TW200901992A - Triazolopyridine carboxamide and triazolopyrimidine carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

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200901992 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於三唑并啦啶甲醯胺及三唑并嘧 生物，彼等之製備及在治療上之應用。 醯胺何 【發明内容】 發明之一標的為對應於式（I)之化合物： R; ,〇 0) 其中： Α及X彼此獨立地表示氮原子或ch基團； 【表示視情況經_或多個選㈣素原子、(Μ收基、 i基（CkC6)燒基、（Ci_C6)貌氧基或鹵基（C〗_C6)燒氧 團取代之芳基或雜芳基；且 土 土 R2表不視情況經一或多個選自鹵素原子、甲基、二氟 基、甲氧基或：氟甲氧基之基團取代之芳基。 式⑴化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此其 對映異構體或非對映異構體之形式存在。該等對映異二 及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物 發明之一部分。 攻本 式（I)化合物可以鹼或與酸之加成鹽的形式存在。該 成鹽形成本發明之一部分。 加 s亥等鹽可使用醫藥學上可接受之酸製備，但（例如）η 於純化或分離式⑴化合物的其他酸之鹽亦形成本發明3: 130055.doc 200901992 式（i)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式，主要以與 一或多個水分子或與溶劑締合或組合之形式存在。該等水 合物及溶劑合物亦形成本發明之一部分。 在本發明之上下文中，應瞭解： _t&z可取值為1至7之ct_z :係指可具有1至2個碳原子之 碳基鏈或環，例如Ci-3可表徵具有1至3個碳原子之碳基 -鹵素原子：係指氟、氯、溴或碘原子； -烷基：係指直鏈或支鏈飽和脂族基。作為實例可提及 以下基團：甲基、1 第三丁基、戊基等； 丁基、異丁基、 乙基、丙基、異丙基 -鹵烷基：係指 基； 一或多個氫原子已經氟原子取代之烷 烷氧基係指烷基為先前所定義之烷基的_〇_烷基

烷氧基； 一或多個氫原子已經鹵素原子取代之 芳基：係指包含5與14個之間的碳原子 -芳基： 作為芳基之實例可提及苯基或萘基；且 之環狀芳族基。 -雜芳基： 雜方基.係指包含5或6個碳原子且 且包含1至4個雜原子

嗪、噠嗪或三嗪基團。 130055.doc 200901992 在諸如以下所定義之各種基團中’當未定義時基團A、 x、Ri及R2具有與以上所述定義相同之定義。 在作為本發明之標的之式（I)化合物中，第一組化合物係 由具有以下特徵之化合物形成： A表示氮原子；且 x表示CH基團。 在作為本發明之標的之式（1)化合物中，第二組化合物係 由具有以下特徵之化合物形成：

Ri表不視情況經一或多個選自鹵素原子、（Ci_C6)烷基、 鹵基（CVC6)烷基、（Cl_C6)烷基或齒基（Ci_c6)烷基之基團取 代之芳基或雜芳基。 之式（I)化合物中，第三組化合物係 在作為本發明之標的之 由具有以下特徵之化合物形成： 之苯基、呋喃、噻吩或萘 1表示視情況經_素原子取代 基團。

在作為本發明之標的之 之1至3組之組合亦形成本發明 之一部 之標的之式（I)化合物中， 尤其可提及以下 化合物：

_[5-(4-氯苯基）^，^ 3]二唾并[4,5-b]。比咬 _3_ 基]-[4-(3-三 i，2,3]三唑并[4,5_b]n比啶 1·基]甲酮； •3 -基]-[4-(3 -三 [1，2,3]三唑并[4,5_b]D比啶 130055.doc 200901992 氟甲基苯基）-旅唤-1"基]甲酿I ; -(5•呋喃-3-基-[1，2,3]二唑并[4,5_b]吡啶·3 基）_[4_门_ 三 氟甲基苯基）-哌嗪-1-基]曱酮； -(5-嗟吩-3-基-ΠΜ]三唾并[4,5帅比啶_3基）[4_(3_三 氣甲基苯基）-Ί辰°秦-1-基]曱調； -(5-萘-2-基-[1，2,3]三峻并[4,5_b]n比唆 _3_基）_[4_(3 三氟 甲基-苯基）-哌嗪-1-基]甲酮； -(5-萘-1-基-[1，2,3]三峻并[4,5_b]n比啶 _3 基）_[4 (3 三氟 甲基苯基）-哌嗪-1-基]甲酮。 隨後，應瞭解表述"保護基Pg，，意謂使得一方面在合成期 間保護諸如經基或胺之反應性官能基，另一方面在合成結 束時可再生完整反應性官能基成為可能之基團。保護基以 及保濩及去保護方法之實例係於Greene等人之"Protective Groups in 〇rganic Synthesis"，第二版（J〇hn WUey & s〇ns，

Inc., New York)，1991 中給出。 隨後，應瞭解表述”離去基”意謂容易經由電子對分離以 瓦解異質鍵而自分子上裂解之基團。因此該基團容易在 (例如）取代反應中經另一基團置換。該等離去基為（例如） 鹵素或活化羥基，諸如甲烷磺酸根、苯磺酸根、對_甲苯 磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根等。離去基之實例以及其 製法可參見"Advances in Organic Chemistry"，J. March，第 3版，Wiley Interscience, 1985 ’ 第 310-316頁中。 根據本發明，通式（I)之化合物可根據以下流程1中所說 明之方法來製備。 130055.doc -10- 200901992 根據途控A，在第1步驟中，使X如上所定義的通式（II) 之化合物轉化為X及R1如上所定義之通式（III)之化合物。 该轉化係由鈀錯合物催化，與蝴酸或各通式或（V)之蝴 酸酯進行偶合反應，其中R1係如先前所定義且（0R，,）2表示 頻哪醇基團。 在第2步驟中，與通式（VII)之胺甲醯氣反應，使x&Ri 如上所定義的通式（ΙΠ)之化合物轉化為R!、R2、X及A如上 所定義之通式（VI)之化合物。反應係在諸如队…二曱基甲 醯胺或N _曱基吡咯啶酮之溶劑中在諸如氫化鈉或第三丁酵 卸或第二戊醇卸之驗存在下進行。 在第3步驟中’藉由硝基還原為胺基，使通式（VI)之化 合物轉化為通式（VIII)之化合物，其中r2、A、心及乂如上 所定義。該反應可藉由文獻中所述或熟習此項技術者已知 之各種方法（諸如在以鈀、鉑或鎳為主之催化劑存在下氫 化）及其變化形式來進行。 在第4步驟中，藉由重氮化/閉環反應，使通式（VIII)之 化合物轉化為通式（1)之化合物。該反應可在諸如水或四氫 呋喃或其混合物之溶劑中，使用亞硝酸鹽/酯（例如於酸性 介質之亞硝酸鈉或亞硝酸鉀，或使用亞硝酸異戊酯或亞硝 酸第三丁酯）來進行。 130055.doc 200901992 流程1

(II)

途徑A (IV) 或 F^BPR·% (V)

R,B{OH)2 (IV) 或 R^OR·% (V)

Rr〇 (VII) ► (I)

流程1之途徑B說明製備式（I)化合物之替代方法。 在第1步驟中，藉由與如先前所定義之通式（VII)胺曱醯 氯反應使通式（II)之化合物轉化為通式（IX)之化合物。在第 2步驟中，藉由與諸如先前所定義之通式（IV)或（乂）之_酸 或_酸酯反應使通式（IX)化合物轉化為通式（VI)化合物。 隨後，如先前所說明使通式（VI)化合物轉化為通式（VIII) 化合物且隨後轉化為通式（I)之化合物。 通式（II)、（IV)及（V)之化合物可購得。若通式（VII)之胺 130055.doc -12- 200901992 甲酿氯不可購得，則其可由文獻中所述或熟習此項技術者 已知之任何方法，藉由與光氣、雙光氣或三光氣反應（例 如）自相應胺製備。 【實施方式】

以下實例說明本發明之某些化合物的製備。該等實例不 限制本發明，而僅用以說明本發明。微量分析、IR及NMR 光谱及/或LC-MS確認所得化合物之結構及純度。熔點 (MP)以攝氏度指示。 實例1(來自表之第3號化合物） [5 (4 -氣本基）-[1，2,3]三唆并[4,5-6]〇 比咬-3 -基]-[4-(3 -三 氟甲基苯基）-略嗓-1·基]甲_ 1·1· 4-(3-三氟甲基苯基）哌嗪_丨_甲酸，（6_氯·3_硝基-吡 咬-2-基）酿胺 途徑B : 在氬氣氛下，將0.55 g(13.83 mmol)於油中之6〇%氫化鈉 以數份添加至由冰浴冷卻之丨g(5 76随。1)2胺基_6•氯-3_ 确基吼咬及2 g(6.91 mm〇1)4-(3_三氣甲基苯基）」♦ 秦幾基 氯（自1-(3-三氟甲基苯基）哌嗪及三光氣製備）於n爪丨二甲 基甲醯胺中之溶液中。將反應混合物在冰浴溫度下持續授 拌15分鐘，隨後在周圍溫度下攪拌2小時。將其藉由冰浴 冷卻且逐滴添加40 ml鹽酸之i M水溶液。添加4〇 μ乙酸 乙醋且將混合物用力攪拌15分鐘。藉由添加氫氧化鈉之玉 Μ水溶液將其調節至驗性阳值。傾析有機相，將其用^ nd水及25 ml飽和氯化納水溶液洗務。將其經硫酸納乾燥 130055.doc -13 - 200901992 且蒸發至乾帛。將產物#由石夕膠層析相繼用己院與乙酸 乙8θ之80/20及60/40混合物溶離來純化。獲得丨54 g(產 率：62%)呈橘黃色膠狀物形式之產物。 NMR (DMSO-d6, δ ppm) ： 8.65 (d, 1H), 7.40-7.75 (m+d，4H)，7.35 (d，1H)，3.90 (m，4H)，3 5〇 (m，4H)。 1.2. 4-(3-三氟甲基苯基）哌嗪_丨_甲酸[6_(4氯苯基夂硝 基吡啶-2-基]醯胺 途徑B : 在氮氣氛下，將以下物質混合：〇_64 g(1 5〇 mm〇l)步驟 1·1(途徑B)中所獲得之4-(3-三氟甲基苯基）哌嗪_丨_甲酸（6_ 氯-3-硝基-吡啶_2-基）醯胺、〇 33 g(2」mm〇1)4_氯苯蝴 酸、1.87 ml(3.75 mmol)碳酸鈉之2 M水溶液及於1〇〇⑹預 先脫氣之乙醇/曱苯/水（ν/ν : 1/1/〇4)混合物中之〇 18 g(4.26 mmol)氯化鋰。添加〇 〇8 g(〇 〇7 mm〇1)肆（三苯基膦） 鈀（〇)。將混合物在9(TC下加熱，同時攪拌8小時。將其冷 部至周圍溫度，隨後用50 ml二氣曱烷及25 ml水稀釋。傾 析有機相，將其用25 ml水及25 ml飽和氣化鈉溶液洗滌。 將其、硫自文納乾燥且蒸發至乾燥。將產物藉由石夕膠層析相 繼用環己烷與乙酸乙酯之8〇/2〇及6〇/4〇混合物溶離來純 化。獲得0.6 g(產率：79%)呈油狀物形式之產物。 H NMR (DMSO-d6, δ ppm) ： 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8-00 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, lH), 7.40 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.50 (m, 4H) ° 途徑A:或者，可如下製備4_(3_三氟甲基苯基）_哌嗪 130055.doc -14- 200901992 曱酸[6-(4-氯苯基）-3-硝基0比啶-2-基]醯胺。 在氮氣氛下，混合以下物質：1 g(5.76 mmol)2-胺基-6- 氯-3-硝基吡啶、1.26 g(8_07 mmol)4-氣苯蝴酸、7.2 ml(l4.4 mmol)破酸納之2 Μ水溶液及於44 ml預先脫氣之乙 醇/甲苯/水~~:1/1/0.4)混合物中之0.78(16.36„1111〇1)氯 化鋰。添加0.34 g(0.29 mmol)肆（三苯基膦）鈀（〇)。將混合 物在9 0 °C下加熱，同時搜拌18小時。將其冷卻至周圍溫 度，隨後用50 ml二氣曱烷及25 ml水稀釋。傾析有機相， 將其用25 ml水及25 ml飽和氣化鈉溶液洗滌。將其經硫酸 鈉乾燥且蒸發至乾燥。將產物藉由矽膠層析相繼用二氣甲 院與環己烷之50/50及80/20混合物溶離來純化。獲得〇 395 g(產率：27%)呈白色粉末形式之6-(4-氯苯基）-3-硝基啦 啶-2-基胺。 LC-MS (m/z) ： 250 (MH+) NMR (DMSO-d6, δ ppm) : 8.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (m, 2H)，7.60 (d, 1H)，7_30 (d，1H)，7.20 (d，1H)。 如步驟1·1中使用該產物以獲得4_(3_三氟甲基苯基）_哌 嗪-1-甲酸[6-(4-氯苯基）-3-硝基吼啶-2-基]醯胺。 1.3. 4-(3-三氟甲基苯基）哌嗪-1-甲酸[3_胺基_6_(4_氣苯 基）°比唆-2-基]醯胺 在氫化燒瓶中，將0.72 g( 1.44 mmol)步驟1.2(途徑A或B) 中所獲得之4-(3-三氟甲基苯基哌嗪_i -甲酸[6_(4_氯苯 基）-3-硝基吼啶·2-基]醯胺溶解於25〇 ml乙醇與1.44 ml 1 Μ 鹽酸水溶液（1.44 mmol)之混合物中。添加0.13 g ι〇%鉑 130055.doc 200901992 (0.72 mmol)/木炭。將混合物在氫氣氛中在$巴）之 壓力下授拌2小時。添加5 ml鹽酸於異丙醇中之5 N溶液， 將其經m過^用乙醇洗滌。將濾液蒸發以獲得〇 g(產率：84%)呈紅色粉末形式之產物。 LC-MS (m/z) ： 476 (MH+) H NMR (DMSO-d6, δ ppm) ： 7.90 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.25 (m，4H)。 1.4. [5-(4-氯苯基）_[i，2,3]三唾并[4,5-b]吼咬 _3_ 基]-[心 (3-二氟甲基-苯基）〇辰唤·ι_基]甲鋼 在100 ml三頸燒瓶中’將0.55 g( 1.17 mmol)步驟1.3中所 獲得之4-(3-三氟甲基苯基）_哌嗪-甲酸[3_胺基_6_(4_氯苯 基）吼啶-2-基]醯胺溶解於由冰浴冷卻之5 mi水與5 ^1 37% 鹽酸水溶液之混合物中。使用滴液漏斗逐滴添加0.24 g(3_50 mmol)溶解於4 ml水中之亞硝酸鈉。在0°C下將混合 物攪拌兩小時。使其在冰浴中靜置1小時隨後過濾固體。 將其用10 ml水洗滌3次以獲得米色固體。將其在真空中在 五氧化二磷存在下乾燥。將產物藉由矽膠層析相繼環己烷 與乙酸乙酯之80/20及60/40混合物溶離來純化。將所獲得 之油在戊烷中結晶以獲得〇. 1 5 g(產率：26%)呈淺黃色粉末 形式之產物。 熔點（°C) : 139-141t： LC-MS (m/z) ： 487 (MH+) IR (KBr, cm'1) ： 1718, 1591 130055.doc •16- 200901992 *H NMR (DMSO-d6, δ ppm) : 8.80 (d, lH), 8.25 (dd, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.1〇 (d, 1H)，3.30-4.00 (m, 8H)。 下表l中說明一些本發明化合物實例之化學結構及物理 特性。在該表中： -在行”鹽”中，表示呈游離鹼形式之化合物，而”HCln 表示呈鹽酸鹽形式之化合物；且 -Ph表示苯基。

表1

編號 Ri r2 X A 鹽 MP(〇C)(熔點） 1 2-Cl-Ph 3-CF3-Ph CH N • 69-71 2 3-Cl-Ph 3-CFj-Ph CH N _ 102-104 — 3 4-Cl-Ph 3-CF3-Ph CH N - 139-141 4 呋喃-3-基 3-CFrPh CH N - 68-70 5 噻吩-2-基 3-CF3-Ph CH N - 93-95 6 萘-1-基 3-CF3-Ph CH N - 90-92 7 萘-2-基 3-CFrPh CH N - 80-82 令人驚奇地’本發明化合物具有對MGL(單醯基甘油脂 肪酶）酶之抑制作用。MGL酶催化各種脂肪酸之單酸甘油 酉旨之内因性衍生物之水解（FEBS Letters 1998, 429, 152- 156)及尤其2-花生四烯醯甘油（2_AG)& 1(3)_花生四烯醯甘 油（1(3)-AG)之水解（181〇1.(：1^111.1987，272 (48)，27218- 10819- 27223 ； Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 130055.doc 200901992 10824 ; Biochem. Pharmacol. 2004，67，1381-1387 ; Mol Pharmacol. 2004，66 (5), 1260-1264) °2-AG及 l-(3)-AG衍 生物尤其與大麻驗受體相互作用（J. Biol. Chem. 1999，274 (5), 2794-2801 ； J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612 ；

British J. Pharmacol. 2001, 134, 664-672)。 本發明化合物阻斷此降解途徑且提高該等衍生物及尤其 2-AG及/或1(3)-AG之組織含量。因此，可將其用於預防及 治療牽涉2-AG及/或1(3)-AG ’尤其及/或由MGL酶代謝之 任何其他受質之病狀（Progress Lipid Research 2006，45, 405-446) ° 本發明之化合物亦可另外對faah(脂肪酸醯胺水解酶） 酶具有抑制作用。FAAH 酶< h>W，（2〇00)，108, 107-m)催化各種脂肪酸之醯胺及酯之 内因性衍生物之水解’諸如沁花生四烯醯乙醇胺（大麻 素）、7V-棕櫚醯乙醇胺、油醯乙醇胺或油醯胺。尤其當 與大麻鹼及香草精類受體相互作用時，該等衍生物發揮各 種藥理學活性。 本發明化合物阻斷此降解途徑且提高該等内因性物質之 組織含量。因此’其可用於預防及治療牵涉内因性大麻鹼 及/或由FAAH酶代謝之任何其他受質之病狀。 測試包含量測本發明之化合物對MGL酶之活體外活性。 於放射性酶學試驗中，量測MGL水解2-油醯甘油（[3h]2-OG)得到之水解產物，以測定抑制活性。對甘油加以標記 之[3H]2-OG之水解產物為油酸及[3H]甘油，且mgL酶來源 130055.doc -18- 200901992 為小腦及延髓已經移除之小鼠腦勻漿。取出小鼠腦，儲存 於-80 C下直至使用或在4C下使用Precellys均質機，在 5000 rpm(Berlin)下在 1〇 mM tris-HCl、150 mM NaCl、1 mM EDTA緩衝液（pH 8)中立即均質化5秒鐘2次。隨後將勻 漿之濃度調節至7.5 pg/μΐ。 在100% DMSO中由20 mM儲備溶液製備化合物之一系列 稀釋液。在100。/。DMSO中製備此系列之第一稀釋液，隨 後在酶促反應緩衝液（5〇 m]y[磷酸鹽，0.1% BSA)中製備第 二稀釋液，從而產生1 〇倍濃縮濃度範圍。將所選濃度之待 測試化合物與小鼠腦勻聚製劑一起預培養2〇分鐘。在酶促 反應中DMSO之最終濃度不超過〇 1〇/〇。 在96孔微定量板中以1〇〇 μ1之最終反應體積進行mgl活 性之檢定。簡言之’將與待測試化合物一起預培養之75 pg蛋白質稀釋於50 mM含有0.1% BSA之磷酸鹽緩衝液中， 且在周圍溫度下在含有適量〇〇27微居里孔（2〇 Ci/mmol之比活性）之[3h]2_〇g之50 μΜ 2-OG存在下培養20 分鐘。終止反應且將所形成之產物藉由添加1〇〇 μ1氯仿/甲 醇（1/1)之混合物分離。攪拌10分鐘之後，將微定量板在 4000 g下離心15分鐘且移除30 μΐ含有所產生[3Η]甘油之水 相之等分試樣且隨後藉由液體閃爍法（Wallac 1450 Microbeta)計數5分鐘。 藉由抑制MGL活性之5〇%之濃度給出對於MGL之抑制活 性。 在該等條件下，最具活性之本發明化合物具有0.001與 130055.doc -19· 200901992 0· 1 μΜ之間的IC5〇(抑制MGL之對照酶活性之50%之濃 度）。 舉例而言，第3號及第5號化合物分別展示0.002與0.007 μΜ之 IC50。 測試包含量測本發明化合物對FAAH酶之活體外活性。 根據對由FAAH水解大麻素得到之水解產物（乙醇胺[1 -3H])之量測，以放射性酶學測試量測抑制活性（Life Science (1995), 56, 1999-2005及 Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734)。對 乙醇胺加以標記之[3H]大麻素之水解產物為花生四烯酸及 [3H]乙醇胺，且FAAH酶來源為小腦及延髓已經移除之小 鼠腦勻漿。移除小鼠腦，將其儲存於-80°C下直至使用或 在 4°C 下使用 Precellys 機在 5000 rpm(Berlin)下在 10 mM tris-HCM、1 50 mM NaCn、1 mM EDTA緩衝液（pH 8)中其立 即均質化5秒鐘2次。隨後將勻漿之濃度調節至20 pg/μΐ之 濃度。 在100% DMSO中由20 mM儲備溶液製備化合物之一系列 稀釋液。在100% DMSO中製備此系列之第一稀釋液，隨 後在酶促反應緩衝液（10 mM tris-HCl，150 mM NaCl、1 mM EDTA(pH 8)、0.1% BSA)中製備第二稀釋液，從而產 生1 0倍濃縮濃度範圍。將所選濃度之待測試化合物與小鼠 腦勻漿製劑一起預培養20分鐘。在酶促反應中DMSO之最 終濃度不超過0.1%。 在96孔微定量板中以70 μΐ之最終反應體積進行FAAH活 130055.doc -20- 200901992 性之檢定。簡言之，將與待測試化合物—起預培養之2〇〇 Mg小鼠腦勻漿稀釋於含有0.1% BSA之1〇 mM tHs_H(：1、 150 mM NaC卜1 mM EDTA(pH 8)中，且在周圍溫度下在 含有適量0.01微居里/孔（60 Ci/mmol之比活性）之[3H]_大麻 素之10 μΜ大麻素存在下培養20分鐘。終止反應且夢由添 加且混合140 μΐ氯仿/曱醇（2/1)分離所形成之產物。攪拌1〇 分鐘之後’將微定量板在4000 g下離心15分鐘且移除3〇 μ1 含有所產生之[3Η]乙醇胺之水相之等分試樣且隨後藉由液 體閃爍法（Wallac 1450 Microbeta)計數5分鐘。 在該等條件下，最具活性之本發明化合物具有〇〇〇1與 0.1 μΜ之間的ICsq(抑制FAAH之對照酶活性之5〇%之濃 度）。 舉例而言，第3號化合物展示〇·〇〇2μΜ2Ι(；：：5〇。 因此，顯然本發明化合物對MGL具有選擇性抑制活性或 對MGL及FAAH具有混合性抑制活性。 因此，本發明化合物可用於製備藥物，尤其抑制MGL酶 或MGL及FAAH酶之藥物。 因此，根據其另-態樣’本發明之—標的為包含式⑴化 合物或其與醫藥學上可接受之酸的加成鹽或式⑴化合物之 水合物或溶劑合物之藥物。 在治療中，尤其在治;麻β π ^ 原及預防以下疾病中該藥物具有用 途： 疼痛，尤其神經型急性亦概k > A k性疼痛·偏頭痛、包括與癌 疹病毒及糖尿病有關之形式之神經痛； 130055.doc 200901992 與發炎性疾病有關之急性或慢性疼痛：Μ節炎、類風濕 性關節炎、骨關節[脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩氏 病（Crohn’s disease)、大腸急躁症； 急性或慢性周邊型疼痛； 眩暈、嘔吐、噁心，尤其化學療法之後； 飲食病症，尤其厭食症及各種性質之惡病質； 代謝症候群及其表現型，包括肥胖症； 血知異常及其表現型，包括動脈粥樣硬化及冠狀動脈疾 病； 神經及精神病理性病狀：顫抖、運動障礙、張力障礙、 痙攣、強迫行為、妥瑞症候群（T〇urette,s所有 形式之抑鬱症及任何性質及來源之焦慮症、情緒病症、精 神病； 急性及慢性神經退化性疾病：帕金森氏病（Parkins〇n，s disease)、阿茲海默氏病（Alzheimeris disease)、老年性癡 呆予廷頓氏舞蹈病（Huntington's chorea)、與大腦局部缺 血及頭顱及脊髓損傷有關之病變、肌萎縮性側索硬化； 癲癇症； 睡眠病症，包括睡眠呼吸暫停； 心臟血管疾病，尤其高血壓、心律失常、動脈硬化、心 臟病發作、心肌局部缺血； 腎缺血； 癌症：良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤及腦瘤、前列腺腫瘤' 腦瘤（神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、神經管胚細胞瘤、神 130055.doc •22· 200901992 經母細胞瘤、胚胎來源之腫瘤、星形細胞瘤、星形母細胞 瘤、室鼓膜瘤、少枝膠質瘤、叢腫瘤、神經上皮瘤、無腫 瘤、室管膜母細胞瘤、惡性脊膜瘤、肉瘤病、惡性黑色素 瘤、神經鞘瘤）； 免疫系統病症’尤其自體免疫疾病：牛皮癣、紅斑# 瘡、結締組織之疾病或膠原蛋白疾病、史格倫症候群 (Sj〇greniS syndrome)、強直性脊椎炎、未分化椎關節炎、 白塞氏病（Behcet’s disease)、溶血性自體免产貧血，广 夕 發性硬化症、肌萎縮性侧索硬化、蛋白樣變性 (amylosis)、移植體排斥、影響漿細胞系之疾病； 過敏性疾病：直接或遲發型過敏、過敏性鼻炎或結膜 炎、接觸性皮炎； 寄生蟲、病毒或細菌感染性疾病：aids、腦膜炎； 發炎性疾病’尤其關節疾病：關節炎、類風濕性關節 炎、骨關節炎'脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩氏病、大 腸急躁症； 骨質疏鬆症； 眼部病狀：眼高壓、青光眼； 肺部病狀：呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳漱、哮喘、慢 性支氣管炎、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫； 胃腸疾病：大腸急躁症、發炎性腸病、潰癌、腹渴；及 尿失禁及膀胱炎。 根據其另一態樣’本發明係關於包含作為活性成分之本 發明化合物之醫藥組合物。該等醫藥組合物含有有效劑量 130055.doc -23· 200901992 之至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽、水合物或溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可接受之 賦形劑。 該等賦形劑係視所需醫藥形式及投藥方法而定選自熟習 此項技術者已知之習知賦形劑。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部 (topical、l〇cal) '氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥之本發 明之醫藥組合物中，上式（I)之活性成分或其可選鹽、溶劑 合物或水合物可以單劑量投藥形式以與習知醫藥賦形劑之 混合物形式投與動物或投與人類以供預防或治療以上病症 或疾病。 合適單劑量投藥形式包含經口形式’諸如錠劑、軟質或 硬質明膠膠囊、散劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮液；用於 經舌下、經頰、氣管内、眼内及鼻内投藥及經吸入投藥之 形式；用於局部、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥之形 式；經直腸投藥之形式；及植人物形式。對於局部應用而 言，可以乳膏、凝膠、軟膏或洗劑之形式使用本發明之化 合物。 舉例而言’呈錠劑形式之本發明化合物之單劑量投藥形 式可包含以下化合物： 本發明之化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.75 mg 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 130055.doc -24- 200901992 根據本發明之另—態樣，本發明亦係關於治療上文所說 明之病理性病狀之方法，該方法包含向患者投與有效劑量 之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑 合物中之一者。 \ 130055.doc 25-

Claims (1)

1. 200901992 十、申請專利範圍： 1. 一種對應於式（I)之化合物：

   其中： A及X彼此獨立地表示氮原子或ch基團； f

   R!表示視情況經一或多個選自鹵素原子、（Ci_C6)烷 基、鹵基（CVC6)烷基、（cvc6)烷氧基或鹵基（Ci_c6)烷氧 基之基團取代之芳基或雜芳基；且 R2表示視情況經一或多個選自崮素原子、甲基、三氟 甲基、曱氧基或二氟曱氧基之基團取代之芳夷， 其驗或與酸形成之加成鹽之形式，以及其水合物或溶 劑合物之形式。 2.如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於： A表示氮原子；且 X表示CH基團， 以及其水合物或溶 其鹼或與酸形成之加成鹽之形式 劑合物之形式。 3.如請求項1及2中任一項之式⑴务 一、 （)化合物’其特徵在於： R1表示視情況經一或多個還6上 进自鹵素原子、（Cl-C6)烷 基、1¾ 基（Ci_C6)烧基、w t 6)垸氧基或鹵基（CVC6)烷氧 基之基團取代之芳基或雜芳基， 其鹼或與酸形成之加成鹽之 /式’以及其水合物或溶 130055.doc 200901992 劑合物之形式。 ’其特徵在於：Rj 呋喃基、噻吩基或 以及其水合物或溶 4.如請求項1至3中任一項之式（I)化合物 表示視情況經画素原子取代之苯基、 萘基， 其鹼或與酸形成之加成鹽之形式 劑合物之形式。 5.如請求項1至4中任一項之式（1)化合物，其特徵在於其係 選自：

   -[5-(2-氣苯基）-[1，2,3]三唑并[4,5_b]a比啶 _3 基]_[4_(3_ 三氟甲基苯基）-0底嗪-1 -基]甲陶； -[5-(3-氯苯基）-[1，2,3]三唑并[4,5_b]n比啶 _3 基][4_(3_ 三氟甲基苯基）-哌嗪-1-基]甲_ ; -[5-(4-氣苯基）-[1，2,3]三唑并[45_b]D比啶 _3_ 基]-[4(3_ 二鼠甲基苯基）·略嗓-1-基]甲酿J ; -(5-°夫喃-3-基-[1，2,3]二嗤并[4,5_|；)]<1比咬_3-基）-[4-(3-三 氣甲基苯基）-〇底嗪-1-基]曱酮； -(5-口塞吩-3-基-[1，2,3]二。坐并[4,5-b]吼咬 _3_基）-[4-(3-三 氟甲基苯基）-π底嗪-1-基]曱酿| ; -(5 -萘-2-基-[1，2,3]二0坐并[4,5-b]°比咬-3-基）-[4-(3-三氟 曱基-苯基）-哌嗪-1-基]甲酮； _(5-萘-1-基-[1，2,3]二唾并[4,5-b]°比咬-3-基）-[4-(3-三氣 曱基苯基）-β底嗓_i-基]甲酮。 6_ 一種製備如請求項1至5中任一項之式⑴化合物之方法， 130055.doc 200901992

   其特徵在於由通式（VIII)之化合物： （VIII) 其中R,、R2、X及A係如請求項1之式⑴中所定義，在 亞硝酸鹽/酯作用下進行重氮化/閉環反應，轉化為通式 ⑴之化合物。 一種藥物，其特徵在於其包含如請求項丨至5中任一項之 式（I)化合物或該化合物與醫藥學上可接受之酸的加成睡 或該式（I)化合物之水合物或溶劑合物。 8. 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項丨至5中任 項之式（I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水 合物或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 9. 一種如請求項丨至5中任一項之式⑴化合物之用途，其係 用於製備治療及預防牽涉内因性2_花生四稀酿甘油（2_ AG)及1(3)-花生四烯醯甘油及/或由MGL酶代謝之任何其 他受質的病狀之藥物。 10. 11. 一種如請求項1至5中任—項之式⑴化合物之用途，其係 用於製備治療及預防牽涉内因性大麻素及/或由FAA_ 代謝之任何其他受質的病狀之藥物。 種呈醫藥學上可接受之驗、水合物或溶劑合物形式之 如請求項i至5中之任— 仕項之式（I)化合物之用途，其係用 於製備預防或治:容I _ β 次黡以下疾病之藥物：急性或慢性疼痛、 眩暈、呕吐、婭，〇、紅a ^ 、 心 人艮病症、代謝症候群、血脂異 吊、神經及精神病理性 ^ W -¾ ® -4, Λ 1土两狀、急性或慢性神經退化性疾 130055.doc 200901992 病，癲癇症、睡眠障礙、 械血管疾病、腎缺血、癌 症、免&系統病症、過敏 ^ A 敏性疾病、寄生蟲感染性疾病、 病毒感染性疾病或細菌感 墩木性疾病、發炎性疾病、骨質 疏鬆症、眼部病狀、肺部 ^ ^ 巾丨病狀、胃腸疾病、尿失禁及膀 胱炎。 12. 如請=们至5中任—項之式⑴化合物，其醫藥學上可接 叉 水合物或溶劑合物形式，其係、用以預防或治療 下疾病：急性或慢性疼痛、眩晕"區吐、喔心、飲食 病症、代謝症候群、 月曰異常、神經及精神病理性病 * 或漫眭神經退化性疾病、癲癎症、睡眠障礙、 心臟血管疾病、腎缺血、 颂y正兄设糸統病症、過敏性 =病、寄生蟲感染性疾病、病毒感染性疾 腸發炎性疾病、骨質疏鬆症、眼部病狀、肺Si 胃腸疾病、尿失禁及膀胱炎。 130055.doc 200901992 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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