-、特に下記式（C）又は（D）：
Figure 2012513972
の１つにより表される基を表し、又は
（iii）Qは、-O-C(O)-基又は-NRa-C(O)-基（ここで、Raは前に定義される通りである）を表し、そしてRcは水素原子、又はC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール基、複素環を表し、
R3は、水素原子、又はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール基、複素環、又はハロゲン原子、あるいは-CN、-CF3、-NO2、-ORa、-SRa、 -SO2Ra、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-CONRaRb基（Ra及びRbは前に定義された通りである）を表し；
R4は、水素原子又はC1-C6アルキル基を表し、あるいはR3及びR4は、それらが結合される炭素原子と共に、（C3-C6）−シクロアルキル基を形成し；
R5は、水素原子又はC1-C6アルキル基、好ましくは水素原子又はヒドロキシアミノ（-NH2-OH）基を表し；又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される炭素原子間で追加の炭素−炭素結合、又はC3-C6シクロアルキル基を形成し；
R6は、水素原子、又はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール基、又は-CN、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、 -OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb基（Ra及びRbは前に定義された通りである）、又はヒドロキシアミノ（-NH2-OH）基を表し；
R7は、C4-C12アルキル基、C4-C12アルケニル基、又はC4-C12アルキニル基、特に
Figure 2012513972
から選択された基を表す］で表される新規化合物、及び
-そのSYN、ANTI異性体（存在する場合）、
-その光学異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）（存在する場合）、
-医薬的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩、
-その水和物及び溶媒化合物、
-そのプロドラッグに関し、
但し、次の化合物を除く：
4-ノル-3，5-セココレスタン-5-オンオキシム-3-N, N-ジメチルグリシンのエステル；
4-ノル-3，5-セココレスタン-5-オンオキシム-3-N, N-ジメチルグリシンのエステル塩酸塩；
4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オンオキシム ;
4-ノル-3,5-セココレスタン-3,5-ジオンジオキシム ;
4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム-3-(4-メチル-1-ピペラジン)-プロパン酸エステル;
3-アミノメチル-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
4,5-セココレスタン-3-オール-5-オンオキシム ;
3-メチル-4,5-セココレスタン-3-オール-5-オンオキシム ;
3-N-メチルカルボキサミド-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オイック酸;
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート;
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート;
4,5-セココレスタン-3,5-ジオンジオキシム ;
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム ;
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム ;
3-(O-メチルオキシム)-4,5-セココレスタン-3,5-ジオン 5-オキシム ;
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム ;
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート;
5-ヒドロキシイミノ 4,5-セココレスタン-4-オイック酸;
3-オキソ-4, 5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
4,5-セココレスタン-4-オール-5-オンオキシム ;
3-ヒドロキシメチル-4,5-セココレスタン-4-オール-5-オンオキシム；
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸。
用語“Cx-Cyアルキル”とは、x〜y個の炭素原子を含んで成る、線状又は枝分れ鎖の炭化水素基を言及する。従って、例によれば、列挙される場合に依存して、本発明は、線状又は枝分れ鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシルを保護する。C1-C6アルキル基が好ましい。アルキル基は任意には、下記に定義されるようなアリール基により置換され得、この場合、それはアリールアルキル基と呼ばれる。アリールアルキル基の例は特に、ベンジル及びフェネチルである。任意には、アルキル基は、ハロゲン原子、又は-CN、-CF3、 -COORa、-CONRaRb、-O-CONRaRb、-NRaRb、-ORa、 -SRb基（ここで、Ra及びRb基は前に記載された通りであり得る）から独立して選択された置換基の１つにより、１又は複数回、置換され得る。
用語“Cx-Cyアルケニル”とは、x〜ｙ個の炭素原子を有し、且つ１又は複数のニ重結合を含んで成る、線状又は枝分れ鎖、又は環状炭化水素基を言及する。例えば、エテニル、1−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル基が言及され得る。任意には、アルケニル基は、ハロゲン原子、又は-CN、-CF3、-COORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRa Rb、-ORa、-SRb基（ここで、Ra及びRb基は前に記載された通りであり得る）から独立して選択された置換基の１つにより、１又は複数回、置換され得る。
用語“Cx-Cyシクロアルキル”とは、x〜ｙ個の炭素原子を有する、飽和又は一部不飽和の環状炭化水素基を言及する。シクロアルキル基は特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル置換基を含む。任意には、シクロアルキル基は、ハロゲン原子、又は-CN、-CF3、-COORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa基（ここで、Ra及びRb基は前に記載された通りであり得る）から独立して選択された置換基の１つにより、１又は複数回、置換され得る。
用語“Cx-Cyアルキニル”とは、X-y個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの三重結合を含んで成る、線状又は枝分れ鎖の炭化水素基を言及する。アルキニル基は特に、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル置換基を包含する。任意には、アルキニル基は、ハロゲン原子、又は-CN、-CF3、-COORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa基（ここで、Ra及びRb基は前に記載された通りであり得る）から独立して選択された置換基の１つにより１又は複数回、置換され得る。
用語“Cx-Cyアリール”とは、x〜ｙ個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を言及する。本発明によれば、６個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基が好ましい。アリール基は特に、フェニル、ナフチル及びビフェニル基を包含する。任意には、アリール基は、ハロゲン原子、又はアルキル、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-COORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、 -ORa、-SRa（ここで、Ra及びRb基は前に記載された通りであり得る）から独立して選択された置換基の１つにより１又は複数回、置換され得る。
用語“Cx−Cy複素環”とは、x〜ｙ個の炭素原子を有し、そして１又は複数のヘテロ原子を有する、任意には置換された、飽和、不飽和又は芳香族単−又は多環式基を言及する。好ましくは、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される。複素環の例は、フリル、チエニル、ピロール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キナゾリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアゾリジン、フタルイミド又はベンズイミダゾール基である。任意には、複素環基は、ハロゲン原子、又はアルキル、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-COORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa（ここで、Ra及びRb基は前に記載された通りであり得る）から独立して選択された置換基の１つにより１又は複数回、置換され得る。
用語“ハロゲン”とは、塩素、臭素、弗素及びヨウ素を言及する。好ましくは、本発明によれば、ハロゲンは弗素原子であろう。
用語“処理”とは、予防、治癒、緩和的処理、及び患者の管理（苦痛の軽減、生命の延長、疾病進行の遅延）、等を示す。さらに、処理は、他の成分又は処理、例えば特に本出願において特定される病理学又は外傷の処理のための他の活性化合物と組合して実施され得る。
用語“細胞保護性”とは、細胞死を伴って又は伴わないで、細胞機能の損失又は所望しない細胞活性を導く変性現象に対して、及び/又は細胞機能不全に対して、及び/又はそれらの細胞機能不全を導く変性疾患又は障害（前記機能不全又は前記疾患又は障害は細胞死を導くか又は導かない）に対して細胞を保護するために、細胞と、お互い又は他の組織との相互作用を維持する剤、例えば天然又は合成化合物の能力を意味する。
用語“神経保護性”又は“心臓保護性”又は“肝臓保護性”とは、前記剤と同じ性質を意味するが、しかし特に、神経系の細胞（“神経保護性”）、又は特に、心臓系の細胞（“心臓保護性”）、又は特に肝臓系の細胞（“肝臓保護性”）の性質を言及する。従って、細胞保護性又は神経保護性又は心臓保護性又は肝臓保護性化合物は、上記性質を有する化合物であることが理解されるべきである。
特に好ましい式（I）の化合物は、個々に又は組合して、下記の通りであるそれらの化合物である：
-置換基R1が-CH3基及び-CH2-OH基から選択され；好ましくは、置換基R1が、-CH3基を表すことができ；
-置換基R2が、C1-C8アルキル基、任意にはC1-C4アルキル、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CF2-CH3、 -CH2-CH2-CH(OH)-CF3、CH2-CH(OH)-CF3及び-CH2-CH2-OH基から選択され得る。好都合には、置換基R2は-CH2-CH2-CH3 及び -CH2-CH2-OH基から選択され得；
-置換基R3が、水素原子、アルキル基又は弗素原子から選択され得る。好都合には、置換基R3は水素原子又は弗素原子から選択され得；
-置換基R4, R5及びR6は水素原子であり得；
-R4及びR5が一緒に、それらが結合される炭素原子間に追加の炭素−炭素結合を形成する場合、R3基はハロゲン原子、好ましくは弗素原子を表す。
本発明のもう１つの観点によれば、好ましい置換基R2は、次の式（A）：
Rc -Q-(CH2)n- (A)
［式中、
-n=3
-Qは-NRa基を表し、ここでRaはCH3基を表すことができ、そして
-Rcは、下記式（C）：
Figure 2012513972
により表される基を表す］に対応する基を表す。
本発明のもう1つの観点によれば、好ましい置換基R2は、次の式（A）：
Rc -Q-(CH2)n- (A)
［式中、
-n=3
-Qは-NRa基を表し、ここでRaはCH3基を表し、そして
-Rcは、アリール、ヘテロアリール、複素環、特に下記式（D）：
Figure 2012513972
に対応する基から選択された基を表す］に対応する基を表す。
本発明のもう１つの観点によれば、R4が、R4と共に、R4及びR5が結合される炭素原子間に追加のC-C結合を形成する化合物がまた好ましい。
同様に、式（I）（式中、R6がアルキル基に、特にメチル又はエチル基を表す）に対応する化合物がまた、好ましい化合物である。
本発明により特に好ましい置換基R7は、下記基G1, G2及びG5から選択される：
Figure 2012513972
特に好都合には、本発明の好ましい化合物は、次のものである：
4-ノル-3,5-セコ-3-(トリフルオロメチル)コレスタン-3-オール-5-オンオキシム;
3-[(N-(+)-ビオチノイル-N-メチル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム;
3-[メチル(7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム;
25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オンオキシム;
4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム;
3,4-ジノル-2,5-セココレスタン-2-オール-5-オンオキシム;
4-ノル-3,5-セココレスト-24-エン-3-オール-5-オンオキシム;
24β-エチル-4-ノル-3,5-セココレスト-22-エン-3-オール-5-オンオキシム；並びに
そのSYN、ANTI異性体（存在する場合）、
その光学異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）（存在する場合）、
医薬的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩、
その水和物及び溶媒化合物、
そのプロドラッグ。
医薬的に許容できる酸による付加塩は例えば、塩酸、臭酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸、 酢酸、 蟻酸、 プロピオン酸、 安息香酸、マレイン酸、フマル酸、 琥珀酸、酒石酸、 クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、 アルカンスルホン酸 、例えばメタン又はエタンスルホン酸、 アリールスルホン酸、例えば ベンゼン又はパラトルエンスルホン酸、又はカルボン酸により形成される塩であり得る。
本発明のある好ましい化合物は、１又は複数の弗素原子を有する。例によれば、３，３−ジフルオロ−３−メチル−４，５−セココレスタン−５−オンオキシム及び４−ノル−３，５−セコ−３−（トリフルオロメチル）コレスタン−３−オール−５−オンオキシムが特に好ましい。
本明細書においては、一般用語“ハロゲン”により表され得る原子はまた、天然又は合成の放射性同位体、例えば弗素、弗素−18（18F）であり得ることが注目されるべきである。式（I）の放射性ラベルされた化合物、特に18F同位体によりラベルされたそれらの化合物は、医学的イメージングのために、特に、例えば腫瘍学、神経学及び心臓学の分野において疾病の診断のために開発されたインビボイメージング技法である陽電子放出トモグラフィー（PET）のために非常に有用である。同じ考えで、それぞれ臭素又はヨウ素、放射性ラベルされた同位体臭素−75（75Br）及びヨウ素−124（124I）が言及され得る。
一般的用語“ハロゲン”はまた、本明細書においては、天然又は合成の非放射性同位体、例えば生医学的研究のために、及び特に認知神経科学において及び特に磁気共鳴イメージング（MRI）のために有用である非放射性同位体弗素−19（19F）も包含する。
本発明の化合物は、非常に興味ある薬理学的性質を有する。特に、それらは、著しい細胞保護、特に神経保護性質（非常に特定には、運動ニューロンに関して）、及び心臓保護及び肝臓保護性質を備える。
それらの性質は、下記実験セクションに例示される。それらは、細胞保護薬剤、特に神経保護及び/又は心臓保護及び/又は肝臓保護薬剤としての、上記化合物、及びそれらのエステル、及び/又は医薬的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の使用を正当化する。
特に、本発明の化合物は、運動ニューロン、中枢神経系のニューロン、運動及び抹消神経に関して、著しい活性を示す。
従って、本発明はまた、
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、及び
それらのエステル、及び/又は医薬的に許容できる酸とのそれらの付加塩を包含する、式（I）の化合物の薬剤としての使用にも関する。
従って、本発明はさらに、
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、及び
それらのエステル、及び/又は医薬的に許容できる酸とのそれらの付加塩を包含する、式（I）の化合物の細胞保護薬剤の調製するためへの使用にも関する。
本発明の化合物は、それらの細胞保護性質に基づいて、壊死及び/又は病理学的アポトーシス及び/又はネクロトーシスの処理又は予防（抗壊死及び/又は抗アポトーシス及び/又は抗ネクロトーシス薬剤）、及び障害、例えば下記の障害の処理又は予防のために意図された薬剤の調製のために使用され得る：
・骨、関節、 結合組織及び軟骨の疾患、 例えば骨粗鬆症、頭蓋骨骨髄炎、 関節炎、例えば変形性関節症、慢性関節リウマチ及び乾癬性関節炎、虚血性壊死、進行性骨化性線維形成異常、くる病、クッシング症候群;
・筋疾患、例えば筋ジストロフィー症、 例えば Duchenne型筋ジストロフィー、筋緊張性異栄養症、ミオパシー及び筋無力症;
・皮膚病、 例えば皮膚炎、 湿疹、乾癬、エージング、 又は治癒不良;
・心臓血管病、例えば心臓及び/又は、血管性虚血、心筋梗塞、 虚血性心臓病、慢性又は急性心臓麻痺、不整脈、心房細動、心室細動、発作性頻脈、心臓麻痺、肥大型性心筋症、血液酸素欠乏、低酸素血症、 抗癌剤による治療による副作用、虚血に続く再潅流に関係する、偶然又は誘発された(外科的介入)心臓障害;
・循環器疾患、例えばアテローム性動脈硬化、動脈硬化症、末動脈血行不全、脳卒中、心室瘤;
・血液学的及び血管疾患、例えば貧血、血管アミロイドーシス、出血、鎌状赤血球症、赤血球断片化症候群、好中球減少症、白血球減少症、骨髄形成不全、はん血球減少症、血小板減少症、血友病;
・肺疾患、例えば肺炎、喘息；慢性閉塞性肺疾患、例えば慢性気管支炎及び肺気腫;
・胃腸管疾患、 例えば潰瘍;
・肝臓疾病、例えば肝炎及び特にウィルス起源の又は他の感染剤、例えば原因微生物を有する肝炎、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、激症肝炎、ある遺伝代謝異常症、ウィルソン病、肝臓硬変症、アルコール性肝障害(ALD)、毒素類か薬物投与による肝臓疾患；脂肪症、例えば：
-非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、又はアルコール又は薬物による外因性中毒を伴う脂肪肝炎、ウイルス性又は毒性肝炎、手術工程の併発症、代謝病(例えば糖尿病、耐糖能異常症候群、肥満、高脂血症、視床下部下垂体性軸の機能不全、 無β-リポタンパク質血症、ガラクトース血症、グリコーゲン病、ウィルソン病、ウェーバー-クリスチャン病、レフサム症候群、カルニチン不足)、
-消化管の炎症性疾患の肝臓併発症、
-自己免疫性肝炎；
脂肪症に対する作用又は肝アポトーシスに対する作用を通して、その原因が何であろうと、前記化合物は肝線維症の進行に対する予防作用及び肝硬変の発生の予防、及び膵臓疾患、例えば 急性又は慢性膵炎を有する；
・代謝疾患、例えば糖尿病及び尿崩症、甲状腺炎;
・腎臓疾患、例えば急性腎疾患又は糸球体腎炎;
・ウイルス及び細菌性感染、例えば敗血症;
・化学薬品、毒素又は薬物による重度の中毒;
・後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連する変性疾患(AIDS);
・エージングに関連している疾患、例えば促進されたエージング症候群;
・炎症性疾患、例えばクローン病、リウマチ様関節炎;
・自己免疫疾患、例えば紅斑性狼瘡;
・歯の疾患、例えば組織悪化に起因するそれら、例えば歯周病;
・眼の疾患又は障害、例えば糖尿病性網膜症、緑内障、網膜黄斑部変性、網膜変性、網膜色素変性症、網膜における穴又は涙、網膜剥離、網膜虚血、 外傷に関連する急性網膜障害、 炎症性変性、術後合併症、薬物誘発網膜障害、カタラクタ;
・聴覚管の障害、 例えば外耳道閉塞及び抗生物質誘発聴覚障害;
・ミトコンドリアに関係する疾患 (ミトコンドリア病理学)、 例えばフリードライヒ運動失調、ミトコンドリア構造的異常による先天性筋ジストロフィー、あるミオパシー(MELAS症候群、 MERFF症候群、ピアソン症候群)、 MIDD 症候群 (母由来の糖尿病及び聴覚障害)、ウルフラム症候群、ジストニー。
非常に特定には、本発明の薬剤は、それらの神経保護性質を考慮して、神経変性障害、例えばハンチントン病、慢性神経変性疾患、好都合には、慢性脱髄性神経変性病、エージングに関連する遺伝性又は散発性、ニューロン外傷、末梢、遺伝性又は外傷性神経障害、糖尿病性神経障害又は抗癌処理により誘発されたそれら、 脳、抹消神経又は脊髄の損傷、 脳又は脊髄の虚血、癲癇、 遺伝性、外傷性又は視覚ニューロンエージングに関連する変性又は視神経の変性、遺伝性、外傷性又は聴覚ニューロンエージングに関連する変性、脳葉萎縮及び血管性痴呆、 及び特に脊髄筋萎縮、筋萎縮性側索硬化症及び脊髄又は抹消運動神経の損傷による病理学の処理又は予防に適用できる。
運動ニューロンに関するそれらの神経保護性質を考慮して、それらは、脊髄筋萎縮、特に筋萎縮性側索硬化症又は乳児製脊髄筋萎縮の処理に、及び上記に言及されるように脊髄又は抹消運動神経の損傷の処理に使用され得る。
一般的に、化合物の毎日の用量は、治療効果を得るための最少用量であろう。この用量は、すでに言及された種々の要因に依存するであろう。
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
を包含する上記化合物の用量は、ヒトに関して、一般的に0.001〜100mg/kg/日であり得る。
必要なら、毎日の用量は、１日当たり、２，３，４，５，６又はそれ以上に分けた用量で、又は1日当たり、適切な間隔で投与される複数回の副用量により投与され得る。
選択される量は、多くの要因、特に投与経路、投与の持続期間、投与の時、化合物と組合して使用される製品又は種々の製品中の化合物の排除速度、患者の年齢、体重及び物理的状態、及び彼らの身体歴、並びに医学的知られているいずれか他の情報に依存するであろう。
出席する医師の処方は、一般的に使用される用量よりも低い用量で開始し、次にそれらの用量は、いずれかの副作用の進行の良好な管理のために徐々に高められるであろう。
本発明はまた、
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
を包含する、式（I）の化合物、又はそのエステル及び/又は医薬的に許容できる酸とのその付加塩の少なくとも１つを、活性成分として含んで成る医薬組成物にも関する。
それらの組成物においては、活性成分は好都合には、生物学的に有効な用量で存在し；前記組成物は特に、効果的神経保護用量の上記少なくとも１つの活性成分を含んで成ることができる。
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
を包含する、式（I）の化合物、又はそのエステル及び/又は医薬的に許容できる酸とのその付加塩が、薬剤として、胃腸又は非経口路のために意図された医薬組成物に組込まれ得る。
本発明の医薬組成物はさらに、細胞及び特に、上記に定義されるような心臓細胞及び/又は運動ニューロンの変性又は死に関連する病理学又は損傷により影響される対象において、特に処理の間、同時に、別々に又は一定時間分けて、使用されるべき少なくとも１つの他の治療的活性成分を含むことができる。
本発明の医薬組成物又は薬剤は好都合には、１又は複数の不活性、すなわち医薬的に不活性で且つ非毒性の賦形剤又はビークルを含んで成る。例えば、医薬使用に適合でき、且つ当業者に知られている、生理学的に等張性で、緩衝された、等の塩溶液が言及され得る。組成物は、分散剤、溶解剤、安定剤、保存剤、等から選択された１又は複数の剤又はビークルを含むことができる。
配合において使用できる剤又はビークル（液体及び/又は注入できる及び/又は固形物）は特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ポリソルベート80、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物又は動物油、アラビアガム、等である。組成物は、注入できる懸濁液、ゲル、油、錠剤、坐薬、粉末、ソフトカプセル、ハードカプセル、等の形で、任意には、持効性及び/又は遅延性開放を提供する医薬形又は装置により配合され得る。このタイプの配合に関しては、剤、例えばセルロース、カーボネート又は澱粉が好都合には使用される。
投与は、当業者に知られているいずれかの方法、好ましくは経口路又は注入により、典型的には、腹腔内、鞘内、静脈内、動脈内又は筋肉内経路により実施され得る。経口路による投与が好ましい。長期処理の場合、好ましい投与路は、舌下、経口又は経皮的であろう。
注射に関しては、化合物は一般的に、注射器又は注入により注射され得る、液体懸濁液の形でパッケージされる。流速及び/又は注射される用量、又は一般的に投与されるべき用量は、患者、病理学、投与方法、等に依存して、当業者により適合され得ることが理解されるべきである。反復された投与が、任意には、他の活性成分、又はいずれかの医薬的に許容できるビークル（緩衝液、塩溶液、等張溶液、安定剤、等の存在下で）と組合して実施され得ることが理解される。
本発明は、哺乳類、特にヒトに使用できる。
本発明はさらに、活性成分が、それ自体知られている方法により、許容できる、特に医薬的に許容できる賦形剤と共に混合されることを特徴とする、上記組成物の調製方法に関する。
本発明は特に、細胞、特に心臓細胞及び/又はニューロン（天然又は偶然であろうと）の変性又は死に関連する病理学又は損傷の処理又は予防のために意図された薬剤の調製への、
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
を包含する、式（I）の化合物の使用に関する。
本発明は、さらにより特定には、壊死及び/又は病理学的アポトーシス及び/又はネクロトーシスの処理又は予防（抗壊死及び/又は抗アポトーシス及び/又は抗ネクロトーシス薬剤）、又は下記障害の処理又は予防のために意図される薬剤の調製への、
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
を包含する、式（I）の化合物の使用に関する：
・骨、関節、 結合組織及び軟骨の疾患、 例えば骨粗鬆症、頭蓋骨骨髄炎、 関節炎、例えば変形性関節症、慢性関節リウマチ及び乾癬性関節炎、虚血性壊死、進行性骨化性線維形成異常、くる病、クッシング症候群;
・筋疾患、例えば筋ジストロフィー症、 例えば Duchenne型筋ジストロフィー、筋緊張性異栄養症、ミオパシー及び筋無力症;
・皮膚病、 例えば皮膚炎、 湿疹、乾癬、エージング、 又は治癒不良;
・心臓血管病、例えば心臓及び/又は、血管性虚血、心筋梗塞、 虚血性心臓病、慢性又は急性心臓麻痺、不整脈、心房細動、心室細動、発作性頻脈、心臓麻痺、肥大型性心筋症、血液酸素欠乏、低酸素血症、 抗癌剤による治療による副作用、虚血に続く再潅流に関係する、偶然又は誘発された(外科的介入)心臓障害;
・循環器疾患、例えばアテローム性動脈硬化、動脈硬化症、末動脈血行不全、脳卒中、心室瘤;
・血液学的及び血管疾患、例えば貧血、血管アミロイドーシス、出血、鎌状赤血球症、赤血球断片化症候群、好中球減少症、白血球減少症、骨髄形成不全、はん血球減少症、血小板減少症、血友病;
・肺疾患、例えば肺炎、喘息；慢性閉塞性肺疾患、例えば慢性気管支炎及び肺気腫;
・胃腸管疾患、 例えば潰瘍;
・肝臓疾病、例えば肝炎及び特にウィルス起源の又は他の感染剤、例えば原因微生物を有する肝炎、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、激症肝炎、ある遺伝代謝異常症、ウィルソン病、肝臓硬変症、アルコール性肝障害(ALD)、毒素類か薬物投与による肝臓疾患；脂肪症、例えば：
-非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、又はアルコール又は薬物による外因性中毒を伴う脂肪肝炎、ウイルス性又は毒性肝炎、手術工程の併発症、代謝病(例えば糖尿病、耐糖能異常症候群、肥満、高脂血症、視床下部下垂体性軸の機能不全、 無β-リポタンパク質血症、ガラクトース血症、グリコーゲン病、ウィルソン病、ウェーバー-クリスチャン病、レフサム症候群、カルニチン不足)、
-消化管の炎症性疾患の肝臓併発症、
-自己免疫性肝炎；
脂肪症に対する作用又は肝アポトーシスに対する作用を通して、その原因が何であろうと、前記化合物は肝線維症の進行に対する予防作用及び肝硬変の発生の予防、及び膵臓疾患、例えば 急性又は慢性膵炎を有する；
・代謝疾患、例えば糖尿病及び尿崩症、甲状腺炎;
・腎臓疾患、例えば急性腎疾患又は糸球体腎炎;
・ウイルス及び細菌性感染、例えば敗血症;
・化学薬品、毒素又は薬物による重度の中毒;
・後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連する変性疾患(AIDS);
・エージングに関連している疾患、例えば促進されたエージング症候群;
・炎症性疾患、例えばクローン病、リウマチ様関節炎;
・自己免疫疾患、例えば紅斑性狼瘡;
・歯の疾患、例えば組織悪化に起因するそれら、例えば歯周病;
・眼の疾患又は障害、例えば糖尿病性網膜症、緑内障、網膜黄斑部変性、網膜変性、網膜色素変性症、網膜における穴又は涙、網膜剥離、網膜虚血、 外傷に関連する急性網膜障害、 炎症性変性、術後合併症、薬物誘発網膜障害、カタラクタ;
・聴覚管の障害、 例えば外耳道閉塞及び抗生物質誘発聴覚障害;
・ミトコンドリアに関係する疾患 (ミトコンドリア病理学)、 例えばフリードライヒ運動失調、ミトコンドリア構造的異常による先天性筋ジストロフィー、あるミオパシー(MELAS症候群、 MERFF症候群、ピアソン症候群)、 MIDD 症候群 (母由来の糖尿病及び聴覚障害)、ウルフラム症候群、ジストニー、及び特に、
・神経変性疾患、例えばハンチントン病、慢性神経変性疾患、好都合には、慢性脱髄性神経変性病、及び遺伝性又は散発性神経変性、特に多発性硬化症及び白質萎縮症、エージングに関連する遺伝性又は散発性ニューロン外傷、遺伝性又は外傷性神経障害、Charcot-Marie-歯病、糖尿病性神経障害又は抗癌処理により誘発されたそれら、癲癇、脳、抹消神経又は脊髄の損傷、 脳又は脊髄の虚血、遺伝性、外傷性又は視覚ニューロンエージングに関連する変性又は視神経の変性、遺伝性、外傷性又は聴覚ニューロンエージングに関連する変性、脳葉萎縮及び血管性痴呆、 運動ニューロンの変性に関連する疾患及び外傷及びより特定には脊髄筋萎縮、特に幼児性筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、及び脊髄又は抹消運動神経の損傷。
本発明は、特に、脊髄筋萎縮、特に 幼児性脊髄筋萎縮、及び筋萎縮性側部硬化症の処理のために意図される薬剤の調製への、
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
を包含する、式（I）の化合物の使用に関する。
それらの薬剤の適用は通常、細胞、特に心臓細胞及び/又はニューロンの生存性を高めるために、又は軸索成長を促進するために、治療的有効量の、
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
を包含する、式（I）の化合物の患者、特に、哺乳類、特にヒトへの投与を含んで成る。
本発明はさらに、ニューロンの生存性を高めるために、又は軸索成長を促進するために、治療的有効量の、
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
を包含する、式（I）の化合物を、それらの哺乳類に投与することを含んで成る、前述の、特に神経変性疾患の処理方法、及び特に、病理学又は損傷により影響される哺乳類（一般的に患者）におけるニューロンの変性又は死に関連する病理学又は損傷の処理方法に関する。
本発明はさらに、ニューロの生存性を高めるために、治療的有効量の、
3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
を包含する、式（I）の化合物を、哺乳類に投与することを含んで成る、病理学又は損傷により影響される哺乳類（一般的に患者）における、上記障害、及び特に運動ニューロンの変性又は死に関連する病理学又は損傷の１つの処理方法に関する。より特定には、運動ニューロンの変性又は死に関連する病理学は、筋萎縮性側索硬化症又は幼児性脊髄筋萎縮である。
もう１つの変法によれば、本発明はまた、当業者に知られている検出及び/又は可視化の技法、例えば蛍光顕微鏡、又はビオチンに対するアビジン（ストレプタビジン又はニュートラアビジン）の非常に強い親和性（Ka＝約107M）を利用する技法により、直接的に又は間接的に検出され、そして/又は可視化され得るラベリンググループを有する化合物に関する。
用語、蛍光団とは一般的に、蛍光を放す物質、すなわちそれらがエネルギー源により励起される場合、光エネルギー（励起光）を吸収する、及びそれを蛍光（発光光）の形ですばやく戻す特徴を言及する。蛍光団であるこの特徴は、調査下の細胞のイメージングを実施するために、生物学的システム（脱、細胞、ニューロン、ミトコンドリア、等）において蛍光ラベルとしての前記物質の使用の予想を可能にする。
ビオチンは、植物、細菌及び一定の菌類により合成される、ビタミンHとも呼ばれる補酵素である。ビオチンは、ビオチンに対して非常に強い親和性（Ka＝約107M）を有するアビジン（ストレプタビジン又はニュートラアビジン）により検出される。ビオチンの構造は、次の通りである：
Figure 2012513972
生物学的活性物質におけるビオチン基の取り込みは、ビオチンに対するアビジンの非常に強い親和性を利用するアプローチを用いて、前記活性物質と相互作用することができるタンパク質標的物質又は他の非タンパク質化合物の単離及び/又は同定を可能にすることは、従来技術から知られている。このようにして単離されるタンパク質標的物質又は他の非タンパク質化合物は、例えば質量分光計により特徴づけられる。当業者に知られている適用の中で、例えば次のものが言及され得る：ビオチニル化された化合物を用いての診断試験；ビオチニル化された抗生物質を用いるELISA（酵素結合イムノソルベントアッセイ）；ビオチニル化された化合物が負荷される、固定されたアビジンのカラムの使用に基づいての親和性クロマトグラフィー；プロテオーム分析に技法（2D電気泳動及び質量分光法）、等。
本発明のラベリンググループは、ビオチン又は蛍光団グループ、例えば７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル（式D）；BODIPY（商標）蛍光団；アントラセン及びフルオレセインから選択され得る。好ましくは、本発明のラベリンググループは、ビオチン及び下記蛍光団グループ７−ニトロベンズ−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル（式D）から選択される：
Figure 2012513972
ビオチン又は蛍光団グループによりラベルされる、本発明の化合物は、
−ラベルされた化合物と接触して存在する細胞を可視化し、そして/又は検出するために、
−生存生物、ヒト又は動物におけるそれらの分布、及び細胞区画（膜、細胞、ニューロン、ミトコンドリア、核、小胞体、ゴルジ体、リソソーム、エンドソーム及び他のオルガネラ、等）におけるそれらの局在化を調べるために、
−前記ラベルされた化合物と相互作用できるタンパク質又は他の非タンパク質化合物の検出方法を適用するために、
−それらの分子標的物を同定するために、
−３，５−セコ−４−ノル−コレスタンオキシム又はその誘導体に対して特異的なモノクローナル抗体を検出するために、
−他の中でも、問題の標的物に対して高い親和性を有するリガンドの最適化を可能にする結合アッセイを開発し、そして実施するために、
−アッセイ方法を開発するために、
−リガンドをスクリーニングするための新規手段を開発するために非常に有用なプローブである。
前記ラベリンググループの取り込みは、本発明のラベルされた化合物の生物学的活性の損失を引起さず、そしてプローブとして、及び特にトレーサー又はラベリング剤としてのそれらのラベルされた化合物の使用を可能にする。
結果的に、本発明のもう１つの目的は、NBD及びビオチンから選択されたラベリング基を有する式（I）の化合物を供給することである。
本発明は、下記式（A）：
Rc-Q-(CH2)n- (A)
［式中、
−nは、１〜８の値のいずれか１つを取ることができる整数を表すことができ；
−Qは、酸素原子又は-NRa基（Raは前で定義された通りである）を表すことができ；そして
−Rcは、下記式（C）又は（D）：
Figure 2012513972
に対応する基を表すことができる］に対応する基を表す、式Iの化合物のプローブ及び特にトレーサー又はラベリング剤としての使用に関する。
本発明のトレーサー又はラベリング剤として特に好ましい化合物は、次の式（II）、（III ）により表される：
Figure 2012513972
本発明の式（I）の化合物は、当業者に良く知られている、特にケトンのオキシム化の反応を用いる種々の合成方法により得られる。下記に示されるスキームは、式（I）の化合物の調製のために使用される方法を例示する：
Figure 2012513972
例えば、式（I）の化合物を得るために特に適切である方法は、
（i）式（II）（式中、R1〜R7基は上記に定義された通りである）の化合物と、
（ii）ハロゲン化ヒドロキシルアミン、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩との反応から成る。
この方法は好都合には、適切な溶媒、例えばピリジン下で実施される。
式（I）の化合物は、当業者に知られている種々の方法により、反応媒体から単離され得る。任意には、式（I）の化合物は、それらの医薬的に許容できる塩の１つに転換され得る。式（I）の化合物を得るための出発生成物として使用される式（II）の化合物は、市販されているか、又は当業界に知られている方法により調製される。
次の例は、本発明を例示するものであって、限定するものではない。例及び調製に記載される化合物の構造は、通常の技法（核磁器共鳴、質量分光法、等）により決定された。略語：
THF：テトラヒドロフラン、AcOH：酢酸、EtOAc：酢酸エチル、TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオリド、DAST：（ジエチルアミノ）三弗化硫黄、ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、sept：セプツプレット。
例１−式（II）の化合物の調製：
例1a−3,3-ジフルオロ-3-メチル-4,5-セココレスタン-5-オンの合成：
段階i：3,3-ジフルオロ-5,5-(エチレンジオキシ)-4,5-セココレスタンの調製：
290mg（0.65mモル）の５，５−（エチレンジオキシ）−４，５−セココレスタン−３−オン（WO2007/101925）を、30mlのジクロロメタンに溶解し、次に4mlのDASTを添加する。その混合物を還流下で２日間、撹拌し、0℃に冷却し、そして水の滴下により加水分解する。次に、その混合物を、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を組合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル98/2、次に96/4）により精製する。64mg（55％の収率）の予測生成物を、褐色の油状物の形で得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.01-3.85 (m, 4H); 1.00 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 0.87 (dd, 6H); 0.67 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 469 [M+H]+。
段階ii：3,3-ジフルオロ-4,5-セココレスタン-5-オンの調製：
169mg（0.36mモル）の3,3-ジフルオロ-5,5-(エチレンジオキシ)-4,5-セココレスタンを、0℃でジオキサン中、4NのHCl溶液15mlに添加する。次に、その混合物を0℃で2時間、撹拌し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル98/2）により精製する。105mg（69％の収率）の予測生成物を、黄色の油状物の形で得る。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 3.31 (dd, 1H); 1.09 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.69 (s, 3H)。
19F-NMR (CDCl3): δ(ppm, 修正されていない) -86.35 (q)。
MS (ESI+): m/z = 440 [M+H]+。
例1b−4-ノル-3,5-セココレスタン-3,25-ジオール-5-オンの合成：
段階i：3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-25-オール-5-オンの調製：
緩衝液（pH＝7）を、KH2PO4の0.1M溶液10ml及び0.1MのNaOH溶液10mlを混合することにより調製する。
200mg（0.46mモル）の３−アセチルオキシ−４−ノル−３，５−セココレスタン−５−オン*を、2mlのCCl4及び2mlのアセトニトリルに配置する。2.3mlの前で調製された溶液、及び10.3mg（0.046mモル）のRuCl3・H2O及び342mg（1.6mモル）のNaIO4を添加する。反応媒体を45℃で５日間、撹拌し、次にジクロロメタンにより３度、抽出する。有機相を組合し、水中、NaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル95/5）により精製する。51mg（24％の収率）の予測生成物を、無色の油状物の形で得る。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 4.03 (t, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.21 (s, 6H); 1.08 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 0.72 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 371 [M-H2O-AcOH+H]+, 389 [M-AcOH+H]+。
*：３−アセチルオキシ−４−ノル−３，５−セココレスタン−５−オンは、Rodewald, W. J. et al. Bull. Acad. Pol. Sci., Serie des Sciences Chimiques (1963), 11(8), 437-441による文献に記載される。
段階ii：4-ノル-3,5-セココレスタン-3,25-ジオール-5-オンの調製：
50mg（0.4mモル）の3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-25-オール-5-オン及びメタノール中、5%KOH溶液2.3mlの混合物を、周囲温度で2.5時間、撹拌する。次に、反応媒体を水に浸し、周囲温度で15分間、撹拌し、次に酢酸エチルにより３度、抽出する。有機相を組合し、水中、NaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル9/1、次に8/2）により精製する。21mg（46％の収率）の予測生成物を、黄色の油状物の形で得る。
1H-NMR (CDCl3)δ (ppm) 4.12-3.86 (m, 1H); 3.73-3.53 (m, 1H); 1.21 (s, 6H); 1.08 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 0.66 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 389 [M-H2O+H]+, 447 [M+H]+。
例1c−4-ノル-3,5-セコ-3-(トリフルオロメチル)コレスタン-3-オール-5-オンの合成：
段階i：4-ノル-5,5-(エチレンジオキシ)-3,5-セコ-3-(トリフルオロメチル)コレスタン-3-オールの調製：
THF中、200mg（0.46mモル）の５，５−（エチレンジオキシ）−４−ノル−３，５−セココレスタン−３−アール（WO2007/101925号）及び277μl（0.555mモル）の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン2Mを、アルゴン下で3mlの無水THFに配置する。その混合物を0℃に冷却し、そしてTHF中、1MのTBAF10μlを添加する。その混合物を周囲温度で24時間、撹拌し、そしてTHF中、0.3mlの（トリフルオロメチル）トリメチルシラン2Mを添加する。周囲温度で、さらに24時間後、THF中、0.3mlの（トリフルオロメチル）トリメチルシラン2M及びTHF中、1MのTBAF50μlを添加する。その混合物を周囲温度で72時間、撹拌し、次に1NのHCl溶液を添加する。次に、その混合物を周囲温度で15分間、撹拌し、次に酢酸エチルにより３度、抽出する。
有機相を組合し、水、水中、NaClの飽和溶液により洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして次に真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル100％、次に石油エーテル/酢酸エチル95/5）により精製する。63mg（27％の収率）の予測生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.02-3.84 (m, 4H); 3.83-3.67 (m, 1H); 1.00 (s, 3H); 0.91 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.67 (s, 3H)。
19F-NMR (CDCl3):δ(ppm) -80.30 (d)
MS (ESI+): m/z = 443 [M-OCH2CH2O+H]+。
段階ii：4-ノル-3,5-セコ-3-(トリフルオロメチル)ノルコレスタン-3-オール-5-オンの調製：
63mg（0.125mモル）の4-ノル-5,5-(エチレンジオキシ)-3,5-セコ-3-(トリフルオロメチル)コレスタン-3-オールを、THF/H2O/AcOH混合物（2ml/2ml/2.5ml）に配置する。その反応混合物を周囲温度で２日間、撹拌し、H2O/EtOAc混合物に浸し、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。有機相を組合し、NaHCO3の10％の溶液により、次に水中、NaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル95/5）により精製する。21mg（37％の収率）の予測生成物を無色油状物の形で得、これをそのまま次の段階に使用する。
MS (ESI+): m/z = 459 [M+H]+, 481 [M+Na]+。
例1d−3-[(N-(+)-ビオチノイル-N-メチル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンの合成：
段階i：3-[(N-(+)-ビオチノイル-N-メチル)アミノ]-5,5-(エチレンジオキシ)-4-ノル-3,5-セココレスタンの調製：
80mlのジクロロメタン中、500mg（1.1mモル）の５，５−（エチレンジオキシ）−３−（N−メチルアミノ）−４−ノル−３，５−セココレスタン（WO2007/101925号）、232mg（1.21mモル）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、309mg（2.53mモル）のN, N−ジメチルアミノピリジン及び327mg（1.34mモル）のD（＋）−ビオチンを、フラスコ中に導入する。反応媒体を周囲温度で48時間、撹拌し、そして次にそれを1MのHClの溶液、塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/エタノール 98/2、次に95/5）による精製の後、70％のHPLC純度を有するアミド432mgを得、そして次の段階にそのまま使用する。
MS (ESI+): m/z = 674 [M+H]+。
段階ii：3-[(N-(+)-ビオチノイル-N-メチル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンの調製：
280mg（0.41mモル）の3-[(N-(+)-ビオチノイル-N-メチル)アミノ]-5,5-(エチレンジオキシ)-4-ノル-3,5-セココレスタンを、0℃で、ジオキサン中、4NのHCl溶液5mlに添加する。次に、その混合物を周囲温度で一晩、撹拌し、そして次に、真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール 9/1）により精製する。146mg（収率55％）の予測生成物を得る。
MS (ESI+): m/z = 630 [M+H]+。
例1e：3-[メチル-(7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンの合成：
段階i：5,5-(エチレンジオキシ)-3-[メチル-(7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタンの調製：
15mlのクロロホルム中、200mg（0.45mモル）の５，５−（エチレンジオキシ）−３−（N−メチルアミノ）−４−ノル−３，５−セココレスタン、98mg（0.49mモル）の４−クロロ−７−ニトロベンゾフラザン及び125μlのトリエチルアミンをフラスコ中に導入する。その溶液を、光を遠ざけて、周囲温度で一晩、撹拌し、そして次に、反応媒体を、1MのHCl溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製する。150mg（収率43％）の予測生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.45 (d, 1H); 6.06 (d, 1H); 4.07-3.69 (m, 6H); 3.54-3.35 (m, 3H); 0.99 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.66 (s, 3H)。
段階ii：3-[メチル-(7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンの調製：
110mg（0.18mモル）の5,5-(エチレンジオキシ)-3-[メチル-(7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタンを、0℃で、ジオキサン中、4NのHCl溶液4mlに添加する。次に、その混合物を周囲温度で一晩、撹拌し、そして次に、真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製する。65mg（収率63％）の予測生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.47 (d, 1H); 6.13 (d, 1H); 4.08-3.80 (m, 2H); 3.60-3.38 (m, 3H); 1.11 (s, 3H); 0.91 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.73 (s, 3H)。
例1f−25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オンの合成：
段階i：25-フルオロコレスト-4-エン-3-オンの調製：
100mg（0.247mモル）の25−フルオロコレスト−５−エン−3β−オール*及び15mlのアセトンを0℃でフラスコ中に導入し、そして次に、160μlのジョーンズ試薬を添加する。その混合物を0℃で９分間、撹拌し、そして次に、反応を、エタノールの添加により停止する。30℃以下の温度での真空下での濃縮の後、残渣を10mlのエタノールに取り、そして塩酸の1N溶液100μlを添加する。その混合物を50〜60℃で15分間、撹拌し、そして次に、真空下で濃縮する。得られる残渣を水に取り、そして酢酸エチルにより抽出し；有機相を分離し、水により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル、次に石油エーテル/酢酸エチル 95/5）による精製の後、69mgのエノンを、69％の収率で得る。
LC/UV/MS (254 nm): TR = 5.41 分, m/z = 403 [M+H]+。
*：25−フルオロコレスト−５−エン−３β−オールは、Steraloids Inc. (Wilton, NH)から入手できる。
段階ii：25-フルオロ-4-ノル-5-オキソ-3,5-セココレスタン-3-オイック酸の調製：
77mgの25-フルオロ-4-コレステン-3-オンを、7mlの温tert−ブタノールに溶解し、次に79mg（0.57mモル）のK2CO3を添加する。7mlの水中、12mg（0.076mモル）のKMnO4及び191mg（0.89mモル）のNaIO4の溶液を、60℃で調製し、次に、40℃を超えないようにして、反応媒体中に注ぐ。次に、反応媒体を周囲温度で１時間、撹拌する。冷却の後、過剰の酸化剤を、固体NaHSO3の添加により破壊する。その混合物を、1NのHCl溶液を添加することによりpH＝1に酸性化し、次にジエチルエーテルにより３度、抽出する。有機相を組合し、水中、Na2S2O3の溶液により、及びNaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。92mgの酸を得、そしてそのまま、次の段階に使用する。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.34 (d, 6H); 1.12 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 0.73 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 423 [M+H]+。
段階iii：メチル 25-フルオロ-4-ノル-5-オキソ-3,5-セココレスタン-3-オエートの調製：
92mg（0.218mモル）の25-フルオロ-4-ノル-5-オキソ-3,5-セココレスタン-3-オイック酸を1mlのメタノール及び3mlのジクロロメタンに溶解する。0℃で、48μl（0.653mモル）の塩化チオニルを添加し、そしてその混合物を0℃で２時間、撹拌する。次に、反応媒体を真空下で濃縮し、トルエン、次にジクロロメタンと共に同時蒸発する。78mgのエステル（収率82％）を得、そしてそのまま、次の段階に使用する。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 3.66 (s, 3H); 2.65-2.50 (m, 1H); 2.40-2.26 (m, 1H); 1.33 (d, 6H); 1.11 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 0.67 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 437 [M+H]+。
段階iv：メチル 5,5-(エチレンジオキシ)-25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエートの調製：
123mg（0.282mモル）のメチル 25-フルオロ-4-ノル-5-オキソ-3,5-セココレスタン-3-オエートを、2mlのトリメチルオルトホルメート及び2mlのエチレングリコールに溶解する。5.4mg（0.028mモル）の無水p−トルエンスルホン酸を添加し、次にその混合物を周囲温度で一晩、撹拌する。反応媒体を酢酸エチルに浸し、NaHCO3の10％溶液、次にNaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 95/5）により精製する。74mg（収率54％）の予測生成物を、黄色の油状物の形で得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 3.98-3.87 (m, 4H); 3.64 (s, 3H); 2.65-2.50 (m, 1H); 2.40-2.26 (m, 1H); 1.34 (d, 6H); 0.99 (s, 3H); 0.91 (d, 3H); 0.66 (s, 3H)。
段階v：5,5-(エチレンジオキシ)-25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オールの調製：
THF中、LiAlH4の1N溶液385μl（0.385mモル）及び1mlの無水THFを、アルゴン下で、フラスコ中に導入する。1mlの無水THF中、74mg（0.154mモル）のメチル 5,5-(エチレンジオキシ)-25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエートの溶液を、THF中、LiAlH4の溶液に0℃で滴下する。反応媒体を0℃で１時間、撹拌し、そして次に、Na2SO4の飽和溶液の添加により0℃でゆっくり加水分解する。次に、その混合物を酢酸エチルに取り、NaHCO3の10％溶液、次にNaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。63mg（収率90％）の予測生成物を、油状物の形で得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.00-3.86 (m, 4H); 3.55 (t, 2H); 1.33 (d, 6H); 0.98 (s, 3H); 0.91 (d, 3H); 0.66 (s, 3H)。
段階vi：25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オンの調製：
63mg（0.139mモル）の5,5-(エチレンジオキシ)-25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オールを、THF/H2O/AcOH混合物（1ml/1ml/2ml）に配置する。反応媒体を、周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルに浸し、NaHCO3の飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル 98/2、次に95/5）により精製する。17mg（収率29％）の予測生成物を、固形物の形で得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.15-3.49 (m, 2H); 1.33 (d, 6H); 0.92 (d, 3H); 0.65 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 391 [M-H2O+H]+, 409 [M+H]+。
例1g−4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンの合成：
段階i：5,5-(エチレンジオキシ)-4-ノル-3,5-セコ-3-(トシルオキシ)コレスタンの調製：
1g（2.3mモル）の５，５−（エチレンジオキシ）−４−ノル−３，５−セココレスタン−３−オール（WO2007/101925号）を、0℃で3.5mlのクロロホルムに溶解し、次に0.39mlのピリジン及び675mg（3.54mモル）の塩化トシルを添加する。反応媒体を、0℃で２時間及び周囲温度で一晩、撹拌する。7mlのジエチルエーテル及び2mlの水を、混合物に添加する。有機相をデカントし、2NのHClの溶液、次にNaHCO3の5%溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。83％のHPLC純度を有する予測生成物1gを得、そしてそのまま、次の段階に使用する。
1H-NMR (CDCl3)δ (ppm) 7.78 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 4.00-3.77 (m, 6H); 2.44 (s, 3H); 0.91 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.64 (s, 3H)。
段階ii：5,5-(エチレンジオキシ)-4-ノル-3,5-セココレスタンの調製：
THF中、LiAlH4の1N溶液1ml（1mモル）及び3mlの無水ジエチルエーテルを、窒素下で、フラスコ中に導入する。2mlの無水ジエチルエーテル中、500mg（0.72mモル）の5,5-(エチレンジオキシ)-4-ノル-3,5-セコ-3-(トシルオキシ)コレスタンの溶液を、LiAlH4の溶液に0℃で滴下する。反応媒体を還流下で2時間、撹拌し、そして次に、Na2SO4の飽和溶液の添加により0℃でゆっくり加水分解する。次に、混合物を水に取り、そしてジエチルエーテルにより3度、抽出する。
有機相を組合し、NaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル100％、次に石油エーテル/酢酸エチル 98/2、次に95/5）により精製する。85％のHPLC純度を有する、258mgの予測生成物を得、そしてそのまま、次の段階に使用する。
1H-NMR (CDCl3)δ (ppm) 3.98-3.85 (m, 4H); 1.96 (d, 1H); 1.88-1.74 (m, 1H); 0.95 (s, 3H); 0.89 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.81 (t, 3H); 0.66 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 419 [M+H]+。
段階iii：4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンの調製：
250mg（0.506mモル）の5,5-(エチレンジオキシ)-4-ノル-3,5-セココレスタンを、THF/H2O/AcOH混合物（2ml/2ml/5ml）に配置する。反応媒体を、周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルに浸し、NaHCO3の10％溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/ジエチルエーテル 99/1）により精製する。89mg（収率41％）の予測生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3)δ (ppm) 2.51 (td, 1H); 2.25 (ddd, 1H); 1.05 (s, 3H); 0.91 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.72 (s, 3H)。
例1h：4-ノル-3,5-セココレスト-6-エン-5-オン及び 7-ヒドロキシアミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシムの合成：
段階i：6-ブロモ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オンの調製：
5.2g（17.3mモル）の４−ノル−３，５−セココレスタン−３−オール−５−オン（WO2007/101925号）を、91mlのジオキサン及び10mlの水に溶解する。5.45g（30.6mモル）のN−ブロモスクシンイミドを添加し、そして反応媒体を50℃で10時間、次に30℃で一晩、撹拌する。溶液を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、そしてジクロロメタンにより３度、抽出する。有機相を組合し、NaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。
得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチルグラジエント 10/0〜9/1）により精製する。4.88g（収率78％）の予測生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.49-4.37 (m, 1H); 4.15-3.91 (m, 1H); 3.79-3.68 (m, 1H); 0.95 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.64 (s, 3H)
MS (ESI+): m/z = 451/453 [M-H2O+H]+。
段階ii：4-ノル-3,5-セココレスト-6-エン-3-オール-5-オンの調製：
4.88g（10.4mモル）の6-ブロモ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オンを、53mlの無水N, N−ジメチルホルムアミドに溶解し、次に、5.73gの臭化リチウム及び5.73gの炭酸リチウムを添加する。反応媒体を100℃で6.5時間、及び次に、30℃で一晩、撹拌する。冷却の後、混合物をジエチルエーテルに浸し、そして沈殿物を濾過する。濾液を0.1HClの溶液により２度、及び水により２度、洗浄する。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチルグラジエント10/0〜8/2）により精製し、1.5g（収率37％）の予測生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3)δ (ppm) 6.81 (dd, 1H); 5.92 (dd, 1H); 3.68-3.42 (m, 2H); 1.00 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 0.87 (dd, 6H); 0.76 (s, 3H)。
例1i−3,4-ジノル-2,5-セココレスタン-2-オール-5-オンの合成：
段階i：メチル 3,4-ジノル5-メトキシ-2,5-セココレスト-5-エン-2-オエートの調製：
500mg（1.28mモル）の３，４−ジノル−５−オキソ−２，５−セココレスタン−２−オイック酸*及び12mgのAPTSを、7mlのメタノールに配置する。次に、反応媒体を、還流下で２時間、加熱し、次に、423μlのトリメチルオルトホルマートを添加する。加熱を2.5時間、続け、そして423μlのトリメチルオルトホルマートを添加し、そしてその混合物を還流下で、さらに３時間、加熱する。冷却の後、粉末化された炭酸カリウムを混合物に添加し、次にそれを真空下で濃縮する。残渣を水に取り、そして酢酸エチルにより２度、抽出する。
有機相を組合し、NaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル100％、次に石油エーテル/酢酸エチル95/5）により精製し、331mg（収率62％）の予測生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 3.58 (s, 3H); 3.45 (s, 3H); 2.74 (d, 1H); 2.31 (d, 1H); 1.06 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 0.85 (dd, 6H); 0.66 (s, 3H)
MS (ESI+): m/z = 405 [M-CH2+H]+。
*３，４−ジノル−５−オキソ−２，５−セココレスタン−２−オイック酸は、次の文献に記載されている：
-Arencibia, M. T. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1991), 12, 3349-60
-Conca, R. J. et al. J. Org. Chem, (1953), 18, 1104-111。
段階ii：3,4-ジノル-5-メトキシ-2,5-セココレスト-5-エン-2-オールの調製：
THF中、LiAlH4の1N溶液1.95ml（1.95mモル）を、アルゴン下でフラスコ中に導入する。4mlの無水THF中、327mg（0.781mモル）のメチル 3,4-ジノル-5-メトキシ-2,5-セココレスト-5-エン-2-オエートの溶液を、LiAlH4の溶液に0℃で滴下する。反応媒体を0℃で30分間、撹拌し、そして次に、Na2SO4の飽和溶液の添加により、0℃でゆっくり加水分解する。次に、混合物を酢酸エチルにより３度、抽出し、有機相を組合し、NaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。310mgの予測生成物を得、そしてそのまま、次の段階に使用する。
MS (ESI+): m/z = 359 [M-OCH3]+。
段階iii：3,4-ジノル-2,5-セココレスタン-2-オール-5-オンの調製：
305mg（0.78mm）の3,4-ジノル-5-メトキシ-2,5-セココレスト-5-エン-2-オールを、THF/H2O/AcOH混合物（2ml/2ml/6ml）に配置する。反応媒体を、周囲温度で一晩、撹拌し、酢酸エチルに浸して、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。有機相を組合し、NaHCO3の10％溶液により、次に水中、NaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル95/5）により精製する。245mg（収率83％）の予測生成物を、無色の油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.01-3.78 (m, 2H); 1.02 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.68 (s, 3H)
MS (ESI+): m/z = 359 [M-H2O+H]+。
例２−式（I）の化合物の合成：
一般方法A：
ピリジン中、１当量のケトン及び６当量のヒドロキシルアミン塩酸塩（約10〜20ml/mモル）を、フラスコ中に導入する。その溶液を周囲温度で一晩、撹拌し、次に反応媒体を真空下で濃縮する。得られる残渣を水に取り、そしてジクロロメタン又は酢酸エチルにより抽出し；有機相を分離し、水により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。必要なら、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
・化合物１：3,3-ジフルオロ-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム：
3，3−ジフルオロ−4，5−セココレスタン−5−オンのオキシムを、方法Aに従って、87％の収率で3,3-ジフルオロ-4,5-セココレスタン-5-オン（例1a−段階iiからの生成物）から得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 2.56 (td, 1H); 2.23 (dd, 1H); 1.09 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 0.85 (dd, 6H); 0.71 (s, 3H)。
19F-NMR (CDCl3): δ (ppm, 修正されていない) -86.14 (q)
MS (ESI+): m/z = 405 [M-H2O+H]+, 447 [M+Na]+。
・化合物２：4-ノル-3,5-セココレスタン-3,25-ジオール-5-オンオキシム：
4-ノル-3,5-セココレスタン-3,25-ジオール-5-オンのオキシムを、方法Aに従って、63％の収率で4-ノル-3,5-セココレスタン-3,25-ジオール-5-オン（例1b−段階iiからの生成物）から得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 3.76-3.52 (m, 2H); 2.43-3.27 (dd, 1H); 1.21 (s, 6H); 1.07 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 0.70 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 422 [M+H]+。
・化合物３：4-ノル-3,5-セコ-3-(トリフルオロメチル)コレスタン-3-オール-5-オンオキシム：
4-ノル-3,5-セコ-3-(トリフルオロメチル)コレスタン-3-オール-5-オンのオキシムを、方法Aに従って、91％の収率で4-ノル-3,5-セコ-3-(トリフルオロメチル)コレスタン-3-オール-5-オン（例1c−段階iiからの生成物）から得る。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.05-3.80 (m, 1H); 3.36 (dd, 1H); 1.10 (s, 3H); 0.91 (d, 3H); 0.87 (dd, 6H); 0.70 (s, 3H)。
19F-NMR (CDCl3):δ(ppm) -79.59 (d); -80.96 (d)。
MS (ESI+): m/z = 474 [M+H]+。
・化合物４：3-[(N-(+)-ビオチノイル-N-メチル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム：
3-[(N-(+)-ビオチノイル-N-メチル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンのオキシムを、方法Aに従って、25％の収率で3-[(N-(+)-ビオチノイル-N-メチル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オン（例1d−段階iiからの生成物）から得る。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 4.60-4.47 (m, 1H); 4.40-4.28 (m, 1H); 3.49-3.25 (m, 2H); 3.23-3.10 (m, 1H); 2.90 (s, 3H); 2.73 (d, 1H); 2.51-2.21 (m, 2H); 1.06 (s, 3H); 0.91 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.70 (s, 3H)
MS (ESI+): m/z = 645 [M+H]+。
・化合物５：3-[メチル-(7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム：
3-[メチル-(7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンのオキシムを、方法Aに従って、87％の収率で3-[メチル-(7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オン（例1e−段階iiからの生成物）から得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.37 (d, 1H); 6.09 (d, 1H); 4.09-3.79 (m, 2H); 3.65-3.39 (m, 3H); 3.31 (dd, 1H); 1.09 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 0.85 (dd, 6H); 0.70 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z = 582 [M+H]+。
・化合物６：25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オンオキシム：
25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オンのオキシムを、方法Aに従って、34％の収率で25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オン（例1f−段階viからの生成物）から得る。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 3.75-3.53 (m, 2H); 3.36 (dd, 1H); 1.33 (d, 6H); 1.07 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 0.70 (s, 3H)
MS (ESI+): m/z = 424 [M+H]+。
・化合物７：4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム：
4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンのオキシムを、方法Aに従って、20％の収率で4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オン（例1g−段階iiiからの生成物）から得る。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 3.40-3.26 (m, 1H); 2.00 (d, 1H); 1.04 (s, 3H); 0.91 (d, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.69 (s, 3H)
MS (ESI+): m/z = 390 [M +H]+。
・化合物８：4-ノル-3,5-セココレスト-6-エン-3-オール-5-オンオキシム、及び
・化合物９：7-ヒドロキシアミノ-4-ノル-3,5-セココレスト-6-イエアル-3-オール-5-オンオキシム；
195mg（0.502mモル）の４−ノル−３，５−セココレスト−６−エン−３−オール−５−オン（例1h−段階iiからの生成物）及び200mgのヒドロキシルアミン塩酸塩を、2mlのピリジンに添加する。その溶液を周囲温度で一晩、撹拌し、そして200mgのヒドロキシルアミン塩酸塩及び2mlのピリジンを添加する。反応媒体を周囲温度で一晩、再び撹拌し、次にそれを真空下で濃縮する。
残渣を水に取り、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。有機相を組合し、NaClの飽和溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。
65mgの4-ノル-3,5-セココレスト-6-エン-3-オール-5-オンオキシム（化合物８）を得るために、得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン100％、次にジクロロメタン/酢酸エチル8/2）により精製する。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 6.79 (dd, 1H); 6.22 (d, 1H); 3.67-3.52 (m, 2H); 1.03 (s, 3H); 0.93 (d, 3H); 0.88 (dd, 6H); 0.75 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 404 [M+H]+。
溶出を、71mgの7-ヒドロキシアミノ-4-ノル-3,5-セココレスト-6-イエアル-3-オール-5-オンオキシム（化合物９）を得るために、ジクロロメタン/メタノール95/5溶離剤により実施する。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.82 (dd, 1H); 3.74-3.50 (m, 2H); 3.28-3.19 (m, 1H); 1.10 (s, 3H); 0.87 (dd, 6H); 0.70 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 437 [M+H]+。
・化合物10：3,4-ジノル-2,5-セココレスタン-2-オール-5-オンオキシムの調製：
3,4-ジノル-2,5-セココレスタン-2-オール-5-オンのオキシムを、方法Aに従って、81％の収率で3,4-ジノル-2,5-セココレスタン-2-オール-5-オン（例1i−段階iiiからの生成物）から得る。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 3.85-3.54 (m, 2H); 3.37 (dd, 1H); 1.09 (s, 3H); 0.86 (dd, 6H); 0.68 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 392 [M+H]+。
・化合物11：4-ノル-3,5-セココレスト-24-エン-3-オール-5-オンオキシムの調製：
4-ノル-3,5-セココレスト-24-エン-3-オール-5-オンのオキシムを、方法Aに従って、74％の収率で4-ノル-3,5-セココレスト-24-エン-3-オール-5-オンから得る。4-ノル-3,5-セココレスト-24-エン-3-オール-5-オンの調製は、国際出願WO2008/056059号に記載される。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 5.09 (t, 1H); 3.77-3.55 (m, 2H); 3.36 (dd, 1H); 1.68 (s, 3H); 1.60 (s, 3H); 1.08 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 0.70 (s, 3H)。
MS (ESI+): m/z = 404 [M+H]+。
・化合物12：24β-エチル-4-ノル-3,5-セココレスト-22-エン-3-オール-5-オンオキシムの調製：
24β-エチル-4-ノル-3,5-セココレスト-22-エン-3-オール-5-オンのオキシムを、方法Aに従って、88％の収率で4-ノル-3,5-セココレスト-24-エン-3-オール-5-オンから得る。24β-エチル-4-ノル-3,5-セココレスト-22-エン-3-オール-5-オンの調製は、国際出願WO2008/056059号に記載される。
MS (ESI+): m/z = 432 [M+H]+。
薬理学的調査：
化合物を、次のプロトコールに従って試験した：
運動ニューロンの生存性に対する式（I）の化合物の効果：
式（I）の化合物の神経保護作用を示すために、出願人は、ラットにおける運動ニューロンの栄養欠乏のインビトロモデルに対するそれらの活性を調べた。脊髄の運動ニューロンの培養に関して、出願人の特許出願WO 0142784号に言及されていることは有用であり得る。
E14ラット胚の脊髄を解剖し、そして腹部部分を、トリプシン処理の後、粉砕により分離する。
運動ニューロンを、既知方法（Camu et al., 1993, Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning. In "Immunoselection Strategies for Neural cell culture", Neuroprotocols: A companion to Methods in Neurosciences 2, 191-199; Henderson et al., 1993, Neutrophins promote motoneuron survival and are present in embryonic limb bud. Nature 363 (6426):266-70）により、他の脊髄細胞から分離する。
細胞を、密度勾配に基づいて遠心分離する。運動ニューロンを、大きな細胞（最も密な）の画分において富化する。この画分の細胞を、抗−p75抗体、すなわち運動ニューロン上に存在する表面抗原と共にインキュベートする。
磁気ビーズにカップリングされる第２抗体を添加し、そしてその細胞の混合物を、磁気下でカラムに通す（Arce et al., 1999 Cardiotrophin-1 requires LIFRbeta to promote survival of mouse motoneurons purified by a novel technique. J. Neurosci Res 55(1): 119-26）。運動ニューロンのみが保持される：それらの純度は90％程度である。
運動ニューロンを、Raoul et al., 1999, Programmed cell death of embryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor. J Cell Biol 147(5):1049-62に従って補充された神経細胞基礎培地（GTBCO）におけるポリオルニチン−ラミニン基質上に、培養ウェルにおいて低密度で接種する。
アメリカの会社PEPROTECH, Inc. 及びSigma-Aldrichにより市販される、負の対照（栄養因子の不在）及び正の対照（1ng/mlでのBDNF（脳由来の神経栄養因子）、1ng/mlでのGDNF（グリア−由来の神経栄養因子）、及び10ng/mlでのCNIF（繊毛神経栄養因子）の存在）が、個々のシリーズに包含される。
試験化合物を、接種の60分後、添加し、そして培養を、5％CO2下で３日間、37℃で維持する。
運動ニューロンは、神経栄養因子の不在下で死亡する自発的傾向を有する（Pettmann and Henderson, 1998, Neuronal cell death. Neuron 20(4):633-47）。３日後、生存性を、生存細胞において蛍光を放すようになるセルセインの存在下で細胞のインキュベーションの後、蛍光の測定により評価する。
5％CO2及び飽和湿度下で、37℃での３日間の培養の後、50％までの接種された運動ニューロンが神経栄養因子により補充された培地において最初、生存し、そして15％以下の運動ニューロンが神経栄養因子の追加なしで培養培地において生存する。
試験化合物の神経保護活性を、神経栄養因子が添加されている培地における運動ニューロンの存在性に比較して、それらが神経細胞基礎培地（GIBCO）に添加される場合、運動ニューロンの死を妨げるそれらの能力により評価した。
本発明の式（I）の化合物は、神経細胞基礎培地において運動ニューロンの良好な生存比率を付与することができる濃度で神経保護活性を示した。
この生存比率は、神経栄養因子により誘発された生存性に比較して、試験化合物による処理の後、生存細胞の数により表される。従って、この比率は、神経栄養因子により誘発された生存性に比較して、試験された化合物に基づく％生存率を表すことができる。この比率が0よりも高い場合、化合物は運動ニューロンの生存性に対する正の効果を有する。
得られる結果は次の通りである：
Figure 2012513972
脊髄運動ニューロンに対するそれらの栄養効果に基づいて、本発明の式（I）の化合物は、特に筋萎縮症の処理において、特に筋萎縮性側索硬化症又は幼児性脊髄筋萎縮症の処理において、及び脊髄損傷の処理において、薬剤として実質的に有用であることが示されている。

Claims (26)

  1. 下記式（I）
    Figure 2012513972
     ［式中、
    R1は、水素原子、又は-CH3、-CH2-CN、-CH2-ORa、-CH2-SRa、 -CH2-SeRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、 -C(O)NRaRb基を表し、ここで
    （i）Ra 及び Rbは、同時に又はお互い独立して、水素原子、又はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基から選択され、又は
    （ii）Ra 及び Rbは、それらが結合される窒素と一緒に、非芳香族C3-C6複素環を形成することができ、そして前記複素環は１又は複数の二重結合、及び/又は１又は複数の酸素、硫黄又は窒素原子を有することができ、
    R2は、水素原子、又はC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル基、又はハロゲン原子又は下記式（A）：
    Rc-Q-(CH2)n- (A)
    に対応する基であり、ここで
    （i）nは、１〜８の値のいずれか１つを取ることができる整数を表し；そして
    （ii）Qは、酸素原子又は-NRa基（ここで、Raは前に定義された通りである）を表し、そしてRcは、水素原子、又はC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール基、複素環、C1-C6アルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-、特に下記式（C）又は（D）：
    Figure 2012513972
     の１つにより表される基を表し、又は
    （iii）Qは、-O-C(O)-基又は-NRa-C(O)-基（ここで、Raは前に定義される通りである）を表し、そしてRcは水素原子、又はC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール基、複素環を表し、
    R3は、水素原子、又はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール基、複素環、又はハロゲン原子、あるいは-CN、-CF3、-NO2、-ORa、-SRa、 -SO2Ra、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-CONRaRb基（Ra及びRbは前に定義された通りである）を表し；
    R4は、水素原子又はC1-C6アルキル基を表し、あるいはR3及びR4は、それらが結合される炭素原子と共に、（C3-C6）−シクロアルキル基を形成し；
    R5は、水素原子又はC1-C6アルキル基、好ましくは水素原子又はヒドロキシアミノ（-NH2-OH）基を表し；又は
    R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される炭素原子間で追加の炭素−炭素結合、又はC3-C6シクロアルキル基を形成し；
    R6は、水素原子、又はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール基、又は-CN、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、 -OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb基（Ra及びRbは前に定義された通りである）、又はヒドロキシアミノ（-NH2-OH）基を表し；
    R7は、C4-C12アルキル基、C4-C12アルケニル基、又はC4-C12アルキニル基、特に
    Figure 2012513972
     から選択された基を表す］で表される化合物、及び
    -そのSYN、ANTI異性体（存在する場合）、
    -その光学異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）（存在する場合）、
    -医薬的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩、
    -その水和物及び溶媒化合物、
    -そのプロドラッグ、
    但し、次の化合物を除く：
    -4-ノル-3，5-セココレスタン-5-オンオキシム-3-N, N-ジメチルグリシンのエステル；
    -4-ノル-3，5-セココレスタン-5-オンオキシム-3-N, N-ジメチルグリシンのエステル塩酸塩；
    - 4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オンオキシム ;
    - 4-ノル-3,5-セココレスタン-3,5-ジオンジオキシム ;
    - 4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム-3-(4-メチル-1-ピペラジン)-プロパン酸エステル;
    - 3-アミノメチル-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
    - 4,5-セココレスタン-3-オール-5-オンオキシム ;
    - 3-メチル-4,5-セココレスタン-3-オール-5-オンオキシム ;
    - 3-N-メチルカルボキサミド-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
    - 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オイック酸;
    - 3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
    - メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート;
    - メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート;
    - 4,5-セココレスタン-3,5-ジオンジオキシム ;
    - 4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム ;
    - 24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム ;
    - 3-(O-メチルオキシム)-4,5-セココレスタン-3,5-ジオン 5-オキシム ;
    - 4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
    - 4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム ;
    - メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート;
    - 5-ヒドロキシイミノ 4,5-セココレスタン-4-オイック酸;
    - 3-オキソ-4, 5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
    - 3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム ;
    - 4,5-セココレスタン-4-オール-5-オンオキシム ;
    - 3-ヒドロキシメチル-4,5-セココレスタン-4-オール-5-オンオキシム；
    - 24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸。
  2. R1がCH3又は-CH2-OH基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. R1がCH3基であることを特徴とする請求項２記載の化合物。
  4. R2がC1-C8アルキル基であることを特徴とする請求項１又は３のいずれか１項記載の化合物。
  5. R2がC1-C4アルキル基であることを特徴とする請求項４記載の化合物。
  6. R2が、プロピル基、CH2-CH2-C(OH)-CF3 又は-CH2-CH2-OHであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  7. R5が水素原子を表すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. R3, R4, R5 及びR6が水素原子であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. R4及びR5が、一緒になって、R4及びR5が結合される炭素原子間に追加の炭素−炭素結合、又はC3-C6シクロアルキル基を形成することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. R4及びR5が、一緒になって、それらが結合される炭素原子間に追加の炭素−炭素結合を形成する場合、R3基はハロゲン原子を表すことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. R3がハロゲン原子である場合、R3は弗素原子であることを特徴とする請求項10記載の化合物。
  12. R2が、下記式（A）：
    Rc -Q-(CH2)n- (A)
    ［式中、
    n=3
    Qは-NCH3基を表し、そして
    Rcは、下記式（C）：
    Figure 2012513972
     により表される基を表す］で表される基であることを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物。
  13. R2が、下記式（A）：
    Rc -Q-(CH2)n- (A)
    ［式中、
    n=3
    Qは-NCH3基を表し、そして
    Rcは、下記式（D）：
    Figure 2012513972
     により表される基を表す］で表される基であることを特徴とする請求項１〜12のいずれか１項記載の化合物。
  14. R7が、下記：
    Figure 2012513972
     から選択された基であることを特徴とする請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物。
  15. 4-ノル-3,5-セコ-3-(トリフルオロメチル)コレスタン-3-オール-5-オンオキシム;
    3-[(N-(+)-ビオチノイル-N-メチル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム;
    3-[メチル(7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-4-イル)アミノ]-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム;
    25-フルオロ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オール-5-オンオキシム;
    4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム;
    3,4-ジノル-2,5-セココレスタン-2-オール-5-オンオキシム;
    4-ノル-3,5-セココレスト-24-エン-3-オール-5-オンオキシム;
    24β-エチル-4-ノル-3,5-セココレスト-22-エン-3-オール-5-オンオキシムであることを特徴とする請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物。
  16. 薬剤として、
    3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
    4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
    4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
    3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
    24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
    を含む請求項１〜15のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  17. 細胞保護薬剤の調製のためへの、
    3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
    4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
    4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
    3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
    24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
    を含む請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物の使用。
  18. 心臓保護及び/又は神経保護及び/又は肝臓保護薬剤の調製のためへの請求項17記載の使用。
  19. 壊死及び/又は病理学的アポトーシス及び/又はネクロトーシスの処理又は予防のために意図された薬剤の調製のためへの、
    3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
    4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
    4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
    3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
    24-N,N-ジエチルカルバモイル3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
    を含む請求項１〜18のいずれか１項記載の化合物の使用。
  20. 細胞、特に心臓細胞及び/又はニューロン（後者は、天然か又は偶然である）の変性又は死亡に関連する病理学又は外傷の処理のために意図された薬剤の調製のためへの、
    3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
    4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
    4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
    3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
    24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
    を含む請求項１〜19のいずれか１項記載の化合物の使用。
  21. 下記障害、例えば：
    ・骨, 関節, 結合組織及び軟骨の疾患;
    ・筋疾患、例えば筋ジストロフィー症;
    ・皮膚病;
    ・心臓血管病;
    ・循環器疾患;
    ・血液学的及び血管疾患;
    ・肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患;
    ・胃腸管疾患;
    ・肝臓疾患;
    ・膵臓疾患;
    ・代謝疾患;
    ・腎臓疾患;
    ・ウイルス及び細菌性感染;
    ・重度の中毒;
    ・後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連する変性疾患;
    ・エージングに関連している疾患;
    ・炎症性疾患;
    ・自己免疫疾患;
    ・歯の疾患;
    ・眼の疾患又は障害;
    ・聴覚管の障害;
    ・ミトコンドリア病;
    ・神経学的及び神経変性疾病；
    の処理のために意図された薬剤の調製のためへの、
    3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
    4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
    4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
    3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
    24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
    を含む請求項１〜20のいずれか１項記載の化合物、又はそのエステル及び/又は医薬的に許容できる酸とのその付加塩の１つの使用。
  22. 神経変性疾患の処理のために意図された薬剤の調製のためへの、
    3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
    4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
    4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
    3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
    24-N,N-ジエチルカルバモイル3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
    を含む請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物の使用。
  23. 前記神経保護薬剤が、ハンチントン病、遺伝性又は、散発性慢性的神経変性疾患、エージングに関連するニューロン性外傷、遺伝性又は外傷-誘発された末梢ニューロパシー、 Charcot-Marie-歯疾患、抗癌処理により誘発された糖尿病性ニューロパシー又は神経障害、癲癇、慢性的な脱髄性、及び神経変性疾患、特に多発性硬化症及びロイコジストロフィー、 脳、抹消神経又は脊髄の損傷、脳又は脊髄の虚血、視覚ニューロンの遺伝性、外傷性、又はエージングに関連する変性、又は視神経の変性、聴力の知覚ニューロンの遺伝性、外傷性又はエージングに関連する変性、脳葉萎縮及び血管性痴呆、運動ニューロンの変性に関連する疾患及び外傷、脊髄筋萎縮、特に幼児性脊髄筋萎縮、多発性硬化症、筋萎縮性側部硬化症、及び脊髄又は抹消運動神経の損傷から選択された神経変性疾患の処理のために意図されることを特徴とする請求項21又は22記載の使用。
  24. 神経保護薬剤が、脊髄筋肉萎縮症、特に幼児期筋萎縮性側策硬化症の処理のために意図されることを特徴とする請求項21又は22のいずれか１項記載の使用。
  25. トレーサー又はラベルとしての請求項14又は15のいずれか１項記載の化合物の使用。
  26. 3,4-ノル-2,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セコスチグマスタン-3-オエート、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4-ノル-3,5-セココレスタン-3-オエート、
    4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    24-メチル-A-ノル-1,5-セココレスト-22-エン-5-オンオキシム、
    4-メチリジン-4,5-セココレスタン-5-オンオキシム、
    4-メチル-4,5-セココレスタン-3-イン-5-オンオキシム、
    メチル 5-ヒドロキシイミノ-4,5-セココレスタン-4-オエート、
    3-アセチルオキシ-4-ノル-3,5-セココレスタン-5-オンオキシム、及び/又は
    24-N,N-ジエチルカルバモイル-3,5-セコ-4-ノルコラン-5-ヒドロキシイミノ-3-オイック酸、
    を含む請求項１〜16のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として、及び医薬的に許容できる賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
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