CN103127110A - 含有血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂，由盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯制成复方制剂，具有降压稳定有效，副作用少，安全性高，耐受性好等特点，适用于强化长期治疗顺应性。

Description

含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂

技术领域

本发明公开一种含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸贝尼地平是长效钙通道阻断剂，对血管选择性高，舒张血管，降低血压和明显地增加冠脉和椎骨动脉血流量，具有抗高血压和心绞痛作用。能显著减少尿白蛋白排泄，能减少严重的左心室肥大患者左心室质量指标，对肾脏和心脏有保护作用，对中风具有良好的预防作用。钙通道阻断剂治疗期间偶然发生反射性心率增加，后者可能出现自身心悸；常见的副作用是踝水肿，通常会导致停药。但奥美沙坦酯为血管紧张素Ⅱ型Ⅰ（AT1）受体拮抗剂，血管紧张素Ⅱ在肾素-血管紧张素系统中起关键的加压作用，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂抑制加压反应降低血压。由于两者作用机制不同，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能保护心悸，在很大程度上能减轻钙通道阻断剂引起的踝水肿。其弊病是降压作用不稳定，有时过快或过低，产生咳嗽、腹痛、乏力或头晕等不良反应。

发明内容

本发明提供一种含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂，由盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯制成复方制剂，具有降压稳定有效，副作用少，安全性高，耐受性好等特点，适用于强化长期治疗顺应性。

本发明提供一种含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂，其特征在于主要由以下原料按质量份数比制成的：

盐酸贝尼地平2-8、奥美沙坦酯20-40。

本发明所述的含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂，其优选配比：

盐酸贝尼地平4、奥美沙坦酯20。

本发明提供的含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂准备方法如下：

将奥美沙坦酯、乳糖、微晶纤维素混合均匀，过5号筛，加预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，用无水乙醇制成软材，2号筛制粒，40-45℃干燥，检测水分合格后过3号筛整粒，备用；

将盐酸贝尼地平粉碎过9号筛，辅料乳糖和淀粉分别过5号筛。称取处方量的盐酸贝尼地平、乳糖和淀粉，等量递加混合均匀，加入处方量的10%聚乙烯醇水溶液制成软材，2号筛制粒，60℃干燥2h，2号筛整粒，备用；

按处方量称取对应比例的上述两种颗粒，加入0.6%硬脂酸镁混合均匀压片。

用法用量；口服，每日一次，每次依盐酸贝尼地平计2-4mg，早饭后服，可按个体需要增加至1日1次8mg。

适应症：治疗高血压。

本发明通过药效学试验表明：盐酸贝尼地平组、奥美沙坦酯组、盐酸贝尼地平和本发明药物均有显著降压效果，但本发明药物降压效果明显好于其它单方药物。

本发明的积极效果在于：两药复方合成，扬长避短，制成固体剂量多规格复方制剂，具有每日1次24小时长效平稳的降压作用。对心脏的抑制作用弱，血管选择性高，对心脑血管并发症如心肌梗死和脑中风有保护作用；并对伴有肾功能损害的高血压患者具有保护肾脏的作用。两药合用降压稳定有效，副作用少，安全性高，耐受性好，适用于强化长期治疗顺应性。

具体实施方式

以下实施例为高血压、心绞痛患者提供治疗的一个可选择的不同固定剂量复方制剂的制备方法，旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。在不违背本发明的精神和原则的前提下，对发明个别技术步骤进行的任何改动和改变都将落入本发明待批权利要求范围。

奥美沙坦酯颗粒的制备：将奥美沙坦酯、乳糖、微晶纤维素混合均匀，过5号筛，加预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，用无水乙醇制成软材，2号筛制粒，40-45℃干燥，检测水分合格后过3号筛整粒，备用。需测定中间体含量。

盐酸贝尼地平颗粒的制备：将盐酸贝尼地平粉碎过9号筛，辅料乳糖和淀粉分别过5号筛。称取处方量的盐酸贝尼地平、乳糖和淀粉，等量递加混合均匀，加入处方量的10%聚乙烯醇水溶液制成软材，2号筛制粒，60℃干燥2h，2号筛整粒，备用。测定中间体含量。

实施例 1

按比例称取盐酸贝尼地平2mg/奥美沙坦酯20mg，加入0.6%硬脂酸镁混合均匀压片。

实施例 2

按比例称取盐酸贝尼地平2mg/奥美沙坦酯40mg，加入0.6%硬脂酸镁混合均匀压片。

实施例 3

按比例称取盐酸贝尼地平4mg/奥美沙坦酯20mg，加入0.6%硬脂酸镁混合均匀压片。

实施例 4

按比例称取盐酸贝尼地平4mg/奥美沙坦酯40mg，加入0.6%硬脂酸镁混合均匀压片。

实施例 5

按比例称取盐酸贝尼地平8mg/奥美沙坦酯40mg，加入0.6%硬脂酸镁混合均匀压片。

以下试验表明本发明复方制剂的疗效：

本实验采用SHR自发性高血压大鼠模型，分别灌胃给予0.5%的羧甲基纤维素钠、盐酸贝尼地平2mg/kg、奥美沙坦酯10mg/kg、实施例1~5制备的本发明复方制剂连续给药7天，观察各组的降压效果。结果表明，各给药组血压均明显下降，盐酸贝尼地平和实施例1~5的降压效果均优于盐酸贝尼地平组、奥美沙坦酯组，实施例3的降压效果最好。

1实验材料

1．1实验动物

自发性高血压大鼠（SHR）雌雄各半，体重170-190g ,购于北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号为SCXK（京）2012-0001。

1．2药品与试剂

盐酸贝尼地平，批号为121101，由吉林省博大伟业制药有限公司提供。奥美沙坦酯，批号为121024，由湖北巨顺宏生物化工有限公司提供。羧甲基纤维素钠，中国医药（集团）上海化学试剂公司，批号为F20110910。

1．3剂量

空白组给予0.5%的羧甲基纤维素钠、盐酸贝尼地平组给予盐酸贝尼地平2mg/kg、奥美沙坦酯组给予奥美沙坦酯10mg/kg、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方一组给予盐酸贝尼地平2mg/kg和奥美沙坦酯10mg/kg、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方二组给予盐酸贝尼地平2mg/kg和奥美沙坦酯20mg/kg、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方三组给予盐酸贝尼地平4mg/kg和奥美沙坦酯20mg/kg。以上各组均按1ml/100g灌胃给予高血压大鼠。

1．4 仪器

BP-6动物无创血压测试仪，成都泰盟科技有限公司。

2 实验方法

高血压大鼠60只，雌雄各半，大鼠购进后适应2周，测定基础血压，一周测量一次，连续测定4次，测得的血压值的平均值即为基础血压均值。基础血压测定完成后，分为6组，每组10只，雌雄各半，即正常对照组、盐酸贝尼地平组、奥美沙坦酯组、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方一组、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方二组、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方三组。各剂量组分别灌胃给予对应剂量的药物，空白组给予0.5%的羧甲基纤维素钠，连续给药7天后，测定各组大鼠的血压值，最后与基础血压值的差值即为各组药物作用的降压值。各组药物均用0.5%的羧甲基纤维素钠溶液配制。各剂量组的降压值做统计学分析得出相应P值。

3 结果

结果显示，各给药组血压均明显下降，与空白组比较均有极其显著差异（P‹0.01）。盐酸贝尼地平组降压效果明显优于奥美沙坦酯组（P‹0.01）。盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方一组、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方二组、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方三组降压效果明显优于盐酸贝尼地平组（P‹0.01）。盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方三组降压效果明显优于盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方一组（P‹0.01）；优于盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方二组（P‹0.05）。盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方一组与盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方二组比较无显著差异（P>0.05）。各剂量组降压数据详见表1。

表1 盐酸贝尼地平、奥美沙坦酯及其复方对高血压大鼠血压的影响(单位mmHg)（X±SD）n=10

＊表示与空白组比较P<0.01；△表示与盐酸贝尼地平组比较P<0.01；●表示与奥美沙坦酯组比较P<0.01；

▲表示与复方一组比较P<0.01；◇表示与复方二组比较P<0.05；◆表示与复方二组比较P<0.01

4 结论

盐酸贝尼地平组、奥美沙坦酯组、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方一组、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方二组、盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方三组，均有显著降压效果，各复方的降压效果明显好于单方，盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方三组降压效果最好，明显优于盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方一组，优于盐酸贝尼地平和奥美沙坦酯复方二组。

Claims (3)

1.一种含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂，其特征在于主要由以下原料按质量分数比制成的：

盐酸贝尼地平2-8、奥美沙坦酯20-40。

2. 根据权利要求1所述的含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂，其优选配比：

盐酸贝尼地平4、奥美沙坦酯20。

3. 根据权利要求1和权利要求2所述含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的复方制剂制备方法如下：

将奥美沙坦酯、乳糖、微晶纤维素混合均匀，过5号筛，加预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，用无水乙醇制成软材，2号筛制粒，40-45℃干燥，检测水分合格后过3号筛整粒，备用；

将盐酸贝尼地平粉碎过9号筛，辅料乳糖和淀粉分别过5号筛；

称取处方量的盐酸贝尼地平、乳糖和淀粉，等量递加混合均匀，加入处方量的10%聚乙烯醇水溶液制成软材，2号筛制粒，60℃干燥2h，2号筛整粒，备用；

按处方量称取对应比例的上述两种颗粒，加入0.6%硬脂酸镁混合均匀压片。