CN102271671B - 3，5-断-4-去甲-胆甾烷肟的衍生物、包含它们的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的化学化合物，特别是3，5-断-4-去甲-胆甾烷肟的衍生物，其作为药物，尤其是作为细胞保护性药物，特别是作为神经保护性、心脏保护性和/或肝脏保护性药物的应用。

Description

3,5-断-4-去甲-胆甾烷肟的衍生物、包含它们的药物组合物及其制备方法
本发明涉及新的化学化合物，特别是3，5-断(seco)-4-去甲(nor)-胆甾烷肟的衍生物；其作为药物，尤其是作为细胞保护性药物，特别是作为神经保护性、心脏保护性和/或肝脏保护性药物的应用。 
所述药物特别适合用于与细胞的变性或死亡，尤其是运动神经元和/或心肌细胞和/或肝脏细胞的变性或死亡有关的病理学状态和创伤。 
本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及其制备方法。 
细胞变性的过程的特征是通常引起不希望的细胞活性和细胞死亡的细胞功能障碍。 
细胞已发展出对应激作出应答的适应机制，这延长了它们的寿命或者延迟或阻止细胞死亡(细胞保护机制)。 
然而，这些细胞保护机制有时是不足的、不适当的或太迟被诱导而无效，并且细胞死亡。因此，提供有助于细胞保护的新型细胞保护性药物显得是有益的。 
在细胞死亡的主要机制中，主要区分出坏死、凋亡和坏死状凋亡(nécroptose)。 
坏死是在组织损伤期间发生的所谓的“偶发性”细胞死亡。细胞的质膜是最受影响的，从而引起细胞的稳态的改变。细胞将吸收水，直至这将引起其质膜裂解的程度。这种细胞裂解导致细胞质内容物释放到周围环境中。坏死是炎症性过程的起始。 
坏死可以影响一组细胞或组织，而其他邻近部分仍是存活的。所产生的转变是细胞或组织的坏疽。 
换言之，坏死通过在细胞由于事件而达到其生命的终点时发生的形态学改变来定义，所述事件例如为重大创伤例如器官范围内血液循 环的停止或减少、高热(温度的显著上升)、化学产品中毒、物理休克等。 
最为人所知的坏死之一是在由于冠状动脉闭塞(梗阻)而引起的梗塞(在心肌范围内的血流供应的停止)时心肌的坏死。 
凋亡是生物的正常生理学的整体部分之一。它是高度受调节的细胞死亡的生理学形式，并且它是多细胞生物存活所必需的。凋亡是在胚胎发育期间起极其重要作用的过程。 
凋亡中的细胞或凋亡的细胞将使其自身与其他细胞相隔离。凋亡通常涉及组织中的单个细胞并且不引起炎症。凋亡的特征性形态学要点之一是细胞核和细胞质的显著固缩，这引起细胞体积的显著减少。核随后片段化，每个片段由双重被膜包围。随后，凋亡小体(细胞质和细胞核元件)被释放，并且将通过吞噬作用被邻近细胞吸收。 
凋亡可以以不同方式被诱导。例如，辐射、化学化合物或激素的存在是能够引起细胞中的凋亡事件级联的刺激。细胞内信号例如不完全的有丝分裂或DNA损伤也可以诱导凋亡。 
凋亡还在遗传毒性试剂作用后或在疾病期间发生。某些病理学状态的特征是异常凋亡，其引起某些细胞群体的丧失，例如肝细胞毒性、视网膜病、心脏毒性。 
因此，区分出生理性凋亡和病理性凋亡。本发明基本上集中于病理性凋亡。 
存在细胞死亡的其他机制，例如坏死状凋亡，其具有坏死和凋亡的特征。由于坏死状凋亡而死亡的细胞具有与由于坏死而死亡的细胞相似的特征，但这种机制的生物化学步骤更类似于凋亡。这种细胞死亡的机制例如在缺血时发生。 
因此，本发明的目的之一还是提供新的药物，其可以允许预防和/或治疗坏死和/或病理性凋亡和/或坏死状凋亡(抗坏死和/或抗凋亡和/或抗坏死状凋亡的药物)。 
细胞变性过程可能尤其是由于被分组在变性疾病或病症这一术语之下的病理学情况、创伤或暴露于各种因素所致。 
这些创伤和因素可以例如包括暴露于辐射(UV、γ)、低氧或缺氧、缺乏营养素、缺乏生长因子、毒物、细胞毒素、废物、环境毒素、自由基、活性氧。我们还可以提及在医学治疗背景下用作治疗剂的化学或生物试剂，例如细胞生长抑制剂或抗炎剂。还可以提及缺血-再灌注现象。 
在以变性过程为特征的最重要的病理学情况中，发现下述病况： 
■骨、关节、结缔组织和软骨疾病，例如骨质疏松症，骨髓炎，关节炎(包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎和银屑病关节炎)，无血管性坏死，进行性骨化性纤维发育不良，佝偻病，库欣综合征； 
■肌疾病，例如肌营养不良，例如迪谢内肌营养不良，强直性肌营养不良，肌病和肌无力； 
■皮肤疾病，例如皮炎，湿疹，银屑病，衰老或者瘢痕形成的改变； 
■心血管疾病，例如心脏和/或血管缺血，心肌梗塞，缺血性心脏病，慢性或急性心功能不全，心律失常，心房颤动，心室颤动，阵发性心动过速，心功能不全，肥厚性心肌病，缺氧，低氧，由于用抗癌剂进行治疗而引起的副作用，与偶发性或诱导性(外科手术)缺血后再灌注相关的心脏损伤； 
■循环系统疾病，例如动脉粥样硬化，动脉硬化，外周血管疾病，脑血管意外，动脉瘤； 
■血液学和血管疾病，例如贫血，血管淀粉样变性，出血，镰状细胞病，红细胞破裂综合征，嗜中性白细胞减少症，白细胞减少症，髓发育不全，全血细胞减少症，血小板减少症，血友病； 
■肺疾病，包括肺炎，哮喘；慢性梗阻性肺疾病，例如慢性支气管炎和肺气肿； 
■胃肠道疾病，例如溃疡；肝脏疾病，例如肝炎特别是病毒起因的或具有作为致病因子的其他传染因子的肝炎，酒精性肝炎，自身免疫性肝炎，爆发性肝炎，某些遗传代谢性病症，威尔逊病，肝硬化，酒精性肝病(ALD)，由于毒素或药物而引起的肝脏疾病；脂肪变性 (steatosis)例如： 
-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，或伴随对酒精、药物的外源性中毒的肝炎，病毒性或中毒性肝炎，手术过程并发症，代谢疾病(例如糖尿病、葡萄糖不耐受综合征、肥胖症、高脂血症、下丘脑-脑下垂体轴功能障碍、无β-脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原疾病、威尔森病、韦-克(Weber-Christian)病、Refsum综合征、肉碱缺乏)， 
-消化道炎性疾病的肝脏并发症， 
-自身免疫性肝炎。 
通过对脂肪变性的作用或对肝细胞凋亡的作用，不论所述脂肪变性或肝细胞凋亡是何种原因，这些化合物可以具有对肝纤维化发展和对肝硬化突然来到的预防的预防作用。 
■胰腺疾病，例如急性或慢性胰腺炎； 
■代谢疾病，例如糖尿病和尿崩症，甲状腺炎； 
■肾疾病，例如急性肾病症或肾小球肾炎； 
■病毒和细菌感染，例如败血病； 
■由化学试剂、毒素或药物引起的严重中毒； 
■与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的变性病症； 
■与衰老相关的病症，例如加速衰老综合征； 
■炎性疾病，例如克罗恩病，类风湿性多关节炎； 
■自身免疫疾病，例如红斑狼疮； 
■牙病症，例如导致组织降解的那些牙病症，例如牙周炎； 
■眼疾病或病症，包括糖尿病性视网膜病，青光眼，黄斑变性，视网膜变性，色素性视网膜炎，视网膜裂孔或撕裂，视网膜脱离，视网膜缺血，与创伤相关的急性视网膜病，炎症性变性，外科手术后的并发症，由药物引起的视网膜病，白内障； 
■听觉通道病症，例如耳硬化和由抗生素诱导的耳聋； 
■与线粒体相关的疾病(线粒体病理学状态)，例如弗里德赖希共济失调，伴随有结构性线粒体异常的先天性肌营养不良，某些肌病(MELAS综合征、MERFF综合征、皮尔森综合征)，MIDD综合征(线 粒体性糖尿病和耳聋)，沃尔弗拉姆综合征，张力障碍。 
此外，神经变性过程的特征是神经元的功能障碍和死亡，导致由脑(中枢神经系统，CNS)、脊髓和外周神经系统(PNS)介导的神经功能的丧失。它们尤其可以由归于神经变性疾病或病症这一术语的病理学情况，由损伤，或由暴露于毒素而引起。 
以神经变性过程为特征的最重要的病理学状态为： 
-慢性神经变性疾病，尤其是遗传性或散发性的慢性脱髓鞘性疾病，有利地是阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，脊髓性肌萎缩，特别是婴儿脊髓性肌萎缩，克-雅病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，脑白质营养不良(包括肾上腺脑白质营养不良)，癫痫，痴呆，精神分裂症，和与AIDS相关的神经学综合征； 
-与衰老有关的神经元损伤； 
-遗传性或损伤性的外周神经病，例如法布里病、夏-马-图三氏病、克拉伯病、脑白质营养不良、糖尿病性神经病和由抗癌治疗引起的神经病； 
-脑、外周神经或脊髓的创伤； 
-由于脑血管意外而导致的或由缺乏血液灌流而引起的脑或脊髓局部缺血； 
-遗传性的、损伤性的或与视觉感觉神经元衰老有关的变性，例如黄斑变性，色素性视网膜炎，或由青光眼诱导的视神经变性； 
-遗传性的、创伤性的或与听觉感觉神经元衰老有关的变性，其导致听力减退或丧失。 
在这些病理学状态中受影响的一部分信号传导途径是大量神经变性疾病所共有的。阿尔茨海默病是最常见的痴呆。它导致出现脑萎缩、海马(corne d’Ammon)中神经元的大量丧失，并且它还涉及胆碱能神经元。其他病理学状态，例如脑叶萎缩(皮克病、克-雅病)、Lewy体痴呆、血管性痴呆、帕金森病，与这些痴呆的症状开始时明显的神经元死亡有关。 
用于保护神经元免于死亡的一种治疗方法是提供神经营养蛋白 质。 
这些蛋白质，例如BDNF(脑衍生神经营养因子)、CNTF(睫状神经营养因子)、NGF(神经生长因子)、GDNF(神经胶质衍生神经营养因子)在胚胎发育过程中或在成人中于损伤后合成。这些生长因子促进神经元细胞的存活、成熟和分化。此外，它们抑制凋亡机制、激活多条存活途径和保护大量的神经元群。在大多数神经元变性中建议使用它们。 
能激活神经营养因子的表达或能模仿这些因子的作用的化合物具有用于治疗神经变性综合征的治疗潜力。 
特别地，提供用于治疗神经元变性的神经营养分子具有三个目标： 
-补偿神经营养因子的潜在缺乏，其与由神经元的外周或中枢靶标所供应的这些因子不足和/或这些因子的逆向运输紊乱相关； 
-以非特异性方式干涉在变性级联反应中所涉及的生物化学途径； 
-促进树突生长和神经末梢分支的天然补偿现象。 
因此，这些化合物在大量病理学状态中，特别是在涉及外周和中枢神经系统的病理学状态中具有有益的效用。 
此外，运动神经元是尤其存在于脊髓和脑干中的神经元。它们的变性或它们的死亡可以导致四肢肌肉逐渐变弱，随后导致萎缩，并可能导致肌肉的痉挛状态(即持久收缩)。 
由脊髓和/或延髓运动神经元的变性和死亡引起的最重要的病理学状态是肌萎缩性侧索硬化，也称为沙尔科病或Lou Gehrig病，以及脊髓性肌萎缩，特别是婴儿脊髓性肌萎缩，也称为韦-霍二氏病或库-韦病。 
此外，在伴随脊髓或外周运动神经被压碎和/或切断的创伤情况下观察到运动神经元的变性。 
更一般地，对于其中牵涉脊髓运动神经元的变性或死亡的疾病，使用脊髓性肌萎缩这一术语。 
肌萎缩性侧索硬化(ALS)是与不同类型的内含物例如Lewis小体 相关的神经变性疾病，其特征在于脊髓和皮质运动神经元的变性，由此造成的必然后果有时与额痴呆相关联。在ALS发展过程中，变性现象不仅发生在脑中，还发生在脊髓中，并通过缺少神经支配而由此发生在肌肉中。 
在化学结构方面，文献资料提供了3，5-断-4-去甲-胆甾烷肟的衍生物的几个实施例。这些衍生物通常作为合成中间体，特别是用于氮杂类甾醇合成的合成中间体进行描述。具有神经保护性或细胞保护性的3，5-断-4-去甲-胆甾烷肟的衍生物分别在专利申请WO2006/027454(A1)和WO2007/101925(A1)中进行了描述。 
然而，并不是贬低目前已知的治疗方法，但迄今还没有对于治疗细胞变性疾病，特别是治疗神经变性疾病而言有效的药理学治疗方法，所述细胞变性疾病的特征在于细胞的功能障碍和死亡。因此，依然存在有对于使得能够有效地保护细胞对抗变性现象的新产品的实际需求。 
本发明的化合物，除了它们是新的外，还具有非常有利的药理学特性。 
有利地，它们表现出是细胞保护性的，特别是神经保护性的和/或心脏保护性的和/或肝脏保护性的。 
除了其生物学活性外，这些新的化合物中的某些还可以具有与其药理学活性有关的有利特性，例如其药物动力学、其生物利用率、其溶解性、其稳定性、其毒性、其吸收和/或其代谢。这使得它们对于制备药物，特别是对于制备细胞保护性药物，非常特别地神经保护性和/或心脏保护性和/或肝脏保护性药物来说是非常有用的。 
更具体地，本发明的目标在于符合式(I)的新的化合物： 
其中， 
●R1可以表示氢原子或-CH3，-CH2-CN，-CH2-ORa，-CH2-SRa，-CH2-SeRa，-C(O)ORa，-O-C(O)NRaRb，-C(O)NRaRb基团，其中， 
(i)Ra和Rb，同时或相互独立地选自氢原子或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基的基团或 
(ii)Ra和Rb与它们附着其上的氮一起形成非芳族C3-C6杂环，所述杂环可以包含一个或多个双键和/或一个或多个氧原子、硫原子或氮原子。 
●R2可以表示氢原子或C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基的基团或卤素原子或者符合式(A)的基团： 
Rc-Q-(CH2)n    (A) 
其中 
(i)n可以表示可以采用1至8值中任一个的整数；和 
(ii)Q可以表示氧原子或-NRa基团，其中Ra如前所定义并且Rc可以表示氢原子或C1-C6烷基、芳基、杂芳基的基团、杂环、C1-C6烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-，特别是表示为式(C)或(D)之一的基团 
或 
(iii)Q可以表示-O-C(O)-基团或-NRa-C(O)-基团，其中Ra如前所 定义并且Rc可以表示氢原子或C1-C6烷基、芳基、杂芳基的基团、杂环， 
●R3可以表示氢原子或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基的基团、杂环或卤素原子或-CN、-CF3、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-CONRaRb基团，Ra和Rb可以如前所定义； 
●R4可以表示氢原子或C1-C6烷基基团，或R3和R4与它们附着其上的碳一起形成(C3-C6)-环烷基基团； 
●R5可以表示氢原子或C1-C6烷基基团，优选地表示氢原子或羟基氨基基团(-NH2-OH)；或 
●R4和R5一起可以在它们附着其上的碳原子之间形成另外的碳-碳键，或形成C3-C6环烷基基团； 
●R6可以表示氢原子或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基的基团或-CN、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb的基团，Ra和Rb可以如前所定义；或羟基氨基基团(-NH2-OH)； 
●R7可以表示C4-C12烷基、C4-C12链烯基或C4-C12炔基的基团，特别是选自下列的基团 
以及： 
-其顺式、反式异构体，当它们存在时， 
-其光学异构体(对映异构体、非对映异构体)，当它们存在时， 
-其与药学上可接受的酸或碱的加成盐， 
-其水合物和其溶剂化物 
-其前体药物， 
除了下列化合物： 
-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟-3-N，N-二甲基甘氨酸酯； 
-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟-3-N，N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐； 
-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮肟； 
-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3，5-二酮二肟； 
-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟-3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙酸酯； 
-3-氨基甲基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-4，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮肟； 
-3-甲基-4，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮肟； 
-3-N-甲基羧酰氨基(carboxamide)-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸(-oic acid)； 
-3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯 
-5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯； 
-4，5-断胆甾烷-3，5-二酮二肟； 
-4，5-断胆甾烷-3-炔基(yn)-5-酮肟； 
-24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-21-烯-5-酮肟； 
-3-(O-甲基肟)-4，5-断胆甾烷-3，5-二酮5-肟； 
-4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟； 
-5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯； 
-5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸； 
-3-氧代-4，5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-4，5-断胆甾烷-4-醇-5-酮肟； 
-3-羟甲基-4，5-断胆甾烷-4-醇-5-酮肟； 
-24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸。 
根据本文， 
术语“Cx-Cy烷基”是指包含x至y个碳原子的、线性或支化的烃基。作为例子，根据所列举的情况，本发明涵盖线性或支化的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基。C1-C6烷基基团是优选的。烷基基团可以任选地被下面所定义的芳基基团取代，在该情况下，使用芳基烷基基团这个词。芳基烷基基团的例子尤其为苄基和苯乙基。可选地，烷基基团可以被独立地选自下列的取代基之一取代一次或多次：卤素原子或-CN、-CF3、-COORa、-CONRaRb、-O-CONRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRb基团，其中Ra和Rb基团可以如前所描述。 
术语“Cx-Cy链烯基”是指具有x至y个碳原子的、包含一个或多个双键的、线性或支化或环状的烃基。可以提及例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基。可选地，链烯基基团可以被独立地选自下列的取代基之一取代一次或多次：卤素原子或-CN、-CF3、-COORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRb基团，其中Ra、Rb基团可以如前所描述。 
术语“Cx-Cy环烷基”是指具有x至y个碳原子的、饱和或部分不饱和的环状烃基。环烷基基团尤其包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基这些取代基。可选地，环烷基基团可以被独立地选自下列的取代基之一取代一次或多次：卤素原子或-CN、-CF3、-COORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa基团，其中Ra、Rb基团可以如前所描述。 
术语“Cx-Cy炔基”是指具有x至y个碳原子的、包含至少一个三键的、线性或支化的烃基。炔基基团尤其包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基这些取代基。可选地，炔基基团可以被独立地选自下列的取代基之一取代一次或多次：卤素原子或-CN、-CF3、-COORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa 基团，其中Ra、Rb基团可以如前所描述。 
术语“Cx-Cy芳基”是指具有x至y个碳原子的芳香烃基。优选地，根据本发明，优选具有6个碳原子的芳基烃基。芳香基团尤其包括苯基、萘基和联苯基。可选地，芳基基团可以被独立地选自下列的取代基之一取代一次或多次：卤素原子或烷基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-COORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa基团，其中Ra、Rb基团可以如前所描述。 
术语“Cx-Cy杂环基”是指可以包含x至y个碳原子并包含一个或多个杂原子的，任选地经取代的，饱和、不饱和或芳香族的单环或多环基团。优选地，杂原子选自氧、硫和氮。杂环的例子为呋喃基、噻吩基、吡咯、咪唑、异噻唑、噻唑、异 唑、 唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹唑啉、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、噻唑烷或邻苯二甲酰亚胺、苯并咪唑基团。可选地，杂环基团可以被独立地选自下列的取代基之一取代一次或多次：卤素原子或烷基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-COORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa基团，其中Ra、Rb基团可以如前所描述。 
术语“卤素”是指氯原子、溴原子、氟原子和碘原子，优选地，根据本发明，所述卤素将是氟原子。 
术语“治疗”意指预防性的、治愈性的、治标性的处理，以及救助患者(减轻痛苦、改善生存期、减慢疾病进展)等。此外，所述治疗可以与其他成分或疗法(例如尤其是旨在治疗本申请中所列举的病理学状态或创伤的其他活性化合物)相组合来进行。 
术语“细胞保护性”是指试剂(例如天然或非天然的化学化合物)发挥下列作用的能力：维持细胞彼此之间或与其他组织的相互作用；保护细胞对抗变性现象(其导致细胞功能的丧失或不希望的细胞活性，其中有或没有细胞死亡)，和/或对抗细胞功能障碍和/或对抗导致这些细胞功能障碍的变性疾病或病症(其中所述功能障碍或所述疾病或病症导致或不导致细胞死亡)。 
术语“神经保护性”或“心脏保护性”或“肝脏保护性”是指所述试剂的相同特性，但特定地对于神经系统的细胞(“神经保护性”)，或特定地对于心脏系统的细胞(“心脏保护性”)，或特定地对于肝脏系统的细胞(“肝脏保护性”)。因此，可以理解，细胞保护性或者神经保护性或心脏保护性或肝脏保护性化合物为具有前面所描述的特性的化合物。 
特别优选的式(I)的化合物为这些，其中： 
-取代基R1可以选自-CH3基团或-CH2-OH基团；优选地，取代基R1可以表示-CH3基团； 
-取代基R2可以选自C1-C8烷基基团，任选地C1-C4烷基、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CF2-CH3、-CH2-CH2-CH(OH)-CF3、CH2-CH(OH)-CF3和-CH2-CH2-OH基团，有利地，取代基R2可以选自-CH2-CH2-CH3和-CH2-CH2-OH基团。 
-取代基R3可以选自氢原子、烷基基团或氟原子。有利地，取代基R3可以选自氢原子或氟原子； 
-取代基R4、R5和R6可以是氢原子； 
-当R4与R5一起在它们附着其上的碳原子之间形成另外的碳-碳键时，则R3表示卤素原子，优选地氟原子。 
根据本发明的另一个方面，优选的取代基R2可以表示符合下面式(A)的基团： 
Rc-Q-(CH2)n-    (A) 
其中 
-n＝3 
-Q可以表示-NRa基团，其中Ra可以表示CH3基团，并且 
-Rc可以表示符合式(C)的基团： 
根据本发明的再另一个方面，优选的其他化合物为对于其取代基R2可以表示符合下面式(A)的基团的那些： 
Rc-Q-(CH2)n-    (A) 
其中 
-n＝3 
-Q可以表示-NRa基团，其中Ra可以表示CH3基团，并且 
-Rc可以表示选自芳基、杂芳基、杂环基，特别是符合下面式(D)的基团： 
根据本发明的另一个方面，这样的化合物也是优选的，对于其R4与R5一起在R4和R5附着其上的碳原子之间形成另外的形成C-C键的化合物。 
同样地，相应于其中R6可以表示烷基基团，特别是甲基或乙基基团的式(I)的化合物也是优选的化合物。 
根据本发明的特别优选的取代基R7选自下列基团G1、G2和G5： 
特别有利地，根据本发明的优选的化合物为： 
-4-去甲-3，5-断-3-(三氟甲基)胆甾烷-3-醇-5-酮肟； 
-3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-3-[甲基(7-硝基-2，1，3-苯并 二唑-4-基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-25-氟-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮肟； 
-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-3，4-二去甲-2，5-断胆甾烷-2-醇-5-酮肟； 
-4-去甲-3，5-断胆甾-24-烯-3-醇-5-酮肟， 
-24β-乙基-4-去甲-3，5-断胆甾-22-烯-3-醇-5-酮肟， 
以及： 
-其顺式、反式异构体，当它们存在时， 
-其光学异构体(对映异构体、非对映异构体)，当它们存在时， 
-其与药学上可接受的酸或碱的加成盐， 
-其水合物和其溶剂化物， 
-其前体药物。 
与药学上可接受的酸的加成盐例如可以是与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、链烷磺酸例如甲磺酸或乙磺酸、芳基磺酸例如苯磺酸或对甲苯磺酸、或者羧酸。 
某些本发明的优选化合物具有一个或多个氟原子。作为例子，3，3-二氟-3-甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟和4-去甲-3，5-断-3-(三氟甲基)胆甾烷-3-醇-5-酮肟是特别优选的。 
应当注意，在本文中，可以由概括性术语“卤素”表示的原子也可以是天然或合成的放射性同位素，例如对于氟来说，可以是氟-18(18F)。经放射性标记的式(I)的化合物，特别是用同位素18F标记的那些，对于医学成像可以是非常有用的，特别是对于正电子发射断层成像术(PET)，其是为了诊断疾病(例如在肿瘤学、神经病学和心脏病学领域中)而开发的体内成像技术。按相同的思路，对于溴和碘可提及，它们分别可以表示经放射性标记的同位素溴-75(75Br)和碘-124(124I)。 
根据本文，概括性术语“卤素”还可以涵盖天然或合成的非放射性同位素，例如非放射性同位素氟-19(19F)，其对于生物医学研究，尤其是在认知神经科学中，和特别地对于磁共振成像(MRI)技术是有用的。 
本发明的目标化合物具有非常令人感兴趣的药理学特性。它们尤其具有出众的细胞保护特性，特别是神经保护特性，非常特别是针对运动神经元的神经保护特性，和心脏保护特性，和肝脏保护特性。 
这些特性在后面在实验部分中进行举例说明。它们证明将上面所描述的化合物以及其酯和/或其与药学上可接受的酸的加成盐用作细胞保护性药物，特别是神经保护性和/或心脏保护性和/肝脏保护性药物是正确的。 
非常特别地，根据本发明的化合物具有出众的针对运动神经元、中枢神经系统的神经元、运动神经和外周神经的活性。 
因此，本发明的目标还在于，式(I)的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5-酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)以及其酯和/或其与药学上可接受的酸的加成盐作为药物的用途。 
因此，本发明的目标还在于式(I)的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5-酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)以及其酯和/或其与药学上可接受的酸的加成盐在制备细胞保护性药物中的用途。 
由于其细胞保护特性，根据本发明的化合物可以用于制备药物，所述药物旨在治疗或预防坏死和/或病理性凋亡和/或坏死状凋亡(抗坏死和/或抗凋亡和/或抗坏死状凋亡的药物)，或者用于治疗或预防如下病症： 
■骨、关节、结缔组织和软骨疾病，例如骨质疏松症，骨髓炎，关节炎(包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎和银屑病关节炎)，无血管性坏死，进行性骨化性纤维发育不良，佝偻病，库欣综合征； 
■肌疾病，例如肌营养不良，例如迪谢纳肌营养不良，强直性肌营养不良，肌病和肌无力； 
■皮肤疾病，例如皮炎，湿疹，银屑病，衰老或者瘢痕形成的改变； 
■心血管疾病，例如心脏和/或血管缺血，心肌梗塞，缺血性心脏病，慢性或急性心功能不全，心律失常，心房颤动，心室颤动，阵发性心动过速，心功能不全，肥厚性心肌病，缺氧，低氧，由于用抗癌剂进行治疗而引起的副作用，与偶发性或诱导性(外科手术)缺血后再灌注相关的心脏损伤； 
■循环系统疾病，例如动脉粥样硬化，动脉硬化，外周血管疾病，脑血管意外，动脉瘤； 
■血液学和血管疾病，例如贫血，血管淀粉样变性，出血，镰状细胞病，红细胞破裂综合征，嗜中性白细胞减少症，白细胞减少症，髓发育不全，全血细胞减少症，血小板减少症，血友病； 
■肺疾病，包括肺炎，哮喘；慢性阻塞性肺疾病，例如慢性支气管炎和肺气肿； 
■胃肠道疾病，例如溃疡； 
■肝脏疾病，例如肝炎特别是病毒起因的或具有作为致病因子的其他传染因子的肝炎，酒精性肝炎，自身免疫性肝炎，爆发性肝炎，某些遗传代谢性病症，威尔逊病，肝硬化，酒精性肝病(ALD)，由于毒素或药物而引起的肝脏疾病；脂肪变性例如： 
-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，或伴随对酒精、药物的外源性中毒的肝炎，病毒性或中毒性肝炎，手术过程并发症，代谢疾病(例如糖尿病、葡萄糖不耐受综合征、肥胖症、高脂血症、下丘脑-脑下垂体轴功能障碍、无β-脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原疾病、威尔森病、韦-克病、Refsum综合征、肉碱缺乏)， 
-消化道炎性疾病的肝脏并发症， 
-自身免疫性肝炎。 
■通过对脂肪变性的作用或对肝细胞凋亡的作用，不论所述脂肪变性或肝细胞凋亡是何种原因，这些化合物可以具有对下述疾病的预防的预防作用：肝纤维化发展和对肝硬化突然来到，和胰腺疾病，例如急性或慢性胰腺炎； 
■代谢疾病，例如糖尿病和尿崩症，甲状腺炎； 
■肾疾病，例如急性肾病症或肾小球肾炎； 
■病毒和细菌感染，例如败血病； 
■由化学试剂、毒素或药物引起的严重中毒； 
■与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的变性病症； 
■与衰老相关的病症，例如加速衰老综合征； 
■炎性疾病，例如克罗恩病，类风湿性多关节炎； 
■自身免疫疾病，例如红斑狼疮； 
■牙病症，例如导致组织降解的那些牙病症，例如牙周炎； 
■眼疾病或病症，包括糖尿病性视网膜病，青光眼，黄斑变性，视网膜变性，色素性视网膜炎，视网膜裂孔或撕裂，视网膜脱离，视网膜缺血，与创伤相关的急性视网膜病，炎症性变性，外科手术后的并发症，由药物引起的视网膜病，白内障； 
■听觉通道病症，例如耳硬化和由抗生素诱导的耳聋； 
■与线粒体相关的疾病(线粒体病理学状态)，例如弗里德赖希共济失调，伴随有结构性线粒体异常的先天性肌营养不良，某些肌病(MELAS综合征、MERFF综合征、皮尔森综合征)，MIDD综合征(线粒体性糖尿病和耳聋)，沃尔弗拉姆综合征，张力障碍。 
非常特别地，由于其神经保护特性，根据本发明的药物可用于治疗或预防神经变性病症，例如亨廷顿舞蹈病，慢性神经变性疾病，有利地，遗传性或散发性的慢性脱髓鞘性神经变性疾病，与衰老有关的神经元损伤，遗传性或损伤性的外周神经病，糖尿病性神经病或由抗癌治疗引起的神经病，脑、外周神经或脊髓的创伤，脑或脊髓的局部 缺血，癫痫，遗传性的、损伤性的或与视觉感觉神经元衰老有关的变性或视神经的变性，遗传性的、创伤性的或与听觉感觉神经元衰老有关的变性，脑叶萎缩和血管性痴呆，和尤其是脊髓性肌萎缩，肌萎缩性侧索硬化，和由于脊髓或外周运动神经的创伤而引起的病理学状态。 
尤其是由于其针对运动神经元的神经保护特性，它们特别地可用于治疗脊髓性肌萎缩，尤其是肌萎缩性侧索硬化或婴儿脊髓性肌萎缩，以及可用于治疗如上所提及的脊髓或外周运动神经的创伤。 
一般地，化合物的日剂量将是获得治疗效果的最小剂量。该剂量将取决于先前提及的各种不同因素。对于人类来说，上面所描述的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5-酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)的剂量一般可以为0.001至100mg/千克/天。 
需要时，日剂量可以以每天二、三、四、五、六或更多次服用来进行施用，或者通过在一天中采用适当的间隔施用的多个亚剂量来进行施用。 
所选择的量将取决于多重因素，特别是取决于施用途径，施用持续时间，施用时刻，该化合物的清除速率，与该化合物联合使用的不同产品，患者的年龄、体重和身体健康状况，以及他/她的医疗史，和医学中已知的任何其他信息。 
主治医师的处方可以从比通常使用的剂量低的剂量开始，随后这些剂量将逐渐增加，以便更好地控制可能的副作用的发生。 
本发明的目标还在于药物组合物，其包含作为有效成分的至少一种式(I)的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5- 酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)或者其酯和/或其与药学上可接受的酸的加成盐。 
在这些组合物中，所述有效成分有利地以生理学上有效的剂量存在；前述的组合物可以尤其包含有效的神经保护剂量的至少一种上述有效成分。 
作为药物，可以将符合式(I)的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5-酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)以及其酯和/或其与药学上可接受的酸的加成盐掺入到旨在经消化或肠胃外途径进行施用的药物组合物中。 
此外，根据本发明的药物组合物还可以包含至少一种具有治疗活性的其他成分，其用于同时、分开或错时使用，尤其是当治疗患有如上面所定义的与细胞(特别是心脏细胞和/或运动神经元)的变性或死亡有关的病理学状态或创伤的受试者时。 
根据本发明的药物组合物或药物有利地包含一种或多种惰性赋形剂或载体，即药学上无活性的且无毒的赋形剂或载体。例如，可以提及与制药用途相容的且本领域技术人员已知的盐水溶液、生理溶液、等渗溶液、缓冲溶液等。所述组合物可以包含选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的一种或多种试剂或载体。可在制剂(液体的和/或可注射的和/或固体的制剂)中使用的试剂或载体尤其是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精、聚山梨醇酯80、甘露醇、明胶、乳糖、植物油或动物油、阿拉伯胶等。所述组合物可以配制为可注射的悬浮液、凝胶剂、油、片剂、栓剂、粉剂、明胶胶囊、胶囊等， 任选地采用确保延长和/或延缓释放的盖仑氏制剂形式或装置进行配制。对于这种类型的制剂，有利地使用诸如纤维素、碳酸盐或淀粉的试剂。 
施用可以通过本领域技术人员已知的任何方法来进行，优选地经由口服途径或者通过注射，通常经由腹膜内、大脑内、鞘内、静脉内、动脉内或肌内途径。经由口服途径的施用是优选的。关于长期治疗，优选的施用途径将是舌下的、口服的或经皮的。 
对于注射，所述化合物一般包装为液体悬浮液形式，其例如可以通过注射器或通过灌注来注射。应当理解，流量和/或注射剂量，或者一般地，待施用的剂量，可以由本领域技术人员根据患者、病理学状态、施用方式等进行调整。应当理解，可以进行重复施用，任选地与其他活性成分或任何药学上可接受的载体(缓冲液，盐水溶液，等渗的，在稳定剂存在下等)相组合。 
本发明可用于哺乳动物中，特别是用于人类中。 
本发明的目标还在于用于制备上面所描述的组合物的方法，其特征在于，根据本身已知的方法将有效成分与可接受的赋形剂，特别是药学上可接受的赋形剂相混合。 
特别地，本发明的目标在于上面式(I)的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5-酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)在制备旨在治疗或预防与细胞，特别是心脏细胞和/或神经元的变性或死亡有关的病理学状态或创伤的药物中的用途，不论所述变性或死亡是自然的还是偶发的。 
更特别地，本发明的目标还在于上面式(I)的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮 肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5-酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)在制备旨在治疗或预防坏死和/或病理性凋亡和/或坏死状凋亡的药物(抗坏死和/或抗凋亡和/或抗坏死状凋亡的药物)或者用于治疗或预防如下病症的药物中的用途： 
■骨、关节、结缔组织和软骨疾病，例如骨质疏松症，骨髓炎，关节炎(包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎和银屑病关节炎)，无血管性坏死，进行性骨化性纤维发育不良，佝偻病，库欣综合征； 
■肌疾病，例如肌营养不良，例如迪谢纳肌营养不良，强直性肌营养不良，肌病和肌无力； 
■皮肤疾病，例如皮炎，湿疹，银屑病，衰老或者瘢痕形成的改变； 
■心血管疾病，例如心脏和/或血管缺血，心肌梗塞，缺血性心脏病，慢性或急性心功能不全，心律失常，心房颤动，心室颤动，阵发性心动过速，心功能不全，肥厚性心肌病，缺氧，低氧，由于用抗癌剂进行治疗而引起的副作用，与偶发性或诱导性(外科手术)缺血后再灌注相关的心脏损伤； 
■循环系统疾病，例如动脉粥样硬化，动脉硬化，外周血管疾病，脑血管意外，动脉瘤； 
■血液学和血管疾病，例如贫血，血管淀粉样变性，出血，镰状细胞病，红细胞破裂综合征，嗜中性白细胞减少症，白细胞减少症，髓发育不全，全血细胞减少症，血小板减少症，血友病； 
■肺疾病，包括肺炎，哮喘；慢性阻塞性肺疾病，例如慢性支气管炎和肺气肿； 
■胃肠道疾病，例如溃疡； 
■肝脏疾病，例如肝炎特别是病毒起因的或具有作为致病因子的其他传染因子的肝炎，酒精性肝炎，自身免疫性肝炎，爆发性肝炎，某些遗传代谢性病症，威尔逊病，肝硬化，酒精性肝病(ALD)，由于 毒素或药物而引起的肝脏疾病；脂肪变性例如： 
-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，或伴随对酒精、药物的外源性中毒的肝炎，病毒性或中毒性肝炎，手术过程并发症，代谢疾病(例如糖尿病、葡萄糖不耐受综合征、肥胖症、高脂血症、下丘脑-脑下垂体轴功能障碍、无β-脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原疾病、威尔森病、韦-克病、Refsum综合征、肉碱缺乏)， 
-消化道炎性疾病的肝脏并发症， 
-自身免疫性肝炎。 
■通过对脂肪变性的作用或对肝细胞凋亡的作用，不论所述脂肪变性或肝细胞凋亡是何种原因，这些化合物可以具有对下述疾病的预防作用：肝纤维化发展和对肝硬化突然来到的预防，和胰腺疾病，例如急性或慢性胰腺炎； 
■代谢疾病，例如糖尿病和尿崩症，甲状腺炎； 
■肾疾病，例如急性肾病症或肾小球肾炎； 
■病毒和细菌感染，例如败血病； 
■由化学试剂、毒素或药物引起的严重中毒； 
■与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的变性病症； 
■与衰老相关的病症，例如加速衰老综合征； 
■炎性疾病，例如克罗恩病，类风湿性多关节炎； 
■自身免疫疾病，例如红斑狼疮； 
■牙病症，例如导致组织降解的那些牙病症，例如牙周炎； 
■眼疾病或病症，包括糖尿病性视网膜病，青光眼，黄斑变性，视网膜变性，色素性视网膜炎，视网膜裂孔或撕裂，视网膜脱离，视网膜缺血，与创伤相关的急性视网膜病，炎症性变性，外科手术后的并发症，由药物引起的视网膜病，白内障； 
■听觉通道病症，例如耳硬化和由抗生素诱导的耳聋； 
■与线粒体相关的疾病(线粒体病理学状态)，例如弗里德赖希共济失调，伴随有结构性线粒体异常的先天性肌营养不良，某些肌病(MELAS综合征、MERFF综合征、皮尔森综合征)，MIDD综合征(线 粒体性糖尿病和耳聋)，沃尔弗拉姆综合征，张力障碍，和特别地 
■神经变性疾病，例如亨廷顿舞蹈病，慢性神经变性疾病，有利地，遗传性或散发性的慢性脱髓鞘性和神经变性疾病，尤其是多发性硬化和脑白质营养不良，与衰老有关的神经元损伤，遗传性或损伤性的外周神经病，夏-马-图三氏病，糖尿病性神经病或由抗癌治疗引起的神经病，癫痫，脑、外周神经或脊髓的创伤，脑或脊髓的局部缺血，遗传性的、损伤性的或与视觉感觉神经元衰老有关的变性或视神经的变性，遗传性的、创伤性的或与听觉感觉神经元衰老有关的变性，脑叶萎缩和血管性痴呆，与运动神经元的变性有关的疾病和创伤，和更特别地，脊髓性肌萎缩，特别是婴儿脊髓性肌萎缩，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化，以及脊髓或外周运动神经的创伤。 
十分特别地，本发明的目标在于式(I)的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5-酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)在制备旨在治疗脊髓性肌萎缩(特别是婴儿脊髓性肌萎缩)和肌萎缩性侧索硬化的药物中的用途。 
这些药物的应用通常包括给患者，特别是哺乳动物，十分特别是人类，施用治疗有效量的式I的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5-酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)，特别用于增加细胞(特别是心脏细胞和/或神经元)的存活或促进轴突的生长。 
本发明的目标同样还在于用于治疗上述疾病(尤其是神经变性疾 病)的方法，和尤其是用于在患有此类病理学状态或创伤的哺乳动物(一般为患者)中治疗与神经元的变性或死亡有关的病理学状态或创伤的方法，所述方法包括给这些哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5-酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)，特别用于增加神经元的存活或促进轴突的生长。 
此外，本发明的目标还在于用于治疗上面所描述的病症，和尤其是在患有此类病理学状态或创伤的哺乳动物(一般为患者)中治疗与运动神经元的变性或死亡有关的病理学状态或创伤的方法，所述方法包括给这些哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物(其中包括3，4-去甲-2，5-断胆甾烷-5-酮肟、5-肟基-4-去甲-3，5-断豆甾烷-3-甲酸甲酯、5-肟基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯、4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、24-甲基-A-去甲-1，5-断胆甾-22-烯-5-酮肟、4-次甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮肟、4-甲基-4，5-断胆甾烷-3-炔基-5-酮肟、5-肟基-4，5-断胆甾烷-4-甲酸甲酯、3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟和/或24-N，N-二乙基氨甲酰基-3，5-断-4-降胆烷-5-肟基-3-甲酸)，特别用于增加神经元的存活。更特别地，所述与运动神经元的变性或死亡有关的病理学状态为肌萎缩性侧索硬化或婴儿脊髓性肌萎缩。 
根据另一个变化形式，本发明还涉及包含通过本领域技术人员已知的检测和/或可视化技术直接地或间接地可检测和/或可显现的标记基团的化合物，所述检测和/或可视化技术例如为荧光显微镜检术技术，或者利用抗生物素蛋白(链霉抗生物素蛋白或中性抗生物素蛋白(neutravidin))对于生物素的非常强的亲和力(Ka～107M)的技术。 
在该术语的一般意义上，“标记”是指诸如放射性同位素的实体，或者非同位素实体，例如荧光团试剂、着色剂、半抗原、生物素等。 
术语“荧光团”一般涉及这样的物质的特征，其是发荧光的，即当它被能量源激发时吸收光能(激发光)并且快速地将该能量以荧光形式释放出来(发射光)。荧光团的该特征使得能够设想在生物系统(膜、细胞、神经元、线粒体等)中使用这样的物质作为荧光标记物，以例如实现所研究的细胞的成像。 
生物素是由植物、细菌和某些真菌合成的一种辅酶，其也称为维生素H。借助于对于生物素具有非常强的亲和力(Ka～107M)的抗生物素蛋白(链霉抗生物素蛋白或中性抗生物素蛋白)来检测生物素。生物素的结构如下： 
生物素 
在现有技术中已知，向具有生物学活性的物质中掺入生物素基团使得能够通过使用利用抗生物素蛋白对于生物素的非常强的亲和力的方法，来分离和/或鉴定能够与所述活性物质相互作用的蛋白质靶标或其他非蛋白质的化合物。如此分离出的蛋白质靶标或其他非蛋白质的化合物例如通过质谱法来表征。在本领域技术人员已知的应用中，可以提及例如：使用生物素化的化合物的诊断测试；采用生物素化的抗体的ELISA测试(酶联免疫吸附测定法)；基于使用固定化抗生物素蛋白柱(在其上负载有生物素化的化合物)的亲和层析；蛋白质组学分析技术(2D电泳和质谱法)，等等。 
根据本发明的标记基团可以选自：生物素或荧光团基团，例如7-硝基苯并-2-氧杂-1，3-二唑-4-基(式D)； 荧光团；蒽；和荧光素。优选地，根据本发明的标记基团选自：生物素和荧光团基团7-硝基苯并-2-氧杂-1，3-二唑-4-基(式D)。 
用生物素或用荧光团基团标记的根据本发明的化合物是对于下列情形来说非常有用的探针： 
-可视化和/或检测与经标记的化合物相接触的细胞， 
-研究它们在活的生物(人或动物)中的分布，和它们在细胞区室(膜、细胞、神经元、线粒体、核、内质网、高尔基体、溶酶体、内体和其他细胞器等)中的定位， 
-实施检测能够与所述经标记的化合物相互作用的蛋白质或其他非蛋白质的化合物的方法， 
-鉴定它们的分子靶标， 
-从分子角度研究分子-蛋白质相互作用， 
-检测3，5-断-4-去甲-胆甾烷肟及其衍生物的特异性单克隆抗体， 
-开发和进行结合测定法，其尤其使得能够进行关于所考虑的靶标的更精化的配体的优化， 
-开发含量测定方法， 
-开发筛选配体的新工具。 
这样的标记基团的掺入不引起根据本发明的经标记的化合物的生物学活性的丧失，并且使得能够使用这些经标记的化合物作为探针，特别是作为示踪剂或标记物。 
因此，根据本发明的另一个目标是，提供包含选自NBD基团和生物素的标记基团的式(I)的化合物。 
此外，本发明的目标还在于，式I的化合物作为探针，特别是作为示踪剂或标记物的用途，对于其，R2可以表示符合下面式(A)的基团： 
Rc-Q-(CH2)n-    (A) 
其中， 
+n可以表示可以采用1至8中任一个的整数； 
+Q可以表示氧原子或-NRa基团，其中Ra如前所定义，并且 
+Rc可以表示符合式(C)或(D)的基团 
作为根据本发明的示踪剂或标记物由下面式(II)、(III)所表示： 
根据本发明的式(I)的化合物可以通过各种合成方法来获得，所述合成方法尤其利用本领域技术人员熟知的酮的肟化反应。下面的流程阐明了用于制备式(I)的化合物的方法： 
作为例子，特别合适的用于获得式(I)的化合物的方法在于，使： 
(i)式(II)的化合物，其中基团R1至R7如前所定义，与 
(ii)羟胺的卤化物，例如盐酸羟胺进行反应。 
有利地，该方法可以在适合的溶剂例如吡啶中进行。 
可以通过本领域技术人员熟知的各种方法从反应介质中分离出式(I)的化合物。可选地，可以将式(I)的化合物转变为其药学上可接受的盐。式(II)的化合物(其用作用于获得式(I)的化合物的起始产物)是商购可得的，或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。 
下面的实施例举例说明本发明，而不是限制本发明。在实施例中和在制备中所描述的化合物的结构根据常用技术(核磁共振，质谱学等)来确定。 
缩写： 
THF：四氢呋喃 
AcOH：乙酸 
AcOEt：乙酸乙酯 
TBAF：氟化四丁基铵 
DAST：三氟化(二乙基氨基)硫磺 
s：单峰 
d：双重峰 
t：三重峰 
sept：七重峰 
实施例1-式(II)的化合物的制备 
实施例1a-3，3-二氟-3-甲基-4，5-断胆甾烷-5-酮的合成 
步骤i：3，3-二氟-5，5-(亚乙二氧基(éthylènedioxy))-4，5-断胆甾烷的制备 
在溶解30mL二氯甲烷中290mg(0.65mmol)5，5-(亚乙二氧基)-4，5-断胆甾烷-3-酮(WO2007/101925)，随后添加4mL DAST。将该介质在回流下搅拌2天，冷却至0℃并通过逐滴添加水进行水解。然 后将介质用二氯甲烷进行抽提，合并有机相，通过无水MgSO4进行干燥，过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯98/2随后96/4)对所获得的残留物进行纯化。以栗色油的形式获得64mg所期望的产物(产率55％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)4.01-3.85(m，4H)；1,00(s，3H)；0.90(d，3H)；0.87(dd，6H)；0.67(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝469[M+H]+
步骤ii：3，3-二氟-4，5-断胆甾烷-5-酮的制备 
在0℃下于15ml在二 烷中的4N HCl溶液中添加169mg(0.36mmol)3，3-二氟-5，5-(亚乙二氧基)-4，5-断胆甾烷。然后，在0℃下搅拌该介质2h，随后在真空下进行浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯98/2对所获得的残留物进行纯化。以黄色油的形式获得105mg所期望的产物(产率69％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)3.31(dd，1H)；1.09(s，3H)；0.90(d，3H)；0.86(dd，6H)；0.69(s，3H) 
RMN-19F(CDCl3)：δ(ppm，未校准)-86.35(q) 
MS(ESI+)：m/z＝440[M+H]+
实施例1b-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3，25-二醇-5-酮的合成 
步骤i：3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-25-醇-5-酮的制备 
通过混合10mL 0.1M KH2PO4溶液与10mL 0.1M NaOH溶液来制备pH＝7的缓冲溶液。 
在2mL CCl4和2mL乙腈中放入200mg(0.46mmol)3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮＊。添加2.3mL前面所制备的缓冲溶液，以及10.3mg(0.046mmol)RuCl3·H2O和342mg(1.6mmol)NaIO4。将反应介质在45℃下搅拌5天，随后用二氯甲烷抽提3次。合并有机相，用饱和NaCl水溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥，过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯95/5对所获得的残留物进行纯化。以无色油的形式获得51mg所期望的产物(产 率24％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)4.03(t，2H)；2.05(s，3H)；1.21(s，6H)；1.08(s，3H)；0.92(d，3H)；0.72(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝371[M-H2O-AcOH+H]+，389[M-AcOH+H]+
＊3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮在Rodewald，W.J.等人.Bull.Acad.Pol.Sci.，Série des Sciences Chimiques(1963)，11(8)，437-441中进行了描述。 
步骤ii：4-去甲-3，5-断胆甾烷-3，25-二醇-5-酮的制备 
在环境温度下搅拌50mg(0.4mmol)3-乙酰氧基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-25-醇-5-酮与2.3mL在甲醇中的5％KOH溶液的混合物2小时30分钟。然后将该反应介质浸没在水中，在环境温度下搅拌15分钟，接着用乙酸乙酯抽提3次。合并有机相，用饱和的NaCl水溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯9/1接着8/2)对所获得的残留物进行纯化。以黄色油的形式获得21mg所期望的产物(产率46％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)4.12-3.86(m，1H)；3.73-3.53(m，1H)；1.21(s，6H)；1.08(s，3H)；0.92(d，3H)；0.66(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝389[M-H2O+H]+，447[M+H]+
实施例1c-4-去甲-3，5-断-3-(三氟甲基)胆甾烷-3-醇-5-酮的合成 
步骤i：4-去甲-5，5-(亚乙二氧基)-3，5-断-3-(三氟甲基)胆甾烷-3-醇的制备 
在氩气下，在3mL无水THF中放入200mg(0.46mmol)5，5-(亚乙二氧基)-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醛(WO2007/101925)和277μl(0.555mmol)在THF中的2M(三氟甲基)三甲基硅烷。将该介质冷却至0℃并添加10μL在THF中的1M TBAF。在环境温度下搅拌该介质24小时并添加0.3mL在THF中的2M(三氟甲基)三甲基硅烷和50μL在THF中的1M TBAF。在环境温度下搅拌该介质72小时，接着添加1N HCl溶液。然后在环境温度下搅拌该介质15分钟，接着用乙酸乙 酯抽提3次。合并有机相，用水，用饱和的NaCl水溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(100％石油醚接着石油醚/乙酸乙酯95/5)对所获得的残留物进行纯化。获得63mg所期望的产物(产率27％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)4.02-3.84(m，4H)；3.83-3.67(m，1H)；1.00(s，3H)；0.91(d，3H)；0.86(dd，6H)；0.67(s，3H) 
RMN-19F(CDCl3)：δ(ppm)-80.30(d) 
MS(ESI+)：m/z＝443[M-OCH2CH2O+H]+
步骤ii：4-去甲-3，5-断-3-(三氟甲基)去甲胆甾烷-3-醇-5-酮的制备 
在THF/H2O/AcOH(2mL/2mL/2.5mL)混合物中放入63mg(0.125mmol)4-去甲-5，5-(亚乙二氧基)-3，5-断-3-(三氟甲基)胆甾烷-3-醇。在环境温度下搅拌该反应介质2天，浸没入H2O/AcOEt混合物中并用乙酸乙酯抽提三次。合并有机相，用10％NaHCO3溶液，接着用饱和的NaCl水溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯95/5)对所获得的残留物进行纯化。以无色油的形式获得21mg所期望的产物(产率37％)，将其原样用于后面的步骤中。 
MS(ESI+)：m/z＝459[M+H]+，481[M+Na]+
实施例1d-3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮的合成 
步骤i：3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]-5，5-(亚乙二氧基)-4-去甲-3，5-断胆甾烷的制备 
在圆底烧瓶中引入500mg(1.1mmol)5，5-(亚乙二氧基)-3-(N-甲基氨基)-4-去甲-3，5-断胆甾烷(WO2007/101925)、232mg(1.21mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的盐酸盐、309mg(2.53mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和327mg(1.34mmol)在80ml二氯甲烷中的D(+)-生物素。在环境温度下搅拌该反应介质48h接着用1M HCl溶液、饱和的氯化钠溶液进行洗涤，通过无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。在通 过在硅胶上的快速色谱法(二氯甲烷/甲醇98/2接着95/5)进行纯化后，获得432mg酰胺，具有70％的HPLC纯度，并且将其原样用于后面的步骤中。 
MS(ESI+)：m/z＝674[M+H]+
步骤ii：3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮的制备 
在0℃下，在5mL在二 烷中的4N HCl溶液中添加280mg(0.41mmol)3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]+5，5-(亚乙二氧基)-4-去甲-3，5-断胆甾烷。然后，在环境温度下搅拌该介质过夜接着在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(二氯甲烷接着二氯甲烷/甲醇9/1)对所获得的残留物进行纯化，获得146mg所期望的产物(产率55％)。 
MS(ESI+)：m/z＝630[M+H]+
实施例1e：3-[甲基-(7-硝基-2，1，3-苯并 二唑-4-基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮的合成 
步骤i：5，5-(亚乙二氧基)-3-[甲基-(7-硝基-2，1，3-苯并 二唑-4-基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷的制备 
在圆底烧瓶中引入200mg(0.45mmol)5，5-(亚乙二氧基)-3-(N-甲基氨基)-4-去甲-3，5-断胆甾烷、98mg(0.49mmol)4-氯-7-硝基苯并呋咱和125μL在15mL氯仿中的三乙胺。在环境温度在避光下搅拌该溶液过夜接着用1M HCl溶液洗涤该反应介质，通过无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(二氯甲烷)对所获得的残留物进行纯化，获得150mg所期望的产物(产率43％)。 
RMN-1H(CDCI3)δ(ppm)8.45(d，1H)；6.06(d，1H)；4.07-3.69(m，6H)；3.54-3.35(m，3H)；0.99(s，3H)；0.90(d，3H)；0.86(dd，6H)；0.66(s，3H) 
步骤ii：3-[甲基-(7-硝基-2，1，3-苯并 二唑-4-基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮的制备 
在0℃下，在4mL在二 烷中的4N HCl溶液中添加110mg(0.18 mmol)5，5-(亚乙二氧基)-3-[甲基-(7-硝基-2，1，3-苯并 二唑-4-基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷。然后，在环境温度下搅拌该介质过夜接着在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(二氯甲烷)对所获得的残留物进行纯化，获得65mg所期望的产物(产率63％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)8.47(d，1H)；6.13(d，1H)；4.08-3.80(m，2H)；3.60-3.38(m，3H)；1.11(s，3H)；0.91(d，3H)；0.86(dd，6H)；0.73(s，3H) 
实施例1f-25-氟-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮的合成 
步骤i：25-氟胆甾-4-烯-3-酮的制备 
在0℃下，在圆底烧瓶中引入100mg(0.247mmol)25-氟胆甾-5-烯-3β-醇＊和15mL丙酮，接着添加160μL琼斯(Jones)试剂。在0℃下搅拌该介质9分钟，接着通过添加乙醇终止反应。在低于30℃的温度下在真空下进行浓缩之后，将所获得的残留物溶解在10mL中并添加100μL 1N盐酸溶液。在50-60℃下搅拌该介质15分钟接着在真空下浓缩。将所获得的残留物溶解在水中并用乙酸乙酯进行抽提；分离有机相，用水进行洗涤，通过无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。在通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚接着石油醚/乙酸乙酯95/5)进行纯化后，获得69mg烯酮，具有69％的产率。 
LC/UV/MS(254nm)：TR＝5.41分钟，m/z＝403[M+H]+
＊25-氟胆甾-5-烯-3β-醇在Steraloids Inc.(Wilton，NH)可购得。 
步骤ii：25-氟-4-去甲-5-氧代-3，5-断胆甾烷-3-甲酸的制备 
在7mL热的叔丁醇中溶解77 mg 25-氟-4-胆甾烯-3-酮，接着添加79mg(0.57mmol)K2CO3。在60℃下制备在7mL水中的12mg(0.076mmol)KMnO4和191mg(0.89mmol)NaIO4的溶液，接着，在不超过40℃下逐滴滴在反应介质上。然后，在环境温度下搅拌反应介质1小时。冷却后，通过添加固体NaHSO3销毁过量的氧化剂。通过添加1NHCl将介质酸化至pH＝1，介质用乙酸乙酯抽提3次。合并有机相，用Na2S2O3水溶液，用饱和的NaCl溶液进行洗涤，通过无水硫酸镁 干燥并在真空下浓缩。获得92mg酸并将其原样用于后面的步骤中。 
RMN-1H(CDCl3)δppm)1.34(d，6H)；1.12(s，3H)；0.92(d，3H)；0.73(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝423[M+H]+
步骤iii：25-氟-4-去甲-5-氧代-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯的制备 
在0℃下，在1mL甲醇和3ml二氯甲烷中溶解92mg(0.218mmol)25-氟-4-去甲-5-氧代-3，5-断胆甾烷-3-甲酸，添加48μL(0.653mmol)亚硫酰氯并在0℃下搅拌该介质2小时。然后将反应介质在真空下进行浓缩，与甲苯接着与二氯甲烷进行共蒸发。获得78mg酯(产率82％)并且将其原样用于后面的步骤中。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)3.66(s，3H)；2.65-2.50(m，1H)；2.40-2.26(m，1H)；1.33(d，6H)；1.11(s，3H)；0.92(d，3H)；0.67(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝437[M+H]+
步骤iv：5，5-(亚乙二氧基)-25-氟-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯的制备 
将123mg(0.282mmol)25-氟-4-去甲-5-氧代-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯在2mL原甲酸三甲酯和2mL乙二醇中制成溶液。添加5.4mg(0.028mmol)无水对甲苯磺酸接着在环境温度搅拌该介质过夜。浸没入乙酸乙酯中并用10％NaHCO3，接着用饱和的NaCl溶液进行洗涤，通过无水。合并有机相，用10％NaHCO3溶液，接着用饱和的NaCl溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯95/5)对所获得的残留物进行纯化。以黄色油的形式获得74mg所期望的产物(产率54％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)3.98-3.87(m，4H)；3.64(s，3H)；2.65-2.50(m，1H)；2.40-2.26(m，1H)；1.34(d，6H)；0.99(s，3H)；0.91(d，3H)；0.66(s，3H) 
步骤v：5，5-(亚乙二氧基)-25-氟-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇的制备 
在氩气下，在圆底烧瓶中引入385μL(0.385mmol)在THF中的1N LiAlH4溶液和1mL无水THF。在0℃下，逐滴添加在1mL无水 THF中的74mg(0.154mmol)5，5-(亚乙二氧基)-25-氟-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-甲酸甲酯的溶液。在0℃下搅拌该反应介质1小时，接着在0℃通过添加饱和的Na2SO4溶液缓慢水解。然后，将该介质溶解在乙酸乙酯中，用10％NaHCO3溶液，接着用饱和的NaCl溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。以油的形式获得63mg所期望的产物(产率90％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)4.00-3.86(m，4H)3.55(t，2H)；1.33(d，6H)；0.98(s，3H)；0.91(d，3H)；0.66(s，3H) 
步骤vi：25-氟-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮的制备 
在THF/H2O/AcOH(1mL/1mL/2mL)混合物中放入63mg(0.139mmol)5，5-(亚乙二氧基)-25-氟-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇。将该反应介质在环境温度下搅拌过夜，浸没入乙酸乙酯中，用饱和的NaHCO3溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯98/2接着95/5)对所获得的残留物进行纯化，以固体形式获得17mg所期望的产物(产率29％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)4.15-3.49(m，2H)；1.33(d，6H)；0.92(d，3H)；0.65(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝39 1[M-H2O+H]+，409[M+H]+
实施例1g-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮的合成 
步骤i：5，5-(亚乙二氧基)-4-去甲-3，5-断-3-(对甲苯磺酰氧)胆甾烷的制备 
在0℃下，将1g(2.3mmol)5，5-(亚乙二氧基)-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇(WO2007/101925)在3.5mL氯仿中制成溶液，接着添加0.39mL吡啶和675mg(3.54mmol)对甲苯磺酰氯。在0℃下搅拌该介质2小时并在环境温度下搅拌过夜。向该介质添加7mL二乙醚和2mL水。滗析有机相，用2N HCl，接着用5％NaHCO3溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。获得1g所期望的产物，具有83％的HPLC纯度，并且将其原样用于后面的步骤中。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)7.78(d，2H)；7.34(d，2H)；4.00-3.77(m，6H)；2.44(s，3H)；0.91(s，3H)；0.90(d，3H)；0.86(dd，6H)；0.64(s，3H) 
步骤ii：5，5-(亚乙二氧基)-4-去甲-3，5-断胆甾烷的制备 
在氮气下，在圆底烧瓶中引入1mL(1mmol)在THF中的1NLiAlH4溶液和3mL无水二乙醚。在0℃下，向LiAlH4溶液中逐滴添加在2mL无水二乙醚中的500mg(0.72mmol)5，5-(亚乙二氧基)-4-去甲-3，5-断-3-(对甲苯磺酰氧)胆甾烷。将该反应介质在回流下搅拌2小时，接着通过添加饱和的Na2SO4溶液在0℃下缓慢水解。然后将该接着溶解在水中并用乙酸乙酯抽提3次。合并有机相，用饱和的NaCl溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(100％石油醚，接着石油醚/乙酸乙酯98/2，接着95/5)对所获得的残留物进行纯化。获得258mg所期望的产物，具有85％的HPLC纯度，并且将其原样用于后面的步骤中。 
RMN-1H(CDCl3)δppm)3.98-3.85(m，4H)；1.96(d，1H)；1.88-1.74(m，1H)；0.95(s，3H)；0.89(d，3H)；0.86(dd，6H)；0.81(t，3H)；0.66(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝419[M+H]+
步骤iii：4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮的制备 
在THF/H2O/AcOH(2mL/2mL/5mL)混合物中放入250mg(0.506mmol)5，5-(亚乙二氧基)-4-去甲-3，5-断胆甾烷。将该反应介质在环境温度下搅拌过夜，浸没入乙酸乙酯中，用10％ NaHCO3溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯99/1)对所获得的残留物进行纯化，获得89mg所期望的产物(产率41％)。 
RMN-1H(CDCl3)δppm)2.51(td，1H)；2.25(ddd，1H)；1.05(s，3H)；0.91(d，3H)；0.86(dd，6H)；0.72(s，3H) 
实施例1h：4-去甲-3，5-断胆甾-6-烯-5-酮和7-羟基氧基氨基-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟的合成 
步骤i：6-溴-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮的制备 
将5.2g(17.3mmol)4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮(WO2007/101925)在91mL二 烷和10mL水中制成溶液。添加5.45g(30.6mmol)N-溴代丁二酰亚胺，并将该反应介质在50℃下搅拌10小时，接着在30℃下搅拌过夜。在真空下浓缩该溶液，将残留物溶解在水中并用二氯甲烷抽提3次。合并有机相，用饱和的NaCl溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯梯度10/0至9/1)对所获得的残留物进行纯化。获得4.88g所期望的产物(产率78％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)4.49-4.37(m，1H)；4.15-3.91(m，1H)；3.79-3.68(m，1H)；0.95(s，3H)；0.90(d，3H)；0.86(dd，6H)；0,64(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝451/453[M-H2O+H]+
步骤ii：4-去甲-3，5-断胆甾-6-烯-3-醇-5-酮的制备 
将4.88g(10.4mmol)6-溴-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮在53mL无水N，N-二甲基甲酰胺中制成溶液，接着添加5.73g溴化锂和5.73 g碳酸锂。将该反应介质在100℃下搅拌6小时30分钟，接着在30℃下搅拌过夜。冷却后，将该介质浸没入乙酸乙酯中，将沉淀进行过滤。用0.1N的HCl溶液洗涤滤过物2次，接着用水洗涤2次。分离有机相，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度10/0至8/2)对所获得的残留物进行纯化。获得1.5g所期望的产物(产率37％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)6.81(dd，1H)；5.92(dd，1H)；3.68-3.42(m，2H)；1.00(s，3H)；0.92(d，3H)；0.87(dd，6H)；0.76(s，3H) 
实施例1i-3，4-二去甲-2，5-断胆甾烷-2-醇-5-酮的合成 
步骤i：3，4-二去甲-5-甲氧基-2，5-断胆甾-5-烯-2-甲酸甲酯的制备 
在7mL甲醇中放入500mg(1.28mmol)3，4-二去甲-5-氧代-2，5-断胆甾烷-2-甲酸＊和12mg APTS。然后将该反应介质在回流下加热2小时，接着添加423μL原甲酸三甲酯。继续加热2小时30分钟并再添 加423μL原甲酸三甲酯，并且将介质在回流下加热额外的3小时。冷却后，向该介质添加粉末状碳酸钾，接着将该介质在真空下浓缩。将介质溶解在水中并用乙酸乙酯抽提2次。合并有机相，用饱和的NaCl溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(100％石油醚接着石油醚/乙酸乙酯梯度95/5)对所获得的残留物进行纯化。获得331mg所期望的产物(产率62％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)3.58(s，3H)；3.45(s，3H)；2.74(d，1H)；2.31(d，1H)；1.06(s，3H)；0.90(d，3H)；0.85(dd，6H)；0.66(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝405[M-CH2+H]+
＊3，4-二去甲-5-氧代-2，5-断胆甾烷-2-甲酸在下列文章中进行了描述： 
-Arencibia，M.T.等人.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(1991)，12，3349-60 
-Conca，R.J.等人J.Org.Chem，(1953)，18，1104-111。 
步骤ii-3，4-二去甲-5-甲氧基-2，5-断胆甾-5-烯-2-醇的制备 
在氩气下，在圆底烧瓶中引入1.95mL(1.95mmol)在THF中的1N LiAlH4溶液。在0℃下，向LiAlH4溶液中逐滴添加在4mL无水THF中的327mg(0.781mmol)3，4-二去甲-5-甲氧基-2，5-断胆甾-5-烯-2-甲酸甲酯溶液。将该反应介质在0℃下搅拌30分钟，接着在0℃通过添加饱和的Na2SO4溶液缓慢水解。然后将该介质用乙酸乙酯抽提3次，合并有机相，用饱和的NaCl溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。获得310mg所期望的产物并将其原样用于后面的步骤中。 
MS(ESI+)：m/z＝359[M-OCH3]+
步骤iii：3，4-二去甲-2，5-断胆甾烷-2-醇-5-酮的制备 
在THF/H2O/AcOH(2mL/2mL/6mL)混合物中放入305mg(0.78mmol)3，4-二去甲-5-甲氧基-2，5-断胆甾-5-烯-2-醇。将该反应介质在环境温度下搅拌过夜，浸没在乙酸乙酯中并用乙酸乙酯抽提3次。合并有机相，用10％ NaHCO3溶液，接着用饱和的NaCl水溶液进行洗涤， 通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯95/5)对所获得的残留物进行纯化。以无色油的形式获得245mg所期望的产物(产率83％)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)4.01-3.78(m，2H)；1.02(s，3H)；0.90(d，3H)；0.86(dd，6H)；0.68(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝359[M-H2O+H]+
实施例2-式(I)的化合物的合成 
通用方法A： 
在圆底烧瓶中引入1当量的酮和6当量在吡啶中的盐酸羟胺(大约10至20mL/mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌过夜接着将反应介质在真空下进行浓缩。将残留物溶解在水中并用二氯甲烷或用乙酸乙酯抽提。分离有机相，用水洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。需要时，通过在硅胶上的快速色谱法对产物进行纯化。 
●化合物1：3，3-二氟-4，5-断胆甾烷-5-酮肟 
根据方法A，从3，3-二氟-4，5-断胆甾烷-5-酮(实施例1a-步骤ii的产物)开始获得3，3-二氟-4，5-断胆甾烷-5-酮肟，具有87％的产率。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)2.56(td，1H)；2.23(dd，1H)；1.09(s，3H)；0.90(d，3H)；0.85(dd，6H)；0.71(s，3H) 
RMN-19F(CDCl3)：δ(ppm，未校准)-86.14(q) 
MS(ESI+)：m/z＝405[M-H2O+H]+，447[M+Na]+
●化合物2：4-去甲-3，5-断胆甾烷-3，25-二醇-5-酮肟 
根据方法A，从4-去甲-3，5-断胆甾烷-3，25-二醇-5-酮(实施例1b-步骤ii的产物)开始获得4-去甲-3，5-断胆甾烷-3，25-二醇-5-酮肟，具有63％的产率。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)3.76-3.52(m，2H)；2.43-3.27(dd，1H)；1.21(s，6H)；1.07(s，3H)；0.92(d，3H)；0.70(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝422[M+H]+
●化合物3：4-去甲-3，5-断-3-(三氟甲基)胆甾烷-3-醇-5-酮肟 
根据方法A，从4-去甲-3，5-断-3-(三氟甲基)胆甾烷-3-醇-5-酮(实施例1c-步骤ii的产物)开始获得4-去甲-3，5-断-3-(三氟甲基)胆甾烷-3-醇-5-酮肟，具有91％的产率。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)4.05-3.80(m，1H)；3.36(dd，1H)；1.10(s，3H)；0.91(d，3H)；0.87(dd，6H)；0.70(s，3H) 
RMN-19F(CDCl3)：δ(ppm)-79.59(d)；-80.96(d) 
MS(ESI+)：m/z＝474[M+H]+
●化合物4：3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟 
根据方法A，从3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮(实施例1d-步骤ii的产物)开始获得3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟，具有25％的产率。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)4.60-4.47(m，1H)；4.40-4.28(m，1H)；3.49-3.25(m，2H)；3.23-3.10(m，1H)；2.90(s，3H)；2.73(d，1H)；2.51-2.21(m，2H)；1.06(s，3H)；0.91(d，3H)；0.86(dd，6H)；0.70(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝645[M+H]+
●化合物5：3-[甲基-(7-硝基-2，1，3-苯并 二唑-4-基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟 
根据方法A，从3-[甲基-(7-硝基-2，1，3-苯并 二唑-4-基)氨基]-4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮(实施例1e-步骤ii的产物)开始获得3-[甲基-(7-硝基-2，1，3-苯并二唑-4-基)氨基]-4-去甲-3，5-裂胆甾烷-5-酮肟，具有87％的产率。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)8.37(d，1H)；6.09(d，1H)；4.09-3.79(m，2H)；3.65-3.39(m，3H)；3.31(dd，1H)；1.09(s，3H)；0.90(d，3H)；0.85(dd，6H)；0.70(s，3H)。 
MS(ESI+)：m/z＝582[M+H]+
●化合物6：25-氟-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮肟 
根据方法A，从25-氟-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮(实施例1f-步骤vi的产物)开始获得25-氟-4-去甲-3，5-断胆甾烷-3-醇-5-酮肟，具 有34％的产率。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)3.75-3.53(m，2H)；3.36(dd，1H)；1.33(d，6H)；1.07(s，3H)；0.92(d，3H)；0.70(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝424[M+H]+
●化合物7：4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟 
根据方法A，从4-去甲-3，5-裂胆甾烷-5-酮(实施例1g-步骤ii的产物)开始获得4-去甲-3，5-断胆甾烷-5-酮肟，具有20％的产率。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)3.40-3.26(m，1H)；2.00(d，1H)；1.04(s，3H)；0.91(d，3H)；0.86(dd，6H)；0.69(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝390[M+H]+
●化合物8：4-去甲-3，5-断胆甾-6-烯-3-醇-5-酮肟，和 
●化合物9：7-羟基氨基-4-去甲-3，5-断胆甾-6-烯-3-醇-5-酮肟 
在2mL吡啶中添加195mg 0.502mmol)4-去甲-3，5-断胆甾-6-烯-3-醇-5-酮(实施例1h-步骤ii的产物)和200mg盐酸羟胺。在环境温度下搅拌该溶液过夜，接着再添加200mg盐酸羟胺和2mL吡啶。将该反应介质在环境温度下再搅拌过夜，接着在真空下浓缩。 
将残留物溶解在水中并用乙酸乙酯抽提3次。合并有机相，用饱和的NaCl溶液进行洗涤，通过无水MgSO4进行干燥、过滤并在真空下浓缩。 
通过在硅胶上的快速色谱法(二氯甲烷100％接着二氯甲烷/乙酸乙酯8/2)对所获得的残留物进行纯化以获得65mg 4-去甲-3，5-断胆甾-6-烯-3-醇-5-酮肟(化合物8)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)6.79(dd，1H)；6.22(d，1H)；3.67-3.52(m，2H)；1.03(s，3H)；0.93(d，3H)；0.88(dd，6H)；0.75(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝404[M+H]+
用洗脱剂二氯甲烷/甲醇95/5继续洗脱以获得71mg 7-羟基氨基-4-去甲-3，5-断胆甾-6-烯-3-醇-5-酮肟(化合物9)。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)3.82(dd，1H)；3.74-3.50(m，2H)；3.28-3.19(m，1H)；1.10(s，3H)；0.87(dd，6H)；0.70(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝437[M+H]+
●化合物10：3，4-二去甲-2，5-断胆甾烷-2-醇-5-酮肟的制备 
根据方法A，从3，4-二去甲-2，5-断胆甾烷-2-醇-5-酮(实施例1i-步骤iii的产物)开始获得3，4-二去甲-2，5-断胆甾烷-2-醇-5-酮肟，具有81％的产率。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)3.85-3.54(m，2H)；3.37(dd，1H)；1.09(s，3H)；0.86(dd，6H)；0.68(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝392[M+H]+
●化合物11：4-去甲-3，5-断胆甾-24-烯-3-醇-5-酮肟的制备 
根据方法A，从4-去甲-3，5-断胆甾-24-烯-3-醇-5酮开始获得4-去甲-3，5-断胆甾-24-烯-3-醇-5-酮肟，具有74％的产率。4-去甲-3，5-断胆甾-24-烯-3-醇-5-酮的制备在国际申请WO2008/056059中进行了描述。 
RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)5.09(t，1H)；3.77-3.55(m，2H)；3.36(dd，1H)；1.68(s，3H)；1.60(s，3H)；1.08(s，3H)；0.92(d，3H)；0.70(s，3H) 
MS(ESI+)：m/z＝404[M+H]＊
●化合物12：24β-乙基-4-去甲-3，5-断胆甾-22-烯-3-醇-5-酮肟的制备 
根据方法A，从4-去甲-3，5-断胆甾-24-烯-3-醇-5酮开始获得24β-乙基-4-去甲-3，5-断胆甾-22-烯-3-醇-5-酮肟，具有88％的产率。 
24β-乙基-4-去甲-3，5-断胆甾-22-烯-3-醇-5-酮的制备在专利WO2008/056059中进行了描述。 
MS(ESI+)：m/z＝432[M+H]+
药理学研究 
根据下述实验方案来测试这些化合物： 
式(I)的化合物对于运动神经元的存活的影响 
为了证明式(I)的化合物的神经保护作用，申请人研究了它们对于大鼠运动神经元营养剥夺的体外模型的活性。可以有用地参考关于培养脊髓运动神经元的本申请人的专利申请WO0142784。 
解剖E14大鼠胚胎的脊髓，并在胰蛋白酶消化后通过研磨分离出腹侧部分。 
通过已知的方法(Camu等人，1993，Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning.In“Immunoselection Strategies for Neural cell culture”，Neuroprotocols：A companion to Methods in Neurosciences 2，191-199；Henderson等人，1993，Neutrophins promote moto neuron survival and are present in embryonic limb bud.Nature 363(6426)：266-70)将运动神经元与其他脊髓细胞相分开。 
将细胞在密度梯度上进行离心。运动神经元富集在大细胞的级分(密度最低)中。将该级分的细胞与抗-p75抗体(其为存在于运动神经元上的表面抗原)一起进行孵育。 
添加与磁珠相偶联的二抗，并使细胞混合物通过在磁铁中的柱(Arce等人，1999 Cardiotrophin-1 requires LIFRbeta to promote survival of mouse motoneurons purified by a novel technique.J.Neurosci Res 55(1)：119-26)。仅运动神经元被保留：其纯度为90％左右。 
根据Raoul等人，1999，Programmed cell death of embryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor.J Cell Biol147(5)：1049-62，在聚鸟氨酸-层粘连蛋白的基质上的培养孔中，将运动神经元以低密度接种在经补充的Neurobasal培养基(GIBCO)中。 
在每个系列中包括阴性对照(不存在营养因子)和阳性对照(在1ng/ml BDNF(脑衍生神经营养因子)、1ng/ml GDNF(神经胶质衍生神经营养因子)和10ng/ml CNTF(睫状神经营养因子)存在下，其由美国公司PEPROTECH，Inc.和Sigma-Aldrich公司销售)。 
在接种后60分钟，添加待测试的化合物，并将培养物于37℃在5％ CO2下维持3天。 
运动神经元具有在不存在神经营养因子的情况下死亡的自发倾向(Pettmann和Henderson，1998，Neuronal cell death.Neuron 20(4)： 633-47)。在3天后，在钙荧光素(其在活细胞中变得发荧光)存在下温育细胞后，通过测量荧光来评价存活。 
于37℃在5％ CO2和饱和湿度下培养3天后，在补充有神经营养因子的培养基中高达50％的最初接种的运动神经元存活，而在未添加神经营养因子的培养基中少于15％的运动神经元存活。 
通过与在添加有神经营养因子的培养基中运动神经元的存活相比较而言，当将它们添加至Neurobasal培养基(GIBCO)时它们阻止运动神经元死亡的能力，来评价待测试的化合物的神经保护活性。 
在能够允许在Neurobasal培养基中获得更好的运动神经元存活率的浓度下，根据本发明的式I的化合物显示出神经保护活性。 
该存活率表示为，相对于由神经营养因子所导致的存活而言，在用待测试的化合物进行处理后活细胞的数目。因此，该比例可以表示，相对于由神经营养因子所导致的存活而言，由于受试化合物而引起的存活百分数。如果该比例大于0，那么所述化合物对于运动神经元的存活的影响是正向的。 
所获得的结果如下： 
  下列实施例的化合物  浓度(μM)  比例
  2  3  ＞0.2
  3  1  ＞0.2
  4  0.3  ＞0.2
  5  1  ＞0.2
  6  3  ＞0.2
  7  1  ＞0.2
  9  1  ＞0.2
  8  1  ＞0.2
  10  1  ＞0.2
  11  1  ＞0.2
  12  1  ＞0.2
[0484] 由于其对于脊髓运动神经元的营养效用，因此根据本发明的式(I)的化合物显示潜在地可用作药物，尤其是在治疗肌萎缩中，特别是在治疗肌萎缩性侧索硬化或婴儿脊髓性肌萎缩中，和在治疗脊髓的创伤中。 

Claims (17)

1.符合式(I)的化合物， 
其中: 
●R1表示-CH3； 
●R2表示含有1-8个碳原子的线性或支化的烃基，其任选地被独立地选自下列的取代基之一取代一次或多次：卤素原子或-ORa，其中Ra是H或者符合式(A)的基团： 
Rc-Q-(CH2)n    (A) 
其中 
(i)n表示采用1至4值中任一个的整数；和 
(ii)Q表示氧原子或-NRa基团，其中Ra选自氢原子或C1-C6烷基并且Rc表示氢原子或表示为式(C)或(D)之一的基团 
或 
(iii)Q表示-O-C(O)-基团或-NRa-C(O)-基团，其中Ra如前所定义并且Rc表示氢原子或C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环， 
●R3表示氢原子； 
●R4表示氢原子； 
●R5表示氢原子或羟基氨基(-NH2-OH)基团；或 
●R4和R5一起在它们附着其上的碳原子之间形成另外的碳-碳键； 
●R6表示氢原子； 
●R7表示选自下列的基团 
其任选地被卤素原子或羟基基团取代， 
以及： 
-其顺式、反式异构体，当它们存在时， 
-其光学异构体，当它们存在时， 
除了下列化合物： 
-4-去甲-3,5-断胆甾烷-3-醇-5-酮肟； 
-3-氨基甲基-4-去甲-3,5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-4,5-断胆甾烷-3-醇-5-酮肟； 
-3-甲基-4,5-断胆甾烷-3-醇-5-酮肟； 
-3,4-去甲-2,5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-4,5-断胆甾烷-4-醇-5-酮肟； 
-3-羟甲基-4,5-断胆甾烷-4-醇-5-酮肟。 
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R2是C1-C8烷基基团。 
3.根据权利要求2的化合物，其特征在于，R2是C1-C4烷基基团。 
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R2是丙基、CH2-CH2-C(OH)-CF3或-CH2-CH2-OH。 
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R5表示氢原子。 
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R3、R4、R5和R6是氢原子。 
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R4和R5一起在R4和R5附着其上的碳原子之间形成另外的碳-碳键。 
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R2是符合式(A)的基团: 
Rc-Q-(CH2)n    (A) 
其中 
-n=3 
-Q表示-NCH3基团，和 
-Rc表示由式(C)所表示的基团： 
9.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R2表示符合式(A)的基团: 
Rc-Q-(CH2)n    (A) 
其中 
-n=3 
-Q表示-NCH3基团，和 
-Rc表示由式(D)所表示的基团： 
10.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R7是选自下列的基团： 
其任选地被卤素原子或羟基基团取代。 
11.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物为： 
-4-去甲-3,5-断-3-(三氟甲基)胆甾烷-3-醇-5-酮肟； 
-3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]-4-去甲-3,5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-3-[甲基(7-硝基-2,1,3-苯并二唑-4-基)氨基]-4-去甲-3,5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-25-氟-4-去甲-3,5-断胆甾烷-3-醇-5-酮肟； 
-4-去甲-3,5-断胆甾烷-5-酮肟； 
-3,4-二去甲-2,5-断胆甾烷-2-醇-5-酮肟； 
-4-去甲-3,5-断胆甾-24-烯-3-醇-5-酮肟； 
-24β-乙基-4-去甲-3,5-断胆甾-22-烯-3-醇-5-酮肟。 
12.根据权利要求8或9的化合物作为示踪剂或标记物的用途。 
13.细胞保护药物组合物，其特征在于，它包含作为活性成分的 至少一种在权利要求1之中所描述的化合物，其中包括3,4-去甲-2,5-断胆甾烷-5-酮肟以及药学上可接受的赋形剂。 
14.神经保护药物组合物，其特征在于，它包含作为活性成分的至少一种在权利要求1之中所描述的化合物，其中包括3,4-去甲-2,5-断胆甾烷-5-酮肟以及药学上可接受的赋形剂。 
15.心脏保护药物组合物，其特征在于，它包含作为活性成分的至少一种在权利要求1之中所描述的化合物，其中包括3,4-去甲-2,5-断胆甾烷-5-酮肟以及药学上可接受的赋形剂。 
16.肝脏保护药物组合物，其特征在于，它包含作为活性成分的至少一种在权利要求1之中所描述的化合物，其中包括3,4-去甲-2,5-断胆甾烷-5-酮肟以及药学上可接受的赋形剂。 
17.旨在保护肌肉细胞的药物组合物，其特征在于，它包含作为活性成分的至少一种在权利要求1之中所描述的化合物，其中包括3,4-去甲-2,5-断胆甾烷-5-酮肟以及药学上可接受的赋形剂。 
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