CN101668758A - 三唑并吡啶-甲酰胺和三唑并嘧啶-甲酰胺衍生物、它们的制备和它们的治疗应用 - Google Patents

三唑并吡啶-甲酰胺和三唑并嘧啶-甲酰胺衍生物、它们的制备和它们的治疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及衍生物三唑并吡啶－甲酰胺和三唑并－嘧啶－甲酰胺，通式(I)，其中：A和X彼此独立地代表，氮原子或基团CH；R1代表基团NR3R4，其中R3和R4与跟携带它们的氮原子一起形成可以包含氧原子或硫原子、基团NR或NR’－CO的3－7链节的杂环基、所述环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子或(C1－C6)烷基、(C1－C6)烷氧基、卤代(C1－C6)烷基、卤代(C1－C6)烷氧基，R2代表芳基、其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基。制备方法和治疗用途。

Description

三唑并吡啶-甲酰胺和三唑并嘧啶-甲酰胺衍生物、它们的制备和它们的治疗应用
本发明涉及三唑并吡啶-甲酰胺和三唑并嘧啶-甲酰胺的衍生物，它们的制备和它们的治疗应用。
本发明目的是对应于式(I)的化合物：
Figure A20088001254500051
其中：
A和X彼此独立地代表，氮原子或基团CH；
R1代表基团NR3R4，其中R3和R4与携带它们的氮原子一起形成可以包含氧原子或硫原子、基团NR或NR’-CO的3-7链节的杂环基，所述环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基，
R2代表芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、
R代表选自以下的基团：氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、C(O)R’、CO2R’、SO2R’、CONR’R”、SO2NR’R”，
R’和R”彼此独立地代表，一个或多个选自以下的基团：氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基。
式(I)的化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体，以及它们的混合物(在此包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
式(I)的化合物可以碱或与酸的加成盐的形式存在。这样的加成盐构成本发明的一部分。
这些盐可用可药用酸进行制备，但是其它可用的酸(例如，用于纯化或分离式(I)化合物的酸)的盐也构成本发明的一部分。
式(I)的化合物也可以以水合物或溶剂化物形式存在，即呈与一个或多个水分子或与溶剂结合或缔合的形式。这样的水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在本发明的范围内，应当理解：
-Ct-z，其中t和z可取1-7的值，为可以具有t-z碳原子的碳链或碳环，例如C1-3可以表征具有1-3个碳原子的碳链；
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-烷基：线性或支化的饱和脂族基团。举例而言，可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；
-环烷基：饱和脂环族基团。举例而言，可以提及环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
-卤代烷基：其一个或多个氢原子已被卤素原子取代的烷基；
-烷氧基：-O-烷基，其中烷基如上所定义；
-卤代烷氧基：其一个或多个氢原子已被卤素原子取代的烷氧基；
-芳基：包含6-14个碳原子环芳族基团。作为芳基的实例，可以提及苯基或萘基；
-杂环基：5-7个链节的饱和环状基团，其包含一个至多个杂原子如氮原子、氧原子或硫原子。举例而言，可以提及吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷、四氢吡喃基、哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷、氮杂
Figure A20088001254500061
硫代吗啉基、N-甲基-哌嗪基、高哌嗪。
-硫原子可以氧化态存在(亚砜，砜)。
在如下所定义的不同基团中，基团R1和R2、A和X，当它们没有被定义时，具有与在上面提到的定义相同的定义。
在本发明的目标式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，对于该化合物：
A代表氮原子，
X代表基团CH。
在本发明的目标式(I)化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，对于该化合物：
A和X代表基团CH。
在本发明的目标式(I)化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，对于该化合物：
R1代表杂环基，其任选地被一个或多个选自卤素原子或卤代烷基的基团取代。
在本发明的目标式(I)化合物中，第四组化合物由这样的化合物构成，对于该化合物：
R1代表吗啉基、吡咯烷基或哌啶基，任选地被一个或多个选自卤素原子或三氟甲基的基团取代。
在上面的第1-4组化合物的组合也构成本发明的一部分。
在本发明的目标式(I)化合物中，尤其可以提到下列化合物：
-(5-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-吡咯烷-1-基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-甲酮；
-[5-(3，3-二氟代-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
-(5-吡咯烷-1-基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
-(4-苯基-哌啶-1-基)-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-甲酮。
在下文中，对于“保护基Pg”理解为其一方面可以在合成期间保护活性官能(如，羟基或胺)，另一方面可以在合成结束时再产生完好的活性官能。保护基的实例以及保护和去保护的方法在《Protective Group inOrganic Synthesis》，Green等，第二版(John Wiley & Sons，Inc.，NewYork)，1991中给出。
在下文中，对于“离去基团”，理解为通过异裂键断裂(rupture d’uneliaison hétérolytique)可以容易地从分子断开同时带着电子对离开的基团。这种基团因此可以在例如取代反应时容易地用另一基团替换。这样的离去基团是，例如卤素或活化羟基，如甲烷磺酸根、苯磺酸根、对-甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、乙酸根(tel qu’un méthanesulphonate，benzènesulphonate，p-toluènesulphonate，triflate，acétate)等等。离去基团的实例以及用于其制备的参考文献在《Advances in OrganicChemistry》，J.March，第3版，Wiley Interscience，1985，第310-316页中给出。
根据本发明，可以根据后面方案1的方法制备通式(I)化合物。
在第一步骤中，将通式(II)化合物，其中X如上所定义，转化为通式(III)化合物，其中X和R1如上所定义。在溶剂(如异丙醇或二甲基亚砜或这些溶剂的混合物)中，在碱(如碳酸钾或二异丙基乙基胺)存在下，该转化通过用通式(IV)胺的氨解反应来进行，其中R3和R4如上所定义。
在第二步骤中，通过与通式(VI)结构的氨基甲酰氯的反应将通式(III)化合物，其中X和R1如上所定义，转化为通式(V)化合物，其中X、R1、R2和A如上所定义。该反应在溶剂中(如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)在如氢化钠或叔-丁醇钾或叔-戊醇钾的碱存在时进行。
在第三步骤中，通过将硝基还原成氨基，将通式(V)化合物转化为通式(VII)化合物，其中X、R1、R2和A如上所定义。该反应可以通过在文献中描述的或本领域的技术人员已知的不同方法来进行，如，例如在基于钯、铂或镍的催化剂和它们的变体存在时的氢化反应。
方案1
Figure A20088001254500091
在第四步骤中，通过重氮化-环化反应将通式(VII)化合物转化为通式(I)化合物。该反应可以通过使用亚硝酸盐(例如，酸性介质的亚硝酸钠或钾，或亚硝酸异戊酯或叔-丁酯)，在如水或四氢呋喃或它们的混合物的溶剂中进行。
通式(II)化合物可商业获得。通式(IV)胺和通式(VI)的氨基甲酰氯，如果它们不能商业获得，可通过在文献中描述的或本领域的技术人员已知的任何方法进行制备。
后面的实施例举例说明了本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅举例说明本发明。微量分析，IR和RMN和/或LC-MS谱证实获得的化合物的结构和纯度。熔点(PF)用摄氏度表示。
实施例1(表的N°2化合物)
[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-吡咯烷-1-基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-甲酮
1.1.3-硝基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基-胺
在搅拌下在密封试管中在60℃加热1.735g(10毫摩尔)2-氨基-6-氯代-3-硝基-吡啶、1.66mL(20毫摩尔)吡咯烷和1.66mL(10毫摩尔)二异丙基乙基胺在1mL二甲基亚砜和5mL异丙醇的混合物中的悬浮液20小时。再冷却至环境温度然后用10mL异丙醇稀释。通过过滤收集固体然后用2×5mL异丙醇洗涤。将固体置于20mL水中。搅拌该悬浮液30分钟。过滤固体然后用2×5mL水和2×5mL醚进行洗涤且在五氧化二磷存在时进行真空干燥以获得1.91g(9.17毫摩尔)深黄色粉末形式的产物。
1H-RMN(DMSO-d6，δppm)：8.15(d，1H)，7.95(m，2H)，6.15(d，1H)，3.60(m，4H)，2.00(m，4H)。
1.2.4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸，(3-硝基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-酰胺
在氩气氛下，将在油中的60％氢化钠(0.25g(6.25毫摩尔))分批加入到0.520g(2.50毫摩尔)在步骤1.1中获得的3-硝基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基胺和0.764g(1.20毫摩尔)4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪羰基氯(由1-(4-甲氧基-苯基)哌嗪和三光气制得)在8.5mL用冰浴冷却的二甲基甲酰胺中的溶液中。在冰浴温度下继续搅拌该反应混合物1小时然后在环境温度下搅拌2小时。通过冰浴进行冷却并分批加入50mL的1M氯化铵水溶液然后加入20mL乙酸乙酯。剧烈地搅拌该混合物15分钟。过滤出固体然后用10mL乙酸乙酯，5mL水和2×5mL醚进行洗涤。在五氧化二磷存在时进行真空干燥以获得0.79g(1.85毫摩尔)呈深黄色粉末形式的产物。
1H-RMN(DMSO-d6，δppm)：8.15(d，1H)，6.95(d，2H)，6.85(d，2H)，6.25(d，1H)，3.70(s，3H)，3.65(m，4H)，3.55(m，4H)，3.05(m，4H)，1.95(m，4H)。
1.3.[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-吡咯烷-1-基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-甲酮
将0.730g(1.71毫摩尔)在步骤1.2.获得的4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸，(3-硝基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-酰胺溶于68mL甲醇和1.0mL在异丙醇中的5N盐酸(5.14毫摩尔)溶液的混合物中。加入0.333g炭载10％铂(0.17毫摩尔)。在30Psi(2巴)压力的氢气气氛下搅拌该混合物2.5小时。过滤并蒸发滤液以获得0.97g紫色固体泡沫形式的产物，其原样用于后面的步骤。
1.4使上述固体在8.5mL四氢呋喃中悬浮然后加入0.30mL(2.21毫摩尔)亚硝酸异戊酯和0.694g(5.10毫摩尔)醋酸钠三水合物。在环境温度下搅拌该混合物18小时。加入50mL乙酸乙酯和25mL 0.5M碳酸钾水溶液。倾析出有机相，用25mL的0.5M碳酸钾水溶液然后用25mL水和25mL氯化钠饱和水溶液进行洗涤。在硫酸钠上干燥并蒸发至干。通过使用硅胶的色谱法用乙酸乙酯和环己烷的40∶60然后50∶50和60∶40混合物洗脱来纯化该产物。通过使用硅胶的色谱法用二氯甲烷和乙酸乙酯的95∶5然后90∶10，85∶15和80∶20的混合物洗脱来纯化获得的产物。在异丙醇中再结晶该产物，获得0.175g(0.43毫摩尔)暗玫瑰色晶体形式的产物。
熔点(℃)：138-140
LC-MS(m/z)：408(MH+)，380(MH+-N2)
IR(KBr，cm-1)：1704，1612
1H-RMN(CDCl3，δppm)：8.05(d，1H)，6.95(d，2H)，6.90(d，2H)，6.55(d，1H)，4.05(m，2H)，3.80(m+s，5H)，3.60(m，4H)，3.25(m，4H)，2.05(m，4H)。
后面的表1举例说明了本发明的化合物的某些实例的化学结构和物理性质。在该表中：
-在“盐”栏中，“-”代表呈游离碱形式的化合物，而“HCl”代表呈盐酸盐形式的化合物；
-Ph代表苯基。
-PF代表化合物的以摄氏度表示的熔点。
表1
Figure A20088001254500121
  N°   R1   R2   X   A   盐   PF(℃)
  1   吗啉-4-基   3-CF3-Ph   CH   N   -   172-174
  2   吡咯烷-1-基   4-CH3O-Ph   CH   N   -   138-140
  3   吡咯烷-1-基   3-CF3-Ph   CH   N   -   158-160
  4   3，3-二氟代-吡咯烷-1-基   4-CF3-Ph   CH   N   -   141-143
  5   4-CF3-哌啶-1-基   Ph   CH   CH   -   146-148
根据本发明的化合物令人惊奇地表现出对MGL酶(单酰基甘油脂肪酶)的抑制作用。MGL酶催化不同脂肪酸的单甘油酯的内源的衍生物(dérivés endogènes)的水解反应(FEBS Letters 1998，429，152-156)，特别地，2-花生四烯酰基甘油(2-arachidonoylglycérol)(2-AG)和1(3)-花生四烯酰基甘油(1(3)-AG)的水解反应(J.Biol.Chem.1987，272(48)，27218-27223；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2002，99(16)，10819-10824；Biochem.Pharmacol.2004，67，1381-1387；Mol.Pharmacol.2004，66(5)，1260-1264)。2-AG和1-(3)-AG衍生物特别地与大麻素受体相互作用(J.Biol.Chem.1999，274(5)，2794-2801；J.Biol.Chem.2000，275(1)，605-612；British.J.Pharmacol.2001，134，664-672)。
本发明的化合物阻止这种降解途径并提高这些衍生物(特别地2-AG和/或1(3)-AG)的组织率(taux tissulaires)。因此，它们可以用于预防和治疗其中涉及到2-AG和/或1(3)-AG特别地和/或通过MGL酶进行代谢的其它任何底物的病状(Progress Lipid Research 2006，45，405-446)。
根据本发明的化合物另外地还可具有对FAAH酶(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制作用。FAAH酶(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)催化不同脂肪酸的酰胺和酯的内源的衍生物的水解反应，所述衍生物如N-花生四烯酰基乙醇胺(anandamide)，N-棕榈酰基乙醇胺，N-油酰基乙醇胺或油酰胺。这些衍生物尤其通过与大麻素和辣椒素受体的相互作用而发挥不同的药物活性。
本发明的化合物阻止这种降解途径并提高这些内源的物质的组织率。因此它们可以用于预防和治疗其中涉及内源的大麻素和/或所有其它通过FAAH酶进行代谢的底物(substrat)的病状。
试验在于测量本发明的化合物对MGL酶的体外活性。
抑制活性在基于测量通过MGL水解2-油酰基甘油([3H]2-OG)的产物的放射酶学测试(test radio-enzymatique)中进行了测定。在甘油上进行标记的[3H]2-OG的水解产物，是油酸，和[3H]甘油，和MGL酶源是小鼠大脑的匀浆，其中小鼠小脑和延髓已被去除。取出小鼠的大脑，在-80℃储存直到使用它们或立即使用Precellys仪器(Bertin)以5000rpm在4℃的Tris-HCl 10mM，NaCl 150mM，EDTA 1mM (pH8)的缓冲溶液中进行均匀化2×5秒。匀浆的浓度随后被调节到7.5μg/μL。
化合物的稀释系列(gamme)由20mM在100％DMSO中的储存溶液而获得。这种系列的第一次稀释在100％DMSO中进行，然后第二次在酶反应缓冲液(50mM磷酸盐，BSA 0.1％)中进行，获得10倍浓缩的浓度系列。所述待测试的化合物在所选择的浓度下进行预温育20分钟同时制备小鼠的大脑匀浆。DMSO在酶反应中的最后浓度不超过0.1％。
MGL活性的测量以96孔微板方式在100μL的最终反应体积中进行。简言之，在50μM包含0.027μCi/孔的量的[3H]2-OG(20Ci/毫摩尔的比放射性)的2-OG存在时，将75μg用待测试的化合物预温育的蛋白质在50mM包含0.1％BSA的磷酸盐缓冲液中进行稀释并在环境温度下进行温育20分钟。停止该反应并通过加入100μL氯仿/甲醇(1/1)混合物分离形成的产物。在振荡10分钟后，将该微板离心15分钟(在4000g)并取出30μL包含[3H]甘油产物的水相的等分试样然后通过液闪(Wallac1450Microbeta)进行计数5分钟。
对MGL的抑制活性通过抑制50％的MGL活性的浓度而给出。
在这些条件下，本发明最活性的化合物具有0.001-0.1μM的CI50(抑制50％的MGL控制酶活性的浓度)。
例如，n°1化合物显示出0.004μM的CI50。
所述试验在于测量本发明的化合物对FAAH酶的体外活性。
抑制活性在基于测量通过FAAH水解花生四烯酰基乙醇胺的产物(乙醇胺[1-3H])的放射酶测试中已进行了测量(Life Science(1995)，56，1999-2005和Journal of Pharmacology and ExperimentedTherapeutics(1997)，283，729-734)。在乙醇胺上进行标记的[3H]花生四烯酰基乙醇胺的水解产物为花生四烯酸和[3H]乙醇胺，和FAAH酶来源是小鼠大脑匀浆，其中小鼠的小脑和延髓已被去除。取出小鼠的大脑，在-80℃储存直到使用它们或立即使用Precellys仪器(Bertin)以5000rpm在4℃的Tris-HCl 10mM，NaCl 150mM，EDTA 1mM(pH8)的缓冲溶液中进行均匀化2×5秒。匀浆的浓度随后被调节到20μg/μL浓度。
化合物的稀释系列(gamme de dilution)由20mM在100％DMSO中的储存溶液而获得。该系列的第一次稀释在100％DMSO中进行，然后第二次在酶反应缓冲液(Tris-HCl 10mM，NaCl 150mM，EDTA 1mM(pH8)，BSA 0.1％)中进行以获得10倍浓缩的浓度系列。待测试的化合物在所选择的浓度下进行预温育20分钟同时制备小鼠的大脑匀浆。DMSO在酶反应中的最后浓度不超过0.1％。
FAAH活性的测量以96孔微板方式在70μL的最终反应体积中进行。简言之，，200μg用待测试的化合物预温育的大脑匀浆在包含0.1％BSA的Tris-HCl 10mM，NaCl 150mM，EDTA 1mM(pH8)中进行稀释，并在环境温度下，在包含0.01μCi/孔(60Ci/毫摩尔的比放射性)量的[3H]-花生四烯酰基乙醇胺的10μM花生四烯酰基乙醇胺存在时进行温育20分钟。停止该反应，形成的产物通过加入140μL氯仿/甲醇(2/1)混合物进行分离。在振荡10分钟后，将微板离心15分钟(在4000g)并取出30μL包含的[3H]乙醇胺产物的水相的等分试样然后通过液闪(Wallac 1450Microbeta)进行计数5分钟。
在这些条件下，本发明最活性的化合物具有0.001-0.1μM的CI50(抑制50％的FAAH控制酶活性的浓度)。
例如，n°1化合物显示出0.01μM的CI50。
因此显而易见的是，根据本发明的化合物具有对MGL选择性抑制活性或对MGL和FAAH的混合抑制活性。
根据本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地MGL酶或MGL和FAAH酶的抑制药物。
因此，根据其另外一个方面，本发明的目的是包含式(I)化合物，或后者与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物的药物。
这些药物可用于治疗用途，尤其可以用于治疗和预防：
疼痛，尤其神经原类型的急性或慢性疼痛：偏头痛，包括与疱疹病毒和与糖尿病有关形式的神经痛；
与炎症性疾病有关的急性或慢性疼痛：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、Crohn病、过敏性肠综合征；
急性或慢性的外周疼痛；
眩晕、呕吐、恶心、特别地在化疗之后；
进食障碍，特别地厌食和各种性质的恶病质；
新陈代谢综合征和其表现，包含肥胖症；
血脂异常(dyslipidémies)和其表现，包含动脉粥样硬化和冠状动脉疾病；
神经学和精神病学的病状：颤抖、运动障碍、肌张力障碍、痉挛、强迫-强制行为、Tourette综合征、任何性质和起源的抑郁症和忧虑的所有形式、情感性精神障碍、精神病；
急性和慢性神经变性疾病：帕金森病、阿尔茨海默氏疾病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、与脑缺血和与头颅和脊髓损伤有关的病变、肌萎缩性侧索硬化；
癫痫症；
睡眠障碍，包含睡眠呼吸暂停；
心血管疾病，特别地高血压、心脏心律不齐、动脉硬化、心脏病、心脏局部缺血；
肾缺血；
癌症：良性皮肤肿瘤、脑肿瘤和乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(恶性胶质瘤、髓质上皮瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎起源的肿瘤(tumeurs d’origine embryonic)、星形细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜细胞瘤(épendyomes)、寡枝神经胶质细胞瘤、脉络丛肿瘤(tumeur duplexus)、神经上皮瘤、骺肿瘤(tumeurs de l’épiphyse)、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤)；
免疫系统紊乱，特别地自身免疫疾病：牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病或胶原病、
Figure A20088001254500161
综合征、强直性椎关节炎、未分化椎关节炎、Behcet疾病、溶血性自身免疫贫血、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、淀粉样变性(amyloses)、移植排斥、感染浆细胞系的疾病(maladiesaffectant la lignée plasmocytaire)；
变态反应性疾病：即发(immédiate)或迟发型过敏反应、过敏性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎；
寄生虫、病毒或细菌传染病：AIDS、脑膜炎；
炎症性疾病，特别地关节疾病：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、Crohn病、过敏性肠综合征；
骨质疏松症；
眼病症：高眼压症、青光眼；
肺病症：呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞、肺气肿；
肠胃疾病：过敏性肠综合征、肠炎症性病症、溃疡、腹泻；
小便失禁和膀胱炎。
根据本发明的另一方面，其涉及包含根据本发明的化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的化合物，或所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和希望的给药方式在本领域技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的可能的盐、溶剂化物或者水合物可以以单位给药形式(作为与传统的药物赋形剂的混合物)向动物和人类而给药以预防或者治疗上述障碍或疾病。
适当的单位给药形式包括口腔途径的形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，通过吸入、体表、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，根据本发明的化合物可以以膏、凝胶、软膏或者洗液中进行使用。
举例来说，呈片剂形式的根据本发明的化合物的单位给药形式可以包含以下组分：
根据本发明的化合物              50.0mg
甘露醇                          223.75mg
交联羟甲纤维素钠                6.0mg
玉米淀粉                        15.0mg
羟丙基-甲基纤维素               2.25mg
硬脂酸镁                        3.0mg
本发明，根据其另一方面，还涉及治疗上面指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的本发明的化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物中的一种。

Claims (13)

1.对应于式(I)的化合物：
Figure A2008800125450002C1
其中：
A和X彼此独立地代表，氮原子或基团CH；
R1代表基团NR3R4，其中R3和R4与携带它们的氮原子一起形成可以包含氧原子或硫原子、NR或NR’-CO基团的3-7链节的杂环基，所述环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基，
R2代表芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、
R代表选自以下的基团：氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、C(O)R’、CO2R’、SO2R’、CONR’R”、SO2NR’R”，
R’和R‘’彼此独立地代表，一个或多个选自以下的基团：氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，
呈碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物形式。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于
A代表氮原子，
X代表基团CH，
呈碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物形式。
3.根据权利要求1或2任一项的式(I)化合物，特征在于
A和X代表基团CH，
呈碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物形式。
4.根据权利要求1-3任一项的式(I)化合物，特征在于
R1代表杂环基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子或卤代烷基，呈碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物形式。
5.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物，特征在于
R1代表吗啉基、吡咯烷基或哌啶基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子或三氟甲基，呈碱或与酸的加成盐的形式，以及水合物或溶剂化物形式。
6.根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物，特征在于它选自：
-(5-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-吡咯烷-1-基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-甲酮；
-[5-(3，3-二氟代-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
-(5-吡咯烷-1-基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
-(4-苯基-哌啶-1-基)-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-甲酮。
7.制备根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物的方法，特征在于在亚硝酸盐作用下，通过重氮化-环化反应将通式(VII)化合物
Figure A2008800125450003C1
其中R1、R2、X和A为如在权利要求1的式(I)中所定义，转化为通式(I)化合物。
8.药物，特征在于它包含根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物，或这种化合物与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
9.药物组合物，特征在于其包含根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物，或这种化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。
10.根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防其中涉及到内源的2-花生四烯酰基甘油(2-AG)和/或1(3)-花生四烯酰基甘油和/或通过MGL酶进行代谢的其它任何底物的病状。
11.根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防其中涉及到内源的2-花生四烯酰基乙醇胺和/或通过FAAH酶进行代谢的任何其它底物的病状。
12.呈可药用碱、水合物或溶剂化物的形式的如权利要求1-6任一项的式(I)化合物的用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗急性或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、新陈代谢综合征、血脂异常、神经学和精神病学病状、急性或慢性的神经变性疾病、癫痫症、睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌症、免疫系统病症、变态反应性疾病、寄生虫、病毒或细菌传染病、炎症性疾病、骨质疏松症、眼病症、肺病症、肠胃疾病、小便失禁和膀胱炎。
13.呈可药用碱、水合物或溶剂化物的形式的如权利要求1-6任一项的式(I)化合物，其用于预防或治疗急性或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、新陈代谢综合征、血脂异常、神经学和精神病学病状、急性或慢性的神经变性疾病、癫痫症、睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌症、免疫系统病症、变态反应性疾病、寄生虫、病毒或细菌传染病、炎症性疾病、骨质疏松症、眼病症、肺病症、肠胃疾病、小便失禁和膀胱炎。
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