EP2102162A1 - Derives phenyliques et leur utilisation comme medicament - Google Patents

Derives phenyliques et leur utilisation comme medicament

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Publication number
EP2102162A1
EP2102162A1 EP07866449A EP07866449A EP2102162A1 EP 2102162 A1 EP2102162 A1 EP 2102162A1 EP 07866449 A EP07866449 A EP 07866449A EP 07866449 A EP07866449 A EP 07866449A EP 2102162 A1 EP2102162 A1 EP 2102162A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
formula
alkyl
compounds according
hydrogen atom
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07866449A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Lydie Poitout
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
Carole Sackur
Eric Ferrandis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Phenyl derivatives and their use as a medicament Phenyl derivatives and their use as a medicament
  • the present application relates to new phenyl derivatives. These products have good affinity for certain cannabinoid receptor subtypes, particularly CB2 receptors. They are particularly useful for treating disease states and diseases in which one or more cannabinoid receptors are involved.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing said products and their use for the preparation of a medicament.
  • Cannabinoids are psychoactive components found in Indian cannabis (Cannabis sativa) including nearly 6 different molecules, the most represented being delta-9-tetrahydrocannabinol.
  • Indian cannabis Crobis sativa
  • the knowledge of the therapeutic activity of cannabis dates back to the ancient Chinese dynasties in which, 5000 years ago, cannabis was used for the treatment of asthma, migraines and gynecological disorders. It was in 1850 that cannabis extracts were recognized and included in the American pharmacopoeia.
  • Cannabinoids are known to have different effects on many functions and organs, the most important being the central nervous system and the cardiovascular system. These effects include impaired memory, euphoria, and sedation. Cannabinoids also increase the pulse rate and change the systemic blood pressure. Peripheral effects related to bronchial constriction, immunomodulation and inflammation were also observed. More recently, cannabinoids have been shown to modulate cellular and humoral immune responses and have anti-inflammatory properties. Despite all these properties, the therapeutic use of cannabinoids is controversial for its psychoactive effects (cause of dependence) but also for its multiple side effects not yet fully characterized. Although much work has been done in this area since the 1940s, there was little information on the characterization of cannabinoid receptors, the existence of endogenous ligands, and until recently on selective a particular receptor subtype.
  • CB1 and CB2 Two cannabinoid receptors have been identified and cloned, CB1 and CB2.
  • CB1 is expressed predominantly in the central nervous system whereas CB2 is expressed in peripheral tissues, mainly in the immune system.
  • These two receptors are members of the G-protein coupled receptor family and their inhibition is related to the activity of adenylate cyclase.
  • CB2 modulators offer a unique approach to pharmacotherapy against immune disorders, inflammation, osteoporosis, renal ischemia and other disease states.
  • cannabinoid analogs having a high affinity for the CB2 receptor.
  • Cannabinoid analogs that specifically modulate the CB2 receptor directly or indirectly can produce clinically useful effects without affecting the central nervous system thereby providing a rational therapeutic approach for a wide variety of disease states.
  • novel compounds of this invention modulate CB2 activity and are therefore useful for the treatment and prevention of disease states and diseases associated with cannabinoid receptor activity such as, but not limited to, cell proliferation disorders.
  • disease states and diseases associated with cannabinoid receptor activity such as, but not limited to, cell proliferation disorders.
  • diseases associated with cannabinoid receptor activity such as cancer, immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, atherosclerosis, epilepsy, nausea associated with chemotherapy, fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including sclerosis multiple and dyskinesia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease but also to prevent or cure diseases associated with motor function such as Tourette's syndrome, to provide neuroprotection.
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represent, independently, an oxygen or sulfur atom, or a radical of formula -NR N - OR -C (R 4 R 5 ) - (it being understood that the chain - ( Xi) m -X 2 -X 3 -X 4 - does not include an adjacent heteroatom);
  • n 0 or 1
  • R 4 and R 5 represent, independently, the hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo, or together form the oxo radical;
  • R N represents the hydrogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl radical;
  • R 2 represents the hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl radical
  • R 3 , R " 3 and R '" 3 represent, independently, the hydrogen atom, a hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkyl or (dC 4 ) alkoxy radical;
  • L represents either -C (O) -O- or a radical corresponding to the oxadiazole, oxazole or thiadiazole ring if A represents the radical (Ai), or a radical corresponding to the oxadiazole, oxazole or thiadiazole ring if A represents the radical (A 2 );
  • Y represents a covalent bond or the -NH- radical
  • n 1, 2 or 3;
  • R'N represents the hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl radical
  • Z represents the sulfur or oxygen atom
  • R 1 represents a radical (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 8 ) hydroxyalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, spiro-cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) heterocycloalkyl, heteroaryl, (C 1 -C 8 ) alkoxy, (C 1 -C 5) alkoxy- (C 1 -C 8 ) alkyl, or a radical (CH 2 ) P -R ' 2 , all these radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: halo, (Ci-C 6) haloalkyl;
  • p 1, 2 or 3;
  • R 2 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or (C 3 -C 7 ) heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: halo, (C] - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy and (dC 6 ) haloalkyl;
  • R 1 represents the radical -NR 1 NC (O) -R 1 ; -NR N -S (O) 2 -R 1 I Or -NR ' N -C (Z) -NHR' I ;
  • halo represents the fluoro, chloro, bromo or iodo radical, preferably chloro, fluoro or bromo.
  • the expression (Ci-C 8 ) alkyl (when not more precise), preferably represents an alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms, linear or branched, such as methyl, ethyl radicals. propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl or amyl, isopentyl, neopentyl, hexyl or isohexyl, heptyl or octyl.
  • the expression (C 1 -C 6 ) alkyl represents an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms as defined above.
  • the expression (Ci-C 4 ) alkyl represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms as defined above.
  • alkenyl when not more precise is meant a linear or branched hydrocarbon radical containing from 2 to 6 carbon atoms and having at least one unsaturation (double bond), for example vinyl, allyl, propenyl , butenyl or pentenyl.
  • Haloalkyl means an alkyl radical of which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom (halo) such as trifluoromethyl.
  • hydroxyalkyl denotes radicals in which the alkyl radical is as defined above and at least one carbon atom of which is substituted by a hydroxyl radical, for example hydroxymethyl, hydroxyethyl or 2-hydroxy-butyl.
  • alkylcarbonyl or alkyl-C (O) - refers to radicals in which the alkyl radical is as defined above for example methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl.
  • alkoxy denotes radicals in which the alkyl radical is as defined above such as, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy or isopropyloxy radicals, but also linear, secondary or tertiary butoxy, pentyloxy radicals.
  • (C 1 -C 8 ) alkoxy- (C 1 -C 8 ) alkyl is understood to mean a radical in which the alkoxy and alkyl radicals are as defined above, such as, for example, methoxy-ethyl, methoxymethyl or ethoxy-ethyl. .
  • (C 3 -C 7 ) cycloalkyl denotes a saturated carbon monocyclic system comprising from 3 to 7 carbon atoms, namely the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl rings.
  • the expression (C 3 -C 7 ) heterocycloalkyl denotes a saturated monocyclic or fused bicyclic system containing from 3 to 7 carbon atoms and at least one heteroatom. This radical can contain several identical or different heteroatoms. Preferably, the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur or nitrogen.
  • heterocycloalkyl examples include the following rings: azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, azepane (azacycloheptane), tetrahydrofuran (tetrahydrofuryl radical), tetrahydropyran, dioxane, dioxolane or tetrahydrothiophene (tetrahydrothienyl radical).
  • rings examples include azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, azepane (azacycloheptane), tetrahydrofuran (tetrahydrofuryl radical), t
  • spiro-cycloalkyl denotes a spirocyclic saturated hydrocarbon system containing from 5 to 10 carbon atoms.
  • spiro-cycloalkyl examples include spiro [2.2] pentane, spiro [2.3] hexane, spiroheptane (spiro [2.4] heptane or spiro [3.3] heptane), spirooctane (spiro [2.5] octane or spiro [3.4] octane spirononane (spirono [2.6] nane, spirono [3.5] nane, spiro [4.4] nonane) or spirodecane (spiro [2.7] decane, spiro [3.6] decane, spiro [4.5] decane).
  • aryl represents an aromatic radical, consisting of a ring or condensed rings, such as, for example, the phenyl, naphthyl, fluorenyl or anthryl radical.
  • heteroaryl refers to an aromatic radical, consisting of a ring or condensed rings, with at least one ring containing one or more identical or different heteroatoms selected from sulfur, nitrogen or oxygen.
  • heteroaryl radical As an example of a heteroaryl radical, mention may be made of the following radicals: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, indolyl, benzotriazolyl benzothiazolyl, benzoxadiazoyl, carbazolyl, phenoxazinyl, thienopyridinyl (thieno [2,3-b] pyridine, thieno [3,2-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-c] pyridine, thieno [3,4-b]
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above characterized in that A represents the radical (Ai).
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represent, independently, an oxygen atom, or a radical of formula -NR N - OR -C (R 4 R 5 ) -;
  • R N represents the hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl radical
  • R 4 and R 5 represent, independently, the hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl radical, or together form the oxo radical; and m represents 0 or 1;
  • X 1 represents an oxygen atom or a radical of formula -NR N - OR -C (R 4 R 5 ) -;
  • X 2 and X 3 represent, independently, the oxygen atom or a radical of formula - C (R 4 R 5 ) -;
  • X 4 represents an oxygen atom or -C (R 4 R 5 ) -; and m represents 0 or 1.
  • the subject of the present invention is compounds of formula I as defined above, characterized in that
  • X 1 represents a radical of formula -NR N - OR -C (R 4 R 5 ) -;
  • X 2 and X 3 represent, independently, a radical of formula -C (R 4 R 5 ) -;
  • X 4 represents an oxygen atom or -C (R 4 R 5 ) -;
  • R 4 and R 5 represent, independently, the hydrogen atom or the methyl radical
  • RN represents the hydrogen atom or the methyl radical
  • m represents 0 or 1;
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that A represents the radical (A 2 ).
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that R ' 3 , R “ 3 and R'" 3 represent, independently, the atom of hydrogen or a (C 1 -C 6 ) alkyl radical;
  • R ' 3 and R " 3 represent, independently, the tert-butyl radical, and R'" 3 represents the hydrogen atom.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that n represents 1 or 2.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that L represents -C (O) -O-.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that L represents the radical corresponding to the oxadiazole ring.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that L represents the radical corresponding to the oxazole ring.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that L represents the radical corresponding to the thiadiazole ring.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that Y represents a covalent bond and n represents 2.
  • R ' N represents the hydrogen atom
  • Z represents the sulfur or oxygen atom
  • R 1 represents a (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, spiro-cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) heterocycloalkyl, heteroaryl, (C 1 - C 8 ) alkoxy- (C 1 -C 8 ) alkyl, or a radical (CH 2 ) P -R ' 2 , all these radicals being optionally substituted by one or more substituents (C 1 -C 6 ) alkyl identical or different ;
  • R 2 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radical;
  • R 1 represents the radical -NR 1 NC (O) -R 1 ; -NR N -S (O) 2 -R 1 and -NR N -C (Z) -NHR 1 J ; and R ' N represents the hydrogen atom.
  • R 1 represents the radical -NR 1 N -C (O) -R 1 or -NR N -C (Z) -NHR 1 ; and R N represents the hydrogen atom;
  • Z represents the oxygen atom
  • R 1 represents a radical (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl optionally substituted with one or more substituents (C 1 -C 6 ) alkyl identical or different, spiro-cycloalkyl, or a radical (CH 2 ) p -R ' 2 with p which represents 1; R ' 2 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or heteroaryl radical.
  • the subject of the present invention is compounds of formula I as defined above and characterized in that
  • R 1 represents the radical -NR 1 N -C (O) -R 'j; and R ' N represents the hydrogen atom;
  • R 1 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl radical; or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl selected from cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl and optionally substituted by one or more identical or different (C 1 -C 6 ) alkyl substituents; spiro [2: 3] hexane; or a radical (CH 2 ) p -R ' 2 with p which represents 1;
  • R 2 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl radical chosen from cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl.
  • the subject of the present invention is compounds of formula I as defined above and characterized in that
  • R 1 represents the radical -NR 1 N -C (Z) -NHR 1 ;
  • R ' N represents the hydrogen atom; and
  • Z represents the oxygen atom;
  • R 1 represents a radical (QC 6 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl.
  • the symbol -> * corresponds to the point of attachment of the radical.
  • site of attachment is not specified on the radical, it means that the attachment is made on one of the available sites of this radical for such attachment.
  • variable groups A, L, Y and R 1 the compounds according to the invention can be prepared according to the procedures A aN described below:
  • the aniline derivative (1) can be coupled to an acid chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature in the region of 0 ° C. to give the corresponding amide. (2).
  • the alcohol (2) can then be either coupled to an acid chloride (3), in the presence of a tertiary base such as triethylamine or disopropylethylamine at room temperature, or coupled to an acid (4) in the presence of a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole (CDI), with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride , tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24
  • Example A1 2- ⁇ 4 - [(cyclobutylcarbonyl) amino] phenyl ⁇ ethyl 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • Step 1 N- [4- (2-hydroxyethyl) phenyl] cyclobutanecarboxamide
  • Step 2 2- ⁇ 4 - [(Cyclobutylcarbonyl) amino] phenyl ⁇ ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • the alcohol (1 ') can be either coupled to an acid chloride (3) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or disopropylethylamine at room temperature, or coupled to an acid (4) in the presence of a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 5 l- hydrochloride (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole (CDI), with or without 1- hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene, tetrahydrofuran or
  • the nitro function of the compound (6) is reduced by treatment with tin chloride dihydrate in an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide at a temperature of 60-80 ° C for 3 to 15 hours or heated microwaves at a temperature of 80 to 120 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube, for 10 to 30 minutes, or alternatively by catalytic hydrogenation in the presence of 10% palladium on carbon in an inert solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or a mixture of these solvents at a temperature of 18-25 ° C for 2 to 8 hours to yield aniline (7).
  • an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide
  • the aniline (7) may then be coupled to an acid chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature in the region of 0 ° C. to 25 ° C. for 30 minutes to 3 hours.
  • a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole (CDI) with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in a solvent inert organic compound such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24 hours or alternatively heated under microwaves at a temperature of 80 to 120 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube, for 1 hour.
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • DCC dicyclohe
  • Aniline (7) can be reacted with an isocyanate or an isothiocyanate in an inert organic solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran at a temperature of 20 to 60 ° C to give respectively urea (9) and thiourea (10). ).
  • Aniline (7) can also be treated with a thioimidate in a polar solvent such as than methanol or ethanol or DMF at a temperature of 20 to 80 ° C for 2 to 24 hours to lead to the corresponding amidine (11).
  • Example B1 2- ⁇ 4 - [(cyclobutylcarbonyl) amino] phenyl ⁇ ethyl 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • Step 1 2- (4-nitrophenyl) ethyl 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • Step 2 2- (4-aminophenyl) ethyl 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • Step 3 2- ⁇ 4 - [(cyclobutylcarbonyl) amino] phenyl ⁇ ethyl 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • Example B2 2- (4 - ⁇ [(propylamino) carbonyl] amino ⁇ phenyl) ethyl 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • Example B3 2- (4 - ⁇ [(ethylamino) carbonothioyl] amino ⁇ phenyl) ethyl
  • R 1 represents one of the following radicals:
  • the acid (12) can be coupled to an amine in the presence of a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride.
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride 1-
  • the alcohol (13) is then either coupled to an acid chloride (3) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or disopropylethylamine at ambient temperature, or coupled to an acid (4) in the presence a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole (CDI), with or without hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene, tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24 hours or alternatively heated
  • Example C1 4 - [(Cyclobutylamino) carbonyl] benzyl 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • Step 2 4 - [(Cyclobutylamino) carbonyl] benzyl 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • the acid chloride (3) or the acid (4) can be coupled to a hydrazide (16) (either commercially available or prepared by treating the corresponding ester (15) with hydrazine in a polar solvent such as methanol or ethanol at room temperature for 5 to 24 hours) in the presence of a dehydrating agent such as thionyl chloride, polyphosphoric acid or sulfuric acid or the oxychloride of phosphorus used as a solvent, or in the presence of Burgess reagent (methyl N (triethylammonium-sulfonyl) carbamate), in an apolar solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature of 70 to 120 ° C or alternatively heated under microwave at a temperature of temperature of 100 to 150 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube, for 10 to 30 minutes, to lead to oxadiazole (17).
  • a dehydrating agent such as thionyl chloride, polyphosphoric acid or sulfuric acid or
  • the nitro function of the compound (17) is reduced by treatment with tin chloride dihydrate in an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide at a temperature of 60-80 ° C for 3 to 15 hours or heated under microwave at a temperature of 100 to 120 ° C for 15 to 30 minutes, or alternatively by hydrogenation catalytic in the presence of 10% palladium on carbon in an inert solvent such as ethyl acetate, at a temperature of 18-25 ° C, for 2 to 8 hours to yield aniline (18).
  • an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide
  • the aniline (18) may then be coupled to an acid chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature in the region of 0 ° C. to 25 ° C. for 30 minutes to 3 hours.
  • a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole ( CDI), with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24 hours or alternatively heated in a microwave at a temperature of 80 to 120 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube e, for 10 to 30 minutes, to give the corresponding amide (19).
  • DIC diisopropylcar
  • Aniline (18) can be reacted with an isocyanate or isothiocyanate in an inert organic solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran at room temperature to give urea (20) and thiourea (21) respectively.
  • the aniline (18) can also be treated with a thioimidate in a polar solvent such as methanol or ethanol or DMF at a temperature of 20 to 80 ° C for 2 to 24 hours to yield amidine ( 22).
  • Example D1 N- (4- ⁇ 2- [5- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,3,4-oxadiazol-2- yl] ethyl ⁇ phenyl) cyclobutanecarboxamide
  • Step 1 2- [2- (4-nitro-phenyl) ethyl] -5- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -1,3,4 -oxadiazole
  • Step 3 N- (4- ⁇ 2- [5- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,3,4-oxadiazol-2- yl] ethyl ⁇ phenyl) cyclobutanecarboxamide
  • Example D2 N-allyl-N 1- (4- ⁇ 2- [5- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,3,4 -oxadiazol-2-yl] ethyl ⁇ phenyl) urea
  • the hydrazide (24) (prepared by treating the corresponding ester (23) with hydrazine in a polar solvent such as methanol or ethanol at room temperature for 5 to 24 hours) can be coupled to an isothiocyanate (26) (prepared by treatment of the corresponding amine (25) with thiophosgene in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran at a temperature of 0 ° C for 0.2 h to 2 h) in the presence of a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-emylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole (CDI) in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran; at a temperature of 70 to 120 ° C for 2 hours to 24 hours or alternatively
  • DIC diis
  • the nitro function of the compound (27) is reduced by treatment with tin chloride dihydrate in an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide at a temperature of 60-80 ° C for 3 to 15 hours or heated in a microwave at a temperature of 100 to 120 ° C for 15 to 30 minutes, or alternatively by catalytic hydrogenation in the presence of 10% palladium on carbon in an inert solvent such as ethyl acetate, at a temperature of 18-25 ° C, for 2 to 8 hours to lead to aniline (28).
  • an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide
  • the aniline (28) may then be coupled with an acid chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature in the region of 0 ° C. to 25 ° C. for 30 minutes to 3 hours.
  • a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole ( CDI), with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24 hours or alternatively heated under microwave at a temperature of 80 to 120 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube, for 10 to 30 minutes, to give the corresponding amide (29).
  • DIC diisopropylcarbodiimi
  • Aniline (28) can react with an isocyanate or isothiocyanate in an inert organic solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran at room temperature to give respectively urea (30) and thiourea (31).
  • the aniline (28) can also be treated with a thioimidate in a polar solvent such as methanol or ethanol or DMF at a temperature of 20 to 80 ° C for 2 to 24 hours to yield the amidine ( 32).
  • Example E1 N- [4 - ( ⁇ [5- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -
  • Step 2 N- (4-aminobenzyl) -5- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-amine
  • N- (4-nitrobenzyl) -5- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,3,4-oxadiazole 2-amine (535 mg) in solution in ethyl acetate (20 ml) and palladium on charcoal 10% (55 mg).
  • the catalyst is removed by filtration on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure at 40 ° C. Purification by chromatography flash on silica gel (eluent: heptane 100% to heptane / ethyl acetate 45:55) gives the expected compound as a white powder (350 mg, 71% yield).
  • Example E2 N-propyl-N- [4 - ( ⁇ [5- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,3,4-oxadiazole -2-yl] amino ⁇ methyl) phenyl] urea
  • the acid chloride (3) can be coupled to amidoxime (33) (commercial or prepared from the corresponding nitrile derivative by treatment with hydroxylamine in the presence of an inorganic base such as that potassium carbonate in a polar solvent such as ethanol, at a temperature of 60 to 80 ° C for 1 to 24 hours) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, or the acid (4) can be coupled to amidoxime (33) in the presence of a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride ( EDC), carbonyldiimidazole (CDI), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), O-benzotriazol-1-yl-N-N-tetramethyluronium terafluoride (DIC),
  • the mixture may be heated under microwave at a temperature of 100 to 150 ° C. (Biotage equipment ® ), in a sealed tube, for 30 minutes to 2 hours, to give the corresponding amino-oxadiazole (35)
  • the nitro function of the compound (35) is reduced by treatment with tin chloride dihydrate in an inert solvent as ethyl acetate or dimethylformamide at a temperature of 60-80 ° C for 3 to 15 hours or heated under microwave at a temperature of 100 to 120 ° C for 15 to 30 minutes, or alternatively by catalytic hydrogenation in the presence of palladium on carbon 10% dan an inert solvent such as ethyl acetate, at a temperature of 18-25 ° C, for 2 to 8 hours to yield aniline (36).
  • an inert solvent such as ethyl acetate
  • the aniline (36) may then be coupled to an acid chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature in the region of 0 ° C. to 25 ° C. for 30 minutes to 3 hours.
  • a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole ( CDI), with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24 hours or alternatively heated in a microwave at a temperature of 80 to 120 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube, for 10 to 30 minutes, to give the corresponding amide (37).
  • DIC diisopropylcarbod
  • Aniline (36) can be reacted with an isocyanate or isothiocyanate in an inert organic solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran at room temperature to yield urea (38) and thiourea (39), respectively.
  • the aniline (36) can also be treated with a thioimidate in a polar solvent such as methanol or ethanol or DMF at a temperature of 20 to 80 ° C for 2 to 24 hours to yield amidine ( 40).
  • Example F1 N- (4 - ⁇ [5- (3,5-di-tert-butylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] methyl ⁇ phenyl) cyclobutanecarboxamide
  • Step 1 1- [N - [(3,5-di-tert-butylbenzoyl) oxy] -2- (4-nitrophenyl) ethanimidamide
  • Step 2 5- (3,5-di-tert-butylphenyl) -3- (4-nitrobenzyl) -1,2,4-oxadiazole
  • Step 3 4 - ⁇ [5- (3,5-di-tert-butylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] methyl ⁇ phenyl) amine
  • Step 4 N- (4 - ⁇ [5- (3,5-di-tert-butylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] methyl ⁇ phenyl) cyclobutanecarboxamide
  • the solid obtained is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: heptane 100% to heptane / ethyl acetate 6: 4) to give the expected compound as a white solid (56 mg, 85% yield).
  • Example F2 N- (4 - ⁇ [5- (3,5-di-tert-butylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] methyl ⁇ phenyl) -N-propylurea
  • RM ⁇ ( 1 H, 400 MHz, DMSO-4): 0.85 (t, 3H), 1.33 (s, 18H), 1.42 (q, 2H), 4.06 (s, 2H), 6 , 08 (t, 1H), 7.16 (AB, 2H), 7.33 (AB, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.35 (s, H).
  • the amide (41) may be coupled to an ⁇ -bromoketone (42) in an aprotic solvent such as THF or DMF at a temperature of 80 to 120 ° C for 3 to 24 hours or alternatively heated microwaves at a temperature of 120 ° C to 150 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube, for 10 to 45 minutes, to lead to the oxazole (43).
  • an aprotic solvent such as THF or DMF
  • the nitro function of the compound (43) is reduced by treatment with tin chloride dihydrate in an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide at a temperature of 60-80 ° C for 3 to 15 hours or heated in a microwave at a temperature of 100 to 120 ° C for 15 to 30 minutes, or alternatively by catalytic hydrogenation in the presence of 10% palladium on carbon in an inert solvent such as ethyl acetate, at a temperature of 18-25 0 C, for 2 to 8 hours to lead to aniline (44).
  • an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide
  • the aniline (44) can then be coupled to an acid chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine at a similar temperature from 0 ° C to 25 ° C for 30 minutes to 3 hours, is coupled to an acid in the presence of a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), hydrochloride of 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDC) or carbonyldiimidazole (CDI), with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the reagent Mukayiama (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydro
  • Aniline (44) can be reacted with an isocyanate or isothiocyanate in an inert organic solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran at room temperature to give urea (46) and thiourea (47) respectively.
  • the aniline (44) can also be treated with a thioimidate in a polar solvent such as methanol or ethanol or DMF at a temperature of 20 to 80 ° C for 2 to 24 hours to yield amidine ( 48).
  • Example H1 N- (4- ⁇ 2- [4- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,3-oxazol-2-yl] ethyl ⁇ phenyl) cyclobutanecarboxamide
  • Step 1 2- [2- (4-nitrophenyl) ethyl] -4- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,3-oxazole
  • Step 2 (4- ⁇ 2- [4- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,3-oxazol-2-yl] ethyl ⁇ phenyl) amine
  • Step 3 N- (4- ⁇ 2- [4- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,3-oxazol-2-yl] ethyl ⁇ phenyl) cyclobutanecarboxamide
  • the acid chloride (3) or the acid (4) can be coupled to a hydrazide (15) (either commercially available or prepared by treating the corresponding ester (15) with hydrazine in a polar solvent such as methanol or ethanol at room temperature for 5 to 24 hours) to yield ⁇ N-diacyl hydrazine (57).
  • a polar solvent such as methanol or ethanol at room temperature for 5 to 24 hours
  • the cyclization of thiadiazole (58) is carried out by treatment with phosphorus (V) sulfide in an inert solvent, such as tetrahydrofuran or acetonitrile, at a temperature of 18 to 80 ° C, for 2 to 15 hours.
  • the nitro function of the Compound (58) is reduced by treatment with tin chloride dihydrate in an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide at a temperature of 60-80 ° C for 3 to 15 hours, or heated under a microorganism. waves at a temperature of 100 to 120 ° C for 15 to 30 minutes, or alternatively by catalytic hydrogenation in the presence of 10% palladium on carbon in an inert solvent such as ethyl acetate, at a temperature of 18-25 ° C, for 2 to 8 hours to lead to aniline (59).
  • an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide
  • the aniline (59) may then be coupled to an acid chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature in the region of 0 ° C. to 25 ° C. for 30 minutes to 3 hours.
  • a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole ( CDI), with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide at ambient temperature for 3 to 24 hours, or alternatively heated under microwave at a temperature of 80 to 120 ° C (Biotage ® equipment) in a sealed tube For 10 to 30 minutes, to give the corresponding amide (60).
  • DIC diisopropylcarbodiimi
  • Aniline (59) can react with an isocyanate or isothiocyanate in an inert organic solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran at room temperature to give urea (61) and thiourea (62) respectively.
  • the aniline (59) can also be treated with a thioimidate in a polar solvent such as methanol or ethanol or DMF at a temperature of 20 to 80 ° C for 2 to 24 hours to yield amidine ( 63).
  • Step 1 3,5-di-tert-butyl-N l - [3- (4-nitrophenyl) propanoyl] benzohydrazide
  • Step 2 2- (3,5-Di-tert-Butylphenyl) -5- [2- (4-nitrophenyl) ethyl] -1,3,4-thiadiazole
  • Step 3 (4- ⁇ 2- [5- (3,5-di-tert-butylphenyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl ⁇ phenyl) amine
  • Step 4 N- (4- ⁇ 2- [5- (3,5-di-tert-butylphenyl) -l, 3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl ⁇ phenyl) -N I - propylurea
  • the hydrazide (24) (prepared by treatment of the corresponding ester (23) with hydrazine in a polar solvent such as methanol or ethanol at room temperature for 5 to 24 hours) can be coupled to an isothiocyanate (26) (prepared by treatment of the corresponding amine (25) with thiophosgene in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran at a temperature of 0 ° C for 0.2 h to 2 hours) in a solvent polar such as methanol, ethanol, dimethylacetamide, in the presence or absence of an organic acid such as acetic or inorganic acid such as phosphoric acid at a temperature of 70 to 120 ° C for 2 to 24 hours or alternately heated in a microwave oven at a temperature of 100 to 120 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube, for 10 to 45 minutes, to yield the amino-thiadiazole (64).
  • a solvent polar such as methanol, ethanol, dimethyl
  • the nitro function of the compound (64) is reduced by treatment with tin chloride dihydrate in an inert solvent such as that ethyl acetate or dimethylformamide at a temperature of 60-80 ° C for 3 to 15 hours or heated under microwave at a temperature of 100 to 120 ° C for 15 to 30 minutes, or alternatively by hydrogenation catalytic in the presence of 10% palladium on carbon in an inert solvent such as ethyl acetate, at a temperature of 18-25 ° C, for 2 to 8 hours to yield aniline (65).
  • an inert solvent such as that ethyl acetate or dimethylformamide
  • heated under microwave at a temperature of 100 to 120 ° C for 15 to 30 minutes
  • hydrogenation catalytic in the presence of 10% palladium on carbon in an inert solvent such as ethyl acetate, at a temperature of 18-25 ° C, for 2 to 8 hours to yield aniline (65).
  • the aniline (65) may then be coupled to an acid chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature in the region of 0 ° C. to 25 ° C. for 30 minutes to 3 hours.
  • a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole ( CDI), with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24 hours or alternatively heated in a microwave at a temperature of 80 to 120 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube for 10 to 30 minutes to give the corresponding amide (66).
  • DIC diisopropylcarbodiimi
  • Aniline (65) can react with an isocyanate or an isothiocyanate in an inert organic solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran at room temperature to yield urea (67) and thiourea (68), respectively.
  • Aniline (65) can also be treated with a thioimidate in a polar solvent such as methanol or ethanol or DMF at a temperature of 20 to 80 ° C for 2 to 24 hours to yield amidine ( 69).
  • urea (70) prepared from the corresponding amine (25) by treatment with urea in aqueous hydrochloric acid at a temperature of 20-110 ° C for 2 min. at 24 hours
  • a protic solvent such as water
  • an acid such as hydrochloric acid at a temperature of 20 to 110 ° C. for 3 to 24 hours or alternately heated under microwave at a temperature of 120 ° C to 150 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube, for 10 to 45 minutes, to yield amino-oxazole (71).
  • the nitro function of the compound (71) is reduced by treatment with tin chloride dihydrate in an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide at a temperature of 60-80 ° C for 3 to 15 hours or heated under microwaves at a temperature of 100 to 120 ° C for 15 to 30 minutes, or alternatively by catalytic hydrogenation in the presence of 10% palladium on carbon in an inert solvent such as ethyl acetate, at a temperature of 18-25 ° C, for 2 to 8 hours to conduct with aniline (72).
  • an inert solvent such as ethyl acetate or dimethylformamide
  • the aniline (72) may then be coupled to an acid chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature in the region of 0 ° C. to 25 ° C. for 30 minutes to 3 hours.
  • a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole ( CDI), with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24 hours or alternatively heated under microwaves at a temperature of 80 to 120 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube, p 10 to 30 minutes, to give the corresponding amide (73).
  • DIC diisopropylcarbod
  • Aniline (72) can react with an isocyanate or isothiocyanate in an inert organic solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran at room temperature to give urea (74) and thiourea (75) respectively.
  • Aniline (72) can also be treated with a thioimidate in a polar solvent such as methanol or ethanol or DMF at a temperature of 20 to 80 ° C for 2 to 24 hours to yield amidine ( 76).
  • the aniline (77) may be reacted with a sulfonyl chloride in an aprotic organic solvent such as dichloromethane or THF in the presence of a tertiary base such as triethylamine at a temperature of 0 to 60 ° C for 1 to 24 hours to give the corresponding sulfonamide (78).
  • a sulfonyl chloride in an aprotic organic solvent such as dichloromethane or THF in the presence of a tertiary base such as triethylamine at a temperature of 0 to 60 ° C for 1 to 24 hours to give the corresponding sulfonamide (78).
  • a sulfonyl chloride in an aprotic organic solvent such as dichloromethane or THF
  • a tertiary base such as triethylamine
  • R 1 represents one of the following radicals:
  • the aniline of the general formula (II) can react with a bromine or iodine derivative, in the presence of an organic or inorganic base, at a temperature of 18 to 150 ° C to give the alkylated aniline (79).
  • the aniline (79) may then be coupled to an acid chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature in the region of 0 ° C. to 25 ° C. for 30 minutes to 3 hours.
  • a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or carbonyldiimidazole ( CDI), with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or with the Mukayiama reagent (2-chloro-1-methyl-pyridinium chloride) in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24 hours or alternatively heated in a microwave at a temperature of 80 to 120 ° C (Biotage ® equipment), in a sealed tube, for 10 to 30 minutes, to give the corresponding amide (80).
  • DIC diisopropylcarbod
  • Aniline (79) can react with an isocyanate or isothiocyanate in a solvent inert organic such as methylene chloride or tetrahydrofuran at room temperature to give respectively urea (81) and thiourea (82).
  • the aniline (79) can also be reacted with a sulphonyl chloride in an aprotic organic solvent such as dichloromethane or THF, in the presence of a tertiary base such as triethylamine, at a temperature of 0 to 60 ° C. for 1 to 24 hours to give the corresponding sulfonamide (83).
  • the subject of the invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above and in which R 1 represents the radical -NH-C (O) -R'i, characterized in that the aniline of formula (II)
  • the subject of the invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above and in which R 1 represents the radical -NH-C (Z) -NHR 'i, characterized in that the aniline of formula (II) is reacted
  • the subject of the invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above and in which R 1 represents the radical -NH-S (O) 2 -R'i, characterized in that that the aniline of formula (II) is reacted
  • the compounds of the present invention possess valuable pharmacological properties.
  • the compounds of the present invention have good affinity for certain cannabinoid receptor subtypes, particularly CB2 receptors. They are particularly useful for treating disease states and diseases in which one or more cannabinoid receptors are involved.
  • the compounds of the present invention can thus be used in various therapeutic applications. They can advantageously be used for the treatment and prevention of disease states and diseases associated with the activity of cannabinoid receptors such as cell proliferation disorders such as cancer, immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, atherosclerosis, epilepsy, nausea associated with chemotherapy treatments, fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis and dyskinesia, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease . They can also be used to prevent or cure diseases associated with motor function such as Tourette's syndrome, or to provide neuroprotection.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in combination with other agents related to the treatment of the symptoms or cause of the disease or condition as mentioned above. In the experimental section, an illustration of the pharmacological properties of the compounds of the invention is given below.
  • the present application also relates to pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one product of formula I as defined above, or an addition salt with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids of said product of formula I, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present application also relates to the use of the compounds according to the present invention, for the preparation of a medicament for the treatment of cell proliferation disorders and preferably for the treatment of cancer.
  • the present application also relates to the use of the compounds according to the present invention, for the preparation of a medicament for the treatment of immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis and dyskinesia, Parkinson's disease.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a solid, for example, powders, granules, tablets, capsules or suppositories.
  • Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention may also be in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as mixtures thereof, in varying proportions, in water, added to pharmaceutically acceptable oils or fats.
  • Sterile liquid compositions may be used for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injections and sterile compositions may also be administered intravenously.
  • the compounds are characterized by their retention time (tr) and their molecular peak determined by mass spectrometry (MH +).
  • a Waters system including an in-line degasser, a Waters 600 quaternary pump, a Gilson 233 plate injector and a Waters PAD 996 UV detector is used.
  • the affinity of the compounds of the present invention for the different cannabinoid receptor subtypes was measured according to procedures analogous to those described hereinafter for the human CB2 receptor.
  • the affinity of the compounds of the invention for CB2 human receptors is determined by measuring the inhibition of [ 3 H] -CP55940 binding to membrane preparations of transfected CHO-K1 cells.
  • CHO-K1 cells stably expressing human CB2 receptors are cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 100 U / ml penicillin, 0.1 mg / ml streptomycin and 0.5 mg / ml G418.
  • the cells are collected with 0.5 mM EDTA and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • the pellet is resuspended in phosphate buffered saline (PBS) and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the pellet is resuspended in a 50 mM Tris buffer medium at pH 7.4 and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • the cells are lysed by sonication and centrifuged at 39,000 g for 10 min. at 4 ° C.
  • the pellet is resuspended in 50 mM Tris buffer medium at pH 7.4 and centrifuged at 50,000 g for 10 min at 4 ° C.
  • the membranes obtained in this latter pellet are stored at -80 ° C. vs.
  • the measurement of competitive inhibition of [ 3 H] -CP55940 binding to CB2 receptors is performed in duplicate using 96-well polypropylene plates.
  • the cell membranes (10 ⁇ g protein / well) are incubated with [ 3 H] -CP55940 (1 nM) for 60 min at 25 ° C. in a 50 mM Tris-HCl buffer medium, pH 7.4, comprising 0, 1% bovine serum albumin (BSA), 5 mM MgCl 2 , and 50 ⁇ g / ml bacitracin.
  • BSA bovine serum albumin
  • the bound [ 3 H] -CP55940 is separated from free [ 3 H] -CP55940 by filtration through GF / C fiberglass filter plates (Unifilter, Packard) preimpregnated with 0.1% polyethylenimine (PEI). ), using a Filtermate 196 (Packard).
  • the filters are washed with 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4 at 0-4 ° C and the radioactivity present is determined using a counter (Packard Top Count).
  • the specific binding is obtained by subtracting the non-specific binding (determined in the presence of 0.1 ⁇ M of WIN55212-2 from the total binding).
  • the data are analyzed by computer-assisted nonlinear regression (MDL). For each test, a Cheng-Prusoff correction is made to convert the IC50 to a constant of inhibition Ki.
  • [L] is the concentration of radioligand used in the assay and Kd is the radioligand dissociation constant at equilibrium.
  • the CB2 receptor agonist or antagonist activity of the compounds of the present invention was determined by measuring the cyclic AMP production by CHO-K1 cells transfected with the CB2 receptor.
  • CHO-K1 cells expressing cannabinoid CB2 receptors are cultured in 384-well plates in RPMI 1640 medium with 10% fetal calf serum and 0.5 mg / ml G418. The cells are washed twice with 50 ⁇ l of RPMI medium comprising 0.2% BSA and 0.5 ⁇ M 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX).
  • IBMX 3-isobutyl-1-methylxanthine
  • the cells are incubated for 5 min at 37 ° C. in the presence of 0.5 mM of IBMX, then the stimulation of cyclic AMP production is obtained by adding 5 ⁇ M of Forskolin and inhibition is measured by adding the compound at concentrations of between 1 ⁇ M and 10 ⁇ M in duplicate for 20 min at 37 ° C.
  • the antagonistic effect of a compound is measured by inhibiting the inhibition of the production of Cyclic AMP induced by WIN55212-2 in the presence of 5 ⁇ M Forskolin, at concentrations of between 1 ⁇ M and 10 ⁇ M, in the presence of the test compound, at concentrations of between 1 nM and 10 ⁇ M, in duplicate for 20 min at 37 ° C.
  • the reaction medium is removed and 80 .mu.l of lysis buffer are added.
  • the level of intracellular cyclic AMP is measured by a competition test with fluorescent cyclic AMP (CatchPoint, Molecular Devices).

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Abstract

La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés phényliques. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.

Description

Dérivés phényliques et leur utilisation comme médicament
La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés phényliques. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Les cannabinoides sont des composants psychoactifs présents dans le cannabis Indien (Cannabis sativa) incluant près de 6 molécules différentes, dont la plus représentée est le delta-9-tétrahydrocannabinol. La connaissance de l'activité thérapeutique du cannabis remonte aux anciennes dynasties chinoises dans lesquelles, il y a 5000 ans, le cannabis était utilisé pour le traitement de l'asthme, des migraines et de désordres gynécologiques. C'est en 1850 que les extraits de cannabis sont reconnus et inclus dans la pharmacopée américaine.
Les cannabinoides sont connus pour avoir différents effets sur de nombreuses fonctions et organes, les plus importantes étant sur le système nerveux central et sur le système cardiovasculaire. Ces effets incluent des altérations de la mémoire, de l'euphorie et de la sédation. Les cannabinoides augmentent également le pouls et modifient la pression artérielle systémique. Les effets périphériques reliés à la constriction bronchique, l'immunomodulation et l'inflammation ont également été observés. Plus récemment, il a été montré que les cannabinoides modulaient les réponses immunitaires cellulaires et humorales et possédaient des propriétés anti-inflammatoires. En dépit de l'ensemble de ces propriétés, l'utilisation thérapeutique des cannabinoides est controversée pour ses effets psychoactifs (cause de dépendance) mais également pour ses effets secondaires multiples non encore complètement caractérisés. Bien que de nombreux travaux aient été réalisés dans ce domaine depuis les années 1940, peu d'informations existaient sur la caractérisation de récepteurs aux cannabinoides, sur l'existence de ligands endogènes et jusqu'il y a peu de temps sur des produits sélectifs d'un sous-type de récepteur particulier.
Deux récepteurs aux cannabinoides ont été identifiés et clones, CBl et CB2. CBl est exprimé de façon prédominante dans le système nerveux central alors que CB2 est exprimé dans les tissus périphériques, principalement au niveau du système immunitaire. Ces deux récepteurs sont des membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G et leur inhibition est liée à l'activité de l'adénylate cyclase.
Sur la base de toutes ces informations, il existe un besoin pour des composés capables de moduler sélectivement les récepteurs aux cannabinoides et donc les pathologies associées à de tels récepteurs. Ainsi, des modulateurs CB2 offrent une approche unique de pharmacothérapie contre les désordres immunitaires, l'inflammation, l'ostéoporose, l'ischémie rénale et d'autres états pathologiques. Il y a un intérêt considérable de développer des analogues de cannabinoides possédant une forte affinité pour le récepteur CB2. Des analogues de cannabinoides qui modulent spécifiquement le récepteur CB2, directement ou indirectement peuvent produire des effets cliniquement utiles sans affecter le système nerveux central fournissant ainsi une approche thérapeutique rationnelle pour une grande variété d'états pathologiques.
Les nouveaux composés de cette invention modulent l'activité de CB2 et sont par conséquent utiles pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme, mais de manière non limitative, les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'athérosclérose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, la fibrose, les désordres gastro- intestinaux, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer mais aussi pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, de fournir une neuroprotection.
L'invention a donc pour objet des composés de formule générale (I)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle A représente le radical Ai ou A2 ci-dessous
(Ai) (A2)
Xi, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical de formule -NRN- OU -C(R4R5)- (étant entendu que la chaîne -(Xi)m-X2-X3-X4- ne comprend pas d'hétéroatome adjacent) ;
m représente 0 ou 1 ;
R4 et R5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halo identiques ou différents, ou bien forment ensemble le radical oxo ;
RN représente l'atome d'hydrogène, un radical (Q-C^alkyle ou (Ci-C6)alkyl-carbonyle ;
R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ;
R3, R"3 et R'"3 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical hydroxy, (C]-C6)alkyle ou (d-C4)alkoxy ;
L représente soit -C(O)-O- ou un radical correspondant au cycle oxadiazole, oxazole ou thiadiazole si A représente le radical (Ai), soit un radical correspondant au cycle oxadiazole, oxazole ou thiadiazole si A représente le radical (A2) ;
Y représente une liaison covalente ou le radical -NH- ;
n représente 1 , 2 ou 3 ;
Ri représente le radical -NR'N-C(O)-R'i ; -NR'N-S(O)2-R'i ; -NR'N-C(Z)-NHR'i ; -C(O)- NH-R'i ou -N=C(NH2)R1 I ;
R'N représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CrC^alkyle ;
Z représente l'atome de soufre ou d'oxygène ;
R1 représente un radical (Cj-C8)alkyle, (C2-C6)alkényle, (Ci-Cs)hydroxyalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, spiro-cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, hétéroaryle, (C!-C8)alkoxy, (C1-Cs)alkoxy-(C1-C8)alkyle, ou bien un radical (CH2)P-R'2, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-C6)haloalkyle ;
p représente 1, 2 ou 3 ;
R2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (C]-C6)alkyle, (Ci-C4)alkoxy et (d-C6)haloalkyle ;
étant entendu que
i) lorsque L représente -C(O)-O-, alors Y représente une liaison covalente ;
ii) au moins un des radicaux R3, R"3 ou R'"3 est différent de l'atome d'hydrogène ;
iii) lorsque R1 "3 représente un radical hydroxy ou (C)-C4)alkoxy, alors Ri représente le radical -NR1N-C(O)-R1 ; -NRN-S(O)2-R1I OU -NR'N-C(Z)-NHR'I ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (Ci-C8)alkyle (lorsqu'il n'est pas donné plus de précision), représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, neopentyle, hexyle ou isohexyle, heptyle ou octyle. L'expression (C1-C6)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini ci-dessus. L'expression (Ci-C4)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que défini ci-dessus.
Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butènyle ou pentènyle. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome d'halogène (halo) comme par exemple trifluorométhyle. Le terme hydroxyalkyle désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus et dont au moins un atome de carbone est substitué par un radical hydroxy comme par exemple hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, 2-hydroxy-butyle. Le terme alkyl-carbonyle (ou alkyl-C(O)-) désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus par exemple méthylcarbonyle, éthylcarbonyle, butylecarbonyle.
Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Par (Cj-C8)alkoxy-(C1-C8)alkyle, on entend un radical dans lequel les radicaux alkoxy et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple méthoxy-éthyle, méthoxy- méthyle, éthoxy-éthyle.
Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, à savoir les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. L'expression (C3-C7)hétérocycloalkyle désigne un système saturé monocyclique ou bicyclique condensé contenant de 3 à 7 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle, on peut citer les cycles suivants : azétidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, azépane (azacycloheptane), tétrahydrofurane (radical tétrahydrofuryle), tétrahydropyrane, dioxane, dioxolane ou tétrahydrothiophène (radical tétrahydrothiényle).
Le terme spiro-cycloalkyle désigne un système hydrocarboné saturé spirocyclique contenant de 5 à 10 atomes de carbone. Comme exemple de spiro-cycloalkyle, on peut citer spiro[2.2]pentane, spiro[2.3]hexane, spiroheptane (spiro[2.4]heptane ou spiro[3.3]heptane), spirooctane (spiro[2.5]octane ou spiro[3.4]octane), spirononane (spirono[2.6]nane, spirono[3.5]nane, spiro[4.4]nonane) ou spirodécane (spiro[2.7]décane, spiro[3.6]décane, spiro[4.5]décane). L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux suivants : pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle, phénoxazinyle, thiéno-pyridinyle (thiéno[2,3-b]pyridine, thiéno[3,2-b]pyridine, thiéno[2,3-c]pyridine, thiéno[3,2-c]pyridine, thiéno[3,4-b]pyridine, thiéno[3,4-c]pyridine), thiéno-pyrazinyle (thiéno[2,3-b]pyrazine, thiéno[3,4-b]pyrazine), thiényle, benzothiényle, furyle, benzofuryle, dihydrobenzofuryle, thioxanthènyle, pyranyle, benzopyranyle, dibenzopyrazinyle, acridinyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que A représente le radical (Ai).
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que
X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment, un atome d'oxygène, ou un radical de formule -NRN- OU -C(R4R5)- ;
RN représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ;
R4 et R5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle, ou bien forment ensemble le radical oxo ; et m représente 0 ou 1 ;
et de manière préférentielle
X1 représente un atome d'oxygène ou un radical de formule -NRN- OU -C(R4R5)- ;
X2 et X3 représentent, indépendamment, l'atome d'oxygène ou un radical de formule - C(R4R5)- ;
X4 représente un atome d'oxygène ou -C(R4R5)- ; et m représente 0 ou 1. De manière très préférentielle, la présente invention a pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que
X1 représente un radical de formule -NRN- OU -C(R4R5)- ;
X2 et X3 représentent, indépendamment, un radical de formule -C(R4R5)- ;
X4 représente un atome d'oxygène ou -C(R4R5)- ;
R4 et R5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ;
RN représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle; m représente 0 ou 1 ;
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que A représente le radical (A2).
De manière préférentielle, la présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R'3, R"3 et R'"3 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ;
et de manière très préférentielle
R'3 et R"3 représentent, indépendamment, le radical tert-butyle, et R'"3 représente l'atome d'hydrogène.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que n représente 1 ou 2.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que L représente -C(O)-O-.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle oxadiazole.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle oxazole. La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle thiadiazole.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que Y représente une liaison covalente et n représente 2.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que
R1 représente le radical -NR1 N-C(O)-R1 ! ; -NRN-S(O)2-R1 ; -NR1 N-C(Z)-NHR1 ! ; -C(O)-NH-R1 ou -N=C(NH2)Ri ;
R'N représente l'atome d'hydrogène ;
Z représente l'atome de soufre ou d'oxygène ;
R1 représente un radical (Ci-C8)alkyle, (C2-C6)alkényle, (C3-C7)cycloalkyle, spiro- cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, hétéroaryle, (C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkyle, ou bien un radical (CH2)P-R'2, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants (C!-C6)alkyle identiques ou différents ;
R2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ;
et de préférence R1 représente le radical -NR1N-C(O)-R1 ; -NRN-S(O)2-R1 et -NRN- C(Z)-NHR1 J ; et R'N représente l'atome d'hydrogène.
De manière préférentielle également
R1 représente le radical -NR1 N-C(O)-R1 ou -NRN-C(Z)-NHR1 ; et RN représente l'atome d'hydrogène ;
Z représente l'atome d'oxygène ;
R1 représente un radical (C1-C8)alkyle, (C2-C6)alkényle, (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants (C1-C6)alkyle identiques ou différents, spiro-cycloalkyle, ou bien un radical (CH2)P-R'2 avec p qui représente 1 ; R'2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle ou hétéroaryle.
De manière très préférentielle, la présente invention a pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que
R1 représente le radical -NR1 N-C(O)-R' j ; et R'N représente l'atome d'hydrogène ;
R1 représente un radical (Ci-C6)alkyle, (C2-C6)alkényle; ou (C3-C7)cycloalkyle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle et cyclopentyle et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (Ci-C6)alkyle identiques ou différents; spiro[2:3]hexane ; ou bien un radical (CH2)P-R'2 avec p qui représente 1 ;
R2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle et cyclopentyle.
De manière très préférentielle également, la présente invention a pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que
Ri représente le radical -NR1 N-C(Z)-NHR1 ; R'N représente l'atome d'hydrogène ; et Z représente l'atome d'oxygène ;
R1 représente un radical (Q-C6)alkyle ou (C2-C6)alkényle.
Dans la présente demande, le symbole -> * correspond au point de rattachement du radical. Lorsque le site de rattachement n'est pas précisé sur le radical, cela signifie que le rattachement s'effectue sur un des sites disponibles de ce radical pour un tel rattachement.
Suivant les définitions des groupes variables A, L, Y et R1, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les procédures A aN décrites ci-dessous :
Préparation selon le schéma réactionnel A
Comme décrit dans le schéma A, le dérivé aniline (1) peut être couplé à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C pour donner l'amide correspondante (2). L'alcool (2) peut ensuite être soit couplé à un chlorure d'acide (3), en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la disopropyléthylamine à température ambiante, soit couplé à un acide (4) en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à l'ester correspondant (5).
Exemple Al : 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phényl}éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate
Etape 1 : iV-[4-(2-hydroxyéthyl)phényl]cyclobutanecarboxamide
A une solution refroidie à 0° C de 2-(4-aminophényl)éthanol (2 g) dans le dichlorométhane anhydre (20 mL), sont successivement additionnés la triéthylamine (2,4 mL) et le chlorure de cyclobutane carbonyle (1,7 g). Après 2 heures d'agitation à 0° C, le mélange est additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane / acétate d'éthyle 1 :1) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (1,9 g ; 61 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 219,3 ; m/z = 220,2 (MH+). RMN (1H, 400 MHz, DMSO-cfc) : δ 1,80 (m, IH), 1,91 (m, IH), 2,08 (m, 2H), 2,21 (m,
2H), 2,64 (t, 2H), 3,19 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 4,57 (t, IH), 7,10 (AB, IH), 7,47 (AB, IH), 9,59 (s, IH).
Etape 2 : 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phényl}éthyl-5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate
A une solution de iV-[4-(2-hydroxyéthyl)phényl]cyclobutanecarboxamide (22 mg) dans le dichlorométhane anhydre (2 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (45 μL, 3 eq), l'acide 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylique (20 mg, 1,05 eq), le réactif de Mukaiyama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) supporté sur résine polystyrène (charge :1,24 mmol/g ; 161 mg, 2 eq) puis la 4-DMAP supporté sur résine (charge : 1,65 mmol/g ; 12 mg, 0,2 eq). Le mélange est agité 3 heures à température ambiante puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis purifié par cliromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane / acétate d'éthyle 7 :3) pour donner le composé attendu sous forme de poudre blanche (20 mg ; 55 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 377,5 ; m/z = 378,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,72 (s, 4H), 1,80 (m, IH), 1,91 (m, IH), 2,08 (m,
2H), 2,20 (m, 2H), 2,75 (s, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,17 (m, IH), 4,39 (t, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,52 (AB, 2H), 7,60 (m, 2H), 9,62 (s, IH).
De façon analogue à la procédure décrite pour le 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino] phényl} éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate, les composés suivants ont été préparés :
dans lesquels A1 représente l'un des radicaux ci-après :
Préparation selon le schéma réactionnel B
Comme décrit dans le schéma B, l'alcool (1') peut être soit couplé à un chlorure d'acide (3) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la disopropyléthylamine à température ambiante, soit couplé à un acide (4) en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC)5 le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à l'ester correspondant (6). La fonction nitro du composé (6) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que le méthanol, éthanol, acétate d'éthyle ou un mélange de ces solvants, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (7). L'aniline (7) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplée à un acide en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (8). L'aniline (7) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à une température de 20 à 60° C pour donner respectivement l'urée (9) et la thiourée (10). L'aniline (7) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (11) correspondante.
Exemple Bl : 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phényl}éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate
Etape 1 : 2-(4-nitrophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène- 2-carboxylate
A une solution de 2-(4-nitrophényl)éthanol (400 mg) dans le dichlorométhane anhydre (5 ml) sont successivement additionnés la triéthylamine (400 μL) et le chlorure de 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carbonyle (730 mg). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane / acétate d'éthyle 7 :3) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (515 mg ; 57 % rendement).
RMN (1H, 400 MHz, OMSO-d6) : S 1,20 (s, 6H)5 1,23 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 3,19 (t, 2H), 4,51 (t, 2H), 7,43 (AB, IH), 7,59 (m, 3H), 7,75 (s, IH), 8,17 (AB, 2H).
Etape 2 : 2-(4-aminophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène- 2-carboxylate
Dans un autoclave sont additionnés le 2-(4-nitrophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate (510 mg) en solution dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol (1 :1 ; 2O mL) et le palladium sur charbon 10 % (50 mg). Après 5 heures d'agitation sous atmosphère d'hydrogène (4 bars) à une température d'environ 20° C, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane / acétate d'éthyle 7 :3) pour donner le composé attendu sous forme d'une huile incolore (250 mg ; 53 % rendement).
SM/CL : MM calculée - 351,5 ; m/z = 352,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, OMSO-d6) : δ 1,25 (s, 12H), 1,66 (s, 4H), 2,80 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,48 (AB, 2H), 6,94 (AB, 2H), 7,46 (AB, IH), 7,63 (AB, IH), 7,85 (s, IH).
Etape 3 : 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phényl}éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate
A une solution de 2-(4-aminophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate (300 mg) dans le THF (8 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (230 μL, 1,2 eq) et le chlorure de cyclobutylcarbonyle (425 mg, 1,2 eq). Le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7:3) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (460 mg ; 77 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 433,6 ; m/z = 434,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-rf<y) : 51,23 (s, 12H), 1,64 (s, 4H), 1,80 (m, IH), 1,92 (m,
IH), 2,07 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,19 (m, IH), 4,40 (t, 2H), 7,21 (AB, 2H), 7,44 (AB, IH), 7,51 (AB, 2H), 7,61 (AB, IH), 7,82 (AB, IH), 9,63 (s, IH).
Exemple B2 : 2-(4-{[(propylamino)carbonyl]amino}phényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate
A une solution de 2-(4-aminophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalène-2-carboxylate (100 mg) dans le THF (1 mL) est additionné le 1-isocyanatopropane (36 mg, 1,5 eq). Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 6:4) pour donner le composé attendu sous forme de poudre blanche (105 mg ; 86 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 436,6 ; m/z = 437,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J6) : S 0,85 (t, 3H), 1,23 (s, 12H), 1, 41 (q, 2H), 1,65 (s, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,02 (q, IH), 4,39 (t, 2H), 6,05 (t, IH), 7,14 (AB, 2H), 7,30 (AB, 2H), 7,45 (AB, IH), 7,62 (AB, IH), 7,85 (s, IH), 8,29 (s, IH).
Exemple B3 : 2-(4-{[(éthylamino)carbonothioyl]amino}phényl)éthyl
5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate
A une solution de 2-(4-aminophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate (35 mg) dans le THF (1 mL) est additiomié l'isothiocyanatoéthane (13 mg, 1,5 eq). Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 1 :1) pour donner le composé attendu sous forme de poudre blanche (36 mg ; 82 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 438,2; m/z = 439,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz5 OMSO-d6) : δ 1,09 (t, 3H), 1,24 (s, 12H), 1,65 (s, 4H), 2,98 (t,
2H), 3,36 (m, 2H), 4,42 (t, 2H), 7,26 (AB, 2H), 7,31 (AB, 2H), 7,46 (AB, IH), 7,63 (m, 2H), 7,85 (s, IH), 9,34 (s, IH). De façon analogue à la procédure décrite pour le 2-(4-{[(propylammo)carbonyl]amino} phényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate, le 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phényl}éthyl-5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro naphthalène-2-carboxylate et le 2-(4-{[(éthylamino)carbonothioyl]amino} phényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate, les composés suivants ont été préparés :
dans lesquels R1 représente l'un des radicaux ci-après :
Préparation selon le schéma réactionnel C
Comme décrit dans le schéma C, l'acide (12) peut être couplé à une aminé en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à l'amide correspondante (13). L'alcool (13) est ensuite soit couplé à un chlorure d'acide (3) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la disopropyléthylamine à température ambiante, soit couplé à un acide (4) en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à l'ester correspondant (14).
Exemple Cl : 4-[(cyclobutylamino)carbonyl]benzyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate
Etape 1 : iV-cyclobutyl-4-(hydroxyméthyl)benzamide
A l'acide 4-(hydroxyméthyl)benzoique (1 g, 1 eq) en solution dans le THF anhydre (30 ml) sont successivement additionnés le 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (888 mg, 1 eq) et le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) (1,26 g, 1 eq) en solution dans le chloroforme (40 ml) puis la cyclobutylamine (470 mg). Après 5 heures d'agitation à une température d'environ 20° C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est repris par du dichlorométhane (100 ml) et de l'eau (60 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées à l'eau puis avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromato graphie éclair sur gel de silice (éluant : heptane/ acétate d'éthyle 40:60 à heptane/ acétate d'éthyle 25:75) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (1,3 g ; 67 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 205,5 ; m/z = 206,2 (MH+). RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J6) : δ 1,66 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 4,40 (m, IH), 4,54 (d, 2H), 5,26 (t, IH), 7,36 (AB, 2H), 2,01 (AB, 2H), 8,52 (d, IH).
Etape 2 : 4-[(cyclobutylamino)carbonyl]benzyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate
A une solution de N-cyclobutyl-4-(hydroxyméthyl)benzamide (20 mg) dans le dichlorométhane anhydre (2 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (20 μL) et le chlorure de 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carbonyle (30 mg). Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/ acétate d'éthyle 70:30) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (25 mg, ; 62 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 419,6 ; m/z = 420,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^) : δ. 1, 26 (s, 12H), 1,66 (m, 2H), 2,05 (m, 2H),
2,20 (m, 2H), 4,40 (m, IH), 4,54 (d, 2H), 5,26 (t, IH), 7,36 (AB, 2H), 2,01 (AB, 2H), 8,52 (d, IH).
Préparation selon le schéma réactionnel D
Comme décrit dans le schéma D, le chlorure d'acide (3) ou l'acide (4) peut être couplé à un hydrazide (16) (soit commercial, soit préparé par traitement de l'ester correspondant (15) avec de l'hydrazine dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol à température ambiante pendant 5 à 24 heures) en présence d'un agent de déshydratation tel que le chlorure de thionyle, l'acide polyphosphorique ou sulfurique ou bien l'oxychlorure de phosphore utilisé comme solvant, ou en présence du réactif de Burgess (méthyl N(triéthylammonium-sulfonyl)carbamate), dans un solvant apolaire tel que le tétrahydrofuranne, à une température de 70 à 120° C ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 100 a 150° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à l'oxadiazole (17). La fonction nitro du composé (17) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (18). L'aniline (18) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1 -hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l -méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (19). L'aniline (18) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (20) et la thiourée (21). L'aniline (18) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (22) correspondante.
Exemple Dl : N-(4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalen-2-yl)- l,3,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)cyclobutanecarboxamide
Etape 1 : 2-[2-(4-nitroρhényl)éthyl]-5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro naphthalèn-2-yl)- 1 ,3 ,4-oxadiazole
Préparation du 3-(4-nitrophényl)propanohydrazide : A une solution refroidie à 0° C de l'acide 3-(4-nitrophényl)propanoique (2,5 g) dans le méthanol (15 mL) est additionnée goutte à goutte une solution de triméthylsilyldiazométhane (2M dans l'hexane) jusqu'à persistance de la coloration jaune. Le mélange est ramené à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/ acétate d'éthyle 70:30) pour donner le composé attendu sous forme de poudre blanche (2,5g ; 93 % rendement).
Au méthyle 3-(4-nitrophényl)propanoate ainsi obtenu (2,5 g) en solution dans l'éthanol (3O mL) est additionné l'hydrazine monohydratée (15 mL). Le mélange est agité
18 heures à température ambiante, concentré sous pression réduite puis additionné d'eau et d'acétate d'éthyle. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est lavé à l'éther diéthylique pour donner l'hydrazide attendu sous forme d'une poudre blanche (2 g ; 80 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 209,2 ; m/z = 210,2 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^y) : δ 2,37 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,14 (s, 2H), 7,47 (AB, 2H), 8,13 (AB, 2H), 8,97 (s, IH).
A une solution de chlorure de 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène- 2-carbonyle (750 mg) dans le POCl3 (12 mL) dans un tube réactionnel "Biotage®", est additionné le 3-(4-nitrophényl)propanohydrazide (627 mg). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 150° C pendant 1 heure. Le mélange est concentré sous pression réduite puis additionné de dichlorométhane, d'eau et de bicarbonate de sodium jusqu'à pH basique. Après décantation et extraction, les phases organiques sont lavées à la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7:3) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (430 mg, 35 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 405,5 ; m/z = 406,2 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^6) : δ 1,23;1.25 (2s, 12H), 1,63 (s, 4H), 3,26 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 7,50 (AB, IH), 7,60 (AB, 2H), 7,67 (AB, IH), 7,75 (s, IH), 8,15 (AB, 2H). Etape 2 : (4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétraliydronaplithalèn-2-yl)- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)amine
Dans un autoclave sont additionnés le 2-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-5-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-l,3,4-oxadiazole (430 mg) en solution dans l'acétate d'éthyle (20 ml) et le palladium sur charbon 10 % (50 mg). Après 5 heures d'agitation sous atmosphère d'hydrogène (3 bars) à une température d'environ 20° C, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite à 40° C pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (372 mg, 93 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 375,5 ; m/z = 376,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J6) : δ 1,27 (2s, 12H), 1,67 (s, 4H), 2,91 (t, 2H), 3,13 (t,
2H)5 4,85 (s, 2H), 6,46 (AB, IH), 6,89 (AB, 2H), 7,53 (AB, IH), 7,68 (AB, IH), 7,84 (s, IH).
Etape 3 : iV-(4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalen-2-yl)- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)cyclobutanecarboxamide
A une solution de (4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)- l,3,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)amine (80 mg) dans le THF (I mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (60 μL, 2 eq) et le chlorure de cyclobutane carbonyle (38 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 1 heure à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 6:4) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (75 mg ; 77 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 457,6 ; m/z = 458,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,27 (s, 12H), 1,77 (s, 4H), 1,78 (m, IH), 1,92 (m,
IH), 2,08 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,20 (m, 3H), 7,17 (AB, 2H), 7,51 (m, 3H)5 7,66 (AB, IH)5 7,78 (s, IH), 9,62 (s, IH). Exemple D2 : N-allyl-N1-(4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn- 2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)urée
A une solution de (4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaρhthalèn-2-yl)- l,3,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)amine (80 mg) dans le THF (1 mL) est additionné le
3-isocyanatoprop-l-ène (26 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 6 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 1:1) donne le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (77 mg ; 80 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 458,6 ; m/z = 459,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, OMSO-d6) : S 1,27 (s, 12H), 1,67 (s, 4H), 3,00 (t, 2H), 3,22 (t,
2H), 3,70 (m, 2H), 5,06 (d, IH), 5,17 (d, IH), 5,84 (m, IH), 6,18 (t, IH), 7,10 (AB, 2H)5 7,28 (AB, 2H), 7,52 (AB, IH), 7,68 (AB, IH), 7,81 (s, IH), 8,38 (s, IH).
Exemple D3 : chlorhydrate de #-(4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-l,3,4-oxadiazol~ 2-yl] éthyl } phényl)thiophene-2-carboximidamide
A une solution de (4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)- l,3,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)amine (56 mg) dans un mélange isopropanol/THF (1:1 ; 0,8 mL) est additionné l'iodure de méthyle thiophène-2-carbimidothioate (64 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 18 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'une solution d'eau saturée en hydrogénocarbonate. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du solide par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 4:6) donne le composé attendu sous forme d'une poudre blanche. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HCl IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (39 mg, 50 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 484,6 ; m/z = 485,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, OMSO-d6) : δ 1,25 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,67 (s, 4H), 3,19 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 7,3-8,2 (m, 10H), 8,91 (s, IH), 9,80 (s, IH), 11,43 (s, IH).
Préparation selon le schéma réactionnel E
réduction Comme décrit dans le schéma E, l'hydrazide (24) (préparé par traitement de l'ester correspondant (23) avec de l'hydrazine dans un solvant polaire tel que méthanol ou éthanol à température ambiante pendant 5 à 24 heures) peut être couplé à un isothiocyanate (26) (préparé par traitement de l'aminé correspondante (25) avec du thiophosgène dans un solvant inerte tel que dichlorométhane ou tétrahydrofuranne à une température de 0° C pendant 0,2 h à 2 h) en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-émylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, à une température de 70 à 120° C pendant 2 heures à 24 heures ou alternativement l'oxyde de mercure, dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 70 à 80° C ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 45 minutes, pour conduire à l'amino-oxadiazole (27). La fonction nitro du composé (27) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydrate dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (28). L'aniline (28) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous microondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (29). L'aniline (28) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (30) et la thiourée (31). L'aniline (28) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (32) correspondante.
Exemple El : N-[4-({[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-
1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl] amino } méthyl)phényl] cyclobutanecarboxamide
Préparation du 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6, 7,8-tétrahydronaphthalène-2-carbohydrazide :
A une suspension refroidie à 0° C de l'acide 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétraliydronaphthalène-2-carboxylique (2 g) dans le méthanol (40 mL) est additionnée goutte à goutte une solution de triméthylsilyldiazométhane (2M dans l'hexane) jusqu'à persistance de la coloration jaune. Le mélange est ramené à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/ acétate d'éthyle 85:15) pour donner le composé attendu sous forme de poudre blanche (1,55 g ;
73 % rendement).
Au méthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate ainsi obtenu (1,5 g) en solution dans l'éthanol (30 mL) est additionnée l'hydrazine monohydratée (15 mL). Le mélange est agité 18 heures à température ambiante, concentré sous pression réduite puis additionné d'eau et d'éther éthylique. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à acétate d'éthyle 100 %) donne le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (1,3 g ; 87 % rendement).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^) : S 1,24 (2s, 12H), 1,64 (s, 4H), 4,42 (s, 2H), 7,36 (AB, IH), 7,55 (AB, IH), 7,77 (s, IH), 9,67 (s, IH). Etape 1 ; N-(4-nitrobenzyl)-5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-amine
A une solution de 5,558,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carbo]iydrazide
(500 mg) dans l'éthanol (1O mL) dans un tube réactionnel "Biotage®", sont successivement additionnés le l-(isothiocyanatométhyl)-4-nitrobenzene (434 mg,
1.1 eq) et l'oxyde de mercure (700 mg, 2 eq). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 110° C pendant
45 minutes. Le mélange est ensuite filtré sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 1 :1) donne le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (540 mg ; 66 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 406,5 ; m/z = 407,2 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO- d6) : 1,25 (s, 12H), 1,66 (s, 4H), 4,58 (d, 2H), 7,47 (AB, IH), 7,53 (AB, IH), 7,66 (m, 3H), 8,21 (AB, 2H), 8,46 (t, IH).
Etape 2 : N-(4-aminobenzyl)-5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn- 2-yl)- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-amine
Dans un autoclave sont additionnés le iV-(4-nitrobenzyl)-5-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-amine (535 mg) en solution dans l'acétate d'éthyle (20 ml) et le palladium sur charbon 10 % (55 mg). Après 4 heures d'agitation sous atmosphère d'hydrogène (3 bars) à une température d'environ 20° C, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 45 :55) donne le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (350 mg ; 71 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 376,5 ; m/z = 377,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-J5) : δ 1,26 (2s, 12H), 1,66 (s, 4H), 4,22 (d, 2H), 4,98 (s,
2H), 6,51 (AB, IH), 7,03 (AB, 2H), 7,46 (AB, IH), 7,52 (AB, IH), 7,69 (s, IH), 8,03 (t, IH). Etape 3 : iV-[4-({[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-
1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl] amino } méthyl)phényl] cyclobutanecarboxamide
A une solution de N-(4-aminobenzyl)-5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalèn-2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-amine (57 mg) dans le THF (0,8 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (42 μL, 2 eq) et le chlorure de cyclobutane carbonyle (20 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 1 heure à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est lavé à l'éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (55 mg ; 80 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 458,6 ; m/z = 459,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,26 (s, 12H), 1,66 (s, 4H), 1,78 (m, IH), 1,91 (m,
IH), 2,10 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,07 (m, IH), 4,36 (d, 2H), 7,28 (AB, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,68 (s, IH), 8,20 (t, IH), 9,69 (s, IH).
Exemple E2 : JV-proρyl-JV-[4-({ [5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn- 2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]amino}méthyl)phényl]urée
A une solution de iV-(4-aminobenzyl)-5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalèn-2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-amine (57 mg) dans le THF (0,8 mL) est additionné le 3-isocyanatoprop-l-ène (26 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 6 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec un mélange dichlorométhane/éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (51 mg ; 75 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 459,6 ; m/z = 459,3 (MH+). RMN (1H5 400 MHz, OMSO-d6) : δ 1,25 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,66 (s, 4H), 3,71 (t,
2H), 4,33 (d, 2H), 5,06 (d, IH), 5,14 (d, IH), 5,81 (m, IH), 6,20 (t,lH), 7,23 (AB, 2H), 7,34 (AB, 2H), 7,46 (AB, IH), 7,53 (AB, IH), 7,70 (s, IH), 8,17 (t, IH), 8,46 (s, IH).
Préparation selon le schéma réactionnel F
V o
Comme décrit dans le schéma F, le chlorure d'acide (3) peut être couplé à l'amidoxime (33) (commerciale ou préparée à partir du dérivé nitrile correspondant par traitement avec de l'hydroxylamine en présence d'une base inorganique telle que le carbonate de potassium dans un solvant polaire tel que l'éthanol, à une température de 60 à 80° C pendant 1 à 24 heures) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, ou bien l'acide (4) peut être couplé à l'amidoxime (33) en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC), le carbonyldiimidazole (CDI), le 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), le O-benzotriazol-1-yl-ΛζΛζN'iV-tétramétliyluronium térafluoroborate (TBTU) ou le (9-benzotriazol-l-yl-ΛζΛζN',iV'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU), dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température de 60 à 90° C pendant 8 à 72 h. Alternativement, le mélange peut-être chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 150° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 30 minutes à 2 heures, pour donner l'amino-oxadiazole correspondante (35). La fonction nitro du composé (35) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (36). L'aniline (36) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (37). L'aniline (36) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (38) et la thiourée (39). L'aniline (36) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (40) correspondante. Exemple Fl : iV-(4-{[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol- 3-yl]méthyl}phényl) cyclobutanecarboxamide
Etape 1 : l-iV-[(3,5-di-tert-butylbenzoyl)oxy]-2-(4-nitrophényl)éthanimidamide
A une solution de l'acide 3,5-di-fert-butyl benzoïque (1,85 g) dans l'acétonitrile (25 mL) sont successivement additionnés la l-N'-hydroxy-2-(4-nitrophényl) éthanimidamide (972 mg, 1 eq), le O-benzotriazol-l-yl-iV,N,N',N'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) (1,7 g, 1 eq) et la diisopropyléthylamine (2,2 mL, 3 eq). Le mélange est agité 3 heures à température ambiante puis le précipité formé est lavé à l'éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (1,3 g, 70 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 411,5 ; m/z = 412,3 (MH+).
RMΝ (1H, 400 MHz, DMSO-4) : 1,31 (s, 18H), 3,62 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,81 (s, 2H), 8,21 (AB, 2H).
Etape 2 : 5-(3,5-di-tert-butylphényl)-3-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-oxadiazole
Un mélange de l-Nl-[(3,5-di-fert-butylbenzoyl)oxy]-2-(4-nitrophényl)éthanimidamide (1,3 g) dans l'acétonitrile (15 mL) est placé dans un tube réactionnel "Biotage®". Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 140° C pendant 2 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 85 :15) pour donner le composé attendu sous forme d'une huile (760 mg ; 61 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 393,5 ; m/z = 394,2 (MH+). RMN (1H, 400 MHz, DMSO-4) : 1,32 (s, 18H), 4,38 (s, 2H), 7,63 (AB, 2H), 7,73 (s, IH), 7,86 (s, 2H), 8,20 (AB, 2H).
Etape 3 : 4-{[5-(3,5-di-te7t-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]méthyl}phényl)amine
Un mélange de 5-(3,5-di-tert-butylphényl)-3-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-oxadiazole (700 mg) et chlorure d'étain dihydraté (2 g, 5 eq) dans l'acétate d'éthyle (10 mL) est placé dans un tube réactionnel "Biotage®". Le tube est scellé par une capsule, placé dans le microonde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 100° C pendant 20 minutes puis additionné d'acétate d'éthyle et d'eau saturée en hydrogénocarbonate. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 75 :25) pour donner le composé attendu sous forme d'un solide blanc (540 mg ; 83 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 363,5 ; m/z = 364,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-4) : 1,32 (s, 18H), 3,93 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,50 (AB, 2H), 6,96 (AB, 2H), 7,70 (s, IH), 7,86 (s, IH).
Etape 4 : N-(4-{[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl] méthyl}phényl) cyclobutanecarboxamide
A une solution de 4-{[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl] méthyl}phényl)amine (55 mg) dans le THF (0,8 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (42 μL, 2 eq) et le chlorure de cyclobutane carbonyle (27 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 3 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 6 :4) pour donner le composé attendu sous forme d'un solide blanc (56 mg ; 85 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 445,6 ; m/z = 446,3 (MH+). RMN (1H, 400 MHz, DMSO-4) : 1,32 (s, 18H), 1,80 (m, IH), 1,92 (m, IH), 2,09 (m,
2H), 2,20 (m, 2H), 3,19 (m, IH), 4,10 (s, 2H), 7,23 (AB, 2H), 7,55 (AB, 2H), 7,72 (s, IH), 7,85 (s, 2H)5 9,68 (s, IH).
Exemple F2 : N-(4-{[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol- 3 -yl]méthyl } phényl)-iV-propylurée
A une solution de 4-{[5-(3,5-di-ter/-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl] méthyl}phényl)amine (55 mg) dans le THF (0,8 mL) est additionné le 3-isocyanatopropane (20 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 18 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec un mélange dichlorométhane/éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (45 mg ; 68 % rendement).
SM/CL : MM calculée - 448,6 ; m/z = 449,4 (MH+).
RMΝ (1H, 400 MHz, DMSO-4) : 0,85 (t, 3H), 1,33 (s, 18H), 1,42 (q, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,08 (t, IH), 7,16 (AB, 2H), 7,33 (AB, 2H), 7,72 (s, IH), 7,85 (s, 2H), 8,35 (s, IH).
Préparation selon le schéma réactionnel G
réduction
Comme décrit dans le schéma G, l'amide (41) peut être couplé à une α-bromocétone (42) dans un solvant aprotique tel que THF ou DMF à une température de 80 à 120° C pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 120° C à 150° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 45 minutes, pour conduire à l'oxazole (43). La fonction nitro du composé (43) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-250 C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (44). L'aniline (44) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (45). L'aniline (44) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (46) et la thiourée (47). L'aniline (44) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (48) correspondante.
Préparation selon le schéma réactionnel H
Les modes opératoires pour le schéma H sont analogues à ceux décrits pour le schéma G.
Exemple Hl : N-(4-{2-[4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)- 1 ,3 -oxazol-2-yl] éthyl } phényl)cyclobutanecarboxamide
Etape 1 : 2-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-4-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn -2-yl)-l ,3-oxazole
A une solution de 2-bromo-l-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn- 2-yl)éthanone (500 mg) dans le DMF dans un tube réactionnel "Biotage®", est additionné le 3-(4-nitrophényl)propanamide (470 mg, 1,5 eq). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 150° C pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 9 :1) pour donner le composé attendu (260 mg ; 40 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 404,2 ; m/z = 405,2 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, OM$O-d6) : δ 1,23-1,25 (s, 12H), 1,64 (s, 4H), 3,18 (m, 4H), 7,33 (AB, IH), 7,44 (AB, IH), 7,57 (AB, 2H), 7,64 (s, IH), 8,14 (AB, 2H), 8,43 (s, IH).
Etape 2 : (4-{2-[4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaρhthalèn-2-yl)-l,3-oxazol- 2-yl]éthyl}phényl)amine
Un mélange de 2-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalen-2-yl)-l,3-oxazole (250 mg) et de chlorure d'étain dihydrate (700 mg, 5 eq) dans l'acétate d'éthyle (5 mL) est placé dans un tube réactionnel "Biotage®". Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 120° C pendant 30 minutes puis additionné d'acétate d'éthyle et d'eau saturée en hydrogénocarbonate. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 85 :15) pour donner le composé attendu (185 mg ; 80 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 374,2 ; m/z = 375,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,23-1,26 (2s, 12H), 1,64 (s, 4H)5 2,84 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,45 (AB, 2H), 6,87 (AB, 2H)5 7,33 (AB, IH), 7,45 (AB, IH), 7,65(s, IH), 8,43 (s, IH).
Etape 3 : N-(4-{2-[4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)- 1 ,3 -oxazol-2-yl] éthyl } phényl)cyclobutanecarboxamide
A une solution de (4-{2-[4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)- l,3-oxazol-2-yl]éthyl}phényl)amine (43 mg) dans le THF (0,5 mL) sont successivement additionnés la triéthy lamine (32 μL, 2 eq) et le chlorure de cyclobutane carbonyle
(20 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 3 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est lavé avec un mélange dichlorométhane/éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (39 mg ; 75 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 456,3 ; m/z = 457,4 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^y) : δ 1,24-1,26 (2s, 12H), 1,64 (s, 4H), 1,79 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,07 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,20 (m, IH), 7,15 (AB, 2H), 7,33 (AB, IH), 7,44 (AB, IH), 7,46 (AB, 2H), 7,65(s, IH), 8,41 (s, IH), 9,60 (s, IH). Préparation selon le schéma réactionnel J
réduction
Comme décrit dans le schéma J, le chlorure d'acide (3) ou l'acide (4) peut être couplé à un hydrazide (15) (soit commercial, soit préparé par traitement de l'ester correspondant (15) avec de l'hydrazine dans un solvant polaire tel que méthanol ou éthanol à température ambiante pendant 5 à 24 heures) pour conduire à la ΛζN-diacyl-hydrazine (57). La cyclisation en thiadiazole (58) est réalisée par traitement avec du phosphorus (V) sulfide dans un solvant inerte, tel que tétrahydrofuranne ou acétonitrile, à une température de 18 à 80° C, pendant 2 à 15 heures. La fonction nitro du composé (58) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydrate dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (59). L'aniline (59) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplée à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (60). L'aniline (59) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (61) et la thiourée (62). L'aniline (59) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (63) correspondante.
Exemple Jl : iV-(4-{2-[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,3,4-thiadiazol-
2-yl]éthyl}phényi)-JV-propylurée
Etape 1 : 3,5-di-tert-butyl-Nl-[3-(4-nitrophényl)propanoyl]benzohydrazide
A l'acide 3,5-di-tert-butylbenzoique (750 mg) dans le THF (15 mL) sont successivement additionnés le HBTU (1,2 g, 1 eq), la diisopropyléthylamine (1,6 mL,
1 eq) et la 3-(4-nitrophényl)propanohydrazide (680 mg, 1 eq). Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 heures puis concentré sous pression réduite. Le solide est dissout dans le dichlorométhane (300 mL) puis de l'eau est additionnée (100 mL).
Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est lavé avec un mélange dichlorométhane/éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (1,1g ; 75 % rendement).
SM/CL : MM calculée - 425,2 ; m/z = 426,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,30 (s, 18H), 2,59 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 7,49 (AB, 2H), 7,50 (s, IH), 7,69 (s, 2H), 8,16 (AB, 2H), 9,92 (s, IH), 10,3 (s, IH).
Etape 2 : 2-(3,5-di-tert-butylphényl)-5-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-l,3,4-thiadiazole
A une solution de 3,5-di-tert-butyl-N'-[3-(4-nitrophényl)propanoyl]benzohydrazide (615 mg) dans le THF anhydre est additionné le phosphorus (V) sulfide (640 mg, 2 eq). Le mélange est agité 7 heures à température ambiante puis additionné d'acétate d'éthyle et d'une solution saturée en hydrogénocarbonate. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7 :3) pour donner le composé attendu (430 mg ; 70 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 423,6 ; m/z = 424,2 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-4) : δ 1,32 (s, 18H), 3,27 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,67 (s, 2H), 8,15 (AB, 2H).
Etape 3 : (4-{2-[5-(3,5-di-fert-butylphényl)-l ,3,4-thiadiazol-2-yl]éthyl}phényl)amine
Un mélange de 2-(3,5-di-tert-butylphényl)-5-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-l,3,4-thiadiazole (425 mg) et de chlorure d'étain dihydrate (1,1 g, 5 eq) dans l'acétate d'éthyle (5 mL) est placé dans un tube réactionnel "Biotage®". Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 120° C pendant 30 minutes puis additionné d'acétate d'éthyle et d'eau saturée en hydrogénocarbonate. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7 :3) pour donner le composé attendu (330 mg ; 84 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 393,2 ; m/z = 394,2 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, OMSO-d6) : δ 1,33 (s, 18H), 3,90 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,47 (AB, 2H), 6,91 (AB, 2H), 7,58 (s, IH), 7,67 (s, 2H).
Etape 4 : N-(4-{2-[5-(3,5-di-fert-butylphényl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]éthyl}phényl)-NI- propylurée
A une solution de (4-{2-[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]éthyl} phényl)amine (78 mg) dans le THF (1 mL) est additionné le 3-isocyanatopropane (26 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 18 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec de l'éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (51 mg ; 75 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 478,3 ; m/z = 479,3 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSOd6) : δ 0,85 (t, 3H), 1,33 (s, 18H), 1,40 (t, 2H), 3,00 (m,
4H), 3,37 (t, 2H), 6,06 (s, IH), 7,11 (AB, 2H), 7,28 (AB, 2H), 7,58 (s, IH), 7,67 (s, 2H), 8,29 (s, IH). Préparation selon le schéma réactionnel K
réduction
Comme décrit dans le schéma K, l'hydrazide (24) (préparé par traitement de l'ester correspondant (23) avec de l'hydrazine dans un solvant polaire tel que méthanol ou éthanol à température ambiante pendant 5 à 24 heures) peut être couplé à un isothiocyanate (26) (préparé par traitement de l'aminé correspondante (25) avec du thiophosgène dans un solvant inerte tel que dichlorométhane ou tétrahydrofuranne à une température de 0° C pendant 0,2 h à 2 heures) dans un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol, le diméthylacétamide, en présence ou non d'un acide organique tel que l'acide acétique ou inorganique tel que l'acide phosphorique à une température de 70 à 120° C pendant 2 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 45 minutes, pour conduire à l'amino-thiadiazole (64). La fonction nitro du composé (64) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (65). L'aniline (65) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplée à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-dimethylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (66). L'aniline (65) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (67) et la thiourée (68). L'aniline (65) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (69) correspondante.
Préparation selon le schéma réactionnel L
75
Comme décrit dans le schéma L, l'urée (70) (préparée à partir de l'aminé correspondante (25), par traitement par de l'urée dans l'acide chlorhydrique aqueux à une température de 20-110° C pendant 2 à 24 heures) peut être couplé à une α-bromocétone (49) dans un solvant protique tel que l'eau en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique à une température de 20 à 1100 C pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 120° C à 150° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 45 minutes, pour conduire à l'amino-oxazole (71). La fonction nitro du composé (71) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydrate dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (72). L'aniline (72) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous microondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (73). L'aniline (72) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (74) et la thiourée (75). L'aniline (72) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (76) correspondante.
Préparation selon le schéma réactionnel M
77 78
Comme décrit dans le schéma M, l'aniline (77) peut réagir avec un chlorure de sulfonyle, dans un solvant organique aprotique tel que le dichlorométhane ou le THF, en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, à une température de 0 à 60° C, pendant 1 à 24 heures, pour donner la sulfonamide correspondante (78). Exemple Ml : 2-{4-[(méthylsulfonyl)amino]phényl}éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 556,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate
A une solution de 2-(4-aminophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalène-2-carboxylate (préparé selon exemple Bl) (35 mg) dans le dichlorométhane anhydre (1 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine
(12 mg) et le chlorure de méthyle sulfonyle (14 mg ; 1,2 eq). Le mélange est agité
4 heures à température ambiante puis lavé à l'eau et à la saumure. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite à 40° C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 5 :5) pour donner le composé attendu (34 mg ; 80 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 429,2 ; m/z = 430,1 (MH+).
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^) : £ 1,23-1,24 (2s, 12H), 1,65 (s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 4,41 (t. 2H), 7,14 (AB, 2H), 7,28 (AB, 2H), 7,45 (AB, IH), 7,63 (AB, IH), 7,82 (s, IH), 9,62 (s, IH).
De manière analogue à la procédure décrite pour le 2-{4-[(méthylsulfonyl)amino] phényl}éthyl-5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate, les composés suivant ont été préparés :
dans lesquels Ri représente l'un des radicaux ci-après :
Préparation selon le schéma réactionnel N
81
Comme décrit dans le schéma N, l'aniline de formule générale (II) peut réagir avec un dérivé brome ou iodé, en présence d'une base organique ou inorganique, à une température de 18 à 150° C pour donner l'aniline alkylée (79). L'aniline (79) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformarnide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (80). L'aniline (79) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (81) et la thiourée (82). L'aniline (79) peut également réagir avec un chlorure de sulfonyle, dans un solvant organique aprotique tel que le dichlorométhane ou le THF, en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, à une température de 0 à 60° C, pendant 1 à 24 heures, pour donner la sulfonamide correspondante (83).
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que définie ci-dessus et dans laquelle R1 représente le radical -NH-C(O)- R'i, caractérisé en ce que l'aniline de formule (II)
dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis ci-dessus, est couplée
soit à un chlorure d'acide de formule R'iCOCl dans laquelle R1 est tel que défini' ci-dessus, en présence d'une base tertiaire, dans un solvant organique inerte , à une température comprise entre 0° C et la température ambiante pendant 30 min à 3 heures,
soit à un acide de formule R1COOH dans laquelle R'i est tel que défini ci-dessus, en présence soit d'un agent de couplage soit du réactif de Mukayiama, en présence d'une base tertiaire, dans un solvant organique inerte,
pour donner l'amide correspondante
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et dans laquelle Rj représente le radical -NH-C(Z)- NHR' i, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aniline de formule (II)
dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis ci-dessus, avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule R1 IN=C=Z dans laquelle R1 et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte à une température comprise entre la température ambiante et 60° C, pour donner l'urée ou la thiourée correspondante de formule (IV)
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et dans laquelle R1 représente le radical -N=C(NH2)R1 I, caractérisé en ce que l'on traite l'aniline de formule (II)
dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis ci-dessus, par un thioimidate de formule NH=C(SMe)R' i dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant polaire, à une température comprise entre la température ambiante et 80° C pendant 2 à 24 heures, pour conduire à l'amidine de formule (V)
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et dans laquelle R1 représente le radical -NH-S(O)2- R'i, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aniline de formule (II)
dans laquelle A, L5 Y et n sont tels que définis ci-dessus,avec un chlorure de sulfonyle de formule R1S(O)2Cl dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique aprotique en présence d'une base tertiaire, à une température de 0 à 60° C pendant 1 à 24 heures, pour donner la sulfonamide correspondante (VI)
Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés de la présente invention possèdent une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires, rinflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'athérosclérose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, la fibrose, les désordres gastro-intestinaux, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer. Ils peuvent également être utilisés pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, ou pour fournir une neuroprotection. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec d'autres agents reliés aux traitements des symptômes ou de la cause de la maladie ou de l'état pathologique tels que mentionné ci-dessus. On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention.
La présente demande a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie ci-dessus, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire et de préférence pour le traitement du cancer. La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, de l'inflammation, de la douleur, de l'ostéoporose, de la fibrose, des désordres gastro-intestinaux, des maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, de la maladie de Parkinson.
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrées par intraveineuse.
Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.
Partie expérimentale :
Les composés selon l'invention obtenus selon les procédures précédemment décrites, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.
Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (tr) et leur pic moléculaire déterminé par spectrométrie de masse (MH+).
Pour la spectrométrie de masse, un spectromètre de masse simple quadripôle
(Micromass, modèle Platform) équipé d'une source electrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 Da à 50 % de vallée. Un calibrage est effectué mensuellement entre les masses 80 et 1000 Da à l'aide d'un mélange calibrant d'iodure de sodium et d'iodure de rubidium en solution dans un mélange isopropanol/eau (1/1 Vol.).
Pour la chromatographie liquide, un système Waters incluant un dégazeur en ligne, une pompe quaternaire Waters 600, un injecteur plaque Gilson 233 et un détecteur UV Waters PAD 996, est utilisé.
Les conditions d'élution employées sont les suivantes :
Eluant : A eau + 0,02 % acide trifluoroacétique ; B acétonitrile
Débit : 1 ml/min ; Injection : 10 μl ; Colonne : Uptisphere ODS 3 μm 75*4,6 mm i.d.
Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Etude pharmacologique
L'affinité des composés de la présente invention pour les différents sous-types de récepteurs des cannabinoides a été mesurée selon les procédures analogues à celles décrites ci-après pour le récepteur humain CB2.
Etude de l'affinité des composés pour les récepteurs humains CB2 des cannabinoides
L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs humains CB2 est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison du [3H]-CP55940 à des préparations membranaires de cellules CHO-Kl transfectées.
Les cellules CHO-Kl exprimant de façon stable les récepteurs CB2 humains sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10 % de sérum fœtal de veau, 2 mM de glutamine, 100 U/ml de pénicilline, 0,1 mg/ml de streptomycine et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont collectées avec 0,5 mM d'EDTA et centrifugées à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu salin avec tampon phosphate (PBS) et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39 000 g pendant 10 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans le milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 50 000 g pendant 10 min à 4° C. Les membranes obtenues dans ce dernier culot sont stockées à -80° C.
La mesure de l'inhibition compétitive de la liaison du [3H]-CP55940 sur les récepteurs CB2 est effectuée en duplicats à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 μg de protéines/puits) sont incubées avec le [3H]-CP55940 (1 nM) pendant 60 min à 25° C dans un milieu tampon Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, comprenant 0,1 % d'albumine bovine de sérum (BSA), 5 mM de MgCl2, et 50 μg/ml de bacitracine.
La [3H]-CP55940 lié est séparée de [3H]-CP55940 libre par filtration à travers des plaques de filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) pré-imprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 à 0-4° C et la radioactivité présente est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count). La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 μM de WIN55212-2 de la liaison totale). Les données sont analysées par régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL). Pour chaque test, une correction Cheng-Prusoff est apportée pour convertir l'IC50 en constante d'inhibition Ki.
Ainsi,
Ki = IC50
1 + [L]ZKd
où [L] est la concentration du radioligand utilisé dans l'essai et le Kd est la constante de dissociation du radioligand à l'équilibre.
Les fourchettes de valeur de la constante d'inhibition ainsi mesurée sont présentées dans le tableau ci-dessous (l'existence d'une constante Ki inférieure à 5 μM ou à 0,5 μM est représentée par la présence de "x").
L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs CB2 des composés de la présente invention a été déterminée en mesurant la production d'AMP cyclique par les cellules CHO-Kl transfectées par le récepteur CB2.
Mesure de la production d'AMP cyclique intracellulaire via les récepteurs CB2 :
Les cellules CHO-Kl exprimant les récepteurs CB2 des cannabinoides sont cultivées dans des plaques à 384 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10 % de sérum fœtal de veau et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont lavées 2 fois avec 50 μl de milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA et 0,5 raM de 3-isobutyl-l-méthylxanthine (IBMX).
Pour mesurer l'effet agoniste d'un composé, les cellules sont incubées pendant 5 min à 37° C en présence de 0,5 mM d'IBMX, puis la stimulation de la production d'AMP cyclique est obtenue en ajoutant 5 μM de Forskolin puis l'inhibition est mesurée par addition du composé à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 μM en duplicats pendant 20 min à 37° C. L'effet antagoniste d'un composé est mesuré en inhibant l'inhibition de la production d'AMP cyclique induite par le WIN55212-2 en présence de 5 μM de Forskolin, à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 μM, en présence du composé à tester, à des concentrations comprises entre 1 nM et 10 μM, en duplicats pendant 20 min à 37° C. Le milieu réactionnel est éliminé et 80 μl de tampon de lyse sont ajoutés. Le taux d'AMP cyclique intracellulaire est mesuré par un test de compétition avec de l'AMP cyclique fluorescent (CatchPoint, Molecular Devices).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle
A représente le radical A1 ou A2 ci-dessus
X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical de formule -NRN- OU -C(R4R5)- (étant entendu que la chaîne -(XOm-X2-X3-X4- ne comprend pas d'hétéroatome adjacent) ;
m représente 0 ou 1 ;
R4 et R5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halo identiques ou différents, ou bien forment ensemble le radical oxo ;
RN représente l'atome d'hydrogène, un radical (Ci-C6)alkyle ou (Q-C^alkyl-carbonyle ;
R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C!-C6)alkyle ;
R'3, RM 3 et R'M 3 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical hydroxy, (C1-C6)alkyle ou (CrC4)alkoxy ; L représente soit -C(O)-O- ou un radical correspondant au cycle oxadiazole, oxazole ou thiadiazole si A représente le radical (A1), soit un radical correspondant au cycle oxadiazole, oxazole ou thiadiazole si A représente le radical (A2) ;
Y représente une liaison covalente ou le radical -NH- ;
n représente I5 2 ou 3 ;
R1 représente le radical -NR1 N-C(O)-R1 ! ; -NR1 N-S(O)2-R1 ; -NR1 N-C(Z)-NHR1 ; -C(O)- NH-R1 Ou -N=C(NH2)R1 ;
R'N représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Q-C^alkyle ;
Z représente l'atome de soufre ou d'oxygène ;
R1 représente un radical (C1-C8)alkyle, (C2-C6)alkényle, (C1-Cg)hydroxyalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, spiro-cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, hétéroaryle, (C!-C8)alkoxy, (C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkyle, ou bien un radical (CH2)P-R2, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Q-C^alkyle , (Ci-C6)haloalkyle ;
p représente 1, 2 ou 3 ;
R2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (C1-Câ)alkoxy et (d-C^haloalkyle ;
étant entendu que
i) lorsque L représente -C(O)-O-, alors Y représente une liaison covalente ;
ii) au moins un des radicaux R3, R"3 ou R'"3 est différent de l'atome d'hydrogène ;
iii) lorsque R'"3 représente un radical hydroxy ou (C!-C4)alkoxy, alors R1 représente le radical -NRN-C(O)-R1 ! ; -NRN-S(O)2-R1 OU -NRN-C(Z)-NHRI ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A représente le radical (A1).
3. Composés selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que
X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment, un atome d'oxygène, ou un radical de formule -NRN- OU -C(R4R5)- ;
RN représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ;
R4 et R5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (Q-C^alkyle, ou bien forment ensemble le radical oxo ; et m représente 0 ou 1.
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que
X1 représente un atome d'oxygène ou un radical de formule -NRN- OU -C(R4R5)- ;
X2 et X3 représentent, indépendamment, l'atome d'oxygène ou un radical de formule -C(R4R5)- ;
X4 représente un atome d'oxygène ou -C(R4R5)- ; et m représente 0 ou 1.
5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que
X1 représente un radical de formule -NRN- OU -C(R4R5)- ;
X2 et X3 représentent, indépendamment, un radical de formule -C(R4R5)- ;
X4 représente un atome d'oxygène ou -C(R4R5)- ;
R4 et R5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ;
RN représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; m représente 0 ou 1.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente le radical (A2).
7. Composés selon l'une des revendications 1 et 6, caractérisés en ce que R3, R"3 et R'"3 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (d-C^alkyle.
8. Composés selon l'une des revendications 1, 6 et 7, caractérisés en ce que R3 et R"3 représentent, indépendamment, le radical tert-butyle, et R'"3 représente l'atome d'hydrogène.
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que n représente 1 ou 2.
10. Composés selon l'une des revendications 1 à 5 et 9, caractérisés en ce que L représente -C(O)-O-.
11. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle oxadiazole.
12. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle oxazole.
13. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle thiadiazole.
14. Composés selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisés en ce que Y représente une liaison covalente et n représente 2.
15. Composés selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisés en ce que
R1 représente le radical -NR1 N-C(O)-If1 ; -NR1 N-S(O)2-R1 ; -NRN-C(Z)-NHR1 ; -C(O)- NH-R1 ou -N=C(NH2)R1 ;
R'N représente l'atome d'hydrogène ;
Z représente l'atome de soufre ou d'oxygène ;
R1 représente un radical (Ct-C^alkyle, (C2-C6)alkényle, (C3-C7)cycloalkyle, spiro- cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, hétéroaryle, (C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkyle, ou bien un radical (CH2)P-R'2, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants (d-C^alkyle identiques ou différents ;
R2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle.
16. Composés selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisés en ce que R1 représente le radical -NRN-C(O)-R1 ; -NR1 N-S(O)2-R1 ou -NRN-C(Z)-NHR1, et R'N représente l'atome d'hydrogène.
17. Composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisés en ce que
R1 représente le radical -NR'N-C(O)-R'1 ou -NR1 N-C(Z)-NHR1 ; et R'N représente l'atome d'hydrogène ;
Z représente l'atome d'oxygène ;
R1 représente un radical (Q-C^alkyle, (C2-C6)alkényle, (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants (d-C^alkyle identiques ou différents, spiro-cycloalkyle ou bien un radical (CH2)p-R'2 avec p qui représente 1 ;
R2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle ou hétéroaryle.
18. Composés selon la revendication 17, caractérisés en ce que
R1 représente le radical -NR1 N-C(O)-R' j. ; et R'N représente l'atome d'hydrogène ;
R1 représente un radical (C1-Ce)alkyle, (C2-C6)alkényle ou (C3-C7)cycloalkyle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle et cyclopentyle et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (CrC6)alkyle identiques ou différents ; spiro[2:3]hexane ; ou bien un radical (CH2)P-R'2 avec p qui représente 1 ;
R2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle et cyclopentyle.
19. Composés selon la revendication 17, caractérisés en ce que
R1 représente le radical -NR1 N-C(Z)-NHR^ ; R'N représente l'atome d'hydrogène et Z représente l'atome d'oxygène ;
R1 représente un radical (Ci-C6)alkyle ou (C2-C6)alkényle.
20. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle R1 représente le radical -NH-C(0)-R'l5 caractérisé en ce que l'aniline de formule (II)
(H) dans laquelle A5 L Y et n sont tels que définis à la revendication 1, est couplée
soit à un chlorure d'acide de formule RZ1COCl dans laquelle R'i est tel que défini à la revendication 1 , en présence d'une base tertiaire, dans un solvant organique inerte, à une température comprise entre 0° C et la température ambiante pendant 30 min à 3 heures,
soit à un acide de formule R'i COOH dans laquelle R'i est tel que défini à la revendication 1 , en présence soit d'un agent de couplage soit du réactif de Mukayiama, en présence d'une base tertiaire, dans un solvant organique inerte,
pour donner l'amide correspondante
21. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle R1 représente le radical -NH-C(Z)-NHR1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aniline de formule (II)
dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis à la revendication 1, avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule R1N=C=Z dans laquelle R1 et Z sont tels que définis à la revendication 1, dans un solvant organique inerte à une température comprise entre la température ambiante et 60° C, pour donner l'urée ou la thiourée correspondante de formule (IV)
22. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle R1 représente le radical -N=C(NH2)R1, caractérisé en ce que l'on traite l'aniline de formule (II)
dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis à la revendication 1, par un thioimidate de formule NH=C(SMe)R' 1 dans laquelle R'i est tel que défini à la revendication 1, dans un solvant polaire, à une température comprise entre la température ambiante et 80° C pendant 2 à 24 heures, pour conduire à l'amidine de formule (V)
23. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle R1 représente le radical -NH-S(O)2-R'l5 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aniline de formule (II)
dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis à la revendication 1 , avec un chlorure de sulfonyle de formule R1 JiS(O)2Cl dans laquelle R^ est tel que défini à la revendication 1, dans un solvant organique aprotique en présence d'une base tertiaire, à une température de 0 à 60° C pendant 1 à 24 heures, pour donner la sulfonamide correspondante (VI)
24. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 16, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
25. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 19, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire, et de préférence du cancer.
26. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 19, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, de l'inflammation, de la douleur, de l'ostéoporose, de la fibrose, des désordres gastro-intestinaux, des maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, de la maladie de Parkinson.
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