CA2683936A1

CA2683936A1 - Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: CA2683936A1
Application number: CA002683936A
Authority: CA
Inventors: Luc Even; Christian Hoornaert
Original assignee: Sanofi-Aventis; Luc Even; Christian Hoornaert
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2007-04-18
Filing date: 2008-04-16
Publication date: 2008-12-04
Also published as: US20110071162A1; FR2915198A1; FR2915198B1; EP2146992A1; RU2009142434A; US7863279B2; CL2008001103A1; US20100041670A1; BRPI0810412A2; CN101663304A; UY31037A1; AU2008257324A1; WO2008145843A1; JP2010524908A; AR066104A1; MX2009011213A; TW200901992A; KR20090130061A; IL201471A0

Abstract

L'invention concerne les dérivés de triazolopyridine-carboxamides et tria zolopyrimidine-carboxamides, de formule générale (I) dans laquelle A et X re présentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH, R1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substi tué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alcoxy, R2 repr ésente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs gro upes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifiuorométhoxy. Procédé de préparation et application en thérape utique.

Description

DÉRIVÉS DE TRIAZOLOPYRIDINE-CARBOXAMIDES ET
TRIAZOLOPYRIMIDINE-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

La présente invention se rapporte à des dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) Ri 0 N-(X
r'NN`
R2~A~/ N-N
(I) dans laquelle :
A et X représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH, Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Cl-C6)alkyle, (CI-C6)alcoxy, halo(CI-C6)alcoxy, R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés -de formule (!) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.

Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvatees, à savoir sous -forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvatees font

2 également partie de l'invention.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par :

- Ct_, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C,_3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ;
- un groupe haloalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ;
- un groupe alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un groupe haloalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 14 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer phényle ou naphthyle;
- un groupe hétéroaryle : un groupe hétérocyclique aromatique comprenant soit 5 soit 6 atomes de carbone et comprenant de 1 à 4 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer pyrrole, furane, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine.

Dans les différents groupes tel que définis ci-dessous, les groupes A, X, R, et R2 lorsqu'ils ne sont pas définis, ont les mêmes définitions que celles mentionnées ci-dessus.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
A représente un atome d'azote, X représente un groupement CH.

3 PCT/FR2008/000536 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R, représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, halo(C,-C6)aikyle, (Cl-C6)alcoxy, halo(Cl-C6)alcoxy, Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ri représente un groupe phényle, furane, thiophène, ou naphtalène, éventuellement substitué par un atome d'halogène.

Les combinaisons des groupes un à trois tels que définis ci dessus font également partie de l'invention.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- [5-(2-Chloro-phényl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- [5-(3-Chloro-phényl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- [5-(4-Chloro-phényl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényi)-pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- (5-Furan-3-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- (5-Thiophèn-3-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- (5-Naphthalèn-2-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- (5-Naphthalèn-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone.

Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.

4 On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesuifonate, benzènesuifonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré sur le schéma 1 qui suit.

. Selon la voie A, on transforme, dans une première étape, les composés de formule générale (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, en composés de formule générale (III) dans laquelle X et R, sont tels que définis ci-dessus.
La transformation est réalisée par une réaction de couplage avec un acide boronique ou un boronate de formules générales respectives (IV) ou (V), dans lesquelles R, est tel que défini précédemment, et (OR")2 représente un groupement pinacol, catalysée par un complexe de palladium.

Dans une deuxième étape, on transforme les composés de formule générale (III), dans laquelle X et R, sont tels que définis ci-dessus, en composés de formule générale (VI), dans laquelle Ri, R2, X et A sont tels que définis ci-dessus, par réaction avec un chlorure de carbamoyie de formule générale (VII). La réaction est conduite dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide ou le N-méthylpyrrol'tdone en présence d'une base telle que I'hydrure de sodium ou le tert-butoxyde ou tert-pentoxyde de potassium.

Dans une troisième étape, on transforme les composés de formule générale (VI) en composés de formule générale (VIII) dans laquelle R2, A, R, et X sont tels que définis ci-dessus, par réduction de groupement nitro en groupement amino.
La réaction peut être conduite par différentes méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de métier, comme par exemple l'hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de palladium, platine ou nickel et leurs variantes.

Dans la quatrième étape, on transforme les composés de formule générale (VIII) en composés de formule générale (I) par une réaction de diazotation-cycfisation. La réaction peut être conduite en utilisant un nitrite, par exemple le nitrite de sodium ou de potassium en milieu acide ou le nitrite d'isoamyle ou de tert-butyle, dans des solvants tels que l'eau ou le tétrahydrofurane ou leur mélange.
Schéma 1 voie B voie A
CI
N-J'IX
I
O /
rN~Ci H2N NO RIB(OH)s (IV) ~A J z ou RMOR")z (V) RZ
(VII) (II) CI R~
O N~X NX
I

~N~N 'Il ~
R~ AJ H NOZ NOZ
(IX) (III) RIB(OH)2 (IV) rN'IL CI
ou R~B(OR")2 (V) Ri R:~ A,,,) O N X (VII) Nj~ N~

R2 A~ H NOz (VI) R~
O NX _~ (I) r'Nlu, N-Y
R;~AJ NH2 (VIfI) La voie B du schéma 1 illustre une méthode alternative de préparation des composés de formule (().

Dans une première étape, on transforme les composés de formule générale (II) en composés de formule générale (IX) par réaction avec un chlorure de carbamoyie de formule générale (Vii), comme défini précédemment. Dans une deuxième étape, on transforme les composés de formule générale (IX) en composés de formule générale (VI) par une réaction avec un acide boronique ou un boronate de formule générale (IV) ou (V), comme défini précédemment. On transforme ensuite les composés de formule générale (VI) en composés de formule générale (VIII) puis en composés de formule générale (I) comme précisé
précédemment.

Les composés de formule générale (II), (IV) et (V) sont disponibles dans le commerce. Les chlorures de carbamoyles de formule générale (VII), s'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, peuvent être préparés par toute méthode décrite dans la littérature ou connues de l'homme de métier, par exemple à
partir des amines correspondantes par réaction avec le phosgène, le diphosgène ou le triphosgène.

Les exemples qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres IR et RMN et ou les LC-MS confirment les structures et les puretés des composés obtenus. Les points de fusion (PF) sont indiqués en degrés Celsius.

Exemple 1(composé N 3 du tableau) [5-(4-chloro-phényl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone 1.1. 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique acide, (6-chloro-3-nitro-pyridin-2-yl)-amide VoieB:
Sous atmosphère d'Argon, on ajoute par portion 0,55 g (13,83 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile à une solution de 1 g (5,76 mmoles) de 2-amino-6-chloro-3-nitro-pyridine et de 2 g (6,91 mmoles) de chlorure 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-1-pipérazinecarbonyle (préparé à partir de 1-(3-trifluorométhyl-phényl)pipérazine et de triphosgène) dans 11 mL de diméthylformamide refroidie par un bain de glace. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel à la température du bain de glace pendant 15 minutes puis à température ambiante pendant 2 heures. On refroidit par un bain de glace et on ajoute goutte à
goutte 40 mL d'une solution aqueuse 1 M d'acide chlorhydrique. On ajoute 40 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange vigoureusement pendant 15 minutes. On ajuste à
pH basique par addition d'une solution aqueuse 1 M de soude. On décante la phase organique, on la lave par 25 mL d'eau et 25 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 80:20 puis 60:40 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 1,54 g (Rdt:
62%) de produit sous forme de gomme orange.
'H-RMN (DMSO-d6, â ppm) : 8,65 (d, 1 H), 7,40-7,75 (m+d, 4H), 7,35 (d, 1 H), 3,90 (m, 4H), 3,50 (m, 4H).

1.2. 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique acide, [6-(4-chloro-phényl)-3-n itro-pyrid i n-2-yl]-amid e Voie B :
Sous atmosphère d'azote, on mélange 0,64 g (1,50 mmole) de 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique acide, (6-chloro-3-nitro-pyridin-2-yl)-amide obtenu à l'étape 1.1.(voie B), 0,33 g (2,1 mmole) d'acide 4-chrorobenzèneboronique, 1,87 ml (3,75 mmoles) d'une solution aqueuse 2M de carbonate de sodium et 0,18 g (4,26 mmoles) de chlorure de lithium dans 100 ml d'un mélange préalablement dégazé d'éthanol/toluène/eau (v/v : 1/1/0,4). On ajoute 0,08 g (0,07 mmoie) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0). On chauffe à
90 C sous agitation pendant 8 heures. On refroidit à température ambiante puis on dilue avec 50 ml de dichlorométhane et 25 ml d'eau. On décante la phase organique, on la lave par 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 80:20 puis 60:40 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,6 g (Rdt: 79%) de produit sous forme d'huile.
'H-RMN (DMSO-d6, S ppm) : 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,00 (d, 1 H), 7,80 (d, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 1 H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 1 H), 3,8 (m, 4H), 3,50 (m, 4H).

Voie A: alternativement, on peut préparer le 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique acide, [6-(4-chloro-phényl)-3-nitro-pyridin-2-yl]-amide comme suit.
Sous atmosphère d'azote, on mélange 1 g (5,76 mmoles) de 2-amino-6-chloro-3-nitro-pyridine, 1,26 g (8.07 mmoles) d'acide 4-chrorobenzèneboronique, 7,2 ml (14,4 mmoles) d'une solution aqueuse 2M de carbonate de sodium et 0,7 g (16,36 mmoles) de chlorure de lithium dans 44 ml d'un mélange préalablement dégazé
d'éthanol/toluène/eau (v/v: 1/1/0,4). On ajoute 0,34 g (0,29 mmole) de tetrakis(triphenyiphosphine)palladium (0). On chauffe à 90 C sous agitation pendant 18 heures. On refroidit à température ambiante puis on dilue avec 50 ml de dichiorométhane et 25 ml d'eau. On décante la phase organique, on la lave par ml d'eau et 25 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 50:50 puis 80:20 de dichlorométhane et de cyclohexane. On obtient 0,395 g (Rdt: 27%) de 6-(4-chloro-phényl)-3-nitro-pyridin-2-ylamine sous forme de poudre blanche.
LC-MS (m/z) : 250 (MH+) 'H-RMN (DMSO-d6r 8 ppm) : 8,45 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,95 '(m, 2H), 7,60 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,20 (d,1 H).

Ce produit est engagé comme dans l'étape 1.1 pour l'obtention du 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique acide, [6-(4-chloro-phényl)-3-nitro-pyrid i n-2-yl]-amide.

1.3. 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique acide, [3-amino-6-(4-chloro-phényl)-pyridin-2-yl]-amide Dans une fiole à hydrogénation, on dissout 0,72 g (1,44 mmole) de 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique acide, [6-(4-chloro-phényf)-3-nitro-pyridin-2-yl]-amide obtenu à l'étape 1.2 (voie A ou B), dans un mélange de 250 mL
d'éthanol et 1,44 mL d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique (1,44 mmole). On ajoute 0,13 g de Platine (0,72 mmole) à 10% sur charbon. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène à la pression de 40 Psi (2,5 bars) pendant 2 heures. On ajoute 5 ml d'une solution 5N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol, on filtre sur célite et on lave avec de l'éthanol. On évapore le filtrat pour obtenir 0,57 g (Rdt : 84%) de produit sous forme de poudre rouge.
LC-MS (m/z) : 476 (MH+) 'H-RMN (DMSO-d6, S ppm) : 7,90 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (m, 1 H), 7,20 (m, 2H), 7,00 (m, 1 H), 3,60 (m, 4H), 3,25 (m, 4H).

1.4. [5-(4-chloro-phényl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phény()-pipérazin-1-yl]-méthanone Dans un tricol de 100 mi, on dissout 0,55 g (1,17 mmole) de 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique acide, [3-amino-6-(4-chloro-phényl)-pyridin-2-yl]-amide obtenu à l'étape 1.3., dans un mélange de 5 mi d'eau et 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 37%, refroidi par un bain de glace. A l'aide d'une ampoule à
brome, on ajoute goutte à goutte 0,24 g (3,50 mmoles) de nitrite de sodium dissous dans 4 mi d'eau. On agite le mélange pendant deux heures à 0 C. On laisse reposer une heure dans le bain de glace puis on filtre le solide. On le lave par 3x10m1 d'eau pour obtenir un solide beige. On le sèche sous vide en présence de pentoxyde de phosphore. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 80:20 puis 60:40 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle.
On cristallise l'huile obtenue dans du pentane pour obtenir 0,15 g (Rdt: 26%) de produit sous forme d'une poudre jaune claire.
Point de fusion ( C) : 139-141 C
LC-MS (m /z) : 487 (MH+) IR (KBr, cm') : 1718, 1591 'H-RMN (DMSO-d6, S ppm) : 8,80 (d, 1H), 8,25 (dd, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 3,30-4,00 (m, 8H).

Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- dans la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate;
- Ph représente un groupe phényle.
Tableau 1 R
x N---~
~NN ~ J
RN N

(I) N R1 R2 X A Sel PF ( C) (Point de fusion) 1 2-Ci-Ph 3-CF3-Ph CH N - 69-71 2 3-CI-Ph 3-CF3-Ph CH N - 102-104 3 4-CI-Ph 3-CF3-Ph CH N - 139-141 4 furan-3-yl 3-CF3-Ph CH N - 68-70 thien-2-yl 3-CF3-Ph CH N - 93-95 6 naphtalen-1-yi 3-CF3-Ph CH N - 90-92 N R1 R2 X A Sel PF ( C) (Point de fusion) 7 naphtalen-2-y! 3-CF3-Ph CH N - 80-82 Les composés selon l'invention présentent de façon surprenante un effet inhibiteur sur l'enzyme MGL (monoacyl glycerol lipase). L'enzyme MGL catalyse l'hydrolyse de dérivés endogènes d'esters monoglycérides de différents acides gras (FEBS
Letters 1998, 429, 152-156) et en particulier l'hydrolyse du 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et du 1(3)-arachidonoylglycérol (1(3)-AG) (J. Biol. Chem. 1987, 272 (48), 27218-27223; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824; Biochem.
Pharmacol. 2004, 67, 1381-1387; Mol. Pharmacol. 2004, 66 (5), 1260-1264). Les dérivés 2-AG et 1(3)-AG en particulier interagissent avec les récepteurs cannabinoïdes (J. Biol. Chem. 1999, 274 (5), 2794-2801 ; J. Biol. Chem. 2000, (1), 605-612 ; British. J. Pharmacol. 2001, 134, 664-672).
Les composés de l'invention bloquent cette voie de dégradation et augmentent les taux tissulaires de ces dérivés et en particulier du 2-AG et/ou du 1(3)-AG. A ce titre, ils peuvent être utilisés dans la prévention et le traitement de pathologies dans lesquelles sont impliqués le 2-AG et/ou le 1(3)-AG en particulier et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme MGL (Progress Lipid Research 2006, 45, 405-446).

Les composés selon l'invention peuvent également avoir de façon additionnelle un effet inhibiteur sur l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). L'enzyme FAAH
(Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyse l'hydrolyse de dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la N-arachidonoyléthanolamine (anandamide), la N-palmitoyléthanolamine, la N-oléoyléthanolamine ou l'oléamide. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabindtdes et vanilldides.
Les composés de l'invention bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de-ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoïdes endogènes et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme FAAH, sont impliqués.

Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme MGL.

L'activité inhibitrice a été mesurée dans un test radio-enzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse du 2-Oléoyl Glycérol ([3H] 2-OG) par la MGL. Les produits d'hydrolyse du [3H] 2-OG, marqué sur le glycérol, sont l'acide oléïque et le [3H]glycérol et la source d'enzyme MGL est un homogénat de cerveau de souris où
le cervelet et le bulbe rachidien ont été éliminés. Les cerveaux de souris sont prélevés, stockés à-80 C jusqu'à leur utilisation ou homogénéisés immédiatement 2 fois 5 secondes à l'aide de l'appareil Precellys à 5000 rpm (Bertin) dans un tampon Tris-HCI 10 mM, NaCI 150mM, EDTA 1 mM (pH8) à 4 C. La concentration des homogénats est ensuite ajustée à 7,5 pg/pL.
La gamme de dilution des composés est réalisée à partir de solutions stocks à 20 mM en 100 % DMSO. La première dilution de cette gamme est réalisée en 100 % DMSO puis la deuxième dans le tampon de réaction enzymatique (50 mM
phosphate, BSA 0,1 %) aboutissant à la réalisation d'une gamme de concentration fois concentrée. Les composés à tester sont préincubés à la concentration choisie pendant 20 minutes avec la préparation d'homogénat de cerveaux de souris. La concentration finale de DMSO dans la réaction enzymatique n'excède pas 0,1 %.
Le dosage de l'activité MGL est réalisée en microplaque 96 puits dans un volume réactionnel final de 100 pL. Brièvement, 75 pg de protéines, préincubés avec les composés à tester, sont dilués dans 50 mM de tampon phosphate contenant 0,1 % de BSA et incubés, pendant 20 minutes à température ambiante, en présence de 50 pM de 2-OG contenant une quantité de [3H] 2-OG de 0,027 pCi/puits (Activité spécifique de 20 Ci/mmole). La réaction est arrêtée et les produits formés sont séparés par l'addition et le mélange de 100 pL de chloroforme/méthanol (1/1). Après 10 minutes d'agitation, la microplaque est centrifugée pendant 15 minutes à 4000g et un aliquot de 30 pL de la phase aqueuse contenant le [3H]giycérol produit est prélevé puis compté pendant 5 minutes par scintillation liquide (Wallac 1450 Microbeta).

L'activité inhibitrice vis-à-vis de IVIGL est donnée par la concentration qui inhibe 50%
de l'activité de MGL.

Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent une C150 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la MGL) comprise entre 0,001 et 0,1 pM.
Par exemple, les composés n 3 et 5 et ont montré une C150 de respectivement 0,002 et 0,007 pM.

Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme FAAH.
L'activité inhibitrice a été mesurée dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide par la FAAH (Life Science (1995), 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734). Les produits d'hydrolyse de 1'[3H] anandamide, marqué sur l'éthanolamine, sont l'acide arachidonique et I'[3H]
éthanolamine et la source d'enzyme FAAH est un homogénat de cerveau de souris où le cervelet et le bulbe rachidien ont été éliminés. Les cerveaux de souris sont prélevés, stockés à-80 C jusqu'à leur utilisation ou homogénéisés immédiatement 2 fois 5 secondes à l'aide de l'appareil Precellys à 5000 rpm (Bertin) dans un tampon Tris-HCI 10 mM, NaCI l5OmM, EDTA lmM (pH8) à 4 C. La concentration des homogénats est ensuite ajustée à une concentration de 20 pg/pL.
La gamme de dilution des composés est réalisée à partir de solutions stocks à 20 mM en 100 % DMSO. La première dilution de cette gamme est réalisée en 100 % DMSO puis la deuxième dans le tampon de réaction enzymatique (Tris-HCI 10 mM, NaCi 150mM, EDTA 1mM (pH8), BSA 0,1 %) aboutissant à la réalisation d'une gamme de concentration 10 fois concentrée. Les composés à 'tester sont préincubés à la concentration choisie pendant 20 minutes avec la préparation d'homogénat de cerveaux de souris. La concentration finale de DMSO dans la réaction enzymatique n'excède pas 0,1 lo.
Le dosage de l'activité FAAH est réalisée en microplaque 96 puits dans un volume réactionnel final de 70 pL. Brièvement, 200 pg d'homogénat de cerveau de souris, préincubés avec les composés à tester, sont dilués dans Tris-HCI 10 mM, NaCI l5OmM, EDTA lmM (pH8) contenant 0,1 % de BSA et incubés, pendant 20 minutes à température ambiante, en présence de 10 pM d'anandamide contenant une quantité de [3H]-anandamide de 0,01 pCi/puits (Activité spécifique de 60 Ci/mmole). La réaction est arrêtée et les produits formés sont séparés par l'addition et le mélange de 140 pL de chloroforme/méthanol (2/1). Après 10 minutes d'agitation, la microplaque est centrifugée pendant 15 minutes à 4000g et un aliquot de 30 pL de la phase aqueuse contenant l'[3H]éthanolamine produit est prélevé puis compté pendant 5 minutes par scintillation liquide (Wallac 1450 Microbeta).

Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent une C150 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprise entre 0,001 et 0,1 pM.
Par exemple, le composé n 3 a montré une Cl50 de 0,002 pM.

Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité
inhibitrice sélective vis-à-vis de MGL ou mixte vis-à-vis de MGL et FAAH.

Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de l'enzyme MGL ou des enzymes MGL et FAAH.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).

Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention de :
la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète ;
les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires :
arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ;
les douleurs aiguës ou chroniques périphériques ;
les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie ;
les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ;
le syndrome métabolique et ses manifestations, incluant l'obésité ;
les dyslipidémies et leurs manifestations, incluant l'athérosclérose et les maladies coronariennes ;
les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses ;
les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires, la sclérose latérale amyotrophique ;
l'épilepsie ;
les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ;
les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ;
l'ischémie rénale ;
les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroepithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ;
les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivites, syndrome de Sjëgren's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire ;
les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ;
les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites ;
les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ;
l'ostéoporose ;
les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ;

les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème ;
les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées ;
l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvatee dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formuie (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :

Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims

1. Composé répondant à la formule (I) dans laquelle :
A et X représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH, R1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alcoxy, R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.

2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un atome d'azote, X représente un groupement CH, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.

3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé
en ce que R1 représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alcoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.

4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé
en ce que R1 représente un groupe phényle, furane, thiophène ou naphtalène, éventuellement substitué par un atome d'halogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.

5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé
en ce qu'il est choisi parmi :
- [5-(2-Chloro-phényl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone - [5-(3-Chloro-phényl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone - [5-(4-Chloro-phényl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone - (5-Furan-3-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone - (5-Thiophèn-3-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone - (5-Naphthalèn-2-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone - (5-Naphthalèn-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone.

6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule générale (VIII) dans laquelle, R1, R2, X et A sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, en composé de formule générale (I), par une réaction de diazotation-cyclisation, sous l'action d'un nitrite.

7. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).

8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à
la prévention d'une pathologie dans laquelle le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et le 1(3)-arachidonoylglycérol endogènes et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme MGL sont impliqués.

10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à
la prévention d'une pathologie dans laquelle l'anandamide endogène et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme FAAH sont impliqués.

11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, d'hydrate ou de solvate pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à
traiter les douleurs aiguës ou chroniques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, le syndrome métabolique, les dyslipidémies, les pathologies neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, l'ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro-intestinales, l'incontinence urinaire, l'inflammation vésicale.

12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, d'hydrate ou de solvate pharmaceutiquement acceptable, pour la prévention ou le traitement des douleurs aiguës ou chroniques, des vertiges, des vomissements, des nausées, des troubles du comportement alimentaire, du syndrome métabolique, des dyslipidémies, des pathologies neurologiques et psychiatriques, des maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, de l'épilepsie, des troubles du sommeil, des maladies cardiovasculaires, de l'ischémie rénale, des cancers, des désordres du système immunitaire, des maladies allergiques, des maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, des maladies inflammatoires, de l'ostéoporose, des affections oculaires, des affections pulmonaires, des maladies gastro-intestinales, de l'incontinence urinaire, de l'inflammation vésicale.