EP2129675A2 - Dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione et leur utilisation comme médicament - Google Patents

Dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione et leur utilisation comme médicament

Info

Publication number
EP2129675A2
EP2129675A2 EP07872379A EP07872379A EP2129675A2 EP 2129675 A2 EP2129675 A2 EP 2129675A2 EP 07872379 A EP07872379 A EP 07872379A EP 07872379 A EP07872379 A EP 07872379A EP 2129675 A2 EP2129675 A2 EP 2129675A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
alkyl
pharmaceutically acceptable
hydrogen atom
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07872379A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Lydie Poitout
Valérie Brault
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
Publication of EP2129675A2 publication Critical patent/EP2129675A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to new derivatives of imidazo, pyrimido and diazepine pyrimidine-dione. These products have good affinity for certain cannabinoid receptor subtypes, particularly CB2 receptors. They are particularly useful for treating disease states and diseases in which one or more cannabinoid receptors are involved.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing said products and their use for the preparation of a medicament.
  • Cannabinoids are psychoactive components found in Indian cannabis (Cannabis sativa) including nearly 6 different molecules, the most represented being delta-9-tetrahydrocannabinol.
  • Indian cannabis Crobis sativa
  • the knowledge of the therapeutic activity of cannabis dates back to the ancient Chinese dynasties in which, 5000 years ago, cannabis was used for the treatment of asthma, migraines and gynecological disorders. It was in 1850 that cannabis extracts were recognized and included in the American pharmacopoeia.
  • Cannabinoids are known to have different effects on many functions and organs, the most important being the central nervous system and the cardiovascular system. These effects include impaired memory, euphoria, and sedation. Cannabinoids also increase the pulse rate and change the systemic blood pressure. Peripheral effects related to bronchial constriction, immunomodulation and inflammation were also observed. More recently, cannabinoids have been shown to modulate cellular and humoral immune responses and have anti-inflammatory properties. Despite all these properties, the therapeutic use of cannabinoids is controversial for its psychoactive effects (cause of dependence) but also for its multiple side effects not yet fully characterized.
  • CB1 and CB2 Two cannabinoid receptors have been identified and cloned, CB1 and CB2.
  • CB1 is expressed predominantly in the central nervous system while CB2 is expressed in peripheral tissues, mainly in the immune system.
  • These two receptors are members of the G-protein coupled receptor family and their inhibition is related to the activity of adenylate cyclase.
  • CB2 modulators offer a unique approach to pharmacotherapy against immune disorders, inflammation, osteoporosis, renal ischemia and other disease states.
  • cannabinoid analogs having a high affinity for the CB2 receptor.
  • Cannabinoid analogs that specifically modulate the CB2 receptor directly or indirectly can produce clinically useful effects without affecting the central nervous system thereby providing a rational therapeutic approach for a wide variety of disease states.
  • novel compounds of this invention modulate CB2 activity and are therefore useful for the treatment and prevention of disease states and diseases associated with cannabinoid receptor activity such as, but not limited to, cell proliferative disorders such as cancer, immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, atherosclerosis, epilepsy, nausea associated with chemotherapy, fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis, and dyskinesia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease but also to prevent or cure diseases associated with motor function such as Tourette's syndrome, to provide neuroprotection.
  • diseases associated with cannabinoid receptor activity such as, but not limited to, cell proliferative disorders such as cancer, immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, atherosclerosis, epilepsy, nausea associated with chemotherapy, fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis, and dyskinesia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease but also to prevent or cure diseases associated
  • Li represents ⁇ ⁇ - D
  • R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent, independently, a hydrogen atom or a hydroxy, halo, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) haloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl,
  • R 1 and R 2 , R 3 and R 4 , or R 5 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl radical (C 3 -C 7 ) heterocycloalkyl, indanyl, tetrahydronaphthyl or decahydronaphthyl, these radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: halo, hydroxy, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-C 8 ) haloalkyl, (Ci-C 6 alkoxy;
  • radicals R 3 and R 4 together with the neighboring radicals R 1 and R 2 form, on the one hand, or R 5 and R 6, on the other hand, a cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, aryl or heteroaryl radical, these radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from halo, nitro, hydroxy, amino, carboxamide, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) haloalkyl, (C 1 -C 8 ) alkoxy, (C 1 -C 8 ) haloalkoxy;
  • p 1, 2, 3 or 4;
  • R 7 represents a radical -C (O) -O- (C, -C 8 ) alkyl, -C (O) -NR N R 1 N, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, all these radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: halo, nitro, hydroxy, amino, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) haloalkyl, (C 1 -C 8 ) C 8 ) alkoxy, (C 1 -C 8 ) haloalkoxy or aralkyloxy;
  • RN and R'N independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 8 ) alkyl radical, (C 1 -C 8 ) haloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl radical (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • Z represents a nitrogen atom or a radical -CH-;
  • Y represents an oxygen atom, a radical -CHR 8 or -NR 8 ;
  • R 8 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) haloalkyl radical
  • A represents a condensed, unsaturated, aromatic or nonaromatic mono- or bi-cyclic ring, optionally containing one or more identical or different heteroatoms chosen from O, S and N, and optionally substituted by one or more radicals, which may be identical or different, chosen from: halo, nitro, cyano, oxy, -XA-YA, and aryl optionally substituted with one or more substituents chosen from: halo, (dC 6 ) alkyl and (C r C 6 ) haloalkyl;
  • XA represents a covalent bond, -O-, -S-, -C (O) -, -NR " N -C (O) -, -C (O) -NR" N -, -C (O) -O -, -SO 2 - or -SO 2 NH-;
  • YA represents the hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) haloalkyl radical
  • R "N represents the hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl radical; m represents 0 or 1; n is 0 or 1;
  • halo represents the fluoro, chloro, bromo or iodo radical, preferably chloro, fluoro or bromo.
  • the expression (C 1 -C 8 ) alkyl represents an alkyl radical having from 1 to 8 carbon atoms, linear or branched, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and ter radicals. butyl, pentyl or amyl, isopentyl, neopentyl, hexyl or isohexyl, heptyl or octyl.
  • the term (Ci-C 6) alkyl is an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched as defined above.
  • (C 2 -C 8) alkylenic is meant a linear or branched hydrocarbon radical containing from 2 to 8 carbon atoms and having at least one unsaturation (double bond), for example vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl or heptenyl.
  • (C 2 -C 8 ) alkynyl means a linear or branched alkyl radical having from 2 to 8 carbon atoms and having at least one double unsaturation (triple bond) such as for example an ethynyl, propargyl, butynyl or pentynyl radical.
  • haloalkyl an alkyl radical of which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom (halo); in the case of several halo radicals, the latter may be identical, for example trifluoromethyl or different.
  • alkylcarbonyl or alkyl-C (O) - refers to radicals in which the alkyl radical is as defined above, for example methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl.
  • alkoxy denotes radicals in which the alkyl radical is as defined above such as, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy or isopropyloxy radicals, but also linear, secondary or tertiary butoxy, pentyloxy radicals.
  • haloalkoxy is meant an alkoxy radical at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom (halo); in the case of several halo radicals, the latter may be identical, for example trifluoromethoxy or different.
  • Alkoxyalkyl is understood to mean a radical in which the alkoxy and alkyl radicals are as defined above, such as, for example, methoxyethyl, methoxymethyl or ethoxyethyl.
  • alkylthio refers to radicals in wherein the alkyl radical is as defined above such as, for example, methylthio, ethylthio.
  • alkylthio-alkyl is meant a radical in which the alkylthio and alkyl radicals are as defined above such as for example methylthio-ethyl, methylthio-methyl, ethylthio-ethyl.
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl designates a saturated carbon monocyclic system comprising from 3 to 8 carbon atoms, namely the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl rings.
  • the expression (C 3 -C 7 ) heterocycloalkyl denotes a saturated monocyclic or fused bicyclic system containing from 3 to 7 carbon atoms and at least one heteroatom. This radical can contain several identical or different heteroatoms. Preferably, the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur or nitrogen.
  • heterocycloalkyl examples include the following rings: azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, azepane (azacycloheptane), tetrahydrofuran (tetrahydrofuryl radical), tetrahydropyran, dioxane, dioxolane or tetrahydrothiophene (tetrahydrothienyl radical).
  • rings examples include azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, azepane (azacycloheptane), tetrahydrofuran (tetrahydrofuryl radical), t
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkenyl denotes an unsaturated carbon monocyclic system comprising from 3 to 8 carbon atoms and a double bond, for example cyclopentenyl or cyclohexenyl.
  • the term (C 3 -C 7 ) heterocycloalkenyl denotes an unsaturated carbon monocyclic system comprising from 3 to 7 carbon atoms, a carbon-carbon double bond and one or more identical or different heteroatoms chosen from sulfur, nitrogen or oxygen such as, for example, tetrahydropyridine, tetrahydropyrimidine, dihydrofuran, dihydropyrrole, dihydrofuran or dihydrothiophene.
  • aryl represents an aromatic radical, consisting of a ring or condensed rings, such as, for example, the phenyl, naphthyl, fluorenyl or anthryl radical.
  • heteroaryl refers to an aromatic radical, consisting of a ring or condensed rings, with at least one ring containing one or more identical or different heteroatoms selected from sulfur, nitrogen or oxygen.
  • heteroaryl radical As an example of a heteroaryl radical, mention may be made of the following radicals: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, indolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxadiazoyl, carbazolyl, phenoxazinyl, thienopyridinyl (thieno [2,3-b] pyridine, thieno [3,2-b] pyridine, thieno [2,3-pyridyridine, thieno [3,2-c] pyridine, thieno [3,4-b
  • aryloxy preferably denotes radicals in which the aryl radical is as defined above; an example of aryloxy is phenoxy or naphthyloxy.
  • aralkoxy preferably denotes radicals in which the aryl and alkoxy radical are as defined above, such as, for example, benzyloxy or phenethyloxy.
  • aralkylthio or aryl-alkylthio preferably denotes radicals in which the aryl and alkylthio radical are as defined above, such as for example benzylthio.
  • fused, unsaturated aromatic mono- or bi-cyclic radical can be illustrated either by the aryl radical as defined above when said aromatic radical does not contain a heteroatom, or by the heteroaryl radical as defined above. above when said aromatic radical contains at least one heteroatom.
  • mono- or bi-cyclic radical condensed, unsaturated, non-aromatic, and containing no heteroatom can be illustrated by cyclopentenyl or cyclohexenyl.
  • condensed mono- or bi-cyclic radical, unsaturated, nonaromatic and containing at least one heteroatom can be illustrated by the heteroaryl radicals as defined above and in which at least one double bond is hydrogenated. Examples which may be mentioned are the radicals associated with the following cycles: dihydroindolyl, dihydrothiophene (2,5-dihydrothiophene, 2,3-dihydrothiophene), tetrahydropyridine (2,3,4,5-tetrahydropyridine, 1,2,3,6 tetrahydropyridine
  • 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine
  • tetrahydrobenzothiophene 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene
  • dihydrocyclopentathiophene 5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophene, benzodioxole, dihydro-benzodioxine.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above characterized in that A represents a ring selected from: phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, benzothienyl, benzofuryl, thienopyridinyl, indolyl and tetrahydrobenzo-thienyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above characterized in that A is optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from: halo, nitro, -X A -Y A and phenyl;
  • X A represents a covalent bond, -O- or -C (O);
  • Y A represents a hydrogen atom or a radical (Ci-C 6) alkyl or (Ci-C 6) haloalkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A represents a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals (Ci-C 6) alkyl or (Ci-C 6) alkoxy same or different; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above, characterized in that Z represents a nitrogen atom; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above characterized in that Y represents the -NR 8 radical and R 8 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl radical; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above characterized in that n represents 0; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above characterized in that m represents 0; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n 0;
  • Ri represents the hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or a radical (C) -C 8) alkyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, (C 3 -C 7) heterocycloalkyl, aryl optionally substituted with aryl, heteroaryl, or a radical - (CH 2 ) P -R 7 ;
  • p 1 or 2;
  • R 7 represents a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or aryl radical
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or an indanyl radical; and preferentially
  • Ri represents the hydrogen atom
  • R 2 represents a (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, tetrahydropyranyl, naphthyl, phenyl optionally substituted with a phenyl, thienyl or a - (CH 2 ) p -R 7 radical;
  • p 1 or 2;
  • R 7 represents a cyclohexyl or phenyl radical
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or an indanyl radical; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above characterized in that m represents 1; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n 0 and m is 1;
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 represent, independently, a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 represent, independently, a hydrogen atom
  • Ri represents the hydrogen atom
  • R 2 represents a (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, tetrahydropyranyl, phenyl radical, or a radical - (CH 2 ) P -R 7
  • p represents 1 or 2 and R 7 represents a cyclohexyl or phenyl radical; or
  • R 1 and R 2 represent, independently, a (C 1 -C 8 ) alkyl radical
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl.
  • R 1 and R 2 represent, independently, a hydrogen atom
  • R 3 represents the hydrogen atom
  • R 4 represents a radical (C) -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, tetrahydropyranyl, phenyl, or a radical - (CH 2 ) P -R 7
  • p represents 1 or 2 and R 7 represents a cyclohexyl radical
  • R 3 and R 4 represent, independently, a (C 1 -C 8 ) alkyl radical
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 8) cycloalkyl.
  • radicals R 3 and R 4 together with the neighboring radicals R 1 and R 2 form a phenyl radical; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above characterized in that n and m represent 1; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n and m represent 1;
  • R 1, R 2 , R 5 and R 6 represent, independently, a hydrogen atom or a (C 1 -C 8 ) alkyl radical
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the symbol -> * corresponds to the point of attachment of the radical.
  • site of attachment is not specified on the radical, it means that the attachment is made on one of the available sites of this radical for such attachment.
  • the compounds of the invention may be prepared according to the procedures A to E described below below:
  • the ⁇ -amino ester (2) can react with an ortho ester isothiocyanate (1) in a polar solvent such as methanol in the presence or absence of a tertiary amine such as triethylamine. a temperature of 18 to 50 ° C, for 3 to 24 hours to yield the thioxo-pyrimidinone derivative (3).
  • the derivative (3) can be chlorinated by reaction with phosphorus oxychloride in the presence or absence of phosphorus pentachloride, at room temperature or heated in a microwave at a temperature of 100 to 150 ° C.
  • the chlorinated derivative ( 4) can react with the amine (5) in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran in the presence or absence of an inorganic base or a tertiary amine such as triethylamine, at room temperature or well heated under microwaves at a temperature of 80 to 120 ° C to yield the imidazo-pyrimidine-dione derivative (6).
  • an aprotic solvent such as tetrahydrofuran
  • an inorganic base or a tertiary amine such as triethylamine
  • Step 1 Methyl 1- (4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) cyclopentanecarboxylate
  • Step 3 r- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzyl] -2'H-spiro [cyclopentane-1,3'-imidazo [2,1- ⁇ ] quinazoline] -2 'hydrochloride (rH) -dione
  • Step 1 Methyl 4-methyl-2- (4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) pentanoate
  • Step 2 methyl 2- (2-chloro-4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl) -4-methylpentanoate
  • the corresponding hydrochloride salt is formed by adding 1N HCl solution in ethyl ether to the solution of the free base in ethyl acetate. The precipitate obtained is filtered and dried to give the expected hydrochloride compound (145 mg, 60% yield from step 2).
  • R 2 represents the hydrogen atom and R 1 represents one of the radicals below:
  • R 1 and R 2 represent the same radical chosen from methyl, propyl and butyl;
  • the methylglycinate (7) can react with an ortho ester isothiocyanate (1) in a polar solvent such as methanol in the presence or absence of a tertiary amine such as triethylamine at a temperature of 18 to 50 ° C, for 3 to 24 hours to yield the thioxo-pyrimidinone derivative (8).
  • the derivative (8) can be chlorinated by reaction with phosphorus oxychloride in the presence or absence of phosphorus pentachloride, at room temperature or heated in a microwave at a temperature of 100 to 150 ° C.
  • the chlorinated derivative (9 ) can react with the amine (5) in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran in the presence or absence of an inorganic base or a tertiary amine such as triethylamine, at room temperature or heated under microwaves at a temperature of temperature of 80 to 120 ° C to yield the imidazo-pyrimidine-dione derivative (10).
  • the derivative (10) can be treated with a strong base such as lithium diisopropylamine followed by alkylation with a halogen derivative. The reaction may be repeated with a second halogen derivative to yield derivative (11).
  • Reaction Scheme C where m is 1 and n is 0
  • the ⁇ -amino ester (12) can react with an ortho ester isothiocyanate (1) in a polar solvent such as methanol in the presence of a tertiary amine such as triethylamine at a temperature of 18 to 50 ° C, for 3 to 96 hours to yield the thioxo-pyrimidinone derivative (13).
  • the derivative (13) can be chlorinated by reaction with phosphorus oxychloride in the presence or absence of phosphorus pentachloride, at room temperature or heated under microwave at a temperature of 100 to 150 ° C.
  • the chlorinated derivative (14 ) can react with the amine (5) in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, in the presence of an inorganic base or a tertiary amine such as triethylamine, at a temperature of 80 to 120 ° C for to the pyrimido-pyrimidine-dione derivative (15).
  • an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide
  • Example C1 4,4-dimethyl-1- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzyl] -3,4-dihydro-2H-pyrimido [2,1- [6] quinazoline-2,6 hydrochloride ( lH) -dione
  • Step 1 Methyl 3-methyl-3- (4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) butanoate
  • Step 3 4,4-dimethyl-1- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzyl] -3,4-dihydro-2H-pyrimido [2,1-d] quinazolin-2,6-hydrochloride ( 1 H) -dione
  • R 2 , R 3 and R 4 represent the hydrogen atom and R 1 represents one of the following radicals:
  • R 1, R 2 and R 3 represent the hydrogen atom and R 4 represents the benzyl radical
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent the hydrogen atom
  • R 1 and R 2 represent the hydrogen atom and R 3 and R 4 represent the methyl radical.
  • Step 1 methyl 2- (4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3 (2H) -yl) benzoate
  • Step 3 6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzyl] -5H-quinazolino [3,2- ⁇ ] quinazolin-5,12 (6H) -dione hydrochloride
  • the ⁇ -amino ester (16) can react with an isothiocyanate ortho ester (1) in a polar solvent such as methanol in the presence of a tertiary amine such as triethylamine at a temperature of 18 to 50 ° C, for 3 to 96 hours to yield the thioxo-pyrimidinone derivative (17).
  • the derivative (17) can be chlorinated by reaction with phosphorus oxychloride in the presence or absence of phosphorus pentachloride, at room temperature or heated under microwave at a temperature of 100 to 150 ° C to yield the derivative (18). ).
  • the chlorinated derivative 18 can react with the amine (5) in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, in the presence or absence of an organic base such as triethylamine, at room temperature or else heated under microwaves at a temperature of 80.degree. at 120 ° C to yield derivative (19).
  • the ester (19) is then saponified in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide or lithium hydroxide in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or in a protic solvent such as methanol, at a temperature of 18 to 80 ° C, for 2 to 24 hours to yield the corresponding acid (20).
  • the derivative (20) may be treated with a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole (CDI) with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of an amine tertiary amine such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24 hours or alternatively heated under microwave at a temperature of 80 to 120 ° C (equipment Biotage®), in a sealed tube, for 10 to 30 minutes, to give the derivative (21).
  • DIC diisoprop
  • Example D1 1- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) benzyl] -4,5-dihydro [1,3] diazepino [2,1- 6] quinazolin-2,7 (1H, 3H) hydrochloride -dione
  • Step 3 Methyl 4- [2 - ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzyl] amino ⁇ -4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl] butanoate
  • Step 4 4- [2 - ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzyl] amino ⁇ -4-oxoquinazolin-3 (4H) -yl] butanoic acid
  • Step 5 1- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzyl] -4,5-dihydro [1,3] diazepino [2,1-e] quinazoline-2,7 (1H, 3H) hydrochloride -dione
  • the chlorinated derivative (22) may react with the amine (23) in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran in the presence or absence of an inorganic base or a tertiary amine such as triethylamine, at room temperature or heated under microwave at a temperature of 80 to 120 ° C to yield derivative (24).
  • the ⁇ f-Boc derivative (24) can be deprotected by acid treatment such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid in an aprotic solvent such as dichloromethane or dioxane for 1 to 4 hours, at room temperature, to lead to derivative (25).
  • the piperazine (25) can be alkylated by a halogenated reagent in the presence of an inorganic base or a tertiary amine such as triethylamine in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, at room temperature or alternatively can be treated with an aldehyde followed reducing the imine by a reducing agent such as sodium cyanoborohydride to yield the derivative (26).
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride
  • Step 1 tert-Bu [4- ⁇ 4 - [(3-isobutyl-2,5-dioxo-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] quinazolin-1 (5H) -yl) methyl] phenyl ⁇ piperazine-1-carboxylate
  • Step 3 1- [4- (4-ethylpiperazin-1-yl) benzyl] -3-isobutyl] imidazo [2,1-e] quinazolin-2,5 (1H, 3H) -dione hydrochloride
  • R 8 represents one of the following radicals
  • the subject of the present invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above, characterized in that the chlorinated derivative (II) is reacted.
  • the subject of the present invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above, characterized in that the chlorinated derivative (IV) is reacted.
  • the subject of the present invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above, characterized in that the chlorinated derivative (V) is reacted.
  • ester (VI) thus formed is saponified in the presence of a base in an aprotic or protic solvent, at a temperature of 18 to 80 ° C, for 2 to 24 hours, to give the corresponding acid (VII)
  • the compounds of the present invention possess valuable pharmacological properties.
  • the compounds of the present invention have good affinity for certain cannabinoid receptor subtypes, particularly CB2 receptors. They are particularly useful for treating disease states and diseases in which one or more cannabinoid receptors are involved.
  • the compounds of the present invention can thus be used in various therapeutic applications. They can advantageously be used for the treatment and prevention of pathological conditions and diseases associated with the activity of cannabinoid receptors such as cell proliferation disorders such as cancer, immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, atherosclerosis, epilepsy, nausea associated with chemotherapy treatments, fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis and dyskinesia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease. They can also be used to prevent or cure diseases associated with motor function such as Tourette's syndrome, or to provide neuroprotection.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in combination with other agents related to the treatment of the symptoms or cause of the disease or condition as mentioned above. In the experimental section, an illustration of the pharmacological properties of the compounds of the invention is given below.
  • the present application also relates to pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one product of formula I as defined above, or an addition salt with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids of said product of formula I, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present application also relates to the use of the compounds according to the present invention, for the preparation of a medicament for the treatment of cell proliferation disorders and preferably for the treatment of cancer.
  • the present application also relates to the use of the compounds according to the present invention, for the preparation of a medicament for the treatment of immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis and dyskinesia, Parkinson's disease.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a solid, for example, powders, granules, tablets, capsules or suppositories.
  • Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention may also be in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in various proportions, in water, added to oils or fats pharmaceutically acceptable.
  • Sterile liquid compositions may be used for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injections and sterile compositions may also be administered intravenously.
  • the compounds are characterized by their retention time (tr) and their molecular peak determined by mass spectrometry (MH +).
  • a single quadrupole mass spectrometer (Micromass, Platform model) equipped with an electrospray source is used with a resolution of 0.8 Da at 50% valley.
  • Calibration is carried out monthly between the masses 80 and 1000 Da using a calibrating mixture of sodium iodide and rubidium iodide dissolved in an isopropanol / water mixture (1/1 vol.).
  • a Waters system including an in-line degasser, a Waters 600 quaternary pump, a Gilson 233 plate injector and a Waters PAD 996 UV detector is used.
  • the affinity of the compounds of the present invention for the different cannabinoid receptor subtypes was measured according to procedures analogous to those described hereinafter for the human CB2 receptor.
  • the affinity of the compounds of the invention for CB2 human receptors is determined by measuring the inhibition of [ 3 H] -CP55940 binding to membrane preparations of transfected CHO-K1 cells.
  • CHO-K1 cells stably expressing human CB2 receptors are cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 100 U / ml penicillin, 0.1 mg / ml streptomycin and 0.5 mg / ml G418.
  • the cells are collected with 0.5 mM EDTA and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • the pellet is resuspended in phosphate buffered saline (PBS) and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the pellet is resuspended in a 50 mM Tris buffer medium at pH 7.4 and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • the cells are lysed by sonication and centrifuged at 39,000 g for 10 min at 4 ° C.
  • the pellet is resuspended in 50 mM Tris buffer medium at pH 7.4 and centrifuged at 50,000 g for 10 min at 4 ° C.
  • the membranes obtained in this latter pellet are stored at -80 ° C.
  • the measurement of competitive inhibition of [ 3 H] -CP55940 binding to CB2 receptors is performed in duplicate using 96-well polypropylene plates.
  • the cell membranes (10 ⁇ g protein / well) are incubated with [ 3 H] -CP55940 (1 nM) for 60 min at 25 ° C. in a 50 mM Tris-HCl buffer medium, pH 7.4, comprising 0, 1% bovine serum albumin (BSA), 5 mM MgCl 2 , and 50 ⁇ g / ml bacitracin.
  • BSA bovine serum albumin
  • the bound [ 3 H] -CP55940 is separated from free [ 3 H] -CP55940 by filtration through GF / C glass fiber filter plates (Unifilter, Packard) preimpregnated with 0.1% polyethylenimine (PEI). ), using a Filtermate 196 (Packard). The filters are washed with 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4 at 0-4 ° C and the radioactivity present is determined using a counter (Packard Top Count).
  • the specific binding is obtained by subtracting the non-specific binding (determined in the presence of 0.1 ⁇ M of WIN55212-2 from the total binding).
  • the data are analyzed by computer-assisted nonlinear regression (MDL). For each test, a Cheng-Prusoff correction is made to convert the IC50 to a constant of inhibition Ki.
  • [L] is the concentration of radioligand used in the assay and Kd is the radioligand dissociation constant at equilibrium.
  • Table 1 below groups together the examples having an inhibition constant Ki of less than 5 ⁇ 10 -6 M and, among these examples, those which have an inhibition constant of less than 50 ⁇ 10 -9 M.
  • the CB2 receptor agonist or antagonist activity of the compounds of the present invention was determined by measuring the cyclic AMP production by CHO-K1 cells transfected with the CB2 receptor.
  • CHO-K1 cells expressing cannabinoid CB2 receptors are cultured in 384-well plates in RPMI 1640 medium with 10% fetal calf serum and 0.5 mg / ml G418. The cells are washed twice with 50 ⁇ l of RPMI medium comprising 0.2% BSA and 0.5 mM of 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX).
  • IBMX 3-isobutyl-1-methylxanthine
  • the cells are incubated for 5 min at 37 ° C. in the presence of 0.5 mM of IBMX, then the stimulation of cyclic AMP production is obtained by adding 5 ⁇ M of Forskolin and inhibition is measured by adding the compound at concentrations of between 1 ⁇ M and 10 ⁇ M in duplicate for 20 min at 37 ° C.
  • the antagonistic effect of a compound is measured by inhibiting the inhibition of the production of Cyclic AMP induced by WIN55212-2 in the presence of 5 ⁇ M Forskolin, at concentrations of between 1 ⁇ M and 10 ⁇ M, in the presence of the test compound, at concentrations of between 1 nM and 10 ⁇ M, in duplicate for 20 min at 37 ° C.
  • the reaction medium is removed and 80 .mu.l of lysis buffer are added.
  • the level of intracellular cyclic AMP is measured by a competition test with fluorescent cyclic AMP (CatchPoint, Molecular Devices).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine-pyrimidine-dione de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, L1, L2, Y, Z et A représentent divers groupes variables. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.

Description

Dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione et leur utilisation comme médicament
La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Les cannabinoides sont des composants psychoactifs présents dans le cannabis Indien (Cannabis sativa) incluant près de 6 molécules différentes, dont la plus représentée est le delta-9-tétrahydrocannabinol. La connaissance de l'activité thérapeutique du cannabis remonte aux anciennes dynasties chinoises dans lesquelles, il y a 5000 ans, le cannabis était utilisé pour le traitement de l'asthme, des migraines et de désordres gynécologiques. C'est en 1850 que les extraits de cannabis sont reconnus et inclus dans la pharmacopée américaine.
Les cannabinoides sont connus pour avoir différents effets sur de nombreuses fonctions et organes, les plus importantes étant sur le système nerveux central et sur le système cardiovasculaire. Ces effets incluent des altérations de la mémoire, de l'euphorie et de la sédation. Les cannabinoides augmentent également le pouls et modifient la pression artérielle systémique. Les effets périphériques reliés à la constriction bronchique, l'immunomodulation et l'inflammation ont également été observés. Plus récemment, il a été montré que les cannabinoides modulaient les réponses immunitaires cellulaires et humorales et possédaient des propriétés anti-inflammatoires. En dépit de l'ensemble de ces propriétés, l'utilisation thérapeutique des cannabinoides est controversée pour ses effets psychoactifs (cause de dépendance) mais également pour ses effets secondaires multiples non encore complètement caractérisés. Bien que de nombreux travaux aient été réalisés dans ce domaine depuis les années 1940, peu d'informations existaient sur la caractérisation de récepteurs aux cannabinoides, sur l'existence de ligands endogènes et jusqu'il y a peu de temps sur des produits sélectifs d'un sous-type de récepteur particulier. Deux récepteurs aux cannabinoides ont été identifiés et clones, CBl et CB2. CBl est exprimé de façon prédominante dans le système nerveux central alors que CB2 est exprimé dans les tissus périphériques, principalement au niveau du système immunitaire. Ces deux récepteurs sont des membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G et leur inhibition est liée à l'activité de l'adénylate cyclase.
Sur la base de toutes ces informations, il existe un besoin pour des composés capables de moduler sélectivement les récepteurs aux cannabinoides et donc les pathologies associées à de tels récepteurs. Ainsi, des modulateurs CB2 offrent une approche unique de pharmacothérapie contre les désordres immunitaires, l'inflammation, l'ostéoporose, l'ischémie rénale et d'autres états pathologiques. Il y a un intérêt considérable de développer des analogues de cannabinoides possédant une forte affinité pour le récepteur CB2. Des analogues de cannabinoides qui modulent spécifiquement le récepteur CB2, directement ou indirectement peuvent produire des effets cliniquement utiles sans affecter le système nerveux central fournissant ainsi une approche thérapeutique rationnelle pour une grande variété d'états pathologiques.
Les nouveaux composés de cette invention modulent l'activité de CB2 et sont donc utiles pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme, mais de manière non limitative, les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'athérosclérose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, la fibrose, les désordres gastrointestinaux, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer mais aussi pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, de fournir une neuroprotection.
L'invention a donc pour objet des composés de formule générale (I)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle
Li représente ~^ --D
K4 ; L2 représente ~ c^p r^β
/
Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, halo, (Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (C2-C8)alkènyle,
(C2-C8)alkynyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, (Ci-C6)alkoxy-
(Ci-C8)alkyle, (Ci-C6)alkylthio-(Ci-C8)alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyloxy, aralkylthio ou bien un radical -(CH2)P-R7, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, hydroxy, oxo, amino, carboxamide, (Ci-C6)alkylcarbonyle, (Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle,
(Ci-C8)alkoxy, (Ci-C8)haloalkoxy, aryle ou aryloxy ;
ou bien Ri et R2, R3 et R4, ou R5 et R6 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un radical (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, indanyle, tétrahydronaphthyle ou décahydronaphthyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, (Ci-Cg)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy ;
ou bien enfin les radicaux R3 et R4 forment ensemble, avec les radicaux voisins Ri et R2 d'une part ou bien R5 et R6 d'autre part, un radical cycloalkènyle, hétérocycloalkènyle, aryle ou hétéroaryle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, nitro, hydroxy, amino, carboxamide, (Ci-C6)alkylcarbonyl, (Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (C!-C8)alkoxy, (C i -C8)haloalkoxy;
p représente 1, 2, 3 ou 4 ;
R7 représente un radical -C(O)-O-(C, -C8)alkyle, -C(O)-NRNR1N, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, hydroxy, amino, (Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (Ci-C8)alkoxy, (Ci.C8)haloalkoxy ou aralkyloxy ;
RN et R'N représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical (C i -C8)alkyle, (C i -C8)haloalkyle, (C2-C8)alkènyle, (C2-C8)alkynyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ;
ou bien RN et R'N forment ensemble un radical (C3-C7)hétérocycloalkyle ;
Z représente un atome d'azote ou un radical -CH- ;
Y représente un atome d'oxygène, un radical -CHR8 ou -NR8 ;
R8 représente un atome d'hydrogène, un radical (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)haloalkyle ;
A représente un cycle mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, cyano, oxy, -XA-YA, et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : halo, (d-C6)alkyle et (CrC6)haloalkyle ;
XA représente une liaison covalente, -O-, -S-, -C(O)-, -NR"N-C(O)-, -C(O)-NR"N-, -C(O)-O-, -SO2- ou -SO2NH- ;
YA représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ou (C,-C6)haloalkyle ;
R"N représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ; m représente 0 ou 1 ; n représente O ou 1 ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (C!-C8)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et ter/-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, neopentyle, hexyle ou isohexyle, heptyle ou octyle. L'expression (Ci-C6)alkyle, représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tel que défini ci-dessus.
Par (C2-Cg)alkènyle, on entend un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comptant de 2 à 8 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propènyle, butènyle, pentènyle, hexènyle ou heptènyle. Par (C2-C8)alkynyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 2 à 8 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison) comme par exemple un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle.
Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome d'halogène (halo) ; dans le cas de plusieurs radicaux halo, ces derniers peuvent être identiques comme par exemple trifluorométhyle ou différents. Le terme alkyl-carbonyle (ou alkyl-C(O)-) désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus par exemple méthylcarbonyle, éthylcarbonyle, butylcarbonyle.
Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Par haloalkoxy, on entend un radical alkoxy dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome d'halogène (halo) ; dans le cas de plusieurs radicaux halo, ces derniers peuvent être identiques comme par exemple trifluorométhoxy ou différents. Par alkoxy-alkyle, on entend un radical dans lequel les radicaux alkoxy et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple méthoxy- éthyle, méthoxy-méthyle, éthoxy-éthyle. Le terme alkylthio désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple méthylthio, éthylthio. Par alkylthio-alkyle, on entend un radical dans lequel les radicaux alkylthio et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple méthylthio-éthyle, méthylthio-méthyle, éthylthio-éthyle.
Le terme (C3-C8)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, à savoir les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle. L'expression (C3-C7)hétérocycloalkyle désigne un système saturé monocyclique ou bicyclique condensé contenant de 3 à 7 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle, on peut citer les cycles suivants : azétidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, azépane (azacycloheptane), tétrahydrofurane (radical tétrahydrofuryle), tétrahydropyrane, dioxane, dioxolane ou tétrahydrothiophène (radical tétrahydrothiényle).
Le terme (C3-C8)cycloalkènyle désigne un système monocyclique carboné insaturé comprenant de 3 à 8 atomes de carbone et une double liaison, comme par exemple cyclopentènyle ou cyclohexènyle. Le terme (C3-C7)hétérocycloalkènyle désigne un système monocyclique carboné insaturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, une double liaison carbone-carbone et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène comme par exemple tétrahydropyridine, tétrahydropyrimidine, dihydrofurane, dihydropyrrole, dihydrofurane ou dihydrothiophène.
L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux suivants : pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle, phénoxazinyle, thiéno-pyridinyle (thiéno[2,3-b]pyridine, thiéno[3,2-b]pyridine, thiéno [2,3 -cjpyridine, thiéno [3 ,2-c]pyridine, thiéno [3 ,4-b]pyridine, thiéno [3 ,4-c]pyridine), thiéno-pyrazinyle (thiéno[2,3-b]pyrazine, thiéno [3 ,4-b]pyrazine), thiényle, benzothiényle, furyle, benzofuryle, dihydrobenzofuryle, thioxanthènyle, pyranyle, benzopyranyle, dibenzopyrazinyle, acridinyle.
Le terme aryloxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus ; comme exemple de aryloxy, on peut citer phénoxy ou naphtyloxy.
Le terme aralkoxy (aralkyl-oxy ou aryl-alkoxy) désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle et alkoxy sont tels que définis ci-dessus, comme par exemple benzyloxy ou phénéthyloxy. Le terme aralkylthio (ou aryl-alkylthio) désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle et alkylthio sont tels que définis ci-dessus, comme par exemple benzylthio.
L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique, peut être illustrée soit par le radical aryle tel que défini ci-dessus lorsque ledit radical aromatique ne contient pas d'hétéroatome, soit par le radical hétéroaryle tel que défini ci-dessus lorsque ledit radical aromatique contient au moins un hétéroatome.
L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, non-aromatique, et ne contenant aucun hétéroatome, peut être illustrée par cyclopentènyle ou cyclohexènyle.
L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, non-aromatique et contenant au moins un hétéroatome, peut être illustrée par les radicaux hétéroaryle tels que définis ci-dessus et dans lesquels au moins une double liaison est hydrogénée. On peut ainsi citer comme exemple les radicaux associés aux cycles suivants : dihydroindolyle, dihydrothiophène (2,5-dihydrothiophène, 2,3-dihydrothiophène), tétrahydropyridine (2,3,4,5-tétrahydropyridine, 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine,
1 ,2,3,4-tétrahydropyridine), tétrahydro-thiéno-pyridine (4,5,6,7-tétrahydro- thiéno[3,2-b]pyridine, 4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[2,3-c]pyridine, 4,5,6,7-tétrahydro- thiéno[3,2-c]pyridine), tétrahydropyrimidine (2,3,4,5-tétrahydropyrimidine,
1 ,2,3,4-tétrahydropyrimidine, 1 ,4,5,6-tétrahydropyrimidine), tétrahydrobenzothiophène (4,5,6,7-tétrahydro- 1 -benzothiophène), dihydrocyclopentathiophène (5,6-dihydro-4H- cyclopenta[b]thiophène, benzodioxole, dihydro-benzodioxine.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que A représente un cycle choisi parmi : phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, benzothiényle, benzofuryle, thiéno- pyridinyle, indolyle et tétrahydrobenzo-thiényle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, -XA-YA, et phényle ;
XA représente une liaison covalente, -O- ou -C(O) ;
YA représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)haloalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
De manière très préférentielle, A représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alkoxy identiques ou différents ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que Z représente un atome d'azote ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que Y représente le radical -NR8 et R8 représente un radical (Ci-C6)alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que n représente 0 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que m représente 0 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que
m et n représentent 0 ;
Ri représente l'atome d'hydrogène ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C)-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle éventuellement substitué par un radical aryle, hétéroaryle, ou bien un radical -(CH2)P-R7 ;
p représente 1 ou 2 ;
R7 représente un radical (C3-C8)cycloalkyle ou aryle ;
ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ou un radical indanyle ; et de manière préférentielle
Ri représente l'atome d'hydrogène ;
R2 représente un radical (Ci-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, naphtyle, phényle éventuellement substitué par un radical phényle, thiényle, ou bien un radical -(CH2)P-R7 ;
p représente 1 ou 2 ;
R7 représente un radical cyclohexyle ou phényle ;
ou bien Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ou un radical indanyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que m représente 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que
n représente 0 et m représente 1 ;
- soit Ri, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ;
- soit R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ; et
. Ri représente l'atome d'hydrogène ; R2 représente un radical (Ci-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, phényle, ou un radical -(CH2)P-R7 ; p représente 1 ou 2 et R7 représente un radical cyclohexyle ou phényle ; ou bien
. Ri et R2 représentent, indépendamment, un radical (Ci-C8)alkyle ; ou bien
. Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle. - soit Ri et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ;
. R3 représente l'atome d'hydrogène ; R4 représente un radical (C)-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, phényle, ou un radical -(CH2)P-R7 ; p représente 1 ou 2 et R7 représente un radical cyclohexyle ; ou bien
. R3 et R4 représentent, indépendamment, un radical (Ci-C8)alkyle ; ou bien
. R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-Cg)cycloalkyle.
- soit les radicaux R3 et R4 forment ensemble, avec les radicaux voisins Ri et R2, un radical phényle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que n et m représentent 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que
n et m représentent 1 ;
Ri, R2, R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical (C,-C8)alkyle;
R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
Dans la présente demande, le symbole -> * correspond au point de rattachement du radical. Lorsque le site de rattachement n'est pas précisé sur le radical, cela signifie que le rattachement s'effectue sur un des sites disponibles de ce radical pour un tel rattachement. Suivant les définitions des groupes variables A, Y, Z, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 et R7, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les procédures A a E décrites ci-dessous :
Préparation selon le schéma réactionnel A (cas où m et n représentent 0) :
Comme décrit dans le schéma A, l'α-amino-ester (2) peut réagir avec un isothiocyanate ortho-ester (1) dans un solvant polaire tel que le méthanol en présence ou non d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine à une température de 18 à 50° C, pendant 3 à 24 heures pour conduire au dérivé thioxo-pyrimidinone (3). Le dérivé (3) peut être chloré par réaction avec de l'oxy chlorure de phosphore en présence ou non de pentachlorure de phosphore, à température ambiante ou chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 150° C. Le dérivé chloré (4) peut réagir avec l'aminé (5) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne en présence ou non d'une base inorganique ou d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, à température ambiante ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C pour conduire au dérivé imidazo-pyrimidine-dione (6). Exemple Al : chlorhydrate de 1 '- [4-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)benzyl] -2'H- spiro[cyclopentane-l,3'-imidazo [2,l-è]quinazoline]-2',5'(rH)-dione
Etape 1 : méthyl l-(4-oxo-2-thioxo-l,4-dihydroquinazolin-3(2//)-yl) cyclopentane carboxylate
Un mélange de chlorhydrate de méthyle 1-aminocyclopentanecarboxylate (1 g), de méthyle 2-isothiocyanatobenzoate (1,18 g) et de triéthylamine (15 mL) dans le méthanol (60 ml) est agité à température ambiante pendant 20 h puis concentré sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 7:3 à 6:4) donne le composé attendu sous forme de poudre (1,08 g, 64 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 304,4 ; m/z = 305,2 (MH+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-Û?6) : S 1,76-1,95 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 7,42 (AB, IH), 7,60 (m, IH), 7,74 (m, IH), 7,99 (AB, IH), 10,8 (s, IH).
Etape 2 : méthyl l-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl) cyclopentanecarboxylate
A une suspension de méthyl l-(4-oxo-2-thioxo-l,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl) cyclopentanecarboxylate (500 mg) dans l'oxychlorure de phosphore (2 mL) est additionné le pentachlorure de phosphore (375 mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile jaune, utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure.
Etape 3 : chlorhydrate de r-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]-2'H-spiro [cyclopentane-l,3'-imidazo[2,l-ό]quinazoline]-2',5'(rH)-dione
Au méthyl l-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)cyclopentanecarboxylate (520 mg) dans le THF anhydre (2 mL) placé dans un tube réactionnel "Biotage®", est additionné le [4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amine (950 mg). Le tube réactionnel est scellé par une capsule, agité à température ambiante pendant 1 heure puis placé dans le microonde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 100° C pendant 1 heure. Le mélange est concentré sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95 :5) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HCl IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (235 mg, 27 % rendement à partir de l'étape 2).
SM/CL : MM calculée = 443,5 ; m/z = 444,3 (MH+)
RMN (1H, 400 MHz, CDCl3) : δ 2,07 (s, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,90 (s, 3H), 3,61 (m,6H), 4,06 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (m, IH), 7,77 (m, 3H), 8,24 (AB, IH), 8,68 (AB, IH), 13,35 (s, IH).
Exemple A2 : chlorhydrate de 3 -isobutyl- 1 - [4-(4-méthylpipérazin- 1 -y l)benzyl] imidazo[2,l-6]quinazoline-2,5(lH,3H)-dione
Etape 1 : méthyl 4-méthyl-2-(4-oxo-2-thioxo- 1 ,4-dihydroquinazolin-3 (2H)-yl) pentanoate
Un mélange de chlorhydrate de méthyl leucinate (2 g), de méthyl
2-isothiocyanatobenzoate (2 g) et de triéthylamine (20 mL) dans le méthanol (60 ml) est agité à température ambiante pendant 24 h puis concentré sous pression réduite à 40° C.
Le solide obtenu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 4:6) donne le composé attendu sous forme de mousse blanche (3,4 g, 92 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 306,4 ; m/z = 307,2 (MΗ+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^5) : δ 0,85 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,67 (s, IH), 1,83 (s, IH), 2,18 (m, IH), 3,59 (s,3H), 6,54 (s, IH), 7,35 (t, IH), 7,41 (d, IH), 7,76 (t, IH), 7,93 (d, IH).
Etape 2 : méthyl 2-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-méthylpentanoate
A une solution de méthyl 4-méthyl-2-(4-oxo-2-thioxo-l,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl) pentanoate (3,4 g) dans l'oxy chlorure de phosphore (20 mL) est additionné le pentachlorure de phosphore (2,5 g). Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures puis concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile jaune, utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure.
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^6) : δ 0,86 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,57 (m, IH), 1,99 (m, IH), 2,20 (m, IH), 3,65 (s,3H), 7,62 (t, IH), 7,67 (d, IH), 7,91 (t, IH), 8,12 (d, IH). Etape 3 : chlorhydrate de 3-isobutyl- 1 -[4-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)benzyl] imidazo[2,l-ô] quinazoline-2,5(lH,3H)-dione
Au méthyl 2-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-méthylpentanoate (150 mg) dans le THF anhydre (2 mL) placé dans un tube réactionnel "Biotage®", est additionné le [4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl] aminé (194 mg). Le tube réactionnel est scellé par une capsule, agité à température ambiante pendant 1 heure puis placé dans le microonde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 150° C pendant 1 heure. Le mélange est concentré sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95 :5) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HCl IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (145 mg, 60 % rendement à partir de l'étape 2).
SM/CL : MM calculée = 445,6 ; m/z = 446,3 (MH+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J6) : £0,81 (m, 6H), 1,80 (m, IH), 2,01 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,79 (AB, IH), 4,81 (AB, IH), 4,93 (t, IH), 6,96 (AB, IH), 7,32 (AB, IH), 7,42 (t, IH), 7,57 (AB, IH), 7,76 (t, IH), 8,08 (AB, IH), 10,96 (s, IH).
De façon analogue à la procédure décrite pour le chlorhydrate de l'-[4-(4- méthylpiperazin- 1 -yl)benzyl]-2'H-spiro[cyclopentane- 1 ,3'-imidazo[2, 1 -èjquinazoline]- 2',5'(l'//)-dione et le chlorhydrate de 3-isobutyl-l-[4-(4-méthyl pipérazin-l-yl)benzyl] imidazo[2,l-ô]quinazoline-2,5(lH,3H)-dione, les composés suivants ont été préparés :
dans lesquels R2 représente l'atome d'hydrogène et Ri représente l'un des radicaux ci-après :
ou dans lesquels Ri et R2 représentent le même radical choisi parmi méthyle, propyle et butyle ;
ou bien dans lesquels Ri et R2 forment ensemble l'un des radicaux ci-après :
et dans lesquels / z-# γ~~~ \ représente l'un des radicaux ci-après
rΛA / Préparation selon le schéma réactionnel B (cas où m et n représentent 0) :
Comme décrit dans le schéma B, la méthylglycinate (7) peut réagir avec un isothiocyanate ortho-ester (1) dans un solvant polaire tel que le méthanol en présence ou non d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine à une température de 18 à 50° C, pendant 3 à 24 heures pour conduire au dérivé thioxo-pyrimidinone (8). Le dérivé (8) peut être chloré par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore en présence ou non de pentachlorure de phosphore, à température ambiante ou chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 150° C. Le dérivé chloré (9) peut réagir avec l'aminé (5) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne en présence ou non d'une base inorganique ou d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, à température ambiante ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C pour conduire au dérivé imidazo-pyrimidine-dione (10). Le dérivé (10) peut être traité par une base forte telle que la lithium diisopropylamine suivie de l'alkylation par un dérivé halogène. La réaction peut être répétée avec un second dérivé halogène pour conduire au dérivé (11). Préparation selon le schéma réactionnel C (cas où m représente 1 et n représente 0)
Comme décrit dans le schéma C, le β-amino-ester (12) peut réagir avec un isothiocyanate ortho-ester (1) dans un solvant polaire tel que le méthanol en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine à une température de 18 à 50° C, pendant 3 à 96 heures pour conduire au dérivé thioxo-pyrimidinone (13). Le dérivé (13) peut être chloré par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore en présence ou non de pentachlorure de phosphore, à température ambiante ou chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 150° C. Le dérivé chloré (14) peut réagir avec l'aminé (5) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, en présence d'une base inorganique ou d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, à une température de 80 à 120° C pour conduire au dérivé pyrimido-pyrimidine-dione (15).
Exemple Cl : chlorhydrate de 4,4-diméthyl-l-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]- 3,4-dihydro-2H-pyrimido [2,l-6]quinazoline-2,6(lH)-dione
Etape 1 : méthyl 3-méthyl-3-(4-oxo-2-thioxo-l,4-dihydroquinazolin-3(2H)- yl)butanoate
A une solution refroidie à 0° C, de l'acide 3-amino-3-méthylbutanoïque (1 g) dans le méthanol (8 mL), est additionné le chlorure de thionyle (1,56 mL). Le mélange est agité 10 min à 0° C puis ramené à température ambiante et chauffé au reflux pendant
3 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite à 40° C puis le résidu huileux est additionné de dichlorométhane et concentré à nouveau sous pression réduite à 40° C. Cette co-évaporation est répétée plusieurs fois jusqu'à obtenir le méthyl 3-amino-3-méthylbutanoate sous forme de solide (1,83 g, rendement quantitatif). A une solution de méthyl 3-amino-3-méthylbutanoate (1,43 g) dans le méthanol (4 mL) sont additionnées la triéthylamine (1O mL) puis une solution de méthyl 2-isothiocyanatobenzoate (1,65 g) dans le méthanol (2 mL). Le mélange est agité
4 jours à température ambiante puis filtré. Le solide obtenu est lavé avec un minimum de méthanol puis à l'éther diéthylique puis séché pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (1,2 g, 48 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 292,1 ; m/z = 293,1 (MΗ+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSCW6) - δ 1,36 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,76 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,23 (AB, IH), 7,48 (t, IH), 7,63 (t, IH), 7,94 (AB, IH), 9,98 (s, IH).
Etape 2 : méthyl 3-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-méthylbutanoate
A une suspension de méthyl 3-méthyl-3-(4-oxo-2-thioxo-l,4-dihydroquinazolin-3(2H)- yl)butanoate (146 mg) dans l'oxychlorure de phosphore (2 mL) est additionné le pentachlorure de phosphore (200 mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile incolore, utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure. Etape 3 : chlorhydrate de 4,4-diméthyl-l-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]- 3 ,4-dihydro-2H-pyrimido [2, 1 -ô]quinazoline-2,6( 1 H)-dione
Au méthyl 3-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-méthylbutanoate (146 mg) dans le DMF anhydre (5 mL), sont additionnés la [4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amine (205 mg) puis le carbonate de potassium (170 mg). Le mélange est chauffé à 120° C pendant 6 heures puis concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95 :5) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HCl IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (50 mg, 20 % rendement à partir de l'étape 2).
SM/CL : MM calculée = 431 ,2 ; m/z = 432,3 (MΗ+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J6) : δ 1,63 (s, 6H), 2,77 (d, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,74 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,90 (AB, IH), 7,25 (AB, IH), 7,38 (t, IH), 7,48 (AB, IH), 7,74 (t, IH), 8,0 (AB, IH), 10,43 (s, IH).
De façon analogue à la procédure décrite pour le chlorhydrate de 4,4-diméthyl-l-[4-(4- méthylpipérazin- 1 -yl)benzyl] -3 ,4-dihydro-2H-pyrimido [2, 1 -ô]quinazoline-2,6( 1 H)- dione, ont été préparés le chlorhydrate de 5-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]-7,8- dihydro-6H-pyrimido[l,2-α]thiéno[3,2-c/]pyrimidine-6,10(5H)-dione ainsi que les composés suivants :
- dans lesquels R2, R3 et R4 représentent l'atome d'hydrogène et Ri représente l'un des radicaux ci-après :
- dans lesquels Rj, R2 et R3 représentent l'atome d'hydrogène et R4 représente le radical benzyle ;
- dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 représentent l'atome d'hydrogène ;.et
- dans lesquels Ri et R2 représentent l'atome d'hydrogène et R3 et R4 représentent le radical méthyle.
Exemple C2 : chlorhydrate de 6-[4-(4-méthylpiperazin-l-yl)benzyl]-5H- quinazolino[3,2-α] quinazoline-5,12(6H)-dione
Etape 1 : méthyl 2-(4-oxo-2-thioxo-l,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)benzoate
Un mélange de méthyl 2-aminobenzoate (0,76 g) et de méthyl 2-isothiocyanatobenzoate (1,1 g) dans le méthanol (2 mL) et la triéthylamine (2 mL) est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le précipité formé est filtré et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique puis séché pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (0,6 g, 36 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 312,3 ; m/z = 313,2 (MΗ+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J6) : δ 3,65 (s, 3H), 7,31-8,07 (m, 8H), 13,05 (s, IH). Etape 2 : méthyl 2-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)benzoate
A une suspension de méthyl 2-(4-oxo-2-thioxo-l,4-dihydroquinazolin-3(2H)- yl)benzoate (160 mg) dans l'oxychlorure de phosphore (2 mL) est additionné le pentachlorure de phosphore (200 mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile incolore, utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure.
SM/CL : MM calculée = 314,1 ; m/z = 315,2 (MΗ+)
Etape 3 : chlorhydrate de 6-[4-(4-méthylpiperazin-l-yl)benzyl]-5H-quinazolino[3,2-α] quinazoline-5 , 12(6H)-dione
Une solution de méthyl 2-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)benzoate (170 mg) et de [4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl] aminé (200 mg) dans un mélange THF / DCM / Et3N (1 mL / 1 mL / 1 mL) est agitée 4 jours à température ambiante puis additionnée d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane / méthanol 100:0 à 92:8) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HCl IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (85 mg, 36 % rendement à partir de l'étape 2).
SM/CL : MM calculée = 431,2 ; m/z = 432,3 (MH+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^6) : δ 2,83 (d, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,48 (d, 2H), 3,81 (d, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,98 (AB, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (AB, IH), 8,31 (AB, IH), 9,11 (AB, IH), 10,75 (s, IH). Préparation selon le schéma réactionnel D (cas où m et n représentent 1)
16 17 18
Comme décrit dans le schéma D, le γ-amino-ester (16) peut réagir avec un isothiocyanate ortho-ester (1) dans un solvant polaire tel que le méthanol en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine à une température de 18 à 50° C, pendant 3 à 96 heures pour conduire au dérivé thioxo-pyrimidinone (17). Le dérivé (17) peut être chloré par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore en présence ou non de pentachlorure de phosphore, à température ambiante ou chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 150° C pour conduire au dérivé (18). Le dérivé chloré 18 peut réagir avec l'aminé (5) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne en présence ou non d'une base organique telle que la triéthylamine, à température ambiante ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C pour conduire au dérivé (19). L'ester (19) est ensuite saponifié en présence d'une base telle que la soude, la potasse, le ter/butylate de potassium ou l'hydroxyde de lithium dans un solvant aprotique telle que le tétrahydrofuranne ou dans un solvant protique tel que le méthanol, à une température de 18 à 80° C, pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'acide correspondant (20). Le dérivé (20) peut être traité par un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner le dérivé (21).
Exemple Dl : Chlorhydrate de l-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]-4,5-dihydro [l,3]diazépino [2,l-6]quinazoline-2,7(lH,3H)-dione
Etape 1 : méthyl 4-(4-oxo-2-thioxo-l,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)butanoate
A une solution de méthyl 4-aminobutanoate (2 g) dans le méthanol (5 mL) sont additionnés la triéthylamine (5 mL) puis le méthyl 2-isothiocyanatobenzoate (1,65 g). Le mélange est agité 24 heures à température ambiante puis filtré. Le solide obtenu est lavé avec un minimum de méthanol puis à l'éther diéthylique puis séché pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (3,1 g, 86 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 278, 1 ; m/z = 279, 1 (MΗ+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J6) : δ 1,96 (t, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,43 (t, 2H), 7,31 (t, IH), 7,36 (AB, IH), 7,71 (t, IH), 7,95 (AB, IH), 12,88 (s, IH).
Etape 2 : méthyl 4-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)butanoate
A une suspension de méthyl 4-(4-oxo-2-thioxo-l,4-dihydroquinazolin-3(2H)- yl)butanoate (139 mg) dans l'oxychlorure de phosphore (2 mL) est additionné le pentachlorure de phosphore (200 mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile incolore, utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure.
SM/CL : MM calculée = 280,1 ; m/z = 281,1 (MH+)
Etape 3 : méthyl 4-[2-{[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amino}-4-oxoquinazolin- 3(4H)-yl]butanoate
A une solution de méthyl 4-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)butanoate (140 mg) dans le tétrahydrofuranne (3 mL) sont successivement additionnées la triéthylamine (0,4 mL) et la [4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amine (300 mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures puis additionné d'eau et d'acétate d'éthyle. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95 :5) donne le composé attendu sous forme de cristaux beiges (131 mg, 58 % rendement à partir de l'étape 1 ).
SM/CL : MM calculée = 449,2 ; m/z = 450,2 (MΗ+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J6) : δ 1,85 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,08 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 4,54 (d, 2H), 6,86 (AB, 2H), 7,08 (t, 2H), 7,18 (AB, IH), 7,25 (AB, 2H), 7,48 (t, IH), 7,52 (t, IH), 7,89 (AB, IH).
Etape 4 : acide 4-[2-{[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amino}-4-oxoquinazolin- 3 (4H)-y 1] butanoique
A une suspension de tertbutylate de potassium (50 mg) dans le tétrahydrofuranne (2 mL), est additionnée une solution de 4-[2-{[4-(4-méthylpipérazin-l-yl) benzyl]amino}-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]butanoate de méthyle (100 mg) dans le tétrahydrofuranne (2 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide acétique puis extraite plusieurs fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. L'acide ainsi obtenu est séché et utilisé dans l'étape suivante sans purification ultérieure (77 mg, 81 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 435,2 ; m/z = 436,3 (MH+)
Etape 5 : chlorhydrate de l-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]-4,5-dihydro [l,3]diazépino [2,l-è]quinazoline-2,7(lH,3H)-dione
A une solution d'acide 4-[2-{[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amino}- 4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]butanoique (70 mg) dans le dichlorométhane (3 mL) sont successivement additionnés le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) (62 mg), le 1-hydroxybenzotriazole (ΗOBt) (44 mg) et la diisopropyléthylamine (115 μL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures puis additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane / méthanol 95 :5) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HCl IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (21 mg, 30 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 417,2 ; m/z = 418,3 (MΗ+)
RMN (1H, 400 MHz, CDCl3) : δ 2,19 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (d, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,83 (d, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,96 (AB, 2H), 7,31 (AB, 2H), 7,57 (m, IH), 7,70 (AB, IH), 7,89 (m, IH), 8,16 (AB, IH), 10,5 (s, IH).
De façon analogue à la procédure décrite pour le chlorhydrate de l-[4-(4- méthylpipérazin-l-yl)benzyl]-4,5-dihydro [l,3]diazépino [2,l-6]quinazoline- 2,7(1 H,3H)-dione, le chlorhydrate de l'-[4-(4-methylpiperazin- l-yl)benzyl]spiro[cyclohexane-l,4'-[l,3]diazepino[2,l-ô]quinazoline]-2',7'(l'H,3'H)- dione a été préparé. Préparation selon le schéma réactionnel E (cas où Z représente un atome d'azote et Y représente -NR8) :
Comme décrit dans le schéma E, le dérivé chloré (22) peut réagir avec l'aminé (23) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne en présence ou non d'une base inorganique ou d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, à température ambiante ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C pour conduire au dérivé (24). Le dérivé Λf-Boc (24) peut être déprotégé par traitement acide tel que le chlorure d'hydrogène ou l'acide trifluoroacétique dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le dioxanne pendant 1 à 4 h, à température ambiante, pour conduire au dérivé (25). La pipérazine (25) peut être alkylée par un réactif halogène en présence d'une base inorganique ou d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, à température ambiante ou alternativement peut être traitée par un aldéhyde suivie d'une réduction de l'imine par un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, pour conduire au dérivé (26). Exemple El : chlorhydrate de l-[4-(4-éthylpipérazin-l-yl)benzyl]-
3-isobutylimidazo[2,l-Z>]quinazoline-2,5(lH,3H)-dione
Etape 1 : tert-bu\y\ 4-{4-[(3-isobutyl-2,5-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,l-ô]quinazolin- 1 (5H)-yl)méthyl]phenyl } pipérazine- 1 -carboxylate
A une solution de méthyl l-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)cyclopentane carboxylate (préparé selon exemple A2 ; 620 mg) dans le THF (5 mL) sont additionnés le tert-butyl 4-[4-(aminométhyl)phenyl]pipérazine-l -carboxylate (930 mg) et la triéthylamine (0,56 mL). Le mélange est agité 48 heures à température ambiante puis le précipité formé est filtré et lavé au THF. Le filtrat est concentré sous pression réduite à 40° C puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7 :3) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (880 mg, 83 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 531,3 ; m/z = 532,3 (MH+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^5) : δ 0,80 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,79 (m, IH), 2,01 (m, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,41 (t, 4H), 4,77 (AB, IH), 4,82 (AB, IH), 4,93 (t, IH), 6,90 (AB, 2H), 7,30 (AB, 2H), 7,41 (t, IH), 7,57 (AB, IH), 7,77 (t, IH), 8,08 (AB, IH).
Etape 2 : Chlorhydrate de 3 -isobutyl- 1 -(4-piperazin- 1 -ylbenzyl)imidazo [2, 1 -6]quinazoline-2,5( 1 H,3H)-dione
Au ter/-butyl 4-{4-[(3-isobutyl-2,5-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,l-6]quinazolin-l(5H)- yl)méthyl]phenyl} pipérazine- 1 -carboxylate (880 mg) est additionnée une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4N, 4 mL). La solution est agitée à température ambiante pendant 4 heures puis concentrée sous pression réduite à 40° C. La poudre obtenue est séchée (720 mg, 90 % rendement). SM/CL : MM calculée = 431,2 ; m/z = 432,3 (MH+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J6) : δ 0,80 (m, 6H), 1,79 (m, IH), 2,01 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 4,78 (AB, IH), 4,83 (AB, IH), 4,93 (t, 2H), 6,95 (AB, 2H), 7,33 (AB, 2H), 7,40 (t, IH), 7,57 (AB, IH), 7,76 (t, IH), 8,08 (AB, IH), 9,28 (s, 2H).
Etape 3 : chlorhydrate de l-[4-(4-éthylpipérazin-l-yl)benzyl]-3-isobutylimidazo [2,1-è] quinazoline-2,5(lH,3H)-dione
A une suspension de chlorhydrate de 3-isobutyl-l-(4-piperazin-l-ylbenzyl)imidazo [2,l-è]quinazoline-2,5(lH,3H)-dione (56 mg) et de carbonate de sodium (40 mg) dans l'acétonitrile anhydre (1 mL), placée dans un tube réactionnel "Biotage®" est additionné l'iodoéthane (19 mg). Le tube réactionnel est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 100° C pendant 1 heure. Le mélange est concentré sous pression réduite à 40° C puis additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du résidu obtenu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane 100 % à dichlorométhane/méthanol d'éthyle 95:5) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HCl IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (64 mg, 65 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 459,3 ; m/z = 460,3 (MΗ+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J6) : δ 0,80 (m, 6H), 1,26 (t, 3H), 1,79 (m, IH), 2,00 (m, 2H), 3,10 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,80 (AB, IH), 4,88 (AB, IH), 4,94 (t, 2H), 6,96 (AB, 2H), 7,33 (AB, 2H), 7,41 (t, IH), 7,57 (AB, IH), 7,76 (t, IH), 8,08 (AB, IH), 10,92 (s, IH).
De façon analogue à la procédure décrite pour le chlorhydrate de l-[4-(4-éthylpipérazin- l-yl)benzyl]-3-isobutylimidazo[2,l-6]quinazoline-2,5(lH,3H)-dione, les composés suivants ont été préparés :
dans lesquels R8 représente l'un des radicaux ci-après
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (II)
dans lequel A, Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec l'aminé (III)
dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant aprotique en présence ou non d'une base inorganique ou d'une aminé tertiaire, à une température de 18-80° C, pour conduire au composé (I) dans lequel n et m représentent 0.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (IV)
dans lequel A, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec l'aminé (III)
dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant aprotique en présence d'une base inorganique ou d'une aminé tertiaire, à une température de 80 à 120° C, pour conduire au composé (I) dans lequel n et m représentent 1 et 0 respectivement.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (V)
dans lequel A, Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, avec l'aminé (III)
dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant aprotique en présence ou non d'une base organique, pour former l'ester (VI)
l'ester (VI) ainsi formé est saponifié en présence d'une base dans un solvant aprotique ou protique, à une température de 18 à 80° C, pendant 2 à 24 heures, pour conduire à l'acide correspondant (VII)
et le dérivé (VII) est traité par un agent de couplage ou bien avec le réactif de Mukayiama en présence d'une aminé tertiaire, dans un solvant organique inerte, à température ambiante pendant 3 à 24 heures, pour conduire au composé (I) dans lequel n et m représentent 1.
Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés de la présente invention possèdent une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'athérosclérose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, la fïbrose, les désordres gastro-intestinaux, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer. Ils peuvent également être utilisés pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, ou pour fournir une neuroprotection. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec d'autres agents reliés aux traitements des symptômes ou de la cause de la maladie ou de l'état pathologique tel que mentionné ci-dessus. On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention.
La présente demande a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie ci-dessus, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire et de préférence pour le traitement du cancer.
La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson.
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrées par intraveineuse.
Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.
Partie expérimentale :
Les composés selon l'invention obtenus selon les procédures précédemment décrites, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.
Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (tr) et leur pic moléculaire déterminé par spectrométrie de masse (MH+).
Pour la spectrométrie de masse, un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source electrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 Da à 50 % de vallée. Un calibrage est effectué mensuellement entre les masses 80 et 1000 Da à l'aide d'un mélange calibrant d'iodure de sodium et d'iodure de rubidium en solution dans un mélange isopropanol/eau (1/1 Vol.).
Pour la chromatographie liquide, un système Waters incluant un dégazeur en ligne, une pompe quaternaire Waters 600, un injecteur plaque Gilson 233 et un détecteur UV Waters PAD 996, est utilisé.
Les conditions d'élution employées sont les suivantes :
Eluant : A eau + 0,02 % acide trifluoroacétique ; B acétonitrile
Débit : 1 ml/min ; Injection : 10 μl ; Colonne : Uptisphere ODS 3 μm 75*4,6 mm i.d.
Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Etude pharmacologique
L'affinité des composés de la présente invention pour les différents sous-types de récepteurs des cannabinoides a été mesurée selon les procédures analogues à celles décrites ci-après pour le récepteur humain CB2.
Etude de l'affinité des composés pour les récepteurs humains CB2 des cannabinoides
L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs humains CB2 est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison du [3H]-CP55940 à des préparations membranaires de cellules CHO-Kl transfectées.
Les cellules CHO-Kl exprimant de façon stable les récepteurs CB2 humains sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10 % de sérum fœtal de veau, 2 mM de glutamine, 100 U/ml de pénicilline, 0,1 mg/ml de streptomycine et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont collectées avec 0,5 mM d'EDTA et centrifugées à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu salin avec tampon phosphate (PBS) et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39 000 g pendant 10 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans le milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 50 000 g pendant 10 min à 4° C. Les membranes obtenues dans ce dernier culot sont stockées à -80° C.
La mesure de l'inhibition compétitive de la liaison du [3H]-CP55940 sur les récepteurs CB2 est effectuée en duplicats à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 μg de protéines/puits) sont incubées avec le [3H]-CP55940 (1 nM) pendant 60 min à 25° C dans un milieu tampon Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, comprenant 0,1 % d'albumine bovine de sérum (BSA), 5 mM de MgCl2, et 50 μg/ml de bacitracine.
La [3H]-CP55940 liée est séparée de [3H]-CP55940 libre par filtration à travers des plaques de filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) pré-imprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 à 0-4° C et la radioactivité présente est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count).
La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 μM de WIN55212-2 de la liaison totale). Les données sont analysées par régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL). Pour chaque test, une correction Cheng-Prusoff est apportée pour convertir l'IC50 en constante d'inhibition Ki.
Ainsi,
Ki = IC50
1 + [L]/Kd
où [L] est la concentration du radioligand utilisé dans l'essai et le Kd est la constante de dissociation du radioligand à l'équilibre.
Le tableau 1 ci-dessous rassemble les exemples ayant une constante d'inhibition Ki inférieure à 5.10"6M et, parmi ces exemples, ceux qui présentent une constante d'inhibition inférieure à 50.10'9M. L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs CB2 des composés de la présente invention a été déterminée en mesurant la production d'AMP cyclique par les cellules CHO-Kl transfectées par le récepteur CB2.
Mesure de la production d'AMP cyclique intracellulaire via les récepteurs CB 2 :
Les cellules CHO-Kl exprimant les récepteurs CB2 des cannabinoides sont cultivées dans des plaques à 384 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10 % de sérum fœtal de veau et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont lavées 2 fois avec 50 μl de milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA et 0,5 mM de 3-isobutyl-l-méthylxanthine (IBMX).
Pour mesurer l'effet agoniste d'un composé, les cellules sont incubées pendant 5 min à 37° C en présence de 0,5 mM d'IBMX, puis la stimulation de la production d'AMP cyclique est obtenue en ajoutant 5 μM de Forskolin puis l'inhibition est mesurée par addition du composé à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 μM en duplicats pendant 20 min à 37° C. L'effet antagoniste d'un composé est mesuré en inhibant l'inhibition de la production d'AMP cyclique induite par le WIN55212-2 en présence de 5 μM de Forskolin, à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 μM, en présence du composé à tester, à des concentrations comprises entre 1 nM et 10 μM, en duplicats pendant 20 min à 37° C.
Le milieu réactionnel est éliminé et 80 μl de tampon de lyse sont ajoutés. Le taux d'AMP cyclique intracellulaire est mesuré par un test de compétition avec de l'AMP cyclique fluorescent (CatchPoint, Molecular Devices).
Tableau 1 :

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle
Li représente — Q
RI, R2, R3, R4, R5 et R^ représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, halo, (Ci-C8)alkyle, (Ci-Cg)haloalkyle, (C2-C8)alkènyle, (C2-C8)alkynyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, (Ci-C6)alkoxy- (Ci-Cg)alkyle, (Ci-C6)alkylthio-(Ci-C8)alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyloxy, aralkylthio ou bien un radical -(CH2)P-R7, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, hydroxy, oxo, amino, carboxamide, (Ci-C6)alkylcarbonyle, (Ci-C8)alkyle, (Ci-Cg)haloalkyle, (Ci-C8)alkoxy, (Ci-C8)haloalkoxy, aryle ou aryloxy ;
ou bien Ri et R2, R3 et R4, ou R5 et R6 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un radical (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, indanyle, tétrahydronaphthyle ou décahydronaphthyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, (Ci-Cg)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy ; ou bien enfin les radicaux R3 et R4 forment ensemble, avec les radicaux voisins Ri et R2 d'une part ou bien R5 et R6 d'autre part, un radical cycloalkènyle, hétérocycloalkènyle, aryle ou hétéroaryle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, nitro, hydroxy, amino, carboxamide, (Ci-C6)alkylcarbonyl, (Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (Ci-C8)alkoxy, (Ci-C8)haloalkoxy ;
p représente 1 , 2, 3 ou 4 ;
R7 représente un radical -C(O)-O-(C ,-C8)alkyle, -C(O)-NRNR1 N, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, hydroxy, amino, (Ci-C8)alkyle, (Ci-Cg)haloalkyle, (Ci-C8)alkoxy, (C1-C8)haloalkoxy ou aralkyloxy ;
RN et R'N représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical (Ci-Cg)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (C2-C8)alkènyle, (C2-C8)alkynyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ;
ou bien RN et R'N forment ensemble un radical (C3-C7)hétérocycloalkyle ;
Z représente un atome d'azote ou un radical -CH- ;
Y représente un atome d'oxygène, un radical -CHR8 ou -NR8 ;
R8 représente un atome d'hydrogène, un radical (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)haloalkyle ;
A représente un cycle mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, cyano, oxy, -XA-YA, et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : halo, (Ci-C6)alkyle et (C|-C6)haloalkyle ;
XA représente une liaison covalente, -O-, -S-, -C(O)-, -NR1VC(O)-, -C(O)-NR1V, -C(O)-O-, -SO2- ou -SO2NH- ; YA représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)haloalkyle ;
R"N représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ;
n représente 0 ou 1 ; m représente 0 ou 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un cycle choisi parmi : phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, benzothiényle, benzofuryle, thiéno-pyridinyle, indolyle et tétrahydrobenzo-thiényle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
3. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, -XA-YA, et phényle ;
XA représente une liaison covalente, -O- ou -C(O) ;
YA représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)haloalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
4. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que A représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alkoxy identiques ou différents ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
5. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que Z représente un atome d'azote ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
6. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que Y représente le radical -NR8 et R8 représente un radical (Ci-C6)alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
7. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers
8. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que n représente 0 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
9. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que m représente 0 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
10. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que
n et m représentent 0 ;
R1 représente l'atome d'hydrogène ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical (Ci-Cg)alkyle,
(C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle éventuellement substitué par un radical aryle, hétéroaryle, ou bien un radical -(CH2)P-R7 ;
p représente 1 ou 2 ;
R7 représente un radical (C3-C8)cycloalkyle ou aryle ;
ou bien Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ou un radical indanyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que m et n représentent 0 ;
Ri représente l'atome d'hydrogène ;
R2 représente un radical (Ci-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, naphtyle, phényle éventuellement substitué par un radical phényle, thiényle, ou bien un radical -(CH2)P-R7 ;
p représente 1 ou 2 ;
R7 représente un radical cyclohexyle ou phényle ;
ou bien Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ou un radical indanyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
12. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que m représente 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
13. Composés selon l'une des revendications 1 à 8 ou 12, caractérisés en ce que
n représente 0 et m représente 1 ; et
- soit Ri, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ;
- soit R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ; et
. Ri représente l'atome d'hydrogène ; R2 représente un radical (Ci-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, phényle, ou un radical -(CH2)P-R7 ; p représente 1 ou 2 et R7 représente un radical cyclohexyle ou phényle ; ou bien
. Ri et R2 représentent, indépendamment, un radical (Ci-C8)alkyle ; ou bien
. Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle.
- soit Ri et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ;
. R3 représente l'atome d'hydrogène ; R4 représente un radical (C1-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, phényle, ou un radical -(CH2)P-R7 ; p représente 1 ou 2 et R7 représente un radical cyclohexyle ; ou bien
. R3 et R4 représentent, indépendamment, un radical (Ci-C8)alkyle ; ou bien
. R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ;
- soit les radicaux R3 et R4 forment ensemble, avec les radicaux voisins R1 et R2, un radical phényle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
14. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que n et m représentent 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
15. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, 12 ou 14, caractérisés en ce que
m et n représentent 1 ;
Ri, R2, R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C8)^yIe ;
R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
16. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (II)
dans lequel A, Ri et R2 sont tels que définis à la revendication 1, avec l'aminé (III)
dans laquelle Y et Z sont tels que définis à la revendication 1 , dans un solvant aprotique en présence ou non d'une base inorganique ou d'une aminé tertiaire, à une température de 18-80° C, pour conduire au composé (I) dans lequel n et m représentent 0.
17. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 , caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (IV)
dans lequel A, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec l'aminé (III)
dans laquelle Y et Z sont tels que définis à la revendication 1, dans un solvant aprotique en présence d'une base inorganique ou d'une aminé tertiaire, à une température de 80 à 120° C, pour conduire au composé (I) dans lequel m et n représentent 1 et 0 respectivement.
18. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (V)
dans lequel A, Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1, avec l'aminé (III)
dans laquelle Y et Z sont tels que définis à la revendication 1 , dans un solvant aprotique en présence ou non d'une base organique, pour former l'ester (VI)
l'ester (VI) ainsi formé est saponifié en présence d'une base dans un solvant aprotique ou protique, à une température de 18 à 80° C, pendant 2 à 24 heures, pour conduire à l'acide correspondant (VII)
et enfin le dérivé (VII) est traité par un agent de couplage, ou bien avec le réactif de Mukayiama en présence d'une aminé tertiaire, dans un solvant organique inerte, à température ambiante pendant 3 à 24 heures, pour conduire au composé (I) dans lequel n et m représentent 1.
19. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 15, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
20. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire, et de préférence du cancer.
21. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, de l'inflammation, de la douleur, de l'ostéoporose, de la fibrose, des désordres gastro-intestinaux, des maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, de la maladie de Parkinson.
EP07872379A 2006-12-18 2007-12-17 Dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione et leur utilisation comme médicament Withdrawn EP2129675A2 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0611001A FR2910001B1 (fr) 2006-12-18 2006-12-18 Derives d'imidazo, pyrimido et diazepine pyrimidine-dione et leur utilisation comme medicament
PCT/FR2007/002090 WO2008090286A2 (fr) 2006-12-18 2007-12-17 Dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione et leur utilisation comme médicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2129675A2 true EP2129675A2 (fr) 2009-12-09

Family

ID=38265499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP07872379A Withdrawn EP2129675A2 (fr) 2006-12-18 2007-12-17 Dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione et leur utilisation comme médicament

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20100144714A1 (fr)
EP (1) EP2129675A2 (fr)
FR (1) FR2910001B1 (fr)
WO (1) WO2008090286A2 (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2709628A4 (fr) * 2011-05-17 2015-04-29 Discoverybiomed Inc Traitement des troubles liés au repliement des protéines avec des correcteurs de cftr à petite molécule
WO2014081821A2 (fr) 2012-11-20 2014-05-30 Discoverybiomed, Inc. Correcteurs de cftr bicycliques et tricycliques à petites molécules
WO2014081820A1 (fr) 2012-11-20 2014-05-30 Discoverybiomed, Inc. Correcteurs de cftr à petites molécules

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4490371A (en) * 1983-02-16 1984-12-25 Syntex (U.S.A.) Inc. N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides
DK1697371T3 (da) * 2003-12-19 2007-09-17 Bristol Myers Squibb Co Azabicykliske heterocykliske forbindelser som cannabinoidreceptormodulatorer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2008090286A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2910001A1 (fr) 2008-06-20
US20100144714A1 (en) 2010-06-10
WO2008090286A3 (fr) 2008-09-18
FR2910001B1 (fr) 2009-03-20
WO2008090286A2 (fr) 2008-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6494624B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
CA2174033C (fr) Nouveaux composes pyridiniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2572121C (fr) Derives de pyrimido-benzimidazole et leur utilisation comme agonistes ou antagonistes des recepteurs des melanocortines
EP1615925B1 (fr) Derives d'imidazo-pyridine comme agonistes du recepteur de la melancortine
EP1599167A2 (fr) Derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine ayant une affinite pour les recepteurs des melanocortines et leur utilisation en tant que medicament
KR20190016516A (ko) 페닐 프로판아미드 유도체와 이를 제조하는 방법, 및 이를 약학적으로 사용하는 방법
EP0708099B1 (fr) Nouveaux composés amides tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0503471A1 (fr) Hétrazépines acylaminosubstituées
DE60118195T2 (de) Modulatoren von protein tyrosin phosphatasen (ptpasen)
EP3596080B1 (fr) Dérivés de pyrazolo[1,5-a]pyridimine pharmaceutiquement actives
EP1692114B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZIMIDAZOLE ET D’IMIDAZO-PYRIDINE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT
WO2008090286A2 (fr) Dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione et leur utilisation comme médicament
EP2054419A2 (fr) Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament
WO2002004458A1 (fr) Modulateurs de proteine tyrosine phosphatases (ptpases)
EP1440075A1 (fr) Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
FR2940650A1 (fr) Nouveaux derives d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant,et procede de preparation
CN117120435A (zh) Abhd6拮抗剂
CA2502515A1 (fr) Derives de pyrrolo (3,4-c) carbazole et de pyrido (2,3-b) pyrrolo (3,4-e) indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2102162A1 (fr) Derives phenyliques et leur utilisation comme medicament
TW202416956A (zh) 含有abhd6拮抗劑之醫藥組合物
WO2023212237A1 (fr) Compositions utiles pour moduler l'épissage
KR101445016B1 (ko) 아미도-트로판 유도체
CN113149894A (zh) (e)-3-芳杂环基丙-2-烯酸衍生物的制药用途
CN116143753A (zh) Nlrp3抑制剂化合物
FR2881428A1 (fr) Composes en serie triterpenes tetracycliques, leurs procedes de preparation, leurs applications comme medicaments et les composes pharmaceutiques les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20090720

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

17Q First examination report despatched

Effective date: 20091211

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20110823