TW200901993A - Triazolopyridine carboxamide and triazolopyrimidine carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents
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Description
200901993 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本i明係關於二唾„比π定甲酿胺及三嗤^定甲酿胺衍生 物、其製備方法及其在治療上之應用。 【發明内容】 本發明之-標的物為對應於式⑴之化合物:
(I) , 其中: Α及X彼此獨立地表示氣原子或ch基團; R,表不NR3R4基團’其中〜及〜與载其之氮原子一起形 成具有3至7個環成員之·^ ^
、之可併有氧或硫原子、NR或NR'-CO 基團的雜環基,該環招_ ,w 衣視If况經一或多個選自以下各物之基 團取代:函素原子或(Cdp其,r r ^ ^ 八、1匕6)沉基、(Q-CO烷氧基、鹵(C丨-c6) 烷基或鹵(Cf-C:6)烷氧基; R2表不視h況經—或多個選自以下各物之基團取代的芳 基:^素原子、甲基、三敗甲基、甲氧基或三氟甲氧基;
R表不選自以下各物 A 分物之基團風原子、(CVC6)烷基、 (C3-C7)環燒基、(c Γ (3 C7)% 烷基(CVC6)烷基、C(〇)R,、 CO2R,、SO2R,、C〇MP,r>" CUNRR、so2nr'r”基團;且 R及R彼此獨立地表示—或多個選自以下各物之基團:氣 二:。、(Cl_C6)燒基、(c3-c7)環炫基或(c3-c7)環烧基(Ci_c6) 130425.doc 200901993 式σ)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此,其。 以對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異: 體及非對映異構體以及其混合物(包括外消旋 _ 本發明之部分。 )开^ 式(I)化合物可以鹼或與酸之加成鹽之形式存在。該 成鹽形成本發明之部分。 χ 0 此等鹽可使用醫藥學上可接受之酸來製備,但例如可用 於純化或分離式⑴化合物之其他酸的鹽亦形成本發明之 分。 。 式(I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式(主要以與 -或多個水分子或溶劑締合或組合之形式)存在。該等i 合物及/谷劑合物亦形成本發明之部分。 在本發明之上下文内,應瞭解: -Cfz,其中t&z可取丨至7之值:係指可具有1至2個碳原 子之碳基鏈或環,例如,Cw可表徵具有1至3個碳原子之 碳基鍵; -鹵素原子.係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子; 烷基.係指直鏈或支鏈飽和脂族基。可提及以下基團 作為實例·曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第三丁基、戊基等; 衣烷土係扎飽和環狀脂族基。可提及以下基團作為 實例:環丙基、環丁基、環戊基、環己基等; ‘、、、 鹵烷基.係指其中一或多個氫原子經鹵素原子取代之 烧基; 130425.doc 200901993 -烷氧基:係指烷基,其中烷基為如先前所定義之烷 基; -齒烧氧基:係指其中—或多個氫原子㈣素原子取代 之烷氧基; _芳基:係指包含6與14個之間的碳原子之環狀芳族基。 可提及苯基或萘基作為芳基之實例; /雜環基:係指具有5至7個環成員之包含丨或多個雜原子 (諸如’氮、氧或硫原子)之飽和環狀基團。可提及吡咯啶 基、哌啶基、咪唑啶、吡唑啶、二噁烷、四氫哌喃基、哌 咬嗣基、嗎琳基”底嗪基、°丫環丁烧、氮呼、硫嗎琳基、 Ν-甲基哌嗪基、高哌嗪基作為實例; _硫原子可以氧化態(亞砜、砜)存在。 ㈣如以下定義之各種基團中’基團^2、八及乂在 未定義時具有與上文所提及之定義相同的定義。 /本發明之標的物式⑴化合物中’第—組化合物係由特 疋化合物形成,其中: A表示氮原子;且 X表示CH基團。 第二組化合物係由特 在本發明之標的物式(I)化合物中 疋化合物形成,其中: A及X表示CH基團。 第三組化合物係由特 在本發明之標的物式⑴化合物中 定化合物形成,其中: R,表示視情況經-或多個選自齒素原子或函烧基之基團 130425.doc 200901993 取代之雜環基。 在本發明之標的物式(I)化合物中,第四組化合物係由特 疋化合物形成,其中:
Ri表示視情況經一或多個選自鹵素原子或三氟曱基之基 團取代之嗎琳基、。比B各咬基或略α定基。 以上一至四組之組合亦形成本發明之部分。 在本發明之標的物式⑴化合物中,可尤其提及以下化合 物: -(5-嗎啉-4-基-[丨,2,3]三唑幷[4,5-b]吡啶-3-基)-[4-(3-三 氟曱基苯基)-哌嗪基]甲酮; -[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-丨_基]_(5•吼咯啶-丨_基-[^”三 。坐幷[4,5-b]〇比咬-3-基)曱嗣; -[5-(3,3-二氟吡咯啶-1_基)_[1,2,3]三唑幷[4,5_1)]吡啶_3_ 基]-[4-(4-三氟曱基苯基)派唤_ι_基]曱酮; -(5-吼咯啶-1 —基三唑幷[4,5_b]吡啶_3_基)_[4 (3_ 三氟曱基笨基)-娘嗪-1 -基]曱酮; -(4-苯基哌啶-i_基三氟甲基哌啶-^基^丨,],”三 唑幷[4,5-b]吡啶-3-基]甲酮。 【實施方式】 在下文中’應瞭解表述"保護基Pg”意謂一方面在合成中 使保護諸如經基或胺之反應性宫能基成為可能且另一方面 在合成結束時使再生完整反應性官能基成為可能之基團。 保護基以及保護及去保護方法之實例在”Pr〇tective Gr〇ups in Organic Synthesis",Green等人,第 2版(】〇1111 WUey & 130425.doc -10- 200901993
Sons,Inc.,New York),1991 中給出。 在下文中,應瞭解表述”離去基”意5胃可易於藉由在電子 對偏離下使異質鍵裂開而自分子分裂之基團。舉例而言, 因此在取代反應中此基團可易於經另一基團置換。例如, 該等離去基為鹵素或活化羥基,諸如甲烷磺酸酯基、苯績 酸酯基、對曱苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙酸醋基 等。離去基之實例以及關於其製備之參考文獻在
Advances in Organic Chemistry",J· March,第 3 版,
Wiley Interscience, 1985,第 310-316頁中給出。 根據本發明,有可能根據以下流程1之方法製備通式⑴ 之化合物。 在第一步驟中,將其中X如上文所定義之通式(11)化合物 轉化為其中X&Rl如下文所定義之通式(ΠΙ)化合物。藉由 與其中R1及R4如上文所定義之通式(IV)之胺在溶劑(諸如, 異丙醇或二甲亞砜或此等溶劑之混合物)中在鹼(諸如,碳 酸鉀或二異丙基乙胺)存在下進行胺解反應來進行轉化。 且在第二步驟中’藉由與通式(VI)之胺甲醯基氯反應,將 其中X及R】如上文所定義之通式(ΠΙ)化合物轉化為其中χ、 =、尺2及Α如上文所定義之通式(ν)化合物。反應在諸如 —甲基曱醯胺或Ν_甲基吡咯啶酮之溶劑中在諸如氫化 納或第二Τ氧化卸或第三五氧化鉀之驗存在下進行。 在第三步驟Φ ,,
^ τ 糟由將硝基還原為胺基,將通式(V)化 合物轉化為其中X、D 、 Rl、尺2及A如上文所定義之通式(VII) 1匕合物。反0可盐 I30425.doc 1 由文獻中描述或熟習此項技術者已知之 200901993 各種方法進行,諸如在基於鈀、鉑或鎳及其變異體之催化 劑存在下氫化。 ' 流程1
在第四步驟中,藉由重氮化/閉環反應,將通式…⑴化 合物轉化為通式⑴化合物。可使用亞硝酸鹽/酿(nhite)(例 如’在酸性介質中之亞硝酸鈉或亞硝酸 酯或亞硝酸第三丁酯),在溶劑(諸如, 混合物)中反應。 鉀’或亞硝酸異戊 水或四氫呋喃或其 通式⑼之化合物可自商品購得。通式(ιν)之胺及通式 (vd之胺甲醯基氣若無法購得’ %可藉由文獻中描述或熟 習此項技術者已知之任一方法製備。 以下實例說明本發明之-些化合物之製備。此等實例並 130425.doc -12- 200901993 非限制性且僅用以說明本發明。微量分析、汉及nmr譜及 /或LC-MS證實所得化合物之結構及純度。'熔點(Mp)以。c 表示。 實例1(來自表之化合物2號) [4-(4-甲氧基苯基)哌嗪_丨_基]_(5_D比咯啶_丨_基-[^”三 唑幷[4,5-b]吡啶-3-基)甲酮 1.1. 3-硝基-6-。比嘻啶-1 -基吡啶_2_基胺 將 1.735 g(l〇 mm〇i)2_ 胺基 _6_ 氯-3-硝基 <» 比咬、us (20 mmol)吡咯啶及丨.66 ml(1〇 mm〇1)二異丙基乙胺於i⑹ 二曱亞颯與5 ml異丙醇之混合物中之懸浮液在密封管中, 在攪拌下於60 C下加熱20小時。使其冷卻至周圍溫度,接 著用10 ml異丙醇稀釋。過濾收集固體,接著用2 χ 5 Μ異 丙醇洗滌。固體溶於20 ml水中。將懸浮液攪拌3〇分鐘。 mi 〇醚洗滌,且使
將固體過濾,接著用2 X 其在五氧化二磷存在下於真空下乾燥以獲得19i g(9 17 mmol)呈亮黃色粉末形式之產物。 Ή NMR (DMSO-^6, δ ppm): 8.15 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 6·15 (d,1H),3.60 (m,4H),2.00 (m,4H)。 1·2· 4_(4_甲氧基苯基+甲酸(3_硝基冬。比咯啶+ 基比啶-2-基)醯胺 在氣蒙氣下,將0.25 g(6.25 mm〇1)於油中之6〇%氮化納 逐份添加至〇.52〇 g(2.5〇 _。1}步驟丨」中獲得之3“肖基-卜 吼略咬小基基胺及0.764 g(1 2〇她叫♦曱氧基 苯基)切嗓数基氯(自W4-甲氧基·苯基)料及三麵 130425.doc -13· 200901993 備)於8.5 ml藉由冰浴冷卻之二甲基甲醯胺中之溶液中。在 冰浴溫度下持續搜拌反應混合物!小時,接著在周圍溫度 下攪拌2小時。藉由冰浴冷卻,且逐份添加5〇 ^ μ氯化 銨水溶液,接著添加20 m]乙酸乙酯。將混合物劇烈攪拌 . 15分鐘。過濾固體,接著將其用10 ml乙酸乙酯、5ml水及 • 2 X 5 ml乙醚洗滌。使其在五氧化二磷存在下於真空下乾 燥’獲得0.79 g(l.85 mmol)呈亮黃色粉末形式之產物。 f) A NMR (刪0_4 δ Ppm): 8.15 (d,1H),6 % ⑷ 2H), 6-85 (d, 2H), 6.25 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.55 (m,4H),3.05 (m,4H), 1.95 (m,4H)。 1·3· [4-(4-甲氧基苯基)哌嗪小基]_(5_吡咯啶小基_ [1,2,3]三唑幷[4,5-b]吡啶-3-基)甲嗣 將0.730 g(l_71 mmol)步驟ι·2·中獲得之4_(4_甲氧基苯 基)哌嗪-1-甲酸(3-硝基-6-吡咯啶-丨-基―吡啶_2_基)醯胺溶 解於68 ml曱醇與鹽酸(5.14 mm〇i)於異丙醇中之i 〇 mi 5 ν t, 溶液的混合物中。添加0.333 g 10%翻(0.17 _〇1)/木炭。 將混合物在氮蒙氣下在30 Psi壓力(2巴)下攪拌25小時。將 其過濾且蒸發濾液以獲得0.97 g呈紫色固體發泡體形式之 , 產物’將其用於下一步驟中。 ’ K使固體懸浮於8.5 ml四氫。夫喃中,接著添加〇.3〇 ml (2.21 mm〇l)亞硝酸異戊酯及〇·694 g(5 1〇 三水合乙 酸鈉。將混合物在周圍溫度下攪拌〖8小時。添加5〇 mi乙 酸乙酯及25 ml 0.5 Μ碳酸鉀水溶液。將有機相傾析,將其 用25 ml 0.5 Μ碳酸鉀水溶液洗滌,接著用乃d水及25… 130425.doc -14- 200901993 氣化鈉飽和水溶液洗滌。使其經硫酸鈉乾燥且蒸乾。藉由 以40/60、接著50/50及60/40乙酸乙酯與環己烷之混合物溶 離的石夕膠層析法純化產物。藉由以95/5、接著90/10、 85/1 5及80/20二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物溶離的矽膠層 析法再純化所得產物。使產物在異丙醇中再結晶以獲得 〇·1 75 g(〇.43 mmol)呈微粉色晶體形式之產物。 熔點(°C) : 138-140。 LC-MS (m/z) : 408 (MH+), 380 (MH+-N2)。 IR (KBr, cm·1) : 1704, 1612。 !H NMR (CDC13, δ ppm): 8.05 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.80 (m + s, 5H), 3.60 (m,4H),3.25 (m,4H), 2.05 (m, 4H)。 下表1說明本發明化合物之一些實例的化學結構及物理 性質。在此表中: -在行"鹽,,中’ 代表呈游離鹼形式之化合物’而"HC1” 代表呈鹽酸鹽形式之化合物; -Ph代表苯基;且 -MP代表化合物之熔點(以。c表示)。 表1
130425.doc 200901993 號 1 Ri r2 X A 鹽 MP(°C) 嗎咐基 3-CFs-Ph CH N - 172-174 2 吡咯啶-1-基 ---- 4-CH30-Ph CH N - 138-140 3 吡咯啶-1-基 3-CFrPh CH N 158-160 4 3,3_二氟-吡咯啶_ι_基 ---- 4-CF3-Ph CH N - 141-143 5 4-CF3-派咬_1_某 Ph CH CH - 146-148 意外地,本發明之化合物對MGL(單醯基甘油脂肪酶)酶 具有抑制作用。mgl酶催化各種脂肪酸之單酸甘油酯之内 因性衍生物的水解(FEBS Letters 1998, 429,152-1 56)及尤 其2-花生四烯醯甘油(2_AG)& 1(3)_花生四烯醯甘油(1(3)_ AG)之水解(J· Biol. Chem. 1987,272 (48),27218-27223 ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824 ; Biochem. Pharmacol. 2004, 67, 1381-1387 ; Mol.
Pharmacol. 2004, 66 (5),1260-1264)。2_AG及 1(3)-AG衍生 物尤其與大麻鹼受體相互作用(J. Biol. Chem. 1999,274 (5), 2794-2801 ; J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612 ; British. J. Pharmacol. 2001, 134, 664-672)。 本發明之化合物阻斷此降解途徑且增加此等衍生物及尤 其2-AG及/或1(3)-AG之組織含量。因此,其可用於預防及 治療尤其2-AG及/或1(3)-AG及/或藉由MGL酶代謝之任一 其他受質所涉及的病理(Progress Lipid Research 2006, 45, 405-446) ° 此外,本發明之化合物對FA AH(脂肪酸醯胺水解酶)酶 亦具有抑制作用。FAAH 酶 130425.doc -16- 200901993 Z^/力,(2000),1〇8,107-121)催化各種脂肪酸之醯胺及酷 之内因性衍生物的水解,諸如TV-花生四烯醯乙醇胺(大麻 素(anandamide))、#·棕搁醯乙醇胺、ΛΜ由醯乙醇胺或油醯 胺。此等衍生物發揮各種藥理學活性,同時與大麻鹼及類 香草醇受體相互作用。 本發明之化合物阻斷此降解路徑且增加此等内因性物質 之組織含量。因此,其可用於預防及治療内因性大麻鹼及/ 或藉由FAAH酶代謝之任一其他受質所涉及的病理。 其測試法包括量測本發明化合物對MGL酶之活體外活 性。 採用以藉由MGL獲得之2-油醯甘油([3H] 2-OG)之水解產 物之放射酶測試法量測抑制活性。標記在甘油上之[3h] 2_ OG的水解產物為油酸及[3扣甘油,且mgl酶來源為其中小 腦及延髓已移除之小鼠腦勻漿。取出小鼠之腦,儲存在_ 80 C下直至使用時為止,或在;1〇 mM tris-HCl、150 mM NaCl、1 mM EDTA緩衝劑(pH 8)中在 4°C下使用 Precellys機 器以5000 rpm(Bertin)立即均質化2 x 5秒。接著,將勻漿 濃度調節至7.5 pg/μΐ。 化合物之稀釋液系列係由1 〇〇〇/〇 DMSO中之20 mM儲備溶 液產生。在100% DMSO中產生此系列之第一稀釋液,接 著在酶反應緩衝劑(50 mM磷酸鹽,〇·ι% BSA)中產生第二 稀釋液’依此製成10倍濃縮之濃度範圍。將待測試之化合 物依所選農度’與小鼠腦勻漿製劑預先培育2〇分鐘。酶反 應中DMSO之最終濃度不超過〇 1〇/〇。 130425.doc 17 200901993 MGL活性之檢定係在96孔微量盤中以100 μ1之最終反應 體積進仃。簡言之,將75叩已先與待測試化合物預先培 育之蛋白質在含有0.1% BSA25〇 mM磷酸鹽緩衝劑中稀 釋,且在周圍溫度下在含有一定量[3H] 2〇(}的5〇 2_ OG存在下,依每孔〇 〇27 (每毫莫耳2〇 ci之比活性)培 月20刀鐘中止反應且藉由添加100 μΐ氣仿/曱醇(1/1)之混 σ物使所形成之產物分離。在攪拌丨〇分鐘後,以4〇〇〇 g將 微量盤離心15分鐘且移除含有所產生之[3h]甘油之水相的 3〇 μ1等分試樣’接著藉由液體閃爍計數5分鐘(Wallac 1450 Microbeta)。 關於MGL之抑制活性係藉由抑制5〇% mgL活性之濃度 給出。 在此等條件下,最具活性之本發明化合物具有〇 〇〇 i與 0.1 μΜ之間的ic50(抑制50% MGL對照酶活性的濃度)。 舉例而言’化合物1號顯示〇 〇〇4 μΜ之IC50。 測試在於量測本發明之化合物對FAAH酶之活體外活 性。 基於ΐ測藉由FAAH獲得之大麻素之水解產物(乙醇胺[j _ 3H]) ’在放射酶測試中量測抑制活性(Life Science (1995), 56,1999-2005及 Journal of Pharmacology and Experimented
Therapeutics (1997),283, 729-734)。在乙醇胺上標記之
[H]大麻素的水解產物為花生四烯酸及[3H]乙醇胺,且 FAAH酶來源為其中小腦及延髓已移除之小鼠腦勻漿。將 小鼠之腦移除,儲存在-8(TC下直至其使用,或在丨〇 mM 130425.doc •18- 200901993 tris-HCl、150 mM NaCl、1 mM EDTA緩衝劑(PH 8)中在 4C下使用Precellys機器以5000 rpj^Bertin)立即勻化2 x 5 秒。接著,將勻漿濃度調節至20 pg/μΐ之濃度。 化合物之稀釋液系列由1 〇〇% DMSO中之20 mM儲備溶液 產生。此系列之第一稀釋液在1 〇〇% DMSO中產生,接著 第二稀釋液在酶反應緩衝劑mM tris-HCl、150 mM NaCM、1 mM EDTA(pH 8)、〇.1〇/0 BSA)中產生,從而引起 10倍?辰縮之濃度範圍產生。將待測試之化合物以所選濃度 用小鼠腦勻漿製劑預先培育20分鐘。酶反應中DMSO之最 終濃度不超過0.1 %。 FAAH活性之檢定在96孔微量盤中以7〇 w之最終反應體 積進行。簡言之,將200 pg經待測試之化合物預先培育之 小鼠腦勻漿在含有0.1% BSA之10 mM tris-HC卜150 mM NaCl、1 mM EDTA(pH 8)中稀釋,且在周圍溫度下在含有 一定量之每孔0.01 gCi(每毫莫耳60 Ci之比活性)之[3印_大 麻素的10 μΜ大麻素存在下培育20分鐘。中止反應且藉由 添加及混合140 μΐ氣仿/甲醇(2/1)使所形成之產物分離。攪 拌10分鐘後,以4000 g將微量盤離心15分鐘且移除含有所 產生之[H]乙醇胺之水相的3 〇 μΐ等分試樣,接著藉由液體 閃爍計數 5 分鐘(Wallac 1450 Microbeta)。 在此等條件下,最具活性之本發明化合物具有〇.〇0丨與 0.1 μΜ之間的IC5〇(抑制50% FAAH對照酶活性的濃度)。 舉例而言,化合物1號顯示〇.〇1 μΜ之IC50。 因此’似乎本發明之化合物具有關於MGL具選擇性或關 130425.doc •19- 200901993 於MGL及FAAH經混合之抑制活性。 因此’本發明之化合物可用於制姐4
』用於製備樂劑、尤其抑制MGL 酶或MGL及FAAH酶之藥劑。 因此,根據本發明之另—態樣,本發明之—標的物為包 含式(!)化合物或式⑴化合物與醫藥學上可接受之酸的加成 鹽或式(I)化合物之水合物或溶劑合物的藥劑。 發現此藥劑用於治療上,尤复田执、/士 尤其用於治療及預防以下疾 病: 、
C 疼痛’尤其神經原類型之急性或慢性疼痛:偏頭痛、神 經痛,包括與疱疹病毒及糖尿病有關之形式; 與發炎疾病有關之急性或慢性疼痛:關節炎、類風濕性 關節炎、骨關節炎、脊椎炎、錢、也管炎、克羅恩氏病 (Crohn's disease)、大腸急躁症; 急性或慢性外周疼痛; 眩暈、嘔吐、噁心,尤其在化學療法之後; 飲食病症,尤其厭食及各種性質之惡病質; 代謝症候群及其表現,包括肥胖症; 血脂異常及其表現,包括動脈粥樣硬化及冠狀疾病; 神經病學及精神病學病理學病狀:顫動、運動困難、肌 張力P早礙、痙攣狀態、強迫行為、妥瑞症候群(Tourette,s syndrome)、任何性質及來源之抑鬱及焦慮之所有形式、 情緒病症、精神病; .急性及慢性神經退化性疾病:帕金森氏症(parkins〇nis disease)阿錄海默氏症(Aizheimer’s disease)、老年性癡 130425.doc -20- 200901993 'S chorea)、與大腦局部缺 肌萎縮性側索硬化; 呆、亨廷頓氏舞蹈病(Huntingt〇n 血及顱骨及髓創傷有關的病變、 癲癇症; 睡眠病症,包括睡眠呼吸暫停; 心灰管疾病,尤苴古 _ L ^ 兀共阿血壓、心律失常、動脈硬化、心臟 病發作、心臟局部缺血; 腎局部缺血;
癌症.良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤及腦腫瘤、前列腺腫 瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、髓母細胞瘤、 神經母細胞瘤、胚胎來源之腫瘤、星形細胞瘤、星狀胚細 胞瘤、室管膜瘤、少、突神經膠質瘤、叢腫瘤、神經上皮 瘤、骨后腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性脊膜瘤、肉瘤病、惡 性黑色素瘤、神經鞘瘤); 免疫系統病症,尤其自體免疫疾病:牛皮癬、紅斑狼 瘡、結締組織疾病或膠原蛋白疾病、休格連氏徵候群 (Sj0gren's syndrome)、強直性脊椎炎、未分化之脊椎炎、 白塞氏病(Behcet’s disease)、溶血性自體免疫性貧血多 發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、多糖(amyl〇ses)、移植 排斥反應、影響漿細胞株之疾病; 過敏性疾病:速發型或延遲型過敏、過敏性鼻炎或結膜 炎、接觸性皮炎; 寄生蟲、病毒或細菌感染疾病:aids、腦膜炎; 發炎疾病’尤其關節之疾病:關節炎、類風濕性關節 炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩氏病、大 130425.doc •21 - 200901993 腸急躁症; 骨質疏鬆症; 眼部病狀:眼高血壓、青光眼; 肺部病狀:呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢 性支氣管炎、呼吸道之慢性阻塞、肺氣腫; • 胃腸疾病:大腸急躁症、腸發炎病症、潰瘍、腹瀉;及 尿失禁及膀胱發炎。 〇 根據本發明之另—態樣,本發明係關於包含本發明化合 物:為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效 劑里之至少一種本發明之化合物或該化合物之醫藥學上可 接受之鹽、水合物或溶劑合物,且亦含有至少一種醫藥學 上可接受之賦形劑。 視所需醫藥形式及投藥方法而^,該等賦形劑選自熟習 此項技術者已知之通常賦形劑。 /用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表面、局 (i 部、氣管内 '鼻内、經皮或直腸投藥之本發明之醫藥組合 中上文式(I)之活性成份或其可選鹽、溶劑合物或水合 物可以單劑量投藥形式與習知醫藥賦形劑混合投與動物或 人類以預防或治療以上病症或疾病。 合適之單劑量投藥形式包含經口形式,諸如錠劑、軟或 硬明膠谬嚢、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液;經舌下、 口腔、氣管内、眼内及鼻内之投藥形 Λ ' ^ ^ Λ,及藉由吸入來投 : 、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形 工’經直肪投樂形式;及植入物。對於表面應用而言,可 130425.doc •22- 200901993 月匕以乳膏、凝膠、 物。 舉例而言 式可包含以下化合物: 本發明之化合物 甘露糖醇 交聯綾甲纖維素鈉 玉米殿粉 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 根據本發明之另一態樣 指示之病理學病狀之方法 軟膏或洗劑形式來使用本發明之化合 呈旋劑形式之本發明化合物之單劑量投藥形 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 本發明亦係關於一種治療上文 其包含向患者投與有效劑量之 本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑‘ 物中之一者 130425.doc •23-
Claims (1)
- 200901993 十、申請專利範固: 化合物 1. 一種對應於式(1)之 (l) 其中: A及X彼此獨立地_友 也表不虱原子或CH基團;I表示NR3R4基團, 形成具有⑴個環成員: 4與载其之氮原子-起 貝之可併有氧或硫原子、NR 4 NR' 基團的雜環基,該環視情況經—或多個選自以下之基 團取代.自素原子或(Cl'C6)烷基、(c,-c6)烷氧基、鹵 (CVC6)烧基或自(Cl_C6)烧氧基; R2表不視情況經一或多個選自以下之基團取代的芳 基:鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧 基;R表示選自以下之基團:氫原子、(Ci_C6)烷基、(C3_C7) 環烷基、(c3-c7)環烷基(CVC6)烷基、c(o)r'、co2r’、 SC^R1、CONR'R"、S02NR'R"基團;且 R,及R"彼此獨立地表示一或多個選自以下之基團:氫 原子、(C〗-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C!-C6) 院基, 豆至鹼形式或與酸之加成鹽形式,且亦E水合物或溶 劑合物之形式。 130425.doc 200901993 2.如請求項1之式⑴化合物,其特徵在於: A表示氮原子;且 X表示CH基團, 其呈驗形式或與酸之加成鹽形式,且亦呈水合物或溶 劑合物之形式。 3 .如請求項1及2中任一項之式(I)化合物,其特徵在於: A及X表示CH基團, 其呈鹼形式或與酸之加成鹽形式,且亦呈水合物或溶 劑合物之形式。 4·如明求項1至3中任一項之式(I)化合物,其特徵在於: Ri表示視情況經一或多個選自鹵素原子或鹵烷基之基 團取代的雜環基,該化合物呈鹼形式或與酸之加成鹽形 式,且亦呈水合物或溶劑合物之形式。 5.如請求項1至4中任一項之式⑴化合物,其特徵在於: 表不視情況經一或多個選自鹵素原子或三氟甲基之 基團取代的嗎淋基、料絲或Μ基,該化合物呈驗 形式或與酸之加成鹽形式,且亦呈水合物或溶劑合物之 形式。 6_如請求項丨至5中任一項之式⑴化合物其特徵在於其係 選自: # (5-嗎咐 _4·基-[1,2,3]三㈣[4,5-b]t定-3-基 Η4-(3-三 氟甲基苯基)-°辰嗪-1-基]甲酮; 一 [4-(4-甲氧基苯基)哌嗪+基Η5_吡♦啶小基屮,2,” 二唑幷[4,5-b]吡啶_3-基)甲酮; 130425.doc 200901993 [5-(3,3-一 氟 °比°各咬-1-基)-[1,2,3]三唾幷[4,5_b]e比咬- 3-基]-[4-(4-三氟曱基苯基)〇底。秦-1-基]曱綱; (5-吡咯啶-i_基-[ι,2,3]三唑幷[4,5-b]吡啶 _3_基)-[4-(3_ 三氟曱基苯基)-哌嗪-1 -基]甲酮; (4-笨基哌啶·ι_基H5-(4-三氟甲基哌啶 三唑幷[4,5-b]吡啶-3-基]曱酮。 7· 一種用於製備如請求項1至6中任一項之式⑴化合物之方 法,其特徵在於由通式(VII)化合物 Ο Ν^Χ rN〜V RrA^J H (VII) , 其中R!、Rs、X及Α如請求項1之式⑴中所定義, 在亞硝酸鹽/酯作用下進行重氮化/閉環反應,轉化為 通式(I)化合物。 8. 一種藥劑,其特徵在於其包含如請求項1至6中任一項之 式⑴化合物或此化合物與醫藥學上可接受之酸之加成鹽 或該式(I)化合物之水合物或溶劑合物。 9· 一種醫藥組合物,其特徵在於其包含如請求項丨至6中任 一項之式(I)化合物或此化合物之醫藥學上可接受之鹽、 水合物或溶劑合物,且亦包含至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑。 10· 一種如請求項1至6中任一項之式⑴化合物之用途,其係 用於製備意欲治療及預防内因性2_花生四烯醯甘油(2_ 130425.doc 200901993 AG)及1 (3)_花生四烯醯甘油及/或藉由mgl酶代謝之任一 其他受質所涉及的病理之藥劑。 11. 一種如請求項1至6中任一項之式⑴化合物之用途,其係 用於製備意欲治療及預防内因性大麻素(anandamide)及/ 或藉由FAAH酶代謝之任—其他受質所涉及的病理之藥 劑。 △—種如請求項&中任一項之式⑴化合物之用途,直呈 γ 醫藥學上可接受之鹼、水合物或溶劑合物之形式,用於 製備意欲預防或治療急性或慢性疼痛、眩暈“區吐、噁 飲食病症、代謝症候群、血脂異常、神經病學及精 神病學錢、純錢性神經退純疾病、癲癇症、睡 目民病症、心灰管疾病、腎局部缺血、癌症、免疫系統病 症、過敏性疾病、寄生蟲 〜 蟲病毒或細菌感染疾病、發炎 疾病、骨質疏鬆症、目& ^ η林 "病狀、肺部病狀、胃腸疾病、 R失ΤΚ及膀胱發炎的藥劑。 如請求項1至6中任—馆夕斗WTW,人 接成之A k人 式()化合物,其呈醫藥學上可 接又之驗、水合物或溶劑合 备性志,r w: *产 心式用於預防或治療 J生或性疼痛、眩晕"區吐、呜心 症候群 '血脂里f 飲艮病症、代謝 慢性神經退化性疾 申病予病理、急性或 病、腎局部缺企;V痛Γ 眠病症、心血管疾 寄生蟲、病毒或正疫糸統病症、過敏性疾病、 嘗尺、、'田菌感染疾病、笋省 症'眼部病狀、肺部病狀、胃腸,广x疾病、骨質疏鬆 炎。 味病、尿失禁及膀胱發 130425.doc 200901993 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:130425.doc
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