CA2683929A1 - Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
CA2683929A1
CA2683929A1 CA002683929A CA2683929A CA2683929A1 CA 2683929 A1 CA2683929 A1 CA 2683929A1 CA 002683929 A CA002683929 A CA 002683929A CA 2683929 A CA2683929 A CA 2683929A CA 2683929 A1 CA2683929 A1 CA 2683929A1
Authority
CA
Canada
Prior art keywords
group
formula
compound
diseases
hydrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
CA002683929A
Other languages
English (en)
Inventor
Luc Even
Christian Hoornaert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CA2683929A1 publication Critical patent/CA2683929A1/fr
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

L'invention concerne les dérivés de triazolopyridine-carboxamides et tria zolo- pyrimidine-carboxamides, de formule générale (I) dans laquelle : A et X représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un group ement CH; R1 représente un groupe NR3R4, dans lequel R3 et R4 forment avec l 'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocyclique de 3 à 7 chaînons pouv ant incorporer un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe NR ou NR'-CO, ledi t cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis p armi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C1- C6)alkyle, halo(C1- C6)alcoxy, R2 représente un groupement aryle, éventuelle ment substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène , un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE TRIAZOLOPYRIDINE-CARBOXAMIDES ET
TRIAZOLOPYRIMIDINE-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

La présente invention se rapporte à des dérivés de triazolopyridine-carboxamides et de triazolopyrimidine-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.

La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) R
O N
r'N-1 N X
- ~ ~
RiA~ N-N
2 (I) dans laquelle :
A et X représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH ;
R, représente un groupe NR3R4, dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocyclique de 3 à 7 chaînons pouvant incorporer un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe NR ou NR'-CO, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, halo(C1 -C6) alkyle, halo(Cl-C6)alcoxy, R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, R représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(Cl-C6)alkyle, C(O)R', CO2R', SOzR', CONR'R", SO2NR'R", R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle ou (C3-C7)cycloalkyle(Cl-C6)alkyle.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.

Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et soivates font également partie de l'invention.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par:
- Ct_Z, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ;
- un groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ;
- un groupe haloalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ;
- un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un groupe haloalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 14 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer phényle ou naphthyle;
- un groupe hétérocyclique : un groupe cyclique saturé de 5 à 7 chaînons comportant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, imidazolidine, pyrazolidine, dioxane, tétrahydropyranyle, pipéridonyle, morpholinyle, pipérazinyle, azétidine, azépine, thiomorpholinyle, N-méthyl-pipérazinyle, homopipérazine.
3 - les atomes de soufre peuvent être présents à l'état oxydé (sulfoxyde, sulfone).

Dans les différents groupes tel que définis ci-dessous, les groupes R, et R2, A et X, lorsqu'ils ne sont pas définis, ont les mêmes définitions que celles mentionnées ci-dessus.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
A représente un atome d'azote, X représente un groupe CH.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
A et X représentent un groupe CH.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ri représente un groupe hétérocyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ri représente un groupe morpholinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle.

Les combinaisons des groupes un à quatre ci-dessus font également partie de l'invention.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- (5-morpholin-4-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- [4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-pyrrolidin-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-méthanone ;
- [5-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(4-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone ;
4 - (5-pyrrolidin-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- (4-phényl-pipéridin-1-yl)-[5-(4-trifluorométhyl-pipéridin-1-yl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-méthanone.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2"d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.

On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé
d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé du schéma 1 qui suit.

Dans une première étape, on transforme les composés de formule générale (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, en composés de formule générale (III), dans laquelle X et RI sont tels que définis ci-dessous. La transformation est réalisée par une réaction d'aminolyse avec une amine de formule générale (IV) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel que l'isopropanol ou le diméthylsulfoxyde ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou la diisopropyléthylamine.

Dans une deuxième étape, on transforme les composés de formule générale (III), dans laquelle X et R, sont tels que définis ci-dessus, en composés de formule générale (V), dans laquelle X, RI, R2 et A sont tels que définis ci-dessus, par réaction avec un chlorure de carbamoyle de structure générale (VI). La réaction est conduite dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide ou le N-méthylpyrrolidone en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tert-butoxyde ou tert-pentoxyde de potassium.
Dans une troisième étape, on transforme les composés de formule générale (V) en composés de formule générale (VII) dans laquelle X, Rl, R2 et A sont tels que définis ci-dessus, par réduction de groupement nitro en groupement amino. La réaction peut être
5 conduite par différentes méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de métier, comme par exemple l'hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de Palladium, Platine ou Nickel et leurs variantes.

Schéma 1 ci N~11 X

y (II) HNR3R4 (IV) NX
I , HaN
NOZ
(III) O
~ci (VI) Å N
R~ 2 O N 11X O N 1X (I) ~N N NN~
~~
A~ H NO2 R H NH2 RZ Z

(V) (Vii) Dans la quatrième étape, on transforme les composés de formule générale (VII) en composés de formule générale (I) par une réaction de diazotation-cyclisation. La réaction peut être conduite en utilisant un nitrite, par exemple le nitrite de sodium ou de potassium en milieu acide ou le nitrite d'isoamyle ou de tert-butyle, dans des solvants tels que l'eau ou le tétrahydrofurane ou leur mélange.
Les composés de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce. Les amines de formule générale (IV) et les chlorures de carbamoyle de formule générale (VI),
6 s'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, peuvent être préparés par toute méthode décrite dans la littérature ou connues de l'homme de métier.

Les exemples qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de l'invention.
Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres IR et RMN et ou les LC-MS confirment les structures et les puretés des composés obtenus. Les points de fusion (PF) sont indiqués en degrés Celsius.

Exemple 1(composé N 2 du tableau) [4-(4-methoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-pyrrolidin-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-méthanone 1.1. 3-nitro-6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-yl-amine On chauffe à 60 C sous agitation dans un tube scellé, pendant 20 heures, une suspension de 1,735 g (10 mmoles) de 2-amino-6-chloro-3-nitro-pyridine, 1,66 mL (20 mmoles) de pyrrolidine et 1,66 mL (10 mmoles) de diisopropylethylamine dans un mélange de 1 mL de diméthylsuifoxyde et de 5 mL d'isopropanol. On refroidit à
température ambiante puis on dilue par 10 mL d'isopropanol. On collecte le solide par filtration puis on le lave par 2x5 mL d'isopropanol. On reprend le solide par 20 mL d'eau.
On agite la suspension pendant 30 minutes. On filtre le solide puis on le lave par 2x5 mL
d'eau et 2x5 mL d'éther et on le sèche sous vide en présence de pentoxyde de phosphore pour obtenir 1,91 g (9,17 mmoles) de produit sous forme de poudre jaune intense.
'H-RMN (DMSO-d6, S ppm) : 8,15 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 6,15 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 2,00 (m, 4H).

1.2. 4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazine-1-carboxylique acide, (3-nitro-6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-yl)-am ide Sous atmosphère d'Argon, on ajoute par portion 0,25 g (6,25 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile à une solution de 0,520 g (2,50 mmoles) de 3-nitro-6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamine obtenu à l'étape 1.1. et de 0,764 g (1,20 mmoie) de chlorure 4-(4-méthoxyphényl)-1-pipérazinecarbonyle (préparé à partir de 1-(4-méthoxy-phényl)pipérazine et de triphosgène) dans 8,5 mL de diméthylformamide refroidie par un bain de glace. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel à la température du bain de glace pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures. On refroidit par un bain de glace et on ajoute par portion 50 mL d'une solution aqueuse 1M de chlorure
7 d'ammonium puis 20 mL d'acétate d'éthyle. On agite le mélange vigoureusement pendant 15 minutes. On filtre le solide puis on le lave par 10 mL d'acétate d'éthyle, 5 mL
d'eau et 2x5 mL d'éther. On le sèche sous vide en présence de pentoxyde de phosphore pour obtenir 0,79 g (1,85 mmole) de produit sous forme de poudre jaune intense.
'H-RMN (DMSO-d6, â ppm) : 8,15 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,25 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 1,95 (m, 4H).

1.3. [4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-pyrrolidin-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-méthanone On dissout 0,730 g (1,71 mmole) de 4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazine-1-carboxylique acide, (3-nitro-6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-yl)-amide obtenu à
l'étape 1.2., dans un mélange de 68 mL de méthanol et 1,0 mL d'une solution 5N d'acide chlorhydrique (5,14 mmoles) dans l'isopropanol. On ajoute 0,333 g de platine (0,17 mmole) à 10% sur charbon. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène à la pression de 30 Psi (2 bars) pendant 2,5 heures. On filtre et on évapore le filtrat pour obtenir 0,97 g de produit sous forme de mousse solide violette, engagé tel quel dans l'étape suivante.

1.4 On met le solide en suspension dans 8,5 mL de tétrahydrofurane puis on ajoute 0,30 mL (2,21 mmoles) de nitrite d'isoamyle et 0,694 g (5,10 mmoles) d'acétate de sodium trihydrate. On agite le mélange pendant 18 heures à température ambiante. On ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'une solution aqueuse 0,5M de carbonate de potassium. On décante la phase organique, on la lave par 25 mL d'une solution aqueuse 0,5M de carbonate de potassium puis par 25 mL d'eau et 25 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à
sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 40:60 puis 50:50 et 60:40 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On repurifie le produit obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 95:5 puis 90:10, 85:15 et 80:20 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans l'isopropanol pour obtenir 0,175 g (0,43 mmole) de produit sous forme de cristaux rosâtres.
Point de fusion ( C) : 138-140 LC-MS (m/z) : 408 (MH+), 380 (MH+-N2) IR (KBr, cm"') : 1704, 1612 'H-RMN (CDCI3i S ppm) : 8,05 (d, 1 H), 6,95 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,55 (d, 1 H), 4,05 (m, 2H), 3,80 (m+s, 5H), 3,60 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,05 (m, 4H).
8 Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- dans la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate;
- Ph représente un groupe phényle.
- PF représente le point de fusion des composés en degrés Celsius.
Tableau 1 Ri O N
~N%, N X
RiA~ N- -N
z (I) N R1 R2 X A Sel PF ( C) 1 morpholin-4-yl 3-CF3-Ph CH N 172-174 2 pyrrolidin-1-yl 4-CH30-Ph CH N - 138-140 3 pyrrolidin-1-yl 3-CF3-Ph CH N - 158-160 4 3,3-difluoro- 4-CF3-Ph CH N - 141-143 rrolidin-1- I
5 4-CF3-pipéridin-lyl Ph CH CH - 146-148 Les composés selon l'invention présentent de façon surprenante un effet inhibiteur sur l'enzyme MGL (monoacyl glycerol lipase). L'enzyme MGL catalyse l'hydrolyse de dérivés endogènes d'esters monoglycérides de différents acides gras (FEBS Letters 1998, 429, 152-156) et en particulier l'hydrolyse du 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et du 1(3)-arachidonoylglycérol (1(3)-AG) (J. Biol. Chem. 1987, 272 (48), 27218-27223;
Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824; Biochem. Pharmacol. 2004, 67, 1381-1387; Mol. Pharmacol. 2004, 66 (5), 1260-1264). Les dérivés 2-AG et 1-(3)-AG
en particulier interagissent avec les récepteurs cannabinoïdes (J. Biol. Chem.
1999, 274 (5), 2794-2801 ; J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612 ; British. J. Pharmacol.
2001, 134, 664-672).
Les composés de l'invention bloquent cette voie de dégradation et augmentent les taux tissulaires de ces dérivés et en particulier du 2-AG et/ou du 1(3)-AG. A
ce titre, ils peuvent être utilisés dans la prévention et le traitement de pathologies dans lesquelles
9 PCT/FR2008/000532 sont impliqués le 2-AG et/ou le 1(3)-AG en particulier et/ou tout autre substrat métabolisé
par l'enzyme MGL (Progress Lipid Research 2006, 45, 405-446).

Les composés selon l'invention peuvent également avoir de façon additionnelle un effet inhibiteur sur l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). L'enzyme FAAH
(Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyse l'hydrolyse de dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la N-arachidonoyléthanolamine (anandamide), la N-palmitoyléthanolamine, la N-oléoyléthanolamine ou l'oléamide. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes.
Les composés de l'invention bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoïdes endogènes et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme FAAH, sont impliqués.
Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme MGL.
L'activité inhibitrice a été mesurée dans un test radio-enzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse du 2-Oléoyl Glycérol ([3H] 2-OG) par la MGL. Les produits d'hydrolyse du [3H] 2-OG, marqué sur le glycérol, sont l'acide olëique et le [3H]glycérol et la source d'enzyme MGL est un homogénat de cerveau de souris où le cervelet et le bulbe rachidien ont été éliminés. Les cerveaux de souris sont prélevés, stockés à-80 C
jusqu'à leur utilisation ou homogénéisés immédiatement 2 fois 5 secondes à
l'aide de l'appareil Precellys à 5000 rpm (Bertin) dans un tampon Tris-HCI 10 mM, NaCI
l5OmM, EDTA lmM (pH8) à 4 C. La concentration des homogénats est ensuite ajustée à
7,5 pg/pL.
La gamme de dilution des composés est réalisée à partir de solutions stocks à

mM en 100 % DMSO. La première dilution de cette gamme est réalisée en 100 %
DMSO
puis la deuxième dans le tampon de réaction enzymatique (50 mM phosphate, BSA
0,1 %) aboutissant à la réalisation d'une gamme de concentration 10 fois concentrée. Les composés à tester sont préincubés à la concentration choisie pendant 20 minutes avec la préparation d'homogénat de cerveaux de souris. La concentration finale de DMSO
dans la réaction enzymatique n'excède pas 0,1%.
Le dosage de l'activité MGL est réalisée en microplaque 96 puits dans un volume réactionnel final de 100 pL. Brièvement, 75 pg de protéines, préincubés avec les composés à tester, sont dilués dans 50 mM de tampon phosphate contenant 0,1 %
de BSA et incubés, pendant 20 minutes à température ambiante, en présence de 50 pM de 2-OG contenant une quantité de [3H] 2-OG de 0,027 pCi/puits (Activité
spécifique de 20 Ci/mmole). La réaction est arrêtée et les produits formés sont séparés par l'addition et le mélange de 100 pL de chloroforme/méthanol (1/1). Après 10 minutes d'agitation, la microplaque est centrifugée pendant 15 minutes à 4000g et un aliquot de 30 pL
de la 5 phase aqueuse contenant le [3H]glycérol produit est prélevé puis compté
pendant 5 minutes par scintillation liquide (Wallac 1450 Microbeta).

L'activité inhibitrice vis à vis de MGL est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de MGL.
10 Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent une C150 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la MGL) comprise entre 0,001 et 0,1 PM.
Par exemple, le composé n 1 a montré une C150 de 0,004 pM.

Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme FAAH.
L'activité inhibitrice a été mesurée dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide par la FAAH (Life Science (1995), 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734). Les produits d'hydrolyse de l'[3H]
anandamide, marqué sur l'éthanolamine, sont l'acide arachidonique et l'[3H] éthanolamine et la source d'enzyme FAAH est un homogénat de cerveau de souris où le cervelet et le bulbe rachidien ont été éliminés. Les cerveaux de souris sont prélevés, stockés à-80 C jusqu'à
leur utilisation ou homogénéisés immédiatement 2 fois 5 secondes à l'aide de l'appareil Precellys à 5000 rpm (Bertin) dans un tampon Tris-HCI 10 mM, NaCi l5OmM, EDTA
lmM (pH8) à 4 C. La concentration des homogénats est ensuite ajustée à une concentration de 20 pg/pL.
La gamme de dilution des composés est réalisée à partir de solutions stocks à

mM en 100 % DMSO. La première dilution de cette gamme est réalisée en 100 %
DMSO
puis la deuxième dans le tampon de réaction enzymatique (Tris-HCI 10 mM, NaCI
l5OmM, EDTA lmM (pH8), BSA 0,1 %) aboutissant à la réalisation d'une gamme de concentration 10 fois concentrée. Les composés à tester sont préincubés à la concentration choisie pendant 20 minutes avec la préparation d'homogénat de cerveaux de souris. La concentration finale de DMSO dans la réaction enzymatique n'excède pas 0,1%.
Le dosage de l'activité FAAH est réalisée en microplaque 96 puits dans un volume réactionnel final de 70 pL. Brièvement, 200 pg d'homogénat de cerveau de
11 souris, préincubés avec les composés à tester, sont dilués dans Tris-HCI 10 mM, NaCI
150mM, EDTA lmM (pH8) contenant 0,1 % de BSA et incubés, pendant 20 minutes à
température ambiante, en présence de 10 pM d'anandamide contenant une quantité
de [3H]-anandamide de 0,01 pCi/puits (Activité spécifique de 60 Ci/mmole). La réaction est arrêtée et les produits formés sont séparés par l'addition et le mélange de 140 pL de chloroforme/méthanol (2/1). Après 10 minutes d'agitation, la microplaque est centrifugée pendant 15 minutes à 4000g et un aliquot de 30 pL de la phase aqueuse contenant l'[3H]éthanolamine produit est prélevé puis compté pendant 5 minutes par scintillation liquide (Wallac 1450 Microbeta).
Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent une C150 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprise entre 0,001 et 0,1 pM.
Par exemple, le composé n 1 a montré une C150 de 0,01 pM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité
inhibitrice sélective vis-à-vis de MGL ou mixte vis-à-vis de MGL et FAAH.

Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de l'enzyme MGL ou des enzymes MGL et FAAH.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé
de formule (I).

Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention de :
la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène :
migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète ;
les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires :
arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ;
les douleurs aiguës ou chroniques périphériques ;
les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à
12 une chimiothérapie ;
les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ;
le syndrome métabolique et ses manifestations, incluant l'obésité ;
les dyslipidémies et leurs manifestations, incluant l'athérosclérose et les maladies coronariennes ;
les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses ;
les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à
l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires, la sclérose latérale amyotrophique ;
l'épilepsie ;
les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ;
les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ;
l'ischémie rénale ;
les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroepithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ;
les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes :
psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivites, syndrome de Sjôgren's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire ;
les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ;
les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites ;
les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ;
13 l'ostéoporose ;
les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ;
les affections pufmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction- chronique des voies respiratoires, emphysème ;
les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées ;
l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou soivate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (i) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
14 Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims (13)

1. Composé répondant à la formule (I) dans laquelle :
A et X représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH ;
R1 représente un groupe NR3R4, dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocyclique de 3 à 7 chaînons pouvant incorporer un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe NR ou NR'-CO, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alcoxy, R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, R représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, C(O)R', CO2R', SO2R', CONR'R", SO2NR'R", R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle ou (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6) alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un atome d'azote, X représente un groupe CH, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé
en ce que A et X représentent un groupe CH, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente un groupe hétérocyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, à
l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente un groupe morpholinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à
l'état d'hydrate ou de solvate.
6. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
- (5-morpholin-4-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone - [4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-pyrrolidin-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-méthanone - [5-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(4-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone - (5-pyrrolidin-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone - (4-phényl-pipéridin-1-yl)-[5-(4-trifluorométhyl-pipéridin-1-yl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-méthanone.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule générale (VII) dans laquelle R1, R2, X et A sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, en composé de formule générale (I) par une réaction de diazotation-cyclisation, sous l'action d'un nitrite.
8. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel d'addition de ce composé
à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé
de formule (I).
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention d'une pathologie dans laquelle le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et le 1(3)-arachidonoylglycérol endogènes et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme MGL
sont impliqués.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention d'une pathologie dans laquelle l'anandamide endogène et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme FAAH sont impliqués.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, à l'état de base, d'hydrate ou de solvate pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à
traiter les douleurs aiguës ou chroniques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, le syndrome métabolique, les dyslipidémies, les pathologies neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, l'ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro-intestinales, l'incontinence urinaire, l'inflammation vésicale.
13. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, à

l'état de base, d'hydrate ou de solvate pharmaceutiquement acceptable, pour la prévention ou le traitement des douleurs aiguës ou chroniques, des vertiges, des vomissements, des nausées, des troubles du comportement alimentaire, du syndrome métabolique, des dyslipidémies, des pathologies neurologiques et psychiatriques, des maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, de l'épilepsie, des troubles du sommeil, des maladies cardiovasculaires, de l'ischémie rénale, des cancers, des désordres du système immunitaire, des maladies allergiques, des maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, des maladies inflammatoires, de l'ostéoporose, des affections oculaires, des affections pulmonaires, des maladies gastro-intestinales, de l'incontinence urinaire, de l'inflammation vésicale.
CA002683929A 2007-04-18 2008-04-16 Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique Abandoned CA2683929A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0702809 2007-04-18
FR0702809A FR2915199B1 (fr) 2007-04-18 2007-04-18 Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
PCT/FR2008/000532 WO2008145839A1 (fr) 2007-04-18 2008-04-16 Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CA2683929A1 true CA2683929A1 (fr) 2008-12-04

Family

ID=38776272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CA002683929A Abandoned CA2683929A1 (fr) 2007-04-18 2008-04-16 Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8080547B2 (fr)
EP (1) EP2146990A1 (fr)
JP (1) JP2010524904A (fr)
KR (1) KR20090130057A (fr)
CN (1) CN101668758A (fr)
AR (1) AR066107A1 (fr)
AU (1) AU2008257320A1 (fr)
BR (1) BRPI0810440A2 (fr)
CA (1) CA2683929A1 (fr)
CL (1) CL2008001104A1 (fr)
FR (1) FR2915199B1 (fr)
IL (1) IL201450A0 (fr)
MX (1) MX2009011212A (fr)
RU (1) RU2009142431A (fr)
TW (1) TW200901993A (fr)
UY (1) UY31032A1 (fr)
WO (1) WO2008145839A1 (fr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2915198B1 (fr) * 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
AR075111A1 (es) * 2008-12-24 2011-03-09 Bial Portela & Ca Sa Derivados heterociclicos de diazoles y triazoles, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de trastornos del metabolismo y del sistema nervioso, entre otros.
EP2421535A1 (fr) * 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pipérazinyl azétidinyl amides hétéroaromatiques et aromatiques en tant qu'inhibiteurs de la monoacylglycérol lipase
AR076375A1 (es) * 2009-04-22 2011-06-08 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinil azetidinil amidas heteroaromaticas y aromaticas como inhibidores de lipasas de monoacilglicerol.
KR20120034623A (ko) * 2009-04-22 2012-04-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 억제제로서의 아제티디닐 다이아미드
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
KR101820541B1 (ko) * 2009-09-09 2018-02-28 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 8-옥소디히드로퓨린 유도체
US20130150346A1 (en) 2010-01-08 2013-06-13 Quest Ventures Ltd. Use of FAAH Inhibitors for Treating Parkinson's Disease and Restless Legs Syndrome
SG183361A1 (en) 2010-02-18 2012-09-27 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
US20130224151A1 (en) 2010-03-31 2013-08-29 United States Of America Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
JP5960688B2 (ja) * 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
EP2611774B1 (fr) 2010-09-03 2015-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Di-azétidinyl diamide en tant qu'inhibiteurs de monoacylglycérol lipase
BR112013007287A2 (pt) 2010-09-27 2016-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv amidas oxopiperazina-azetidina e amidas oxodiazepina-azetina como inibidores de monoacilglicerol lipase
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
AU2011316975A1 (en) 2010-10-22 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
JP2014076947A (ja) * 2011-02-03 2014-05-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ２−オキシ置換８−オキソジヒドロプリン誘導体
KR20140068241A (ko) * 2011-09-30 2014-06-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
GB0100624D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE102004005172A1 (de) * 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
DE102005049954A1 (de) * 2005-10-19 2007-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazolopyridin-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008257320A1 (en) 2008-12-04
RU2009142431A (ru) 2011-05-27
WO2008145839A8 (fr) 2009-11-19
CN101668758A (zh) 2010-03-10
WO2008145839A1 (fr) 2008-12-04
FR2915199B1 (fr) 2010-01-22
US20100041651A1 (en) 2010-02-18
MX2009011212A (es) 2009-11-02
CL2008001104A1 (es) 2009-01-16
KR20090130057A (ko) 2009-12-17
FR2915199A1 (fr) 2008-10-24
TW200901993A (en) 2009-01-16
IL201450A0 (en) 2010-05-31
AR066107A1 (es) 2009-07-22
US8080547B2 (en) 2011-12-20
EP2146990A1 (fr) 2010-01-27
JP2010524904A (ja) 2010-07-22
UY31032A1 (es) 2008-11-28
BRPI0810440A2 (pt) 2014-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2683929A1 (fr) Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2915198A1 (fr) Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2430012B1 (fr) Dérivés de 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylates, leur prépraration et leur application en thérapeutique
EP1641763B1 (fr) Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application comme antagonistes des recepteurs aux cannabinoides cb1
EP2146991B1 (fr) Dérivés de triazolopyridine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2393809B1 (fr) Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2344486B1 (fr) Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur utilisation comme inhbiteurs de l'enzyme faah
FR2882054A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1720872A1 (fr) Derives d'aryl- et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah
EP2429998B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2885364A1 (fr) Derives d'alkyl-, alkenyl-et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1673337B1 (fr) Dérivés d'arylalkylcarbamates, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2185561B1 (fr) Dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo(1,2-a)pyrazine-6-carboxamides et de 2,3,4,5-tétrahydropyrrolo(1,2-a)-diazépine-7-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2938537A1 (fr) Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009044018A2 (fr) Dérivés de 1-0x0-1,2-dihydroisoquinoleine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2925051A1 (fr) Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
FZDE Discontinued

Effective date: 20130416