WO2010076418A1 - Nouveaux dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procédé de préparation - Google Patents

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Abdesslame Nazih
Corinne Chaimbault
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    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Definitions

  • New oxime derivatives of 3,5-seco-4-nor-cholestane, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation New oxime derivatives of 3,5-seco-4-nor-cholestane, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
  • the present invention relates to novel chemical compounds, particularly oxime derivatives of 3,5-seco-4-nor-cholestane, their application as medicaments, especially as cytoprotective drugs, particularly as neuroprotective, cardioprotective and / or hepatoprotective drugs. .
  • the said medicaments are particularly suitable for pathologies and traumas related to degeneration or cell death, particularly those of motor neurons and / or cardiomyocytes and / or hepatocytes.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds, and to a process for their preparation.
  • Cell degenerative processes are characterized by cell dysfunction often resulting in unwanted cellular activities and cell death.
  • Cells have developed coping mechanisms, in response to stress, that prolong their lifespan or delay or prevent cell death (cytoprotective mechanisms).
  • cytoprotective mechanisms are sometimes insufficient, inadequate, or induced too late to be effective and the cells die. It may be interesting to have new drugs, cytoprotective, which would promote cytoprotection.
  • necrosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis .
  • Necrosis is an "accidental" cell death that occurs during tissue damage. It is the plasma membrane of the cell that is the most affected, causing a change in the homeostasis of the cell. The cells will gorge with water to the point that it will cause the lysis of their plasma membrane. This cell lysis leads to the release into the surrounding environment of the cytoplasmic content. Necrosis is at the origin of the inflammatory process. Necrosis can affect a set of cells or tissue while other neighborhood parts remain alive. The resulting transformation is a mortification of cells or tissues.
  • necrosis is defined by morphological changes occurring when a cell reaches the end of life following events such as major trauma such as a stop or a decrease in blood flow in an organ, hyperthermia (significant rise in temperature), intoxication by a chemical, physical shock, etc.
  • major trauma such as a stop or a decrease in blood flow in an organ
  • hyperthermia significant rise in temperature
  • intoxication by a chemical, physical shock etc.
  • necroses is that of the myocardium during infarction (circulatory failure of the cardiac muscle) due to obliteration (obstruction) of a coronary artery.
  • Apoptosis is an integral part of the normal physiology of an organism. It is a physiological form of highly regulated cell death and is necessary for the survival of multicellular organisms. Apoptosis is a process that plays a vital role during embryogenesis.
  • Apoptotic or apoptotic cells will isolate themselves from other cells.
  • Apoptosis usually involves individual cells in a tissue and does not cause inflammation.
  • One of the characteristic morphological points of apoptosis is the important condensation of both the nucleus and the cytoplasm, which induces a significant decrease in cell volume. The nucleus then breaks up, each fragment is surrounded by a double envelope. Apoptotic bodies
  • cytoplasmic and nuclear elements are then released and will be absorbed by phagocytosis by neighboring cells.
  • Apoptosis can be induced in different ways.
  • a radiation, the presence of a chemical compound or a hormone are stimuli capable of inducing a cascade of apoptotic events in the cell.
  • Intracellular signals such as incomplete mitosis or DNA damage can also induce apoptosis.
  • Apoptosis also occurs after the action of a genotoxic or during a disease. Some pathologies are characterized by abnormal apoptosis, leading to the loss of certain cell populations, such as hepatotoxicity, retinopathies, cardiotoxicity. We therefore distinguish between physiological apoptosis and pathological apoptosis.
  • the invention is advantageously directed to pathological apoptosis.
  • necroptotic dying cell has characteristics similar to those of a necrotic dying cell, but the biochemical steps of this mechanism are more similar to those of apoptosis. This mechanism of cell death occurs for example in ischemia.
  • Cellular degenerative processes can result, among other things, from pathological situations grouped under the term degenerative diseases or conditions, trauma, or exposure to various factors.
  • These traumas and factors may include, for example, exposure to radiation (UV, gamma), hypoxia or oxygen deprivation, nutrient deprivation, deprivation of growth factors, poisons, cellular toxins, waste, environmental toxins, free radicals, reactive oxygen.
  • osteoporosis diseases of bones, joints, connective tissue and cartilage
  • osteomyelitis arthritis including, for example, rheoarthritis, rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis, avascular necrosis, fibrodysplasia ossificans progressive, rickets, Cushing's syndrome
  • rheoarthritis rheumatoid arthritis
  • psoriatic arthritis avascular necrosis
  • fibrodysplasia ossificans progressive rickets
  • Cushing's syndrome Cushing's syndrome
  • muscular diseases such as muscular dystrophy, such as Duchenne muscular dystrophy, myotonic dystrophies, myopathies and myasthenias;
  • skin diseases such as dermatitis, eczema, psoriasis, aging, or alterations in healing;
  • cardiovascular diseases such as cardiac and / or vascular ischemia, myocardial infarction, ischemic heart disease, chronic or acute heart failure, cardiac dysrhythmias, atrial fibrillation, ventricular fibrillation, paroxysmal tachycardia, heart failure, hypertrophic cardiomyopathy, anoxia, hypoxia, side effects due to therapies with anticancer agents, cardiac lesions associated with reperfusion following accidental or induced ischemia (surgical procedure); "circulatory diseases such as atherosclerosis, arterial sclerosis, peripheral vascular disease, stroke, aneurysms;
  • B haematological and vascular diseases such as: anemia, vascular amyloidosis, haemorrhage, sickle cell anemia, red cell fragmentation syndrome, neutropenia, leukopenia, aplastic anemia, pancytopenia, thrombocytopenia, hemophilia; • lung diseases including pneumonia, asthma; chronic obstructive lung diseases such as chronic bronchitis and emphysema;
  • liver diseases such as hepatitis especially hepatitis of viral origin or causative agent of other infectious agents, alcoholic hepatitis, autoimmune hepatitis, fulminant hepatitis, certain inherited metabolic disorders, Wilson's disease , cirrhosis, alcoholic liver disease (ALD), liver disease due to toxins or drugs; steatosis as for example:
  • Non-alcoholic fatty liver disease or accompanying exogenous intoxication with alcohol, drugs, viral or toxic hepatitis, complications of surgical procedures, metabolic diseases (such as diabetes, glucose intolerance syndrome , obesity, hyperlipidemia, hypothalamic-pituitary axis dysfunction, abetalipoproteinemia, galactosemias, glycogen diseases, Wilson's disease, Weber-Christian disease, Refsum's syndrome, carnitine deficiency),
  • metabolic diseases such as diabetes, glucose intolerance syndrome , obesity, hyperlipidemia, hypothalamic-pituitary axis dysfunction, abetalipoproteinemia, galactosemias, glycogen diseases, Wilson's disease, Weber-Christian disease, Refsum's syndrome, carnitine deficiency
  • the compounds could have a preventive action on the development of liver fibrosis and the prevention of the occurrence of cirrhosis.
  • pancreas diseases of the pancreas such as acute or chronic pancreatitis
  • metabolic diseases such as diabetes mellitus and tasteless, thyroiditis
  • Kidney diseases such as, for example, acute renal disorders or glomerulonephritis
  • disorders associated with aging such as accelerated aging syndrome; > inflammatory diseases, such as Crohn's disease, rheumatoid arthritis;
  • autoimmune diseases such as lupus erythematosus
  • dental disorders such as those leading to tissue damage such as periodontitis
  • Ophthalmic diseases or disorders including diabetic retinopathies, glaucoma, macular degeneration, retinal degeneration, retinitis pigmentosa, retinal holes or tears, retinal detachment, retinal ischemia, acute retinopathies associated with trauma, inflammatory degeneration, post-surgical complications, drug retinopathies, cataracts;
  • B mitochondrial diseases mitochondrial diseases (mitochondrial pathologies), such as Friedrich ataxia, congenital muscular dystrophy with structural mitochondrial abnormality, certain myopathies (MELAS syndrome, MERFF syndrome, Pearson syndrome), MIDD syndrome (diabetes mitochondria and deafness), Wolfram syndrome, dystonia.
  • mitochondrial diseases such as Friedrich ataxia, congenital muscular dystrophy with structural mitochondrial abnormality, certain myopathies (MELAS syndrome, MERFF syndrome, Pearson syndrome), MIDD syndrome (diabetes mitochondria and deafness), Wolfram syndrome, dystonia.
  • neurodegenerative processes are characterized by the dysfunction and death of neurons resulting in the loss of neurological functions mediated by the brain (central nervous system, CNS) 1 the spinal cord and the peripheral nervous system (PNS). They can result, among others, pathological situations grouped under the term of diseases or neurodegenerative affections, of traumatism, or of exposure to toxins.
  • CNS central nervous system
  • PNS peripheral nervous system
  • chronic neurodegenerative diseases especially chronic demyelinating, hereditary or sporadic diseases, advantageously Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinal amyotrophies, particularly infantile, Creutzfeldt's disease.
  • Jakob multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, leukodystrophies including adrenoleukodystrophy, epilepsy, dementia, schizophrenia, and neurological syndromes associated with AIDS;
  • hereditary or lesional peripheral neuropathies such as Fabry, Charcot-Marie-Tooth, Krabbe diseases, leukodystrophies, diabetic neuropathies and those induced by anti-cancer treatments;
  • the degeneration hereditary, lesion-related or aging-related sensory neurons of vision, such as macular degeneration, retinitis pigmentosa, or degeneration of the optic nerve induced by glaucoma;
  • Alzheimer's disease is the most common dementia. It shows atrophy of the brain, a predominant neuronal loss in the Ammon's horn and it also affects cholinergic neurons.
  • Other pathologies such as lobar atrophy (Pick's disease, Creutzfeld-Jakob disease), Lewy body dementia, vascular dementia, Parkinson's disease, are associated with significant neuronal death causing symptoms. of these dementias.
  • a therapeutic approach to protect neurons from death is the supply of neurotrophic proteins.
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • CNFF ciliary neurotrophic factor
  • NGF nerve growth factor
  • GDNF glia-derived neurotrophic factor
  • neurotrophic molecules for the treatment of neuronal degeneration has three objectives:
  • motor neurons are neurons especially present in the spinal cord and the brainstem. Their degeneration or death can lead to a progressive weakness of the limb muscles, then to atrophy and possibly to spasticity (ie permanent contraction) of the muscle.
  • amyotrophic lateral sclerosis also known as Charcot's disease or Lou Gehrig's disease
  • spinal amyotrophies particularly infantile ones.
  • Werdnig-Hoffmann disease also known as Werdnig-Hoffmann disease or Kugelberg-Welander disease.
  • ALS Amyotrophic Lateral Sclerosis
  • the compounds of the present invention in addition to being new, have very interesting pharmacological properties.
  • cytoprotective particularly neuroprotective and / or cardioprotective and / or hepatoprotective.
  • some of these new compounds may also have advantageous properties in relation to their pharmacological activity, such as their pharmacokinetics, bioavailability, solubility, stability, toxicity, absorption and / or metabolism. This makes them very useful for the preparation of a medicament, particularly for the preparation of a cytoprotective drug, very particularly neuroprotective and / or cardioprotective and / or hepatoprotective.
  • R 1 may represent a hydrogen atom or a group -CH 3 , -CH 2 -CN, -CH 2 -OR 3 , -CH 2 -SR 3 , -CH 2 -SeR 3 , -C (O) OR 3 , -OC (O) NR 3 R b , -C (O) NR 3 R "wherein
  • R a and R b may be chosen from a hydrogen atom or an alkyl group C 1 -C 6 cycloalkyl, C 3 - C 6 alkyl, aryl, heteroaryl or
  • R a and R b taken together with the nitrogen to which they are attached may form a non-aromatic C 3 -C 6 heterocyl, said heterocycle possibly having one or more double bonds and / or one or more atoms ( s) oxygen, sulfur or nitrogen;
  • R 2 may represent a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 -C 8, or a halogen atom or a group of the formula (AT) :
  • n can represent an integer that can take any of the values from 1 to 8.
  • Q may represent an oxygen atom or a group -NR a in which R a is as defined above and R c may represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl, aryl, heteroaryl group , a heterocycle, C 1 -C 6 alkyl -C (O) -, aryl-C (O) -, heteroaryl-C (O) -, heterocycle-C (O) -, in particular a group represented by the one of the formulas (C) or (D)
  • Q may represent a group -O-C (O) - or a group -NR a -C (O) - in which R a is as defined above and R c may represent a hydrogen atom or a group -C 6 alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle,
  • R 3 may represent a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkyl, aryl, heterocycle, or a halogen atom or a group -CN, -CF 3 , -NO 2 , -OR a , -SR a , -SO 2 R a , -NR a R b , -OC (O) R a , -OC ( O) NR a R h , -C (O) OR 3 , -CONR a R b , R a and R b may be as defined above;
  • R 4 can represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, or R 3 and R 4 taken together with the carbon to which they are attached, can form a (C 3 -C 6 ) - cycloalkyl;
  • R 5 may represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, preferentially a hydrogen atom or a hydroxyamino (-NH 2 -OH) group or • R 4 and R 5 taken together can form an additional carbon-carbon bond between the carbon atoms to which they are attached, or a cycloalkyl group;
  • R 6 may represent a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 aryl, or a group - CN 1 - OR a , -SR a , -SO 2 R 3 , -NR a R b , -OC (O) R 3 , -OC (O) NR a R b , R a and R b may be as defined previously, or a hydroxyamino group (-NH 2 -OH);
  • R 7 may represent alkyl C 2 -C 4 alkenyl, C 4 -C 12 alkynyl group or a C 4 -C 2 in particular a group selected from
  • C x -C y alkyl refers to a linear or branched hydrocarbon radical containing from x to y carbon atoms.
  • the invention according to the listed cases covers linear or branched hydrocarbon radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-hexyl and the like.
  • C 1 -C 6 alkyl groups are preferred.
  • the alkyl groups may optionally be substituted with an aryl group as defined below, in which case arylalkyl groups are preferred. Examples of arylalkyl groups include benzyl and phenethyl.
  • the alkyl groups may be substituted one or more times with one of the substituents independently selected from a halogen atom or a group -CN, -CF 3 , -COOR a , -CONR a R b , -O-CONR a R b , -NR a R b , -OR a , -SR b , the groups R a and R b may be as described above.
  • C x -C y alkenyl refers to a linear or branched or cyclic hydrocarbon radical, comprising one or more double bonds, having from x to y carbon atoms.
  • the alkenyl groups may be substituted one or more times with one of the substituents independently selected from a halogen atom or a group -CN, -CF 3 , -COOR a , -C (O) NR a R, -O-C (O) NR 3 R ", -NR a R b , -OR a -SR b , the groups R a , R b may be as previously described;
  • C x -C y cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon radical having from x to y carbon atoms.
  • Cycloalkyl groups include, in particular, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl and cyclohexenyl substituents.
  • the cycloalkyl groups may be substituted one or more times with one of the substituents independently selected from a halogen atom or a group -CN, -CF 3 , -COOR a , -C (O) NR 3 R “, -OC (O) NR a R b , -NR 3 R “, -OR 3 , -SR 3 , the group R 3 , R b may be as previously described;
  • alkynyl, C x -C y refers to a hydrocarbon radical straight, branched, including at least one triple bond, having from x to y carbon atoms.
  • the alkynyl groups include, in particular, the ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 1-heptynyl, 2-heptynyl, 1-octynyl and 2-octynyl substituents.
  • the alkynyl groups may be substituted one or more times with one of the substituents chosen independently from a halogen atom or a group -CN, -CF 3 , -COOR 3 , -C (O) NR 3 R “, -O -C (O) NR 3 R “, -NR a R b , -OR 3 , -SR 3 , the groups R a , R b may be as described above; the term "C x -C y aryl" refers to an aromatic hydrocarbon radical having x to y carbon atoms.
  • aromatic hydrocarbon radicals having 6 carbon atoms are preferred.
  • the aryl groups include in particular the phenyl, naphthyl and bi-phenyl radicals.
  • the aryl groups may be substituted one or more times with one of the substituents chosen independently from a halogen atom or an alkyl group, -CN, -CF 3 , -N 3 , -NO 2 , -COOR 3 , -C (O) NR 3 R ", -OC (O) NR a R b , -NR 3 R", -OR a , -SR a , the groups R 3 , R b may be as previously described;
  • heterocycle C x -Cy refers to a mono- or polycyclic, saturated, unsaturated or aromatic, optionally substituted, which may contain from x to y carbon atoms and comprising one or more heteroatoms.
  • the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • heterocycle examples include furyl, thienyl, pyrrole, imidazole, isothiazole, thiazole, isoxazole, oxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, indazole, quinoline, isoquinoline, phthalazine, quinazoline, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiazolidine or phthalimide. benzimidazole.
  • the heterocyl groups can be substituted one or more times with one of the substituents chosen independently from a halogen atom or an alkyl group, -CN, -CF 3 , -N 3 , -NO 2 , -COOR a , -C (O) NR 3 R “ , -OC (O) NR a R b, -NR a R b, -0R a, -SR a, R a, R b being as previously described;> the term "halogen” refers to an atom preferably, chlorine, bromine, fluorine and iodine, the halogen being a fluorine atom;
  • treatment refers to preventive, curative and palliative treatment, as well as the management of patients (reduction of suffering, improvement of the duration of life, slowing of progression of the disease), etc.
  • the treatment may also be carried out in combination with other ingredients or treatments, such as in particular other active compounds for treating the pathologies or traumas specified in the present application;
  • cytoprotective refers to the ability of agents, for example chemical compounds, natural or not, to maintain cell interactions with each other or with other tissues, to protect cells against degenerative phenomena leading to a loss of cellular function or unwanted cellular activities, with or without cell death, and / or against cellular dysfunctions and / or against degenerative diseases or conditions leading to these cellular dysfunctions, said dysfunctions or said diseases or conditions leading or not leading to cell death;
  • neuroprotective or “cardioprotective” or “hepatoprotective” refer to the same properties of said agents but specifically for the cells of the nervous system (“neuroprotector”) or specifically for the cells of the cardiac system (“cardioprotective”), or specifically for the cells of the hepatic system (“hepatoprotective”). It is thus understood that a cytoprotective or neuroprotective or cardioprotective or hepatoprotective compound is a compound which has the previously described properties.
  • Particularly preferred compounds of formula (I) are those in which, individually or in combination: - the substituent R 1 can be chosen from a group -CH 3 and a group
  • the substituent R 1 may represent a group -CH 3 ;
  • the substituent R 2 may be chosen from a C 1 -C 8 alkyl group, optionally a C 1 -C 4 alkyl, -CH 2 -CH 2 -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CF 2 -CH 3, -CH 2 -CH 2 - CH (OH) -CF 3, CH 2 -CH (OH) -CF 3 and -CH 2 -CH 2 -OH.
  • the substituent R 2 can be chosen from a group -CH 2 -CH 2 -CH 3 and -CH 2 -CH 2 -OH;
  • the substituent R 3 can be chosen from a hydrogen atom, an alkyl group or a fluorine atom.
  • the substituent R 3 can be chosen from a hydrogen atom or a fluorine atom;
  • R 4 , R 5 and R 6 may be hydrogen atoms
  • the group R 3 represents a halogen atom, preferably a fluorine atom.
  • the preferred substituent R 2 may represent a group corresponding to the following formula (A):
  • Q can represent a group -NR a in which R a may represent a group CH 3 and
  • R - R c can represent the group corresponding to the formula (C)
  • Q can represent a group NR a , in which R a may represent a group CH 3 , and
  • R - R c may represent a group chosen from aryl, heteroaryl, heterocycle, in particular the group corresponding to the following formula (D):
  • the compounds for which R 4 together with R 5 form an additional CC bond between the carbon atoms on which R 4 and R 5 are attached are also preferred.
  • R 6 may represent an alkyl group, in particular a methyl or ethyl group, are also preferred compounds.
  • the substituent R 7 which is particularly preferred according to the invention is chosen from the following groups G 1, G 2 and G 5:
  • the preferred compounds according to the present invention are:
  • the addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be for example salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric acids, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic acids such as methane or ethanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzene or paratoluenesulphonic acids, or carboxylic acids.
  • Some preferred compounds of the present invention have one or more fluorine atoms.
  • fluorine atoms such as 3,3-difluoro-3-methyl-4,5-secocholestan-5-one oxime and 4-nor-3,5-seco-3- (trifluoromethyl) cholestan oxime -3-ol-5-one are particularly preferred.
  • the atom that can represent the general term "halogen” can also be a isotope, natural or synthetic, radioactive as for example for fluorine, fluorine-18 ( 18 F).
  • the radiolabeled compounds of formula (I), particularly those labeled with the 18 F isotope, can be very useful for medical imaging, in particular for Positron Emission Tomography (PET) which is an in vivo imaging technique developed for the diagnosis of diseases, for example in the field of oncology, neurology and cardiology.
  • PET Positron Emission Tomography
  • bromine-75 75 Br
  • iodine-124 124 I
  • halogen may also cover, according to the present text, isotopes, natural or synthetic, non-radioactive, such as, for example, a non-radioactive isotope fluor-19 ( 19 F), useful for biomedical research, and in particular for cognitive neuroscience and neuroscience. particularly for Magnetic Resonance Imaging (MRI) technique.
  • isotopes natural or synthetic, non-radioactive, such as, for example, a non-radioactive isotope fluor-19 ( 19 F), useful for biomedical research, and in particular for cognitive neuroscience and neuroscience. particularly for Magnetic Resonance Imaging (MRI) technique.
  • 19 F non-radioactive isotope fluor-19
  • the compounds which are the subject of the present invention possess very interesting pharmacological properties. They are endowed notably with remarkable cytoprotective properties, particularly neuroprotective, very particularly with regard to motor neurons, and cardioprotective and hepatoprotective.
  • the compounds according to the invention exhibit remarkable activity with respect to motor neurons, neurons of the central nervous system, motor and peripheral nerves.
  • the subject of the invention is also the use as a medicament of compounds of formula (I), including 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, 5-hydroxyimino-4 methyl n-3,5-secostigmastan-3-oate, methyl 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocho-3-oate, 4,5-secocholestan-3-yn-5 -one oxime, 24-methyl-N-nor-1,5-secocholest-22-en-5-one oxime, 4-methylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, 4-methyl-4 5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, methyl 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate, 3-acetyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime and
  • the invention therefore also relates to the use of a compound of formula (I), including 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, 5-hydroxyimino-4-nor- 3,5-secostigmastan-3-oate methyl, methyl 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocho!
  • the compounds according to the present invention can be used for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of pathological necrosis and / or apoptosis and / or necroplosis (medicaments).
  • antinecrotic and / or antiapoptotic and / or antinecroptotic) or the treatment or prevention of conditions such as: "diseases of bones, joints, connective tissue and cartilage, such as osteoporosis, osteomyelitis, arthritis for example, osteoarthritis, rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis, avascular necrosis, fibrodysplasia ossificans progressive, rickets, Cushing's syndrome;
  • muscular dystrophy such as Duchenne muscular dystrophy, myotonic dystrophies, myopathies and myasthenia
  • skin diseases such as dermatitis, eczema, psoriasis, aging, or alterations in healing
  • cardiovascular diseases such as cardiac and / or vascular ischemia, myocardial infarction, ischemic heart disease, chronic or acute heart failure, cardiac dysrhythmias, atrial fibrillation, ventricular fibrillation, paroxysmal tachycardia, heart failure, hypertrophic cardiomyopathy, anoxia, hypoxia, side effects due to therapies with anticancer agents, cardiac lesions associated with reperfusion following accidental or induced ischemia (surgical procedure); > circulatory diseases such as atherosclerosis, arterial sclerosis, peripheral vascular diseases, cerebrovascular accidents, aneurysms;
  • hematologic and vascular diseases such as: anemia, vascular amyloidosis, haemorrhage, sickle cell disease, red cell fragmentation syndrome, neutropenia, leukopenia, bone marrow suppression, pancytopenia, thrombocytopenia, hemophilia;
  • B lung diseases including pneumonia, asthma; chronic obstructive lung diseases such as chronic bronchitis and emphysema; diseases of the gastrointestinal tract, such as ulcers;
  • liver diseases such as hepatitis, especially hepatitis of viral origin or the causal agent of other infectious agents, alcoholic hepatitis, autoimmune hepatitis, fulminant hepatitis, certain hereditary metabolic disorders, Wilson, cirrhosis, alcoholic liver disease (ALD), liver disease due to toxins or drugs; steatosis as for example:
  • Non-alcoholic fatty liver disease or accompanying exogenous intoxication with alcohol, drugs, viral or toxic hepatitis, complications of surgical procedures, metabolic diseases (such as diabetes, glucose intolerance syndrome , obesity, hyperlipidemia, hypothalamic-pituitary axis dysfunction, abetalipoproteinemia, galactosemias, glycogen diseases, Wilson's disease, Weber-Christian disease, Refsum's syndrome, carnitine deficiency),
  • metabolic diseases such as diabetes, glucose intolerance syndrome , obesity, hyperlipidemia, hypothalamic-pituitary axis dysfunction, abetalipoproteinemia, galactosemias, glycogen diseases, Wilson's disease, Weber-Christian disease, Refsum's syndrome, carnitine deficiency
  • pancreatic diseases such as acute or chronic pancreatitis
  • metabolic diseases such as diabetes mellitus and tasteless, thyroiditis
  • kidney diseases such as, for example, acute renal disorders or glomerulonephritis
  • "Viral and bacterial infections such as sepsis;
  • autoimmune diseases such as lupus erythematosus
  • dental disorders such as those leading to tissue damage such as periodontitis
  • Ophthalmic diseases or disorders including diabetic retinopathies, glaucoma, macular degeneration, retinal degeneration, retinitis pigmentosa, retinal holes or tears, retinal detachment, retinal ischemia, acute retinopathies associated with trauma, inflammatory degeneration, post-surgical complications, drug retinopathies, cataracts;
  • Mitochondrial-associated diseases such as Friedrich ataxia, congenital muscular dystrophy with structural mitochondrial abnormality, certain myopathies (MELAS syndrome, MERFF syndrome, Pearson syndrome), MIDD syndrome (diabetes mitochondrial and deafness), Wolfram syndrome, dystonia, etc.
  • the drugs according to the present invention find their use because of their neuroprotective properties in the treatment or at the prevention of neurodegenerative diseases, such as Huntington's disease, chronic neurodegenerative diseases, advantageously chronic demyelinating, hereditary or sporadic neurodegenerative diseases, aging-related neuronal lesions, peripheral neuropathies, hereditary or lesional neuropathies, diabetic neuropathies or those induced by neurodegenerative diseases.
  • neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, chronic neurodegenerative diseases, advantageously chronic demyelinating, hereditary or sporadic neurodegenerative diseases, aging-related neuronal lesions, peripheral neuropathies, hereditary or lesional neuropathies, diabetic neuropathies or those induced by neurodegenerative diseases.
  • anti-cancer treatments trauma to the brain, peripheral nerves or spinal cord, ischemia of the brain or spinal cord, epilepsies, hereditary, lesion-related or age-related degeneration of sensory neurons of vision or degeneration of the optic nerve, hereditary, traumatic or age-related degeneration of sensory neurons of hearing, lobar atrophy and vascular dementia, and in particular spinal amyotrophies, amyot lateral sclerosis rophic and pathological conditions due to traumatisms of the spinal cord or peripheral motor nerves.
  • the daily dose of the compound will be the minimum dose to achieve the therapeutic effect. This dose will depend on the various factors mentioned previously.
  • the daily dose may be administered in two, three, four, five, six or more doses taken daily or in multiple sub-doses administered at appropriate intervals during the day.
  • the amount selected will depend on multiple factors, in particular the route of administration, the duration of administration, the timing of administration, the rate of elimination of the compound, or the different products used in combination. with the compound, age, weight and physical condition of the patient, as well as its medical history, and other information known in medicine.
  • the prescribing physician's prescription may begin at doses lower than those generally used, then these doses will be gradually increased to better control the appearance of possible side effects.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of formula (I), including 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, 5-hydroxyimino-4-nor Methyl 3,5-secostigmastan-3-oate, methyl 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate, 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, 24-methyl-N-nor-1,5-secocholest-22-en-5-one oxime, 4-methylidyne
  • formula (I) including 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, 5-hydroxyimino-4-nor Methyl 3,5-secostigmastan-3-oate, methyl 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate, 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, 24-methyl-N-nor-1,5-secochol
  • 4,5-secocholestan-5-one oxime 4-methyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, methyl 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate, 3 -acetyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime and / or 24-N, N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4- ⁇ -cholan-5-hydroxyimino-3-oic acid or one of its esters and / or its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, as active principle.
  • the active ingredient is advantageously present at physiologically effective doses; the aforementioned compositions may comprise in particular an effective neuroprotective dose of at least one active ingredient above.
  • compositions according to the invention may also comprise at least one other therapeutically active ingredient, for simultaneous, separate or spread use over time, in particular during a treatment in a subject suffering from a pathology or trauma. related to the degeneration or death of cells particularly heart cells and / or motoneurons as defined above.
  • compositions or medicaments according to the invention advantageously comprise one or more excipients or inert vehicles, that is to say pharmaceutically inactive and non-toxic.
  • excipients or inert vehicles for example, saline, physiological, isotonic, buffered, etc., solutions compatible with a pharmaceutical use and known to those skilled in the art may be mentioned.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, cyclodextrins, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils or animal, acacia, etc.
  • the compositions may be formulated as injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally using dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the administration can be carried out by any method known to those skilled in the art, preferably orally or by injection, typically intraperitoneally, intra-cerebrally, intrathecally, intravenously, intra-arterially or intramuscularly. .
  • Oral administration is preferred.
  • the preferred route of administration will be sublingual, oral or transcutaneous.
  • the compounds are generally packaged as liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example. It is understood that the rate and / or the injected dose, or in general the dose to be administered, may be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology, the mode of administration, etc. It is understood that repeated administrations can be performed, optionally in combination with other active ingredients or any pharmaceutically acceptable carrier (buffers, saline, isotonic, in the presence of stabilizing agents, etc.).
  • the invention is usable in mammals, especially in humans.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of a composition described above, characterized in that, by methods known per se, the active principle (s) are mixed with acceptable excipients, in particular pharmaceutically acceptable excipients. .
  • the subject of the invention is particularly the use of a compound of formula (I) above, including 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, 5-hydroxyimino-4- normal 3,5-secostigmastan-3-oate methyl, 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate methyl, 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, the 24-methyl-N-nor-1,5-secocholest-22-en-5-one oxime, 4-methylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, 4-methyl-4,5-secocholestan 3-yn-5-one oxime, methyl 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-
  • the invention more particularly relates to the use of a compound of formula (I) above, including 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, 5-hydroxyimino Methyl 4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate, methyl 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate, 4,5-secocholestan-3-yn-5- one oxime, 24-methyl-N-nor-1,5-secocholest-22-en-5-one oxime, 4-methylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, 4-methyl-4, 5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, methyl 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate, 3-acetyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime and or 24-N, N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-chol
  • osteoporosis diseases of the bones, joints, connective tissue and cartilage
  • osteomyelitis arthritis including, for example, rheoarthritis, rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis, avascular necrosis, fibrodysplasia ossificans progressive, rickets, Cushing's syndrome;
  • muscular dystrophy such as Duchenne muscular dystrophy, myotonic dystrophies, myopathies and myasthenia
  • skin diseases such as dermatitis, eczema, psoriasis, aging, or alterations in healing
  • cardiovascular diseases such as cardiac and / or vascular ischemia, myocardial infarction , ischemic heart disease, chronic or acute heart failure, cardiac dysrhythmia, atrial fibrillation, ventricular fibrillation, paroxysmal tachycardia, heart failure, hypertrophic cardiomyopathy, anoxia, hypoxia, side effects due to Has therapies with anticancer agents, cardiac lesions associated with reperfusion following accidental or induced ischemia (surgical procedure);
  • Circulatory diseases such as atherosclerosis, arterial sclerosis, and peripheral vascular diseases, stroke, aneurysms;
  • hematologic and vascular diseases such as: anemia, vascular amyloidosis, haemorrhage, sickle cell disease, red cell fragmentation syndrome, neutropenia, leukopenia, bone marrow suppression, pancytopenia, thrombocytopenia, hemophilia; - lung diseases including pneumonia, asthma; chronic obstructive lung diseases such as chronic bronchitis and emphysema;
  • liver diseases such as hepatitis, especially hepatitis of viral origin or the causal agent of other infectious agents, alcoholic hepatitis, autoimmune hepatitis, fulminant hepatitis, certain hereditary metabolic disorders, Wilson, cirrhosis, alcoholic liver disease (ALD), liver disease due to toxins or drugs; steatosis such as: - non-alcoholic fatty liver disease (NASH), or accompanying exogenous intoxication with alcohol, drugs, viral or toxic hepatitis, complications of surgical procedures, metabolic diseases (such as diabetes, glucose intolerance syndrome, obesity, hyperlipidemia, hypothalamic-pituitary axis dysfunction, abetalipoproteinemia, galactosemias, glycogen diseases,
  • metabolic diseases such as diabetes, glucose intolerance syndrome, obesity, hyperlipidemia, hypothalamic-pituitary axis dysfunction, abetalipoproteinemia, galactosemias, glycogen diseases,
  • pancreatic diseases such as acute or chronic pancreatitis; • metabolic diseases such as diabetes mellitus and tasteless, thyroiditis; Kidney diseases such as, for example, acute renal disorders or glomerulonephritis;
  • autoimmune diseases such as lupus erythematosus
  • dental disorders such as those leading to tissue damage such as periodontitis
  • Ophthalmic diseases or disorders including diabetic retinopathies, glaucoma, macular degeneration, retinal degeneration, retinitis pigmentosa, retinal holes or tears, retinal detachment, retinal ischemia, acute retinopathies associated with trauma, inflammatory degeneration, post-surgical complications, drug retinopathies, cataracts;
  • mitochondrial diseases mitochondrial diseases (mitochondrial pathologies), such as Friedrich ataxia, congenital muscular dystrophy with structural mitochondrial abnormality, certain myopathies (MELAS syndrome, MERFF syndrome, Pearson syndrome), MIDD syndrome (diabetes mitochondria and deafness), Wolfram syndrome, dystonia, and especially
  • Neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, chronic neurodegenerative diseases, advantageously chronic demyelinating and neurodegenerative, hereditary or sporadic diseases, in particular multiple sclerosis and leukodystrophies, neuronal lesions associated with aging, hereditary peripheral neuropathies or lesions, Charcot-Marie-Tooth disease, diabetic or cancer-induced neuropathies, epilepsies, trauma to the brain, peripheral nerves or spinal cord, ischemia of the brain or spinal cord, degeneration hereditary, injury or aging sensory neurons of vision or degeneration of the optic nerve, hereditary, traumatic or age-related degeneration of sensory neurons of hearing, lobar atrophy and vascular dementia, diseases and trauma related to motor neuron degeneration and especially spinal muscular atrophy, especially amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis and spinal cord or peripheral motor nerve trauma.
  • the subject of the invention is particularly the use of a compound of formula
  • (I) including, 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, methyl 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate, 5-hydroxyimino Methyl 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, 24-methyl-A-nor-1,5-secocholest-22- 5-one oxime, 4-methylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime,
  • the use of these drugs usually comprises administering to patients, particularly mammals, particularly humans, a therapeutically effective amount of a compound of formula I 1 including 3,4-nor-2, 5-secocholestan-5-one oxime, methyl 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate, methyl 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate 4,5-Secocholestan-3-yn-5-one oxime, 24-methyl-A-nor-1,5-secocholest-22-en-5-one oxime, 4-methylidyne-4,5 secocholestan-5-one oxime, 4-methyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, methyl 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate, 3-acetyloxy-4 -nor-3,5-secocholestan-5-one oxime and / or 24-N, N-diethylcarbamoyl
  • the subject of the invention is also a method for treating the aforementioned diseases, in particular neurodegenerative diseases, and in particular a method for treating pathologies or traumas related to the degeneration or death of neurons, in mammals (generally patients) suffering from such pathologies or traumas, comprising administering to these mammals a therapeutically effective amount of a compound of formula I, including 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, 5- hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate methyl, methyl 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate, 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, 24-methyl-A-nor-1, 5-secocholest-22-en-5-one oxime, 4-methylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, 4-methyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, Methyl 5-hydroxyimin
  • the invention furthermore relates to a method of treating one of the conditions described above and in particular pathologies or traumas related to the degeneration or death of motor neurons, in mammals (generally patients) suffering from such diseases. pathologies or traumas, comprising administering to these mammals a therapeutically effective amount of a compound of formula I 1 including 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, 5-hydroxyimino- Methyl 4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate, methyl 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate, 4,5-secocholestan-3-yn-5- one oxime, 24-methyl-N-nor-1,5-secocholest-22-en-5-one oxime, 4-methylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, 4-methyl-4, 5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, methyl 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan
  • the invention also relates to compounds comprising a labeling group detectable and / or visualizable directly or indirectly by the detection and / or visualization techniques known to those skilled in the art, such as the technique of fluorescence microscopy or the technique taking advantage of the very high affinity of avidins (streptavidin or neutravidin) for biotin (Ka ⁇ 10 7 M).
  • labeling means an entity such as a radioactive isotope or a non-isotopic entity such as a fluorophore agent, a dye, a hapten, biotin, etc.
  • fluorophore refers in general to the peculiarity of a substance to be fluorescent, that is to say to absorb light energy (excitation light) when excited by an energy source and to quickly restore it as fluorescent light (emission light). This particularity of being fluorophore makes it possible to envisage the use of such substance as a marker fluorescent in biological systems (membranes, cells, neurons, mitochondria, etc.) to perform, for example, the imaging of the cells studied.
  • Biotin is a coenzyme, also called Vitamin H 1 synthesized by plants, bacteria and certain fungi. Biotin is detected using avidins (streptavidin or neutravidin) which have a very high affinity for biotin (Ka ⁇ 10 7 M).
  • avidins streptavidin or neutravidin
  • the structure of biotin is as follows:
  • the labeling group according to the present invention may be chosen from biotin or a fluorophore group such as 7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl (formula D); BODIPY® fluorophore; anthracene and fluorescein.
  • the labeling group according to the present invention is chosen from biotin and the fluorophore group 7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl (formula D).
  • Another object according to the invention is to provide compounds of formula (I) having a labeling group selected from the group NBD and biotin.
  • the invention furthermore relates to the use, as probes in particular as tracers or labeling agents, of compounds of formula I, for which: R 2 may represent a group corresponding to the following formula (A) :
  • n can represent an integer that can take any of the values of
  • + Q may represent an oxygen atom or a group -NR a in which R a is as defined above, and + R c may represent a group corresponding to the formula (C) or (D)
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be obtained by various synthetic methods, in particular using the oximation reaction of ketones which is well known to those skilled in the art.
  • the diagram below is illustrative of the process used for the preparation of the compounds of formula (I)
  • the compounds of formula (I) can be isolated from the reaction medium by various methods well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) can be converted into one of their pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds of formula (II) used as starting products for obtaining compounds of formulas (I) are commercially available or are prepared by methods known to those skilled in the art.
  • the following examples illustrate the present invention but without limiting it.
  • the structures of the compounds described in the examples and in the preparations were determined according to the usual techniques (nuclear magnetic resonance, mass spectroscopy, etc.).
  • Example 1 Preparation of compounds of formula (II)
  • Example 1a Synthesis of 3,3-difluoro-3-methyl-4,5-secocholestan-5-one Step i: preparation of 3,3-difluoro-5,5-ethylenedioxy -4.5-secocholestane
  • Step i Preparation of 3 - [(N - (+) - biotinoyl-N-methyl) amino] -5,5- (ethylenedioxy) -4-nor-3,5-secocholestane
  • Step iv Preparation of methyl 5,5- (ethylenedioxy) -25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate 123 mg (0.282 mmol) of 25-fluoro-4-nor-5-oxo -3,5-secocholestan-3-oate methyl are dissolved in 2 mL of trimethylorthoformate and 2 mL of ethylene glycol. 5.4 mg (0.028 mmol) of anhydrous p-toluenesulfonic acid are added and the medium is stirred overnight at room temperature.
  • the reaction medium is embedded in ethyl acetate, washed with a 10% solution of NaHCO 3 , then with a saturated solution of NaCl, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate 95/5). 74 mg (yield 54%) of the expected product are obtained in the form of a yellow oil.
  • the medium is then extracted 3 times with ethyl acetate, the organic phases are combined, washed with saturated NaCl solution 1 dried over anhydrous MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. 310 mg of the expected product are obtained and used as is in the next step.
  • the 3,3-difluoro-4,5-secocholestan-5-one oxime is obtained from 3,3-difluoro-4,5-secocholestan-5-one (product of Example 1 a-step ii ) with a yield of 87% according to method A.
  • the oxime of 3 - [(N - (+) - biotinoyl-N-methyl) amino] -4-nor-3,5-secocholestan-5-one is obtained from 3 - [(N- ( +) - biotinoyl-N-methyl) amino] -4-nor-3,5-secocholestan-5-one (product of Example 1d-step ii) in 25% yield according to method A.
  • the oxime of 3- [methyl- (7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) amino] -4-nor-3,5-secocholestan-5-one is obtained from 3- [methyl- (7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) amino] -4-nor-3,5-secocholestan-5-one (product of Example 1e-step ii) with a yield of 87% according to method A.
  • the 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime is obtained from 4-nor-3,5-secocholestan-5-one (product of Example 1g-step iii) with a yield of 20% according to method A.
  • 4-nor-3,5-secocholest-24-en-3-ol-5one with a yield of 74% according to method A.
  • the preparation of 4-nor-3,5-secocholest-24-en-3- ol-5-one is described in international application WO2008 / 056059.
  • the oxime 24 ⁇ -ethyl-4-nor-3,5-secocholest-22-en-3-ol-5-one oxime is obtained from 4-nor-3,5-secocholest-24-en-3 -ol-5one with a yield of 88% according to method A.
  • the preparation of 24 ⁇ -ethyl-4-nor-3,5-secocholest-22-en-3-ol-5-one is described in the patent WO2008 / 056059.
  • the spinal cord of rat E14 embryos is dissected and the ventral part is dissociated by trituration after trypsination.
  • Motoneurons are separated from other spinal cells by a known method (Camu et al, 1993, Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning.) In “Immunoselection Strategies for Neural Cell Culture", Neuroprotocols: A companion to Methods in Neurosciences 2, 191-199; Henderson et al., 1993, Neutrophins promote motor neuron survival and are present in embryonic limb bud. Nature 363 (6426): 266-70).
  • the cells are centrifuged on a density gradient. Motor neurons are enriched in the fraction of large cells (the less dense ones). The cells of this fraction are incubated with an anti-p75 antibody, a surface antigen present on the motoneurons.
  • Cardiotrophin-1 requires LIFRbeta to promote survival of mouse motoneurons purified by a novel technique J. Neurosci Res 55 (1): 119-26). Only motor neurons are retained: their purity is of the order of 90%.
  • the motoneurons are seeded at low density in culture wells on a polyornithine-laminin substrate in a neurobasal medium (GIBCO) supplemented according to Raoul et al., 1999, Programmed cell death of embryonic motor neurons triggered through the death receptor.
  • GEBCO neurobasal medium
  • Negative controls absence of trophic factors
  • positive controls in the presence of BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) at 1 ng / ml
  • GDNF Glial-Derived Neurotrophic Factor
  • Neurotrophic Factor at 1 ng / ml and CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) at 10 ng / ml, marketed by the American company PEPROTECH, Inc. and the Sigma-
  • Aldrich are included in each series.
  • the compounds to be tested are added 60 minutes after seeding and the cultures are maintained at 37 ° C. under 5% CO 2 for 3 days.
  • the neuroprotective activity of the compounds to be tested was evaluated by their ability to prevent the death of motor neurons when they are added to the Neurobasal medium (GIBCO) in comparison with the survival of motor neurons in medium supplemented with neurotrophic factors.
  • the compounds of formula I according to the invention have shown a neuroprotective activity at a concentration capable of allowing a better survival rate of motoneurons in the Neurobasal medium.
  • This survival rate is expressed as the number of living cells after treatment with the test compound relative to the survival induced by neurotrophic factors. This ratio can therefore represent the percentage of survival due to the tested compound with respect to survival induced by neurotrophic factors. If the ratio is greater than 0, the effect of the compounds is positive on the survival of motor neurons.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are therefore potentially useful as a medicament, particularly in the treatment of amyotrophies, in particular in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis or spinal amyotrophies. children, and in the treatment of traumatic spinal cord injuries.

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement des dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, leur application à titre de médicaments, notamment comme médicaments cytoprotecteurs, particulièrement comme médicaments neuroprotecteurs, cardioprotecteurs et/ou hépatoprotecteurs.

Description

Nouveaux dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procédé de préparation
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement des dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, leur application à titre de médicaments, notamment comme médicaments cytoprotecteurs, particulièrement comme médicaments neuroprotecteurs, cardioprotecteurs et/ou hépatoprotecteurs.
Lesdits médicaments sont particulièrement adaptés aux pathologies et aux traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort cellulaire, particulièrement celles des motoneurones et/ou des cardiomyocytes et/ou des hépatocytes. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant lesdits composés, et leur procédé de préparation.
Les processus dégénératifs cellulaires sont caractérisés par le dysfonctionnement des cellules entraînant souvent des activités cellulaires indésirables et la mort cellulaire. Les cellules ont développé des mécanismes d'adaptation, en réponse au stress, qui allongent leur durée de vie ou retardent ou empêchent la mort cellulaire (mécanismes cytoprotecteurs).
Cependant, ces mécanismes cytoprotecteurs sont parfois insuffisants, inadéquats, ou induits trop tard pour être efficaces et les cellules meurent. Il peut donc s'avérer intéressant de disposer de nouveaux médicaments, cytoprotecteurs, qui favoriseraient la cytoprotection.
Parmi les mécanismes principaux de mort cellulaire, on distingue essentiellement la nécrose, l'apoptose et la nécroptose.
La nécrose est une mort cellulaire dite "accidentelle" qui survient lors d'un dommage tissulaire. C'est la membrane plasmique de la cellule qui est la plus touchée, entraînant une modification de l'homéostasie de la cellule. Les cellules vont se gorger d'eau au point que cela va entraîner la lyse de leur membrane plasmique. Cette lyse cellulaire conduit au largage dans le milieu environnant du contenu cytoplasmique. La nécrose est à l'origine du processus inflammatoire. La nécrose peut toucher un ensemble de cellules ou un tissu alors que les autres parties de voisinage restent vivantes. La transformation qui en résulte est une mortification des cellules ou des tissus.
Autrement dit, la nécrose se définit par des modifications morphologiques survenant lorsqu'une cellule arrive en fin de vie à la suite d'événements tels qu'un traumatisme important comme un arrêt ou une diminution de la circulation sanguine au niveau d'un organe, l'hyperthermie (élévation importante de la température), une intoxication par un produit chimique, un choc physique, etc. Une des nécroses les plus connues est celle du myocarde lors de l'infarctus (arrêt d'apport circulatoire au niveau du muscle cardiaque) due à une oblitération (obstruction) d'une artère coronaire.
L'apoptose fait partie intégrante de la physiologie normale d'un organisme. C'est une forme physiologique de mort cellulaire hautement régulée et elle est nécessaire à la survie des organismes multicellulaires. L'apoptose est un processus qui joue un rôle primordial au cours de l'embryogenèse.
Les cellules en apoptose ou apoptotiques vont s'isoler des autres cellules.
L'apoptose implique habituellement des cellules individuelles dans un tissu et ne provoque pas l'inflammation. L'un des points morphologiques caractéristiques de l'apoptose est l'importante condensation à la fois du noyau et du cytoplasme ce qui induit une diminution significative du volume cellulaire. Le noyau se fragmente ensuite, chaque fragment est entouré d'une double enveloppe. Des corps apoptotiques
(éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont ensuite libérés et vont être absorbés par phagocytose par les cellules voisines.
L'apoptose peut être induite de différentes façons. Par exemple, une radiation, la présence d'un composé chimique ou d'une hormone sont des stimuli susceptibles d'induire une cascade d'événements apoptotiques dans la cellule. Des signaux intracellulaires comme une mitose incomplète ou un dommage à l'ADN peuvent aussi induire l'apoptose.
L'apoptose intervient aussi après l'action d'un génotoxique ou au cours d'une maladie. Certaines pathologies sont caractérisées par une apoptose anormale, entraînant la perte de certaines populations cellulaires, comme par exemple l'hépatotoxicité, les rétinopathies, la cardiotoxicité. On distingue donc l'apoptose physiologique et l'apoptose pathologique.
L'invention s'adresse avantageusement, à l'apoptose pathologique.
Il existe d'autres mécanismes de mort cellulaire, comme par exemple la nécro ptôse, qui présente des caractéristiques de la nécrose et de l'apoptose. Une cellule mourant par nécroptose présente des caractéristiques similaires à celles d'une cellule mourant par nécrose, mais les étapes biochimiques de ce mécanisme s'assimilent plus à celles de l'apoptose. Ce mécanisme de mort cellulaire intervient par exemple dans l'ischémie.
C'est donc aussi un des buts de la présente invention que de disposer de nouveaux médicaments qui pourraient permettre de prévenir et/ou traiter la nécrose et/ou l'apoptose pathologique et/ou la nécroptose (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antinécroptotiques). Les processus dégénératifs cellulaires peuvent résulter, entre autres, de situations pathologiques regroupées sous le terme de maladies ou affections dégénératives, de traumatismes, ou d'exposition à divers facteurs.
Ces traumatismes et facteurs peuvent inclure, par exemple, l'exposition aux radiations (UV, gamma), l'hypoxie ou la privation d'oxygène, la privation de nutriments, la privation de facteurs de croissance, des poisons, des toxines cellulaires, des déchets, des toxines environnementales, des radicaux libres, des oxygènes réactifs.
On peut citer également des agents chimiques ou biologiques utilisés comme agents thérapeutiques dans le contexte de traitements médicaux comme par exemple des agents cytostatiques ou des agents anti-inflammatoires. On peut citer également les phénomènes d'ischémie-reperfusion,
Parmi les situations pathologiques caractérisées par un processus dégénératif les plus importantes, on trouve :
1 les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, telles que l'ostéoporose, l'ostéomyélite, les arthrites dont par exemple rostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde et l'arthrite psoriasique, la nécrose avasculaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive, le rachitisme, le syndrome de Cushing ;
• les maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire, comme par exemple la dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies myotoniques, les myopathies et les myasthénies ;
• les maladies de la peau, telles que les dermatites, l'eczéma, le psoriasis, le vieillissement, ou encore les altérations de la cicatrisation ;
• les maladies cardiovasculaires telles que l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, l'infarctus du myocarde, la cardiopathie ischémique, l'insuffisance cardiaque chronique ou aiguë, la dysrythmie cardiaque, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie paroxystique, l'insuffisance cardiaque, la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, les effets secondaires dus à des thérapies avec des agents anticancéreux, les lésions cardiaques associées à la reperfusion suite à une ischémie accidentelle ou provoquée (acte chirurgical); " les maladies circulatoires telles que l'athérosclérose, les scléroses artérielles, les maladies vasculaires périphériques, les accidents vasculaires cérébraux, les anévrismes ;
B les maladies hématologiques et vasculaires telles que : l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, les hémorragies, la drépanocytose, le syndrome de la fragmentation des globules rouges, la neutropénie, la leucopénie, l'aplasie médullaire, la pancytopénie, la thrombocytopénie, l'hémophilie ; • les maladies du poumon incluant la pneumonie, l'asthme ; les maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple les bronchites chroniques et l'emphysème ;
* les maladies du tractus gastro-intestinal, telles que les ulcères ; les maladies du foie comme par exemple les hépatites particulièrement les hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, les hépatites alcooliques, les hépatites auto-immunes, les hépatites fulminantes, certains désordres métaboliques héréditaires, la maladie de Wilson, les cirrhoses, la maladie hépatique alcoolique (ALD), les maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; les stéatoses comme par exemple :
- les stéatose hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, les hépatites virales ou toxiques, les complications de procédures chirurgicales, les maladies métaboliques (telles que diabète, syndrome d'intolérance au glucose, obésité, hyperlipidémies, dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, abétalipoproteinémie, galactosémies, maladies du glycogène, maladie de Wilson, maladie de Weber-Christian, le syndrome de Refsum, déficit en carnitine),
- les complications hépatiques des maladies inflammatoires du tube digestif,
- les hépatites auto-immunes. Par le biais d'une action sur la stéatose ou d'une action sur l'apoptose hépatique quelle qu'en soit la cause les composés pourraient avoir une action préventive sur le développement de la fibrose hépatique et la prévention de la survenue de cirrhoses.
• les maladies du pancréas comme par exemple les pancréatites aiguës ou chroniques ; " les maladies métaboliques telles que les diabètes mellitus et insipide, les thyroïdites ;
• les maladies des reins telles que par exemple les désordres rénaux aigus ou la glomérulonéphrite ;
• les infections virales et bactériennes telle que la septicémie ; « les intoxications sévères par des agents chimiques, des toxines ou des médicaments ; a les affections dégénératives associées au Syndrome Immuno Déficitaire Acquis (SIDA) ;
" les désordres associés au vieillissement, tel que le syndrome du vieillissement accéléré ; > les maladies inflammatoires, telles que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde ;
- les maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux ;
• les désordres dentaires tels que ceux aboutissant à la dégradation des tissus comme par exemple les périodontites ;
• les maladies ou désordres ophtalmiques incluant les rétinopathies diabétiques, le glaucome, les dégénérescences maculaires, la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, les trous ou déchirures rétiniennes, le décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, les rétinopathies aiguës associées à un traumatisme, les dégénérescences inflammatoires, les complications post chirurgicales, les rétinopathies médicamenteuses, la cataracte ;
• les désordres des voies auditives, tels que l'otosclérose et la surdité induite par des antibiotiques ;
B les maladies associées aux mitochoπdries (pathologies mitochondriales), telles que l'ataxie de Friedrich, la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle, certaines myopathies (syndrome des MELAS, syndrome de MERFF, syndrome de Pearson), le syndrome de MIDD (diabètes mitochondriaux et surdité), le syndrome de Wolfram, la dystonie.
Par ailleurs, les processus neurodégénératifs sont caractérisés par le dysfonctionnement et la mort des neurones entraînant la perte des fonctions neurologiques médiées par le cerveau (système nerveux central, SNC)1 la moelle épinière et le système nerveux périphérique (SNP). Ils peuvent résulter, entre autres, de situations pathologiques regroupées sous le terme de maladies ou affections neurodégénératives, de traumatisme, ou d'exposition à des toxines. Les pathologies les plus importantes qui sont caractérisées par un processus neurodégénératif sont :
- les maladies chroniques neurodégénératives, notamment les maladies chroniques démyélinisantes , héréditaires ou sporadiques, avantageusement la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, les amyotrophies spinales, particulièrement infantiles, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, Ia sclérose en plaque, les scléroses latérales amyotrophiques, les leucodystrophies dont l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, et les syndromes neurologiques associés au SIDA;
- les lésions neuronales liées au vieillissement ; - les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anti-cancéreux ;
- les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière;
- les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine ;
- les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes ;
- les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition.
Une partie des voies de signalisation affectées dans ces pathologies sont communes à un grand nombre de maladies neurodégénératives. La maladie d'Alzheimer est la démence la plus fréquente. Elle fait apparaître une atrophie du cerveau, une perte neuronale prédominante dans la corne d'Ammon et elle touche aussi les neurones cholinergiques. D'autres pathologies, comme les atrophies lobaires (maladie de Pick, la maladie de Creutzfeld-Jakob), la démence avec corps de Lewy, les démences vasculaires, la maladie de Parkinson sont associées à une mort neuronale importante à l'origine des symptômes de ces démences.
Une approche thérapeutique pour protéger les neurones de la mort est l'apport de protéines neurotrophiques.
Ces protéines, telles que BDNF (brain-derived neurotrophic factor), CNTF (ciliary neurotrophic factor), NGF (nerve growth factor), GDNF (glia-derived neurotrophic factor) sont synthétisées au cours du développement embryonnaire ou après lésion chez l'adulte. Ces facteurs de croissance favorisent la survie, la maturation et la différentiation des cellules neuronales. De plus, ils inhibent les mécanismes apoptotiques, activent de multiples voies de survie et protègent un grand nombre de populations neuronales. Leur utilisation est proposée dans la plupart des dégénérescences neuronales.
Des composés qui activeraient l'expression de facteurs neurotrophiques ou qui mimeraient l'action de ces facteurs ont un potentiel thérapeutique pour le traitement des syndromes neurodégénératifs.
En particulier, l'apport de molécules neurotrophiques pour le traitement des dégénérescences neuronales vise trois objectifs :
- compenser une carence potentielle en facteurs neurotrophiques liée à un défaut d'apport par les cibles périphériques ou centrales des neurones et/ou un trouble du transport rétrograde de ces facteurs ; - intervenir de façon non spécifique sur des voies biochimiques impliquées dans la cascade dégénérative;
- favoriser les phénomènes compensateurs naturels de croissance dendritique et d'arborisation des terminaisons nerveuses.
Ces composés présenteraient donc un effet bénéfique dans un grand nombre de pathologies en particulier dans les pathologies touchant les systèmes nerveux périphérique et central.
Par ailleurs, les motoneurones sont des neurones notamment présents dans la moelle épinière et le tronc cérébral. Leur dégénérescence ou leur mort peut conduire à une faiblesse progressive des muscles des membres, puis à une atrophie et éventuellement à une spasticité (c'est à dire une contraction permanente) du muscle.
Les pathologies les plus importantes qui résultent de la dégénérescence et de la mort des motoneurones spinaux et/ou bulbaires sont la sclérose latérale amyotrophique, également connue sous le nom de maladie de Charcot ou encore maladie de Lou Gehrig, et les amyotrophies spinales, particulièrement infantiles, également connues sous les noms de maladie de Werdnig-Hoffmann ou maladie de Kugelberg-Welander.
En outre, on observe une dégénérescence des motoneurones dans les cas de traumatismes avec écrasement et/ou section de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
Plus généralement, on parle d'amyotrophies spinales pour les maladies où est impliquée la dégénérescence ou la mort des motoneurones de la moelle épinière.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA ou ALS pour Amyotrophic Latéral Sclerosis) est une maladie neurodégénérative associée à différents types d'inclusions tels les corps de Lewis et caractérisée par une dégénérescence des motoneurones spinaux et corticaux dont l'issue fatale est parfois associée à une démence frontale.
Au cours du développement de l'ALS, les phénomènes dégénératifs se produisent non seulement dans le cerveau mais également dans la moelle épinière et en conséquence dans le muscle, par défaut d'innervation.
Sur le plan des structures chimiques, la littérature fournit quelques exemples de dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane. Ces dérivés sont en général décrits en tant qu'intermédiaires de synthèse, en particulier pour la synthèse d'azastéroides. Des dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane possédant des propriétés neuroprotectrices ou cytoprotectrices sont décrits dans les demandes de brevet WO2006/027454 (A1) et WO2007/101925 (A1) respectivement. Sans toutefois dénigrer les traitements connus actuellement, il n'existe pas à ce jour de traitement pharmacologique réellement efficace pour traiter les maladies cyto- dégénératives qui sont caractérisées par le dysfonctionnement et la mort des cellules, en particulier pour traiter les maladies neurodégénératives. Ainsi, il existe toujours un réel besoin de nouveaux produits permettant de protéger efficacement les cellules contre les phénomènes de dégénérescence.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.
Ils se révèlent avantageusement cytoprotecteurs, particulièrement neuroprotecteurs et/ou cardioprotecteurs et/ou hépatoprotecteurs.
En plus de leur activité biologique, certains de ces nouveaux composés peuvent également présenter des propriétés avantageuses en relation avec leur activité pharmacologique, telle que leur pharmacocinétique, leur biodisponibilité, leur solubilité, leur stabilité, leur toxicité, leur absorption et/ou leur métabolisme. Ceci les rend très utiles pour la préparation d'un médicament, particulièrement pour la préparation d'un médicament cytoprotecteur, très particulièrement neuroprotecteur et/ou cardioprotecteur et/ou hépatoprotecteur.
Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet les composés nouveaux répondant à la formule (I) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle,
• R1 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2-CN, - CH2-OR3, -CH2-SR3, -CH2-SeR3, -C(O)OR3 , -O-C(O)NR3Rb, -C(O)NR3R" dans lequel,
(i) Ra et Rb, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, peuvent être choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3- C6, aryle, hétéroaryle ou
(ii) Ra et Rb pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont attachés peuvent former un hétérocyle non aromatique en C3-C6., ledit hétérocycle pouvant comporter une ou plusieurs doubles liaisons et/ou un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, de soufre ou d'azote ; • R2 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C8, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, ou un atome d'halogène ou encore un groupement répondant à la formule (A) :
Rc-Q-(CH2)n (A) dans laquelle
(i) n peut représenter un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs de 1 à 8 ; et
(ii) Q peut représenter un atome d'oxygène ou un groupe -NRa dans lequel Ra est tel que défini précédemment et Rc peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, alkyle en C1-C6-C(O)-, aryle-C(O)-, hétéroaryle-C(O)-, hétérocycle-C(O)-, en particulier un groupement représenté par l'une des formules (C) ou (D)
Figure imgf000010_0001
ou
(iii) Q peut représenter un groupe -0-C(O)- ou un groupe -NRa-C(O)- dans lequel Ra est tel que défini précédemment et Rc peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CrC6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle,
• R3 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, un hétérocycle, ou un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -NO2, -0Ra, -SRa, -SO2Ra, -NRaRb, - OC(O)Ra, -OC(O)NRaRh, -C(O)OR3, -CONRaRb, Ra et Rb pouvant être tels que définis précédemment ;
• R4 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou R3 et R4 pris ensemble avec le carbone sur lequel ils sont attachés, peuvent former un groupe (C3-C6)-cycloakyle ;
• R5 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyamino (-NH2-OH) ou • R4 et R5 pris ensemble peuvent former une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, ou un groupe cycloalkyle en ;
• R6 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, ou un groupe -CN1 - ORa, -SRa, -SO2R3, -NRaRb, -OC(O)R3, -OC(O)NRaRb , Ra et Rb pouvant être tels que définis précédemment, ou un groupe hydroxyamino (-NH2-OH) ;
• R7 peut représenter un groupe alkyle en C4-Ci2, alcényle en C4-C12 ou un groupe alcynyle en C4-Ci2 en particulier un groupe choisi parmi
Figure imgf000011_0001
ainsi que :
- ses isomères SVW, ANTI, lorsqu'ils existent,
- ses isomères optiques (énantiomères, diastéréoisomères), lorsqu'ils existent,
- ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
- ses hydrates et ses solvates,
- ses prodrogues, à l'exception des composés suivants :
- l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-N,N-diméthylglycine ;
- le chlorhydrate de l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-N,N- diméthylglycine ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-3,5-dione dioxime ;
- l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-(4-méthyl-1-pipérazine)- propanoique ;
- le 3-aminométhyl-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-méthyl-4,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-N-méthylcarboxamide-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- l'acide 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oïque ; - le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle ;
- le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle ;
- le 4,5-secocholestan-3,5-dione dioxime ; - le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime ;
- le 24-méthyl-A-nor-1 , 5-secocholest-21 -èn-5-one oxime ;
- le 3-(0-méthyloxime)-4,5-secocholestan-3,5-dione 5-oxime ;
- le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime ; - le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle ;
- l'acide 5-hydroxyimino 4,5-secocholestan-4-oïque ;
- le 3-oxo-4,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4,5-secocholestan-4-ol-5-one oxime ; - le 3-hydroxyméthyl-4,5-secocholestan-4-ol-5-one oxime;
- l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3- oique.
Selon le présent texte,
> le terme "alkyle en Cx-Cy" fait référence à un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, comprenant de x à y atomes de carbone. Ainsi à titre d'exemple, l'invention selon les cas énumérés couvre des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, n-décyle, n-undécyle, n-dodécyle. Les groupes alkyles en C1-C6 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent éventuellement être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parie de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyle sont notamment le benzyle et le phénéthyle. Optionnellement, les groupes alkyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COORa, -CONRaRb, -O-CONRaRb, -NRaRb, -ORa, -SRb, les groupes Ra et Rb pouvant être tels que décrits précédemment.
> Le terme "alcényle en Cx-Cy " fait référence à un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ou cyclique, comprenant une ou plusieurs double-liaisons, ayant de x à y atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1-propényle, 2- propényle, 1-butényle, 2-butényle, 1-pentényle, 2-pentényle, 3-méthyl-3-butényle, 1- hexényle, 1-heptényle, 1-octényle. Optionnellement, les groupes alcényles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COORa, -C(O)NRaR , -O- C(O)NR3R", -NRa Rb, -ORa, -SRb, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ;
> le terme "cycloalkyle en Cx-Cy " fait référence à un radical hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé, ayant de x à y atomes de carbone. Les groupes cycloalkyles incluent notamment les substituants cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentényle, cyclohexyle, cyclohéxényle. Optionnellement, les groupes cycloalkyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, - CF3, -COORa, -C(O)NR3R", -O-C(O)NRaRb, -NR3R", -OR3, -SR3, le groupe R3, Rb pouvant être tel que décrit précédemment ;
> le terme "alcynyle en Cx-Cy " fait référence à un radical hydrocarboné linéaire, ramifié comprenant au moins une triple liaison, ayant de x à y atomes de carbone. Les groupes alcynyles incluent notamment les susbtituants éthynyle, 1-propynyle, 2- propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 1-pentynyle, 2-pentynyle, 1-heptynyle, 2-heptynyle, 1-octynyle, 2-octynyle. Optionnellement, les groupes alcynyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COOR3, -C(O)NR3R", -0-C(O)NR3R", -NRaRb, - OR3, -SR3, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ; > le terme "aryle en Cx-Cy " fait référence à un radical hydrocarboné aromatique, ayant x à y atomes de carbone. Préférentiellement selon l'invention on préfère les radicaux hydrocarbonés aromatiques ayant 6 atomes de carbone. Les groupes aryles incluent notamment les radicaux phényle, naphtyle et bi-phényle. Optionnellement, les groupes aryles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe alkyle, -CN, -CF3, - N3, -NO2, -COOR3, -C(O)NR3R", -O-C(O)NRaRb, -NR3R", -0Ra, -SRa, les groupes R3, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ;
> le terme "hétérocycle en Cx-Cy" fait référence à un radical mono- ou poly- cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement substitué, pouvant comporter de x à y atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Des exemples d'hétérocycle sont les radicaux furyle, thiényle, pyrrole, imidazole, isothiazole, thiazole, isoxazole, oxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, indazole, quinoléine, isoquinoléine, phthalazine, quinazoline, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, thiazolidine ou phthalimide. benzimidazole. Optionnellement, les groupes hétérocyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe alkyle, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -COORa, - C(O)NR3R", -O-C(O)NRaRb, -NRaRb, -0Ra, -SRa, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ; > le terme "halogène" fait référence à un atome de chlore, de brome, de fluor et d'iode. Préférentiellement selon l'invention, l'halogène sera un atome de fluor ;
> le terme "traitement" désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres ingrédients ou traitements, tels que notamment d'autres composés actifs pour traiter les pathologies ou traumatismes spécifiés dans la présente demande ;
> le terme "cytoprotecteur" fait référence à la capacité d'agents, par exemple des composés chimiques, naturels ou non, à maintenir les interactions des cellules entre elles ou avec les autres tissus, à protéger les cellules contre les phénomènes de dégénérescence conduisant à une perte de fonction cellulaire ou à des activités cellulaires indésirables, avec ou sans mort cellulaire, et/ou contre les dysfonctionnements cellulaires et/ou contre les maladies ou affections dégénératives conduisant à ces dysfonctionnements cellulaires, lesdits dysfonctionnements ou lesdites maladies ou affections conduisant ou non à la mort cellulaire ;
> les termes "neuroprotecteur" ou "cardioprotecteur" ou "hépatoprotecteur" font référence aux mêmes propriétés desdits agents mais spécifiquement pour les cellules du système nerveux ("neuroprotecteur") soit spécifiquement pour les cellules du système cardiaque ("cardioprotecteur"), soit spécifiquement pour les cellules du système hépatique ("hépatoprotecteur"). On comprend donc qu'un composé cytoprotecteur ou neuroprotecteur ou cardioprotecteur ou hépatoprotecteur est un composé qui présente les propriétés précédemment décrites.
Des composés de formule (I) particulièrement préférés sont ceux dans lesquels, individuellement ou en combinaison : - le substituant R1 peut être choisi parmi un groupe -CH3 et un groupe
-CH2-OH ; préférentiellement, le substituant R1 peut représenter un groupe -CH3 ;
- le substituant R2 peut être choisi parmi un groupe alkyle en C1-C8, optionnellement un alkyle en C1-C4, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF2-CH3, -CH2-CH2- CH(OH)-CF3, CH2-CH(OH)-CF3 et -CH2-CH2-OH. Avantageusement, le substituant R2 peut être choisi parmi un groupe -CH2-CH2-CH3 et -CH2-CH2-OH ; - le substituant R3 peut être choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome de fluor. Avantageusement, le substituant R3 peut être choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ;
- les substituants R4, R5 et R6 peuvent être des atomes d'hydrogène ;
- lorsque R4 et R5 pris ensemble forment une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, alors le groupe R3 représente un atome d'halogène, préférentiellement un atome de fluor.
Selon un autre aspect de l'invention, le substituant R2 préféré peut représenter un groupement répondant à la formule (A) suivante :
Rc -Q-(CH2Jn- (A) dans laquelle
- n = 3
- Q peut représenter un groupe -NRa dans lequel Ra peut représenter un groupe CH3 et
- Rc peut représenter le groupement répondant à la formule (C)
Figure imgf000015_0001
Selon encore un autre aspect de l'invention, d'autres composés préférés sont ceux pour lesquels le substituant R2 peut représenter un groupement répondant à la formule (A) suivante :
Rc -Q-(CH2)n- (A) dans laquelle
- n = 3
- Q peut représenter un groupe NRa, dans lequel Ra peut représenter un groupe CH3, et
- Rc peut représenter un groupement choisi parmi aryle, hétéroaryle, hétérocycle, en particulier le groupement répondant à la formule (D) suivante :
Figure imgf000016_0001
Selon un autre aspect de l'invention, les composés pour lesquels R4 ensemble avec R5, forme une liaison C-C additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels R4 et R5 sont attachés, sont également préférés.
De même, les composés correspondant à la formule (I) dans laquelle R6 peut représenter un groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle ou éthyle sont également des composés préférés.
Le substituant R7 particulièrement préféré selon l'invention est choisi parmi les groupes G1 , G2 et G5 suivants :
Figure imgf000016_0002
De façon particulièrement avantageuse, les composés préférés selon la présente invention sont :
- le 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 3-[méthyl(7-nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan- 5-one oxime ;
- le 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one oxime ;
- le 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5-one oxime,
- le 24β-éthyl-4-nor-3,5-secocholest-22-èn-3-ol-5-one oxime ainsi que :
- leurs isomères SYN, ANTI, lorsqu'ils existent,
- leurs isomères optiques (énantiomères, diastéréoisomères), lorsqu'ils existent, - leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
- leurs hydrates et leurs solvates,
- leurs prodrogues Les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques, ou carboxyliques.
Certains composés préférés de la présente invention possèdent un ou plusieurs atomes de fluor. A titre d'exemple, l'oxime de 3,3-difluoro-3-méthyl-4,5-secocholestan- 5-one et l'oxime de 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one sont particulièrement préférés. II est à noter que dans le présent texte, l'atome que peut représenter le terme général "halogène", peut aussi être un isotope, naturel ou synthétique, radioactif comme par exemple pour le fluor, le fluor-18 (18F). Les composés de formules (I) radiomarqués, particulièrement ceux marqués par l'isotope 18F, peuvent être très utiles pour l'imagerie médicale, en particulier pour le Positron Emission Tomography (PET) qui est une technique d'imagerie in vivo développée pour le diagnostic de maladies, par exemple dans le domaine de l'oncologie, neurologie et cardiologie. Dans le même ordre d'idée on citera pour le brome ou l'iode les isotopes radioamarqués brome-75 (75Br) et iode-124 (124I) respectivement.
Le terme général "halogène" peut également couvrir selon le présent texte les isotopes, naturels ou synthétiques, non radioactifs comme par exemple un isotope non radioactif fluor-19 (19F), utile pour la recherche biomédicale, et notamment en neurosciences cognitives et en particulier pour la technique d'Imagerie de Résonance Magnétique (IRM).
Les composés objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils sont doués notamment de remarquables propriétés cytoprotectrices, particulièrement neuroprotectrices, très particulièrement vis à vis des motoneurones, et cardioprotectrices et hépatoprotectrices.
Ces propriétés sont illustrées ci-après dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des composés ci-dessus décrits ainsi que celle de leurs esters et/ou de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicament cytoprotecteurs, particulièrement de médicaments neuroprotecteurs et/ou cardioprotecteurs et/ou hépatoprotecteurs.
Très particulièrement, les composés selon l'invention présentent une activité remarquable vis à vis des motoneurones, des neurones du système nerveux central, des nerfs moteurs et périphériques. Ainsi, l'invention a aussi pour objet l'utilisation à titre de médicament de composés de formule (I), y compris du 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, du 5- hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, du 5-hydroxyimino-4-nor- 3,5-secocho!estan-3-oate de méthyle, du 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, du 24- méthyl-A-nor-1 ,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, du 4-méthylidyne-4,5- secocholestan-5-one oxime, du 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, du 5- hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, du 3-acétyloxy-4-nor-3,5- secocholestan-5-one oxime et/ou de l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor- cholan-5-hydroxyimino-3-oique ainsi que leurs esters, et/ou leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a donc encore pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), y compris du 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, du 5-hydroxyimino-4-nor-3,5- secostigmastan-3-oate de méthyle, du 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocho!estan-3-oate de méthyle, du 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, du 24-méthyl-A-nor-1 ,5- secocholest-22-èn-5-one oxime, du 4-méthylidyne-4,5-secocholestaπ-5-one oxime, du 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, du 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan- 4-oate de méthyle, du 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou de l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique ainsi que leurs esters, et/ou leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament cytoprotecteur. Les composés selon la présente invention, en raison de leurs propriétés cytoprotectrices, peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la nécrose et/ou de l'apoptose pathologique et/ou de la nécroptose (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antinécroptotique) ou encore au traitement ou à la prévention des affections comme : « les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, telles que l'ostéoporose, l'ostéomyélite, les arthrites dont par exemple l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde et l'arthrite psoriasique, la nécrose avasculaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive, le rachitisme, le syndrome de Cushing ;
- les maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire, comme par exemple la dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies myotoniques, les myopathies et les myasthénies ; • les maladies de la peau, telles que les dermatites, l'eczéma, le psoriasis, le vieillissement, ou encore les altérations de la cicatrisation ;
• les maladies cardiovasculaires telles que l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, l'infarctus du myocarde, la cardiopathie ischémique, l'insuffisance cardiaque chronique ou aiguë, la dysrythmie cardiaque, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie paroxystique, l'insuffisance cardiaque, la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, les effets secondaires dus à des thérapies avec des agents anticancéreux, les lésions cardiaques associées à la reperfusion suite à une ischémie accidentelle ou provoquée (acte chirurgical) ; > les maladies circulatoires telles que l'athérosclérose, les scléroses artérielles, les maladies vasculaires périphériques, les accidents vasculaires cérébraux, les anévrismes ;
• les maladies hématologiques et vasculaires telles que : l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, les hémorragies, la drépanocytose, le syndrome de la fragmentation des globules rouges, la neutropénie, la leucopénie, l'aplasie médullaire, la pancytopénie, la thrombocytopénie, l'hémophilie ;
B les maladies du poumon incluant la pneumonie, l'asthme; les maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple les bronchites chroniques et l'emphysème ; - les maladies du tractus gastro-intestinal, telles que les ulcères ;
• les maladies du foie comme par exemple les hépatites particulièrement les hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, les hépatites alcooliques, les hépatites auto-immunes, les hépatites fulminantes, certains désordres métaboliques héréditaires, la maladie de Wilson, les cirrhoses, la maladie hépatique alcoolique (ALD), les maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; les stéatoses comme par exemple :
- les stéatose hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, les hépatites virales ou toxiques, les complications de procédures chirurgicales, les maladies métaboliques (telles que diabète, syndrome d'intolérance au glucose, obésité, hyperlipidémies, dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, abétalipoproteinémie, galactosémies, maladies du glycogène, maladie de Wilson, maladie de Weber-Christian, le syndrome de Refsum, déficit en carnitine),
- les complications hépatiques des maladies inflammatoires du tube digestif, - les hépatites auto-immunes. • Par le biais d'une action sur la stéatose ou d'une action sur l'apoptose hépatique quelle qu'en soit la cause les composés pourraient avoir une action préventive sur le développement de la fibrose hépatique et la prévention de la survenue de cirrhoses. les maladies du pancréas comme par exemple les pancréatites aiguës ou chroniques ;
• les maladies métaboliques telles que les diabètes mellitus et insipide, les thyroïdites ; a les maladies des reins telles que par exemple les désordres rénaux aigus ou la glomérulonéphrite ; « les infections virales et bactériennes telle que la septicémie ;
• les intoxications sévères par des agents chimiques, des toxines ou des médicaments ;
• les affections dégénératives associées au Syndrome Immuno Déficitaire Acquis (SIDA) ; « les désordres associés au vieillissement, tel que le syndrome du vieillissement accéléré ;
• les maladies inflammatoires, telles que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde ;
• les maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux ; " les désordres dentaires tels que ceux aboutissant à la dégradation des tissus comme par exemple les périodontites ;
> les maladies ou désordres ophtalmiques incluant les rétinopathies diabétiques, le glaucome, les dégénérescences maculaires, la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, les trous ou déchirures rétiniennes, le décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, les rétinopathies aiguës associées à un traumatisme, les dégénérescences inflammatoires, les complications post chirurgicales, les rétinopathies médicamenteuses, la cataracte ;
• les désordres des voies auditives, tels que l'otosclérose et la surdité induite par des antibiotiques ; " les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), telles que l'ataxie de Friedrich, la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle, certaines myopathies (syndrome des MELAS, syndrome de MERFF, syndrome de Pearson), le syndrome de MIDD (diabètes mitochondriaux et surdité), le syndrome de Wolfram, la dystonie. Très particulièrement, les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi en raison de leurs propriétés neuroprotectrices dans le traitement ou à la prévention des affections neurodégénératives, comme par exemple la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, avantageusement les maladies neurodégénératives chroniques démyélinisantes, héréditaires ou sporadiques, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques, héréditaires ou lésionnelles, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitements anticancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les épilepsies, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, et notamment les amyotrophies spinales, la sclérose latérale amyotrophique et les pathologies dues aux traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques. Ils trouvent notamment en raison de leurs propriétés neuroprotectrices vis à vis des motoneurones, leur emploi particulièrement dans le traitement des amyotrophies spinales, notamment de la sclérose latérale amyotrophique ou des amyotrophies spinales infantiles, et dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques comme évoqué ci-dessus. En général la dose journalière du composé sera la dose minimum pour obtenir l'effet thérapeutique. Cette dose dépendra des différents facteurs cités auparavant. Les doses des composés ci-dessus décrits y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5- one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5- hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn- 5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne- 4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestaπ-3-yn-5-one oxime, le 5- hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5- secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor- cholan-5-hydroxyimino-3-oique pourront être en général comprises entre 0,001 à 100 mg par kilo par jour pour l'homme.
Si nécessaire, la dose journalière peut être administrée en deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-doses multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée.
La quantité choisie dépendra de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé, de l'âge, du poids et de la condition physique du patient, ainsi que de son histoire médicale, et de toutes autres informations connues en médecine.
La prescription du médecin traitant pourra commencer à des doses inférieures à celles généralement utilisées, puis ces doses seront progressivement augmentées afin de mieux maîtriser l'apparition d'éventuels effets secondaires.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé de formule (I), y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5- hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn- 5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-
4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5- hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5- secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-πor- cholan-5-hydroxyimino-3-oique ou un de ses esters et/ou de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces; les compositions précitées peuvent comprendre notamment une dose neuroprotectrice efficace d'au moins un principe actif ci-dessus.
A titre de médicaments, les composés répondant à la formule (I), y compris le 3,4- nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3- oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5- secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1 ,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5- secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N1N- diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique ainsi que leurs esters et/ou leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d'un traitement chez un sujet atteint d'une pathologie ou d'un traumatisme lié à la dégénérescence ou à la mort des cellules particulièrement des cellules cardiaques et/ou des motoneurones tel que défini ci-dessus.
Les compositions pharmaceutiques ou médicaments selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, c'est à dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les cyclodextrines, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales ou animales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par voie orale ou par injection, typiquement par voie intra- péritonéale, intra-cérébrale, intra-thécale, intra-veineuse, intra-artérielle ou intramusculaire. L'administration par voie orale est préférée. S'agissant d'un traitement à long terme, la voie d'administration préférée sera sublinguale, orale ou transcutanée.
Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée, ou de manière générale la dose à administrer, peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Il est entendu que des administrations répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres ingrédients actifs ou tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc.). L'invention est utilisable chez les mammifères, notamment chez l'être humain.
La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes, le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) ci- dessus, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor- 3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3- oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5- secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4- oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24- N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique dans la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des cellules, particulièrement des cellules cardiaques et/ou des neurones, que celles-ci soient naturelles ou accidentelles.
L'invention a encore plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) ci-dessus, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5- hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor- 3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24- méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan- 5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5- secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique dans la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la nécrose et/ou de l'apoptose pathologique et/ou de la nécroptose (médicaments antinécrotiques et/ou antiapoptotiques et/ou antinécroptotiques) ou encore au traitement ou à la prévention des affections comme :
- les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage, telles que l'ostéoporose, l'ostéomyélite, les arthrites dont par exemple rostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde et l'arthrite psoriasique, la nécrose avasculaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive, le rachitisme, le syndrome de Cushing ;
- les maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire, comme par exemple la dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies myotoniques, les myopathies et les myasthénies ; " les maladies de la peau, telles que les dermatites, l'eczéma, le psoriasis, le vieillissement, ou encore les altérations de la cicatrisation; a les maladies cardiovasculaires telles que l'ischémie cardiaque et/ou vasculaire, l'infarctus du myocarde, la cardiopathie ischémique, l'insuffisance cardiaque chronique ou aiguë, la dysrythmie cardiaque, la fibrillation auriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie paroxystique, l'insuffisance cardiaque, la cardiomyopathie hypertrophique, l'anoxie, l'hypoxie, les effets secondaires dus à des thérapies avec des agents anticancéreux, les lésions cardiaques associées à la reperfusion suite à une ischémie accidentelle ou provoquée (acte chirurgical) ;
• les maladies circulatoires telles que l'athérosclérose, les scléroses artérielles, et les maladies vasculaires périphériques, les accidents vasculaires cérébraux, les anévrismes ;
• les maladies hématologiques et vasculaires telles que : l'anémie, l'amyloïdose vasculaire, les hémorragies, la drépanocytose, le syndrome de la fragmentation des globules rouges, la neutropénie, la leucopénie, l'aplasie médullaire, la pancytopénie, la thrombocytopénie, l'hémophilie ; - les maladies du poumon incluant la pneumonie, l'asthme ; les maladies chroniques obstructives des poumons comme par exemple les bronchites chroniques et l'emphysème ;
• les maladies du tractus gastro-intestinal, telles que les ulcères ;
• les maladies du foie comme par exemple les hépatites particulièrement les hépatites d'origine virale ou ayant pour agent causal d'autres agents infectieux, les hépatites alcooliques, les hépatites auto-immunes, les hépatites fulminantes, certains désordres métaboliques héréditaires, la maladie de Wilson, les cirrhoses, la maladie hépatique alcoolique (ALD), les maladies du foie dues à des toxines ou des médicaments ; les stéatoses comme par exemple : - les stéatose hépatiques non alcooliques (NASH), ou accompagnant l'intoxication exogène à l'alcool, aux médicaments, les hépatites virales ou toxiques, les complications de procédures chirurgicales, les maladies métaboliques (telles que diabète, syndrome d'intolérance au glucose, obésité, hyperlipidémies, dysfonctions de l'axe hypothalamo-hypophysaire, abétalipoproteinémie, galactosémies, maladies du glycogène, maladie de
Wilson, maladie de Weber-Christian, le syndrome de Refsum, déficit en camitine),
- les complications hépatiques des maladies inflammatoires du tube digestif,
- les hépatites auto-immunes. B Par le biais d'une action sur la stéatose ou d'une action sur l'apoptose hépatique quelle qu'en soit la cause les composés pourraient avoir une action préventive sur le développement de la fibrose hépatique et la prévention de la survenue de cirrhoses. les maladies du pancréas comme par exemple les pancréatites aiguës ou chroniques ; • les maladies métaboliques telles que les diabètes mellitus et insipide, les thyroïdites ; • les maladies des reins telles que par exemple les désordres rénaux aigus ou la glomérulonéphrite ;
• les infections virales et bactériennes telle que la septicémie ;
• les intoxications sévères par des agents chimiques, des toxines ou des médicaments ;
• les affections dégénératives associées au Syndrome Immuno Déficitaire Acquis (SIDA) ;
• les désordres associés au vieillissement, tel que le syndrome du vieillissement accéléré ; • les maladies inflammatoires, telles que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde ;
" les maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux ;
• les désordres dentaires tels que ceux aboutissant à la dégradation des tissus comme par exemple les périodontites ; • les maladies ou désordres ophtalmiques incluant les rétinopathies diabétiques, le glaucome, les dégénérescences maculaires, la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, les trous ou déchirures rétiniennes, le décollement rétinien, l'ischémie rétinienne, les rétinopathies aiguës associées à un traumatisme, les dégénérescences inflammatoires, les complications post chirurgicales, les rétinopathies médicamenteuses, la cataracte ;
1 les désordres des voies auditives, tels que l'otosclérose et la surdité induite par des antibiotiques ; a les maladies associées aux mitochondries (pathologies mitochondriales), telles que l'ataxie de Friedrich, la dystrophie musculaire congénitale avec anomalie mitochondriale structurelle, certaines myopathies (syndrome des MELAS, syndrome de MERFF, syndrome de Pearson), le syndrome de MIDD (diabètes mitochondriaux et surdité), le syndrome de Wolfram, la dystonie, et particulièrement
• des maladies neurodégénératives comme par exemple la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, avantageusement les maladies chroniques démyélinisantes et neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, notamment la sclérose en plaque et les leucodystrophies, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitements anticancéreux, les épilepsies, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, les maladies et traumatismes liés à la dégénérescence des motoneurones et plus particulièrement les amyotrophies spinales particulièrement infantiles, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques et les traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
L'invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé de formule
(I), y compris, le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5- secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1 ,5- secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le
4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4- oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24- N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique dans la préparation d'un médicament destiné au traitement des amyotrophies spinales, particulièrement infantiles, et des scléroses latérales amyotrophiques.
La mise en œuvre de ces médicaments comprend habituellement l'administration aux patients, particulièrement aux mammifères, tout particulièrement aux êtres humains, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I1 y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5- secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5- secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4- oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24- N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique, en particulier pour augmenter la survie des cellules, particulièrement des cellules cardiaques et/ou des neurones ou favoriser la croissance axonale. L'invention a tout autant pour objet une méthode de traitement des maladies précitées, notamment neurodégénératives, et notamment une méthode de traitement de pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des neurones, chez des mammifères (en général des patients) atteints de telles pathologies ou traumatismes, comprenant l'administration à ces mammifères d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I, y compris le 3,4-nor-2,5- secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5- secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1 ,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5- secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N1N- diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique en particulier pour augmenter la survie des neurones ou favoriser la croissance axonale.
L'invention a de plus pour objet une méthode de traitement d'une des affections ci-dessus décrites et notamment des pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des motoneurones, chez des mammifères (en général des patients) atteints de tels pathologies ou traumatismes, comprenant l'administration à ces mammifères d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I1 y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5- secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1 ,5- secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4- oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24- N,N-diéthylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique en particulier pour augmenter la survie des neurones. Plus spécifiquement, les pathologies liées à la dégénérescence ou à la mort des motoneurones sont la sclérose latérale amyotrophique ou les amyotrophies spinales infantiles.
Selon une autre variante, l'invention concerne aussi des composés comportant un groupement de marquage détectable et/ou visualisable directement ou indirectement par les techniques de détection et/ou de visualisation connues de l'homme de l'art telles que la technique de la microscopie de fluorescence ou la technique tirant profit de la très forte affinité des avidines (streptavidine ou neutravidine) pour la biotine (Ka ~ 107M).
Au sens général du terme, on entend par "marquage" une entité telle qu'un isotope radioactif ou une entité non isotopique telle qu'un agent fluorophore, un colorant, un haptène, la biotine, etc.
Le terme fluorophore se réfère en général à la particularité qu'a une substance d'être fluorescente, c'est-à-dire d'absorber de l'énergie lumineuse (lumière d'excitation) lorsqu'elle est excitée par une source énergétique et de la restituer rapidement sous forme de lumière fluorescente (lumière d'émission). Cette particularité d'être fluorophore permet d'envisager l'utilisation de telle substance comme marqueur fluorescent dans des systèmes biologiques (membranes, cellules, neurones, mitochondries, etc.) pour réaliser par exemple l'imagerie des cellules étudiées.
La biotine est une coenzyme, aussi appelée Vitamine H1 synthétisée par les plantes, les bactéries et certains champignons. La biotine est détectée au moyen d'avidines (streptavidine ou neutravidine) qui possèdent une très forte affinité pour la biotine (Ka ~ 107M). La structure de la biotine est la suivante :
Figure imgf000029_0001
II est connu dans l'art antérieur que l'incorporation d'un groupement biotine à une substance biologiquement active permet d'isoler et/ou identifier les cibles protéiques ou autres composés non protéiniques susceptibles d'interagir avec ladite substance active en utilisant l'une des approches tirant profit de la très forte affinité des avidines pour la biotine. Les cibles protéiques ou autres composés non protéiniques ainsi isolés sont par exemple caractérisés par spectrométrie de masse. Parmi les applications connues de l'homme de l'art, on peut citer par exemple: les tests diagnostics utilisant des composés biotinylés ; le test ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) qui emploie des antibiotiques biotinylés ; la chromatographie d'affinité basée sur l'utilisation d'une colonne d'avidine immobilisée sur laquelle on charge des composés biotinylés ; les techniques d'analyse protéomique (électrophorèse 2D et spectrométrie de masse), etc.
Le groupement de marquage selon la présente invention peut être choisi parmi la biotine ou un groupement fluorophore tel que le 7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl (formule D); BODIPY® fluorophore ; anthracène et fluorescéine. De préférence, le groupement de marquage selon la présente invention est choisi parmi la biotine et le groupement fluorophore 7- nitrobenz-2-oxa-1 ,3-diazol-4-yle (formule D).
Figure imgf000029_0002
Les composés selon la présente invention marqués par la biotine ou par un groupement fluorophore sont des sondes très utiles pour :
- visualiser et/ou détecter les cellules qui sont en contact avec les composés marqués, - étudier leur distribution dans un organisme vivant, humain ou animal, et leur localisation dans les compartiments cellulaires (membranes, cellules, neurones, mitochondrie, noyau, réticulum endoplasmique, golgi, lysosomes, endosomes et autres organelles, etc),
- mettre en œuvre une méthode de détection de protéines ou autres composés non protéiniques susceptibles d'interagir avec lesdits composés marqués
- identifier leur(s) cible(s) moléculaire(s),
- étudier les interactions molécules-protéine d'un point de vue moléculaire,
- détecter les anticorps monoclonaux spécifiques de l'oxime du 3,5-seco-4-nor- cholestane ou de ses dérivés, - développer et réaliser des essais de binding permettant, entre autres, l'optimisation de ligands plus affins pour la cible en question,
- développer des méthodes de dosage,
- développer de nouveaux outils de criblage de ligands
L'incorporation d'un tel groupement de marquage n'a pas provoqué de perte de l'activité biologique des composés marqués selon la présente invention et a permis l'utilisation de ces composés marqués en tant que sondes en particulier en tant que traceurs ou agents de marquage.
Par conséquent, un autre objet selon l'invention est de fournir des composés de formule (I) comportant un groupement de marquage choisi parmi le groupe NBD et la biotine.
L'invention a de plus pour objet l'utilisation, en tant que sondes en particulier en tant que traceurs ou agents de marquage, des composés de formule I, pour lesquels : R2 peut représenter un groupement répondant à la formule (A) suivante :
Rc-Q-(CH2)n- (A) dans laquelle
+ n peut représenter un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs de
1 à 8 ; + Q peut représenter un atome d'oxygène ou un groupe -NRa dans lequel Ra est tel que défini précédemment, et + Rc peut représenter un groupement répondant à la formule (C) ou (D)
Figure imgf000031_0001
Les composés particulièrement préférés comme traceurs ou agents de marquage selon l'invention sont représentés par les formules (II), (III), suivantes :
Figure imgf000031_0002
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus par différents procédés de synthèse faisant appel notamment à la réaction d'oximation des cétones qui est bien connue de l'homme du métier. Le schéma ci-dessous est illustratif du procédé utilisé pour la préparation des composés de formule (I)
Figure imgf000031_0003
A titre d'exemple, un procédé particulièrement approprié pour l'obtention des composés de formule (I) consiste à faire réagir :
(i) un composé de formule (II) dans laquelle les groupements R1 à R7 sont tels que définis précédemment, avec (ii) un halogénure d'hydroxylamine comme le chlorhydrate d'hydroxylamine. Ce procédé peut être avantageusement réalisé dans un solvant adapté comme la pyridine.
Les composés de formule (I) peuvent être isolés du milieu réactionnel par différentes méthodes bien connues de l'homme du métier. Optionnellement, les composés de formule (I) peuvent être transformés en l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ pour l'obtention des composés de formules (I) sont disponibles commercialement ou sont préparés par des méthodes connues de l'homme du métier. Les exemples suivants illustrent la présente invention mais sans la limiter. Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été déterminées selon les techniques usuelles (résonance magnétique nucléaire, spectroscopie de masse, etc). Abréviations : THF : tetrahydrofurane AcOH : acide acétique AcOEt : acétate d'éthyle TBAF : tétrabutylammonium fluorure DAST : (diéthylamino)sulfur trifluoride s : singulet d : doublet t : triplet sept : septuplet
Exemple 1 - Préparation de composés de formule (II) Exemple 1a - Synthèse de la 3.3-difluoro-3-méthyl-4.5-secocholestan-5-one Etape i : préparation du 3, 3-difluoro-5, 5-(éthylènedioxy)-4, 5-secocholestane
290 mg (0,65 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-4,5-secocholestan-3-one (WO2007/101925) sont solubilisés dans 30 mL de dichlorométhane, puis 4 mL de DAST sont ajoutés. Le milieu est agité à reflux pendant 2 jours, refroidit à 00C et hydrolyse par un goutte-à-goutte d'eau. Le milieu est alors extrait au dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2 puis 96/4). 64 mg (rendement 55%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile marron.
RMN-1H (CDCI3) D (ppm) 4,01-3,85 (m, 4H) ; 1,00 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,87 (dd, 6H) ; 0,67 (s, 3H)
MS (ESI+) : m/z = 469 [M+H]+ Etape H : préparation de la 3,3-difluoro-4,5-secocholestan-5-one
169 mg (0,36 mmol) de 3,3-difluoro-5,5-(éthylènedioxy)-4,5-secocholestane sont ajoutés dans 15 mL d'une solution HCI 4N dans le dioxane à 00C. Le milieu est alors agité 2h à 00C puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2). 105 mg
(rendement 69%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile jaune.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 3,31 (dd, 1H) ; 1,09 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,69 (s, 3H)
RMN-19F (CDCI3) : δ (ppm, non calibré) -86,35 (q) MS (ESI+) : m/z = 440 [M+H]+
Exemple 1b - Synthèse de la 4-nor-3.5-secocholestan-3.25-diol-5-one Etape i : préparation de la 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-25-ol-5-one
Une solution tampon pH=7 est préparée par mélange de 10 mL d'une solution 0,1 M de KH2PO4 et 10 mL d'une solution de NaOH 0,1 M. 200 mg (0,46 mmol) de 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocho!estan-5-one* sont placés dans 2 mL de CCI4 et 2 mL d'acétonitrile. 2,3 mL de la solution tampon précédemment préparée sont ajoutés, ainsi que 10,3 mg (0,046 mmol) de RuCI3-H2O et 342 mg (1,6 mmol) de NaIO4. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 jours à 45°C, puis extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI dans l'eau, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). 51 mg (rendement 24%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile incolore.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 4,03 (t, 2H) ; 2,05 (s, 3H) ; 1,21 (s, 6H) ; 1,08 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,72 (s, 3H)
MS (ESI+) : m/z = 371 [M-H2O-ACOHH-H]+, 389 [M-AcOH+H]+ * La 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one est décrite dans l'article de Rodewald, W. J. et al. Bull. Acad. PoI. Sci., Série des Sciences Chimiques (1963), 11(8), 437- 441 Etape H : préparation de la 4-nor-3, 5-secocholestan-3, 25-diol-5-one
Un mélange de 50 mg (0,4 mmol) de 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-25-ol- 5-one et de 2,3 mL d'une solution de KOH à 5% dans le méthanol est agité 2h30 à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors noyé dans l'eau, agité 15 minutes à température ambiante, puis extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI dans l'eau, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2). 21 mg (rendement 46%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile jaune.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 4,12-3,86 (m, 1H) ; 3,73-3,53 (m, 1H) ; 1,21 (s, 6H) ; 1,08 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,66 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 389 [M-H2CHH]+, 447 [M+H]+
Exemple 1c - Synthèse de la 4-nor-3.5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one Etape i préparation du 4-nor-5,5-(éthylènedioxy)-3,5-seco-3- (trifluorométhyl)cholestan-3-ol
200 mg (0,46 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-4-nor-3,5-secocholestan-3-al (WO2007/101925) et 277 μl_ (0,555 mmol) de (trifluorométhyl)triméthylsilane 2M dans le THF sont placés dans 3 mL de THF anhydre sous argon. Le milieu est refroidit à
O0C et 10 μL de TBAF 1M dans le THF sont ajoutés. Le milieu est agité 24h à température ambiante et 0,3 mL de (trifluorométhyl)triméthylsilane 2M dans le THF sont rajoutés. Après 24h supplémentaires à température ambiante, 0,3 mL de (trifluorométhyl)triméthylsilane 2M dans le THF et 50μL de TBAF 1M dans le THF sont rajoutés. Le milieu est agité 72h à température ambiante, puis une solution HCI 1N est ajoutée. Le milieu est alors agité 15 minutes à température ambiante, puis extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, par une solution saturée de NaCI dans l'eau, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole 100% puis éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). 63 mg
(rendement 27%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 4,02-3,84 (m, 4H) ; 3,83-3,67 (m, 1H) ; 1,00 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,67 (s, 3H) RMN-19F (CDCI3) : δ (ppm) -80,30 (d)
MS (ESI+) : m/z = 443 [M-OCH2CH2CHH]+ Etape H : préparation de la 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)norcholestan-3-ol-5-one
63 mg (0,125 mmol) de 4-nor-5,5-(éthylènedioxy)-3,5-seco-3-
(trifluorométhyl)cholestan-3-ol sont placés dans un mélange THF/H2O/AcOH (2 mL/2 ml_/2.5 mL). Le milieu réactionnel est agité 2 jours à température ambiante, noyé dans un mélange H2O/AcOEt et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution à 10% de NaHCO3, puis par une solution saturée de NaCI dans l'eau, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). 21 mg (rendement 37%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'une huile incolore qui est engagée tel quelle dans l'étape suivante.
MS (ESI+) : m/z = 459 [M+H]+, 481 [M+Na]+
Exemple 1d- synthèse de la 3-f(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)aminol-4-nor-3,5- secocholestan-5-one
Etape i : préparation du 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-5,5-(éthylènedioxy)-4-nor- 3, 5-secocholestane
Dans un ballon, sont introduits 500 mg (1,1 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-3-(N- méthylamino)-4-nor-3,5-secocholestane (WO2007/101925), 232 mg (1 ,21 mmol) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarboiimide, 309 mg (2,53 mmol) de
N,N-diméthylaminopyridine et 327 mg (1,34 mmol) de D(+)-biotine dans 80 ml_ de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité 48h à température ambiante puis il est lavé par une solution HCI 1M, une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré sous vide. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2 puis 95/5), 432 mg de l'amide sont obtenus avec une pureté HPLC de 70% et engagés tel quel dans l'étape suivante.
MS (ESI+) : m/z = 674 [M+H]* Etape ii : préparation de la 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5- secocholestan-5-one
280 mg (0,41 mmol) de 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-5,5-(éthylènedioxy)- 4-nor-3,5-secocholestane sont ajoutés dans 5 mL d'une solution HCI 4N dans le dioxanne à 0cC. Le milieu est alors agité 1 nuit à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 9/1). 146 mg (rendement 55%) du produit attendu sont obtenus.
MS (ESI+) : m/z = 630 [M+H]+
Exemple le : synthèse de la 3-fméthyl-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)aminol-4-nor- 3, 5-secocholestan-5-one Etape i : préparation du 5, 5-(éthylènedioxy)-3-[méthyl-(7-nitro-2, 1, 3-benzoxadiazol-4- yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestane
Dans un ballon, sont introduits 200 mg (0,45 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-3-(N- méthylamino)-4-nor-3,5-secocholestane, 98 mg (0,49 mmol) de 4-chloro-7- nitrobenzofurazane et 125 μL de triéthylamine dans 15 mL de chloroforme. La solution est agitée une nuit à température ambiante à l'abri de la lumière puis le milieu réactionnel est lavé par une solution HCI 1M, séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane). 150 mg (rendement 43%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 8,45 (d, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 4,07-3,69 (m, 6H) ; 3,54- 3,35 (m, 3H) ; 0,99 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,66 (s, 3H) Etape H : préparation de la 3-[méthyl-(7-nitro-2, 1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor- 3, 5-secocholestan-5-one
110 mg (0,18 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-3-[méthyl-(7-nitro-2,1 ,3- benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestane sont ajoutés dans 4 mL d'une solution HCI 4N dans le dioxane à 00C. Le milieu est alors agité 1 nuit à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane). 65 mg (rendement 63%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 8,47 (d, 1H) ; 6,13 (d, 1H) ; 4,08-3,80 (m, 2H) ; 3,60- 3,38 (m, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,73 (s, 3H) Exemple 1f- synthèse de la 25-fluoro-4-nor-3, 5-secocholestan-3-ol-5-one Etape i : préparation de la 25-fluorocholest-4-èn-3-one
Dans un ballon à 00C sont introduits 100 mg (0,247 mmol) de 25-fluorocholest-5- èn-3β-ol* et 15 mL d'acétone puis 160 μL de réactif de Jones sont ajoutés. Le milieu est agité 9 minutes à 0°C puis la réaction est stoppée par ajout d'éthanol. Après concentration sous vide à une température inférieure à 300C, le résidu est repris dans 10 mL d'éthanol et 100 μL d'une solution 1N d'acide chlorhydrique sont ajoutés. Le milieu est agité 15 minutes à 50-600C puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle ; la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole puis éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5), 69 mg de l'énone sont obtenus avec un rendement de 69%.
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 5,41 min, m/z = 403 [M+H]+ * Le 25-fluorocholest-5-èn-3β-ol est disponible chez Steraloids Inc (Wilton, NH) Etape ii : préparation de l'acide 25-fluoro-4-nor-5-oxo-3, 5-secocholestan-3-oïque
77 mg de 25-fluoro-4-cholestèn-3-one sont solubilisés dans 7 mL de tert-butanol chaud, puis 79 mg (0,57 mmol) de K2CO3 sont ajoutés. Une solution de 12 mg (0,076 mmol) de KMnO4 et 191 mg (0,89 mmol) de NalO4 dans 7 mL d'eau est préparée à 600C, puis coulée goutte-à-goutte sur le milieu réactionnel sans dépasser 400C. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 1h. Après refroidissement, l'excès d'oxydant est détruit par ajout de NaHSO3 solide. Le milieu est acidifié jusqu'à pH=1 par ajout d'une solution HCI 1N, puis extrait 3 fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution de Na2S2O3 dans l'eau, par une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous vide. 92 mg de l'acide sont obtenus et engagé tel quel dans l'étape suivante.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 1,34 (d, 6H) ; 1,12 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,73 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 423 [M+Hf Etape Hi : préparation du 25-fluoro-4-nor-5-oxo-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle
92 mg (0,218 mmol) d'acide 25-fluoro-4-nor-5-oxo-3,5-secocholestan-3-oïque sont solubilisés dans 1 mL de méthanol et 3 ml_ de dichlorométhane. A 00C, 48μL (0,653 mmol) de chlorure de thionyle sont ajoutés et le milieu est agité 2h à 00C. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide, co-évaporé au toluène puis au dichlorométhane. 78 mg de l'ester (rendement 82%) sont obtenu et engagés tel quel dans l'étape suivante. RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 3,66 (s, 3H) ; 2,65-2,50 (m, 1H) ; 2,40-2,26 (m, 1H) ;
1 ,33 (d, 6H) ; 1,11 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,67 (s, 3H)
MS (ESI+) : m/z = 437 [M+H]+
Etape iv : préparation du 5,5-(éthylènedioxy)-25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle 123 mg (0,282 mmol) de 25-fluoro-4-nor-5-oxo-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle sont mis en solution dans 2 mL de triméthylorthoformate et 2 mL d'éthylène glycol. 5,4 mg (0,028 mmol) d'acide p-toluènesulfonique anhydre sont ajoutés puis le milieu est agité 1 nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est noyé dans de l'acétate d'éthyle, lavé par une solution à 10% de NaHCO3, puis par une solution saturée de NaCI, séché sur MgSO4 anhydre, filtré et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). 74 mg (rendement 54%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile jaune.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 3,98-3,87 (m, 4H) ; 3,64 (s, 3H) ; 2,65-2,50 (m, 1H) ; 2,40-2,26 (m, 1H) ; 1,34 (d, 6H) ; 0,99 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,66 (s, 3H)
Etape v : préparation du 5,5-(éthylènedioxy)-25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol
Dans un ballon sous argon, sont introduits 385 μL (0,385 mmol) d'une solution de LiAIH4 1N dans le THF et 1 mL de THF anhydre. Une solution de 74 mg (0,154 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle dans 1 mL de THF anhydre est ajoutée goutte-à-goutte à 0°C à la solution de LiAIH4 dans le THF. Le milieu réactionnel est agité 1h à 00C puis hydrolyse lentement à 00C par ajout d'une solution saturée de Na2SO4. Le milieu est alors repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé par une solution à 10% de NaHCO3, puis par une solution saturée de NaCI, séché sur MgSO4 anhydre, filtré et concentré sous vide. 63 mg (rendement 90%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'huile. RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 4,00-3,86 (m, 4H) ; 3,55 (t, 2H) ; 1 ,33 (d, 6H) ; 0,98 (s,
3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,66 (s, 3H) Etape vi : préparation de la 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one
63 mg (0,139 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3- ol sont placés dans un mélange THF/H2O/AcOH (1 mU1 ml_/2 mL). Le milieu réactionnel est agité 1 nuit à température ambiante, noyé dans de l'acétate d'éthyle, lavé par une solution saturée de NaHCO3, séché sur MgSO4 anhydre, filtré et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2 puis 95/5). 17 mg (rendement 29%) du produit attendu sont obtenus sous forme de solide. RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 4,15-3,49 (m, 2H) ; 1,33 (d, 6H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,65 (s,
3H)
MS (ESI+) : m/z = 391 [M-H2OtH]+, 409 [M+H]+ Exemple 1g - synthèse de la 4-nor-3,5-secocholestan-5-one Etape i : préparation du 5,5-(éthylènedioxy)-4-nor-3,5-seco-3-(tosyloxy)cholestane 1 g (2,3 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol
(WO2007/101925) sont mis en solution dans 3,5 mL de chloroforme à O0C, puis 0,39 mL de pyridine et 675 mg (3,54 mmol) de chlorure de tosyle sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 2h à O0C et 1 nuit à température ambiante. 7 mL d'éther diéthylique et 2 mL d'eau sont ajoutés au milieu. La phase organique est décantée, lavée par une solution HCI 2N, puis par une solution à 5% de NaHCO3, séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et concentrée sous vide. 1 g du produit attendu est obtenu avec une pureté HPLC de 83% et engagé tel quel dans l'étape suivante.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 7,78 (d, 2H) ; 7,34 (d, 2H) ; 4,00-3,77 (m, 6H) ; 2,44 (s, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,64 (s, 3H) Etape ii : préparation du 5, 5-(éthylènedioxy)-4-nor-3, 5-secocholestane
Dans un ballon sous azote, sont introduits 1 mL (1 mmol) d'une solution de LiAIH4 1N dans le THF et 3 mL d'éther diéthylique anhydre. Une solution de 500 mg (0,72 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-4-nor-3,5-seco-3-(tosyloxy)cholestane dans 2 mL d'éther diéthylque anhydre est ajoutée goutte-à-goutte à 00C à la solution de LiAIH4. Le milieu réactionnel est agité 2h à reflux puis hydrolyse lentement à 00C par ajout d'une solution saturée de Na2SO4. Le milieu est alors repris dans de l'eau et extrait 3 fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole 100% puis éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2, puis 95/5). 258 mg du produit attendu sont obtenus avec une pureté HPLC de 85% et engagés tel quel dans l'étape suivante.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 3,98-3,85 (m, 4H) ; 1 ,96 (d, 1H) ; 1,88-1,74 (m, 1H) ; 0,95 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,81 (t, 3H) ; 0,66 (s, 3H)
MS (ESI+) : m/z = 419 [M+H]+ Etape Hi : préparation de la 4-nor-3, 5-secocholestan-5-one
250 mg (0,506 mmol) de 5,5-(éthylènedioxy)-4-nor-3,5-secocholestane sont placés dans un mélange THF/H2O/AcOH (2 mL/2 mL/5 mL). Le milieu réactionnel est agité 1 nuit à température ambiante, noyé dans de l'acétate d'éthyle, lavé par une solution à 10% de NaHCO3, séché sur MgSO4 anhydre, filtré et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/éther diéthylique 99/1). 89 mg (rendement 41%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 2,51 (td, 1H) ; 2,25 (ddd, 1H) ; 1,05 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,72 (s, 3H) Exemple 1h : synthèse de la 4-nor-3,5-secocholest-6-èn-5-one et de la 7- hydroxyamino-4-nor-3, 5-secocholestan-5-one oxime Etape i : préparation de la 6-bromo-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one
5,2 g (17,3 mmol) de 4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one (WO2007/101925) sont mis en solution dans 91 mL de dioxane et 10 mL d'eau. 5,45 g (30,6 mmol) de N- bromosuccinimide sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité 1Oh à 5O0C puis 1 nuit à 300C. La solution est concentrée sous vide, le résidu est repris dans l'eau et extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole/acétate d'éthyle 10/0 à 9/1). 4,88 g (rendement 78%) du produit attendu sont obtenus.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 4,49-4,37 (m, 1 H) ; 4,15-3,91 (m, 1H) ; 3,79-3,68 (m, 1H) ; 0,95 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,64 (s, 3H)
MS (ESI+) : m/z = 451/453 [M-H2O+H]+ Etape H : préparation de la 4-nor-3, 5-secocholest-6-èn-3-ol-5-one 4,88 g (10,4 mmol) de 6-bromo-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one sont mis en solution dans 53 mL de N.N-diméthylformamide anhydre, puis 5,73 g de bromure de lithium et 5,73 g de carbonate de lithium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 6h30 à 1000C puis 1 nuit à 300C. Après refroidissement, le milieu est noyé dans l'éther diéthylique, le précipité est filtré. Le filtrat est lavé 2 fois avec une solution HCI 0,1 puis 2 fois à l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhane/acétate d'éthyle 10/0 à 8/2). 1,5 g (rendement 37%) du produit attendu sont obtenus. RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 6,81 (dd, 1H) ; 5,92 (dd, 1H) ; 3,68-3,42 (m, 2H) ; 1,00
(s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,87 (dd, 6H) ; 0,76 (s, 3H) Exemple H- synthèse de la 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one Etape i : préparation du 3,4-dinor-5-méthoxy-2,5-secocholest-5-èn-2-oate de méthyle
500 mg (1 ,28 mmol) d'acide 3,4-dinor-5-oxo-2,5-secocholestan-2-oïque* et 12 mg d'APTS sont placés dans 7 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est alors chauffé 2h à reflux, puis 423 μL de triméthylorthoformate sont ajoutés. La chauffe est poursuivie pendant 2h30 et 423 μL de triméthylorthoformate sont rajoutés et le milieu est chauffé à reflux 3h supplémentaires. Après refroidissement, du carbonate de potassium en poudre est ajouté au milieu, puis ce dernier est concentré sous vide. Le résidu est repris dans de l'eau et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole 100% puis éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). 331 mg (rendement 62%) du produit attendu sont obtenus. RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 3,58 (s, 3H) ; 3,45 (s, 3H) ; 2,74 (d, 1H) ; 2,31 (d, 1H) ;
1,06 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,85 (dd, 6H) ; 0,66 (s, 3H)
MS (ESI+) : m/z = 405 [M-CH2+H]+
* L'acide 3,4-dinor-5-oxo-2,5-secocholestan-2-oïque est décrit dans les articles suivants : - Arencibia, M. T. et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, (1991), 12, 3349-60
- Conca, R. J. ét al. J. Org. Chem, (1953), 18, 1104-111. Etape H - préparation du 3,4-dinor-5-méthoxy-2,5-secocholest-5-èn-2-ol
Dans un ballon sous argon, sont introduits 1 ,95 mL (1,95 mmol) d'une solution de LiAIH4 1N dans le THF. Une solution de 327 mg (0,781 mmol) de 3,4-dinor-5- méthoxy-2,5-secocholest-5-èn-2-oate de méthyle dans 4 mL de THF anhydre est ajoutée goutte-à-goutte à 00C à la solution de LiAIH4. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à 00C puis hydrolyse lentement à O0C par ajout d'une solution saturée de Na2SO4. Le milieu est alors extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI1 séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. 310 mg du produit attendu sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante.
MS (ESI+) : m/z = 359 [M-OCH3J+ Etape Hi : préparation de la 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one
305 mg (0,78 mmol) de 3,4-dinor-5-méthoxy-2,5-secocholest-5-èn-2-ol sont placés dans un mélange THF/H2O/AcOH (2 mL/2 ml_/6 ml_). Le milieu réactionnel est agité 1 nuit à température ambiante, noyé de l'acétate d'éthyle et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution à 10% de NaHCO3, puis par une solution saturée de NaCI dans l'eau, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). 245 mg (rendement 83%) du produit attendu sont obtenus sous forme d'une huile incolore.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 4,01-3,78 (m, 2H) ; 1 ,02 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,68 (s, 3H)
MS (ESI+) : m/z = 359 [M-H2O+H]+ Exemple 2 - Synthèse de composés de formule (I) Méthode générale A:
Dans un ballon, sont introduits 1 équivalent de cétone et 6 équivalents de chlorhydrate d'hydroxylamine dans de la pyridine (environ 10 à 20 mL/mmol). La solution est agitée une nuit à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans l'eau et extrait au dichlorométhane ou à l'acétate d'éthyle ; la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous vide. Si nécessaire le produit est purifié par chromatographie flash sur gel de silice.
• Composé 1 : 3,3-difluoro-4,5-secocholestan-5-one oxime
L'oxime 3,3-difluoro-4,5-secocholestan-5-one est obtenue à partir de la 3,3- difluoro-4,5-secocholestan-5-one (produit de l'exemple 1 a-étape ii) avec un rendement de 87% selon la méthode A.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 2,56 (td, 1H) ; 2,23 (dd, 1H) ; 1,09 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,85 (dd, 6H) ; 0,71 (s, 3H)
RMN-19F (CDCI3) : δ (ppm, non calibré) -86,14 (q) MS (ESI+) : m/z = 405 [M-H2O+H]+, 447 [M+Na]+
• Composé 2 : 4-nor-3,5-secocholestan-3,25-diol-5-one oxime L'oxime de la 4-nor-3,5-secocholestan-3,25-diol-5-one est obtenue à partir de la 4-nor-3,5-secocholestan-3,25-diol-5-one (produit de l'exemple 1b-étape ii) avec un rendement de 63% selon la méthode A.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 3,76-3,52 (m, 2H) ; 2,43-3,27 (dd, 1H) ; 1 ,21 (s, 6H) ; 1,07 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,70 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 422 [M+H]+
• Composé 3 : 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one oxime L'oxime de la 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one est obtenue à partir de 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one (produit de l'exemple 1c-étape ii) avec un rendement de 91% selon la méthode A.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 4,05-3,80 (m, 1H) ; 3,36 (dd, 1H) ; 1,10 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,87 (dd, 6H) ; 0,70 (s, 3H)
RMN-19F (CDCI3) : δ (ppm) -79,59 (d) ; -80,96 (d) MS (ESI+) : m/z = 474 [M+H]+ • Composé 4 : 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5- one oxime
L'oxime de la 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one est obtenu à partir de la 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan- 5-one (produit de l'exemple 1d-étape ii) avec un rendement de 25% selon la méthode A.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 4,60-4,47 (m, 1H) ; 4,40-4,28 (m, 1H) ; 3,49-3,25 (m, 2H) ; 3,23-3,10 (m, 1H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,73 (d, 1H) ; 2,51-2,21 (m, 2H) ; 1,06 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,70 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 645 [M+H]+ • Composé 5 : 3-[méthyl-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5- secocholestan-5-one oxime
L'oxime de la 3-[méthyl-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5- secocholestan-5-one est obtenu à partir de 3-[méthyl-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4- yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one (produit de l'exemple 1e-étape ii) avec un rendement de 87% selon la méthode A.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 8,37 (d, 1H) ; 6,09 (d, 1H) ; 4,09-3,79 (m, 2H) ; 3,65-3,39 (m, 3H) ; 3,31 (dd, 1H) ; 1,09 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,85 (dd, 6H) ; 0,70 (s, 3H). MS (ESI+) : m/z = 582 [M+H]+
• Composé 6 : 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime L'oxime 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one est obtenue à partir de la 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one (produit de l'exemple 1f-étape vi) avec un rendement de 34% selon la méthode A.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 3,75-3,53 (m, 2H) ; 3,36 (dd, 1H) ; 1,33 (d, 6H) ; 1 ,07 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,70 (s, 3H)
MS (ESI+) : m/z = 424 [M+H]+
• Composé 7 : 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime
L'oxime 4-nor-3,5-secocholestan-5-one est obtenue à partir de la 4-nor-3,5- secocholestan-5-one (produit de l'exemple 1g-étape iii) avec un rendement de 20% selon la méthode A.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 3,40-3,26 (m, 1H) ; 2,00 (d, 1H) ; 1,04 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,86 (dd, 6H) ; 0,69 (s, 3H)
MS (ESI+) : m/z = 390 [M +H]+
• Composé 8 : 4-nor-3,5-secocholest-6-èn-3-ol-5-one oxime, et • Composé 9 : 7-hydroxyamino-4-nor-3,5-secocholest-6-an-3-ol-5-one oxime
195 mg (0,502 mmol) de 4-nor-3,5-secocholest-6-èn-3-ol-5-one (produit de l'exemple 1h-étape ii) et 200 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutés dans 2 mL de pyridine. La solution est agitée 1 nuit à température ambiante, puis 200 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2 mL de pyridine sont rajoutés. Le milieu réactionnel est agité 1 nuit supplémentaire à température ambiante, puis il est concentré sous vide.
Le résidu est repris dans de l'eau et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhaπe 100% puis dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2) pour obtenir 65 mg de l'oxime 4-πor-3,5-secocholest-6-èn-3-ol-5-one (composé 8).
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 6,79 (dd, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 3,67-3,52 (m, 2H) ; 1 ,03 (s, 3H) ; 0,93 (d, 3H) ; 0,88 (dd, 6H) ; 0,75 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 404 [M+H]+
L'élution est poursuivie avec un éluant dichlorométhane/méthanol 95/5 pour obtenir 71 mg de 7-hydroxyamino-4-nor-3,5-secocholest-6-an-3-ol-5-one oxime (composé 9).
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 3,82 (dd, 1H) ; 3/74-3,50 (m, 2H) ; 3,28-3,19 (m, 1H) ; 1 , 10 (s, 3H) ; 0,87 (dd, 6H) ; 0,70 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 437 [M+H]+ • Composé 10 : préparation de la 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one oxime L'oxime de la 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one est obtenue à partir de la
3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one (produit de l'exemple 1i-étape iii) avec un rendement de 81% selon la méthode A. RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 3,85-3,54 (m, 2H) ; 3,37 (dd, 1H) ; 1,09 (s, 3H) ; 0,86
(dd, 6H) ; 0,68 (s, 3H)
MS (ESI+) : m/z = 392 [M+H]+
• Composé 11 : préparation de la 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5-one oxime L'oxime 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5-one oxime est obtenue à partir de la
4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5one avec un rendement de 74% selon la méthode A. La préparation de la 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5-one est décrite dans la demande internationale WO2008/056059.
RMN-1H (CDCI3) δ (ppm) 5,09 (t, 1H) ; 3,77-3,55 (m, 2H) ; 3,36 (dd, 1H) ; 1,68 (s, 3H) ; 1,60 (s, 3H) ; 1,08 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,70 (s, 3H) MS (ESI+) : m/z = 404 [M+H]*
• Composé 12 : préparation de la 24β-éthyl-4-nor-3,5-secocholest-22-èn-3-ol-5- one oxime
L'oxime 24β-éthyl-4-nor-3,5-secocholest-22-èn-3-ol-5-one oxime est obtenue à partir de la 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5one avec un rendement de 88% selon la méthode A. La préparation de la 24β-éthyl-4-nor-3,5-secocholest-22-èn-3-ol-5-one est décrite dans le brevet WO2008/056059.
MS (ESI+) : m/z = 432 [M+H]+ ETUDE PHARMACOLOGIQUE Les composés ont été testés selon les protocoles suivants :
Effets des composés de formules (I) sur la survie des motoneurones
Pour mettre en évidence l'action neuroprotectrice des composés de formules (I), la demanderesse a étudié leur activité sur un modèle in vitro de privation trophique de motoneurones de rats. On pourra se référer utilement à la demande de brevet WO 0142784 de la demanderesse sur la mise en culture des motoneurones de moelle épinière.
La moelle épinière d'embryons E14 de rat est disséquée et la partie ventrale est dissociée par trituration après trypsination.
Les motoneurones sont séparés des autres cellules spinales par une méthode connue (Camu et col, 1993, Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning. In "Immunoselection Stratégies for Neural cell culture", Neuroprotocols : A companion to Methods in Neurosciences 2, 191-199 ; Henderson et col., 1993, Neutrophins promote motor neuron survival and are présent in embryonic limb bud. Nature 363 (6426) :266-70).
Les cellules sont centrifugées sur un gradient de densité. Les motoneurones sont enrichis dans la fraction des grandes cellules (les moins denses). Les cellules de cette fraction sont incubées avec un anticorps anti-p75, un antigène de surface présent sur les motoneurones.
Des anticorps secondaires couplés à des billes magnétiques sont ajoutés et le mélange de cellules est passé à travers une colonne dans un aimant (Arce et al, 1999 Cardiotrophin-1 requires LIFRbeta to promote survival of mouse motoneurons purified by a novel technique. J. Neurosci Res 55(1) : 119-26). Seuls les motoneurones sont retenus : leur pureté est de l'ordre de 90%.
Les motoneurones sont ensemencés à faible densité dans des puits de culture sur un substrat de polyornithine-laminine dans un milieu neurobasal (GIBCO) supplémenté selon Raoul et col, 1999, Programmed cell death of embryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor. J CeII Biol 147(5) : 1049-62.
Des contrôles négatifs (absence de facteurs trophiques) et positifs (en présence de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) à 1 ng/ml, GDNF (Glial-Derived
Neurotrophic Factor) à 1 ng/ml et CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) à 10 ng/ml, commercialisés par la société américaine PEPROTECH, Inc. et la société Sigma-
Aldrich, sont inclus dans chaque série.
Les composés à tester sont ajoutés 60 minutes après l'ensemencement et les cultures sont maintenues à 37°C sous 5% de CO2 pendant 3 jours.
Les motoneurones ont une tendance spontanée à mourir en l'absence de facteurs neurotrophiques (Pettmann et Henderson, 1998, Neuronal cell death. Neuron
20(4):633-47). Après 3 jours, la survie est évaluée par une mesure de fluorescence après incubation des cellules en présence de calcéine qui devient fluorescente dans les cellules vivantes.
Après 3 jours en culture à 37°C, sous 5% de CO2 et en humidité saturante, jusqu'à 50% des motoneurones ensemencés initialement survivent dans le milieu supplémenté en facteurs neurotrophiques, alors que moins de 15% des motoneurones survivent en milieu de culture non additionné de facteurs neurotrophiques.
L'activité neuroprotectrice des composés à tester a été évaluée par leur capacité à empêcher la mort des motoneurones quand ils sont ajoutés au milieu Neurobasal (GIBCO) en comparaison avec la survie des motoneurones en milieu additionné de facteurs neurotrophiques. Les composés de formule I selon l'invention ont montré une activité neuroprotectrice à une concentration capable de permettre un meilleur taux de survie des motoneurones dans le milieu Neurobasal.
Ce taux de survie est exprimé par le nombre de cellules vivantes après traitement avec le composé à tester par rapport à la survie induite par les facteurs neurotrophiques. Ce rapport peut donc représenter le pourcentage de survie due au composé testé par rapport à la survie induite par les facteurs neurotrophiques. Si le rapport est supérieur à 0, l'effet des composés est positif sur la survie des motoneurones.
Les résultats obtenus sont les suivants :
Figure imgf000046_0001
De par leur effet trophique sur les motoneurones spinaux, les composés de formule (I) selon l'invention se montrent donc potentiellement utiles comme médicament, notamment dans le traitement des amyotrophies, en particulier dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique ou des amyotrophies spinales infantiles, et dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) :
dans laq
Figure imgf000047_0001
• Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2-CN, -CH2-ORa, -CH2-SR3, -CH2-SeR3, -C(O)OR3 , -O-C(O)NRaRb, -C(O)NRaRb dans lequel,
(i) Ra et Rb, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle, hétéroaryle ou
(ii) Ra et Rb pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont attachés forment un hétérocycle non aromatique en C3-C6., ledit hétérocycle pouvant comporter une ou plusieurs doubles liaisons et/ou un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, de soufre ou d'azote.,
• R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C8, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, ou un atome d'halogène ou encore un groupement répondant à la formule (A) :
Rc-Q-(CH2)n- (A) dans laquelle
(i) n représente un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs de
1 à 8 ; et
(ii) Q représente un atome d'oxygène ou un groupe -NRa dans lequel Ra est tel que défini précédemment et Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, alkyle en C1-C6-C(O)-, aryle-C(O)-, hétéroaryle-C(O)-, hétérocycle-C(O)-, en particulier un groupement représenté par l'une des formules (C) ou (D)
Figure imgf000048_0001
OU
(iii) Q représente un groupe -O-C(O)- ou un groupe -NRa-C(O)- dans lequel Ra est tel que défini précédemment et Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-Ce, alcynyle en C2-C6, aryle, un hétérocycle, ou un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -NO2, -ORa, - anb -,anb
SRa, -SO2R3, -NRaRD, -OC(O)R3, -OC(O)NR3R0, -C(O)OR3, -CONR3R0, R3 et Rb pouvant être tels que définis précédemment ;
• R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou R3 et R4 pris ensemble avec le carbone sur lequel ils sont attachés, forment un groupe (C3-C6)-cycloakyle ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyamino (-NH2- OH); ou
• R4 et R5 pris ensemble forment une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 ;
• Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, ou un groupe -CN, - ORa, -SRa, -SO2R3, -NRaRb, -OC(O)R3, -OC(O)NR3R0 , Ra et Rb pouvant être tels que définis précédemment, ou un groupe hydroxyamino (-NH2-OH). ;
• R7 représente un groupe alkyle en C4-C12, alcényle en C4-C12 ou un groupe alcynyle en C4-C12 en particulier un groupe choisi parmi
Figure imgf000049_0001
ainsi que :
- ses isomères SYN, ANTI, lorsqu'ils existent,
- ses isomères optiques (énantiomères, diastéréoisomères), lorsqu'ils existent, - ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
- ses hydrates et ses solvates,
- ses prodrogues, à l'exception des composés suivants : - l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-N,N-diméthylglycine ;
- le chlorhydrate de l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-N,N- diméthylglycine ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-3,5-dione dioxime ; - l'ester de 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime-3-(4-méthyl-1-pipérazine)- propanoique ;
- le 3-aminométhyl-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-méthyl-4,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ; - le 3-N-méthylcarboxamide-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- l'acide 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oïque ;
- le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle ;
- le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle ; - le 4,5-secocholestan-3,5-dione dioxime ;
- le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime ;
- le 24-méthyl-A-nor-1 ,5-secocholest-22-èn-5-one oxime ;
- le 3-(O-méthyloxime)-4,5-secocholestaπ-3,5-dione 5-oxime ;
- le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-oπe oxime ; - le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime ;
- le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle ; - l'acide 5-hydroxyimino 4,5-secocholestan-4-oïque ;
- le 3-0X0-4, 5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 4,5-secocholestan-4-ol-5-one oxime ; - le 3-hydroxyméthyl-4,5-secocholestan-4-ol-5-one oxime
- l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3- oique.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est un groupe CH3 ou
-CH2-OH.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un groupe CH3.
4. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 ou 3, caractérisé en ce que R2 est un groupe alkyle en C1-C8.
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 est un groupe alkyle en C1-C4.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est un groupe propyle, CH2-CH2-C(OH)-CF3 ou -CH2-CH2-OH.
7. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R5 représente un atome d'hydrogène.
8. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R3, R4, R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène.
9. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R4 et R5 pris ensemble forment une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels R4 et R5 sont attachés, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6.
10. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que lorsque R4 et R5 pris ensemble forment une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, alors le groupe R3 représente un atome d'halogène.
11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que lorsque R3 est un atome d'halogène alors R3 est un atome de fluor.
12. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 11 , caractérisé en ce que R2 est un groupement répondant à la formule (A) :
Rc -Q-(CH2Jn- (A) dans laquelle - n = 3
- Q représente un groupe -NCH3 et - R° représente le groupement représenté par la formule (C)
13. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que R2 représente un groupement répondant à la formule (A) :
Rc-Q-(CH2)n- (A) dans laquelle
- n = 3
- Q représente un groupe -NCH3 et
- Rc représente le groupement représenté par la formule (D)
Figure imgf000051_0002
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 caractérisé en ce que R7 est un groupement choisi parmi
Figure imgf000051_0003
15 Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il s'agit de :
- le 4-nor-3,5-seco-3-(trifluorométhyl)cholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 3-[méthyl(7-nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-4-nor-3,5-secocholestan- 5-one oxime ;
- le 25-fluoro-4-nor-3,5-secocholestan-3-ol-5-one oxime ;
- le 4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime ;
- le 3,4-dinor-2,5-secocholestan-2-ol-5-one oxime - le 4-nor-3,5-secocholest-24-èn-3-ol-5-one oxime,
- le 24β-éthyl-4-nor-3,5-secocholest-22-èn-3-ol-5-one oxime.
16. Composé de formule I tel que décrit dans l'une quelconque des revendications 1 à 15, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor- 3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5- secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24- méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5- secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5- secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4- nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique à titre de médicament.
17. Utilisation d'un composé tel que décrit dans l'une des revendications 1 à 16, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5- secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan- 3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-
1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5- secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5- hydroxyimino-3-oique pour la préparation d'un médicament cytoprotecteur.
18. Utilisation selon la revendication 17, pour la préparation d'un médicament cardioprotecteur et/ou neuroprotecteur et/ou hépatoprotecteur.
19. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18, y compris le 3,4- nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5- secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan-
3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor- 1 ,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5- secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5- hydroxyimino-3-oique dans la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la nécrose et/ou de l'apoptose pathologique et/ou de la nécroptose.
20. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 19, y compris le 3,4- nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5- secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan- 3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor- 1 ,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5- secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5- hydroxyimino-3-oique pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des cellules, particulièrement des cellules cardiaques et/ou des neurones, que celles- ci soient naturelles ou accidentelles.
21. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 20, y compris le 3,4- nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5- secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan- 3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor- 1 ,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5- secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5- hydroxyimino-3-oique, ou de l'un de ses esters et/ou de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections comme :
• les maladies des os, des articulations, du tissu conjonctif et du cartilage ; a les maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire ;
- les maladies de la peau ;
• les maladies cardiovasculaires ; " les maladies circulatoires ;
• les maladies hématologiques et vasculaires ;
• les maladies du poumon dont les maladies chroniques obstructives des poumons ;
• les maladies du tractus gastro-intestinal ; • les maladies du foie ;
• les maladies du pancréas ;
• les maladies métaboliques ;
• les maladies des reins ;
" les infections virales et bactériennes ; • les intoxications sévères ; • les affections dégénératives associées au Syndrome Immuno Déficitaire Acquis (SIDA) ;
• les désordres associés au vieillissement ;
• les maladies inflammatoires ; • les maladies auto-immunes ;
• les désordres dentaires ;
• les maladies ou désordres ophtalmiques ; " les désordres des voies auditives ;
• les maladies mitochondriales ; • les maladies neurologiques et neurodégénératives.
22. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 21, y compris le 3,4- nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5- secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4-nor-3,5-secocholestan- 3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor- 1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne-4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5- secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4-nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5-seco-4-nor-cholan-5- hydroxyimino-3-oique, ou de l'un de ses esters et/ou de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives.
23. Utilisation selon la revendication 21 ou 22, caractérisée en ce que le médicament neuroprotecteur est destiné au traitement d'une maladie neurodégénérative choisie parmi la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitement anticancéreux, les épilepsies, les maladies chroniques démyélinisantes et neurodégénératives, notamment la sclérose en plaque et les leucodystrophies , les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, les maladies et traumatismes liés à la dégénérescence des motoneurones, les amyotrophies spinales, particulièrement infantiles, la sclérose en plaques, les scléroses latérales amyotrophiques et les traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
24. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 21 ou 22, caractérisée en ce que le médicament neuroprotecteur est destiné au traitement des amyotrophies spinales, particulièrement infantiles, ou des scléroses latérales amyotrophiques.
25. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15, en tant que traceur ou agent de marquage.
26. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif au moins un composé tel que décrit dans l'une quelconque des revendications 1 à 16, y compris le 3,4-nor-2,5-secocholestan-5-one oxime, le 5- hydroxyimino-4-nor-3,5-secostigmastan-3-oate de méthyle, le 5-hydroxyimino-4- nor-3,5-secocholestan-3-oate de méthyle, le 4,5-secocholestan-3-yn-5-one oxime, le 24-méthyl-A-nor-1,5-secocholest-22-èn-5-one oxime, le 4-méthylidyne- 4,5-secocholestan-5-one oxime, le 4-méthyl-4,5-secocholestaπ-3-yn-5-one oxime, le 5-hydroxyimino-4,5-secocholestan-4-oate de méthyle, le 3-acétyloxy-4- nor-3,5-secocholestan-5-one oxime et/ou l'acide 24-N,N-diethylcarbamoyl-3,5- seco-4-nor-cholan-5-hydroxyimino-3-oique, ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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