CN102813661A - 一种甘草次酸衍生物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甘草次酸衍生物的新用途。肾损伤性疾病在临床上比较普遍,主要有药物(抗生素、抗肿瘤药物等)引起的急性肾损伤,以及糖尿病、高血压、水肿等并发症引发的慢性肾损伤,本发明公开了甘草次酸衍生物具有较好的肾损伤保护作用,可以用于制备肾损伤性疾病的预防和治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体的涉及甘草次酸衍生物在制备肾损伤性疾病的预防和治疗药物方面的新用途。
背景技术
甘草酸和甘草次酸具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗溃疡、抗病毒、提高机体免疫力、保护肝脏等诸多方面的作用。目前,在临床上,甘草酸类的注射制剂大量应用于肝炎的治疗;甘草次酸琥珀酸单钠盐和甘草酸锌用于胃溃疡的治疗;甘草次酸注射剂用于阿狄森病的治疗。由于甘草次酸与肾上腺皮质激素化学结构部分相近,临床上使用时常伴有激素类药物的副作用,如主要是拟醛固酮样作用,引起钠潴留、钾排泄量增加,导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。为了克服甘草次酸的不足,我们研究了甘草次酸-30-酰胺类衍生物(CN200510015371.8)及其固体分散物其制备方法(CN200710060528.8)。在上述研究的基础上,选择代表性的化合物TY-501琥珀酸单钠盐进一步研究,TY-501琥珀酸单钠盐结构如下:
TY-501在药理研究中证明具有良好的抗炎、保肝、抗溃疡、治疗肠炎的作用,没有明显的激素样的副作用,与现有的抗炎相比没有引起胃溃疡和肝损伤的作用,是具有良好前景的新型抗炎药。TY-501琥珀酸单钠盐在保持TY-501活性的基础上又提高了水溶性,便于吸收和制备成制剂。
肾损伤性疾病在临床上比较普遍,主要有药物(抗生素、抗肿瘤药物等)引起的急性肾损伤,以及糖尿病、高血压、水肿等并发症引发的肾功能损害等等。目前没有针对性好的预防和治疗药物。
发明内容
本发明的目的是针对临床上肾损伤没有较好治疗药物的现状,提供TY-501琥珀酸单钠盐及其组合物在制备肾损伤性疾病的预防和治疗药物方面的新用途。
本发明采用以下方法验证了TY-501琥珀酸单钠盐治疗肾损伤的作用:分别采用腹腔注射100mg/kg的庆大霉素和腹腔注射8mg/kg的顺铂造成肾损伤模型,检测血浆尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)的变化。结果:大鼠口服和注射不同剂量的TY-501琥珀酸单钠盐均能缓解庆大霉素和顺铂造成的肾损伤,与模型组相比明显降低大鼠BUN和Cr值,表明TY-501琥珀酸单钠盐具有肾损伤的保护作用。
本发明的TY-501琥珀酸单钠盐用途,依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变,在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中,剂量范围在1mg/天~1000mg/天,一次或几次服用。实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定,这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应、患者症状的严重程度等等,因此,根据上述治疗剂量范围,确定制剂规格范围为1~500mg。
本发明的新用途,在制备药物时可以参照先前的专利(CN200510015371.8和CN200710060528.8)的方法制备组合物及药物剂型,形式为口服制剂或注射制剂。
本发明所述的药物组合物,所述的用于制备口服固体或者注射制剂,其特征是规格从1~200mg;优选5~100mg;更优选10~50mg。
所述的口服固体制剂,其特征包含:片剂、胶囊、颗粒剂、缓释制剂。
所述的注射制剂包括小针注射剂、冻干注射剂。其特征在于由活性成分TY-501琥珀酸单钠盐和水溶性填充剂、PH调节剂、稳定剂、注射用水或渗透压调节剂组成。其特征在于所述的制剂在水溶液状态下其PH值为4~8。所述注射制剂,其特征在于所述的盐是琥珀酸单钠盐。所述的注射制剂,其特征在于水溶性填充剂是甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖或半乳糖;PH调节剂是枸橼酸、磷酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、或钾或铵、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐;稳定剂是泊洛沙姆、磷酸二氢钠、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷;其中优选磷酸二氢钠和泊洛沙姆;渗透压调节剂是氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。
所述的口服固体制剂,其特征在于辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂、胃溶衣、肠溶衣或缓释材料的一种或几种的组合物。
所述的口服固体制剂,其特征在于所述的口服制剂制备工艺采用湿法制粒或干法制粒。
所述的口服固体制剂,其特征在于所述的填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物;所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物;所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000、氢化植物油的一种或几种的组合物;所述的矫味剂包括蔗糖、山梨醇、糖精钠、麦芽糖醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜的一种或几种的组合物;所述的芳香剂包括天然芳香剂、薄荷、橙皮酊或桂皮油;人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精或柠檬香精。
所述的口服缓释制剂,其特征在于所述的缓释材料包括不同规格粘度的羟丙甲纤维素,瓜尔胶、以及不同型号的丙烯酸树脂一种或几种的组合物。
具体实施方式
实施例1
药品与试剂:CMCNa:天津市光复精细化工研究所;顺铂注射液:云南生物谷灯盏花药业有限公司;肾炎康复片:天津同仁堂集团股份有限公司;肌酐尿素盒:中生北控生物科技股份有限公司;尿素试剂盒:中生北控生物科技股份有限公司;柠檬酸钠:天津大学科威公司。
主要仪器:Sartorius BS124S电子天平:Mettler Toled;LD5-2A型台式低速离心机:北京医用离心机厂制造;SELECTAA-2型自动生化分析仪:荷兰威图公司。
动物:健康雄性SD大鼠,SPF级,体重200-220g,由天津实验动物中心提供,许可证号:SCXK(津)2005-0001。
方法:健康雄性SD大鼠,体重200~240g,按体重随机分为按体重随机分组,每组7只,分别为空白组、模型组、阳性药肾炎康复片口服给药组、TY-501琥珀酸单钠盐口服给药组、TY-501琥珀酸单钠盐静脉给药组。肾炎康复片组为3片/只/天外,其余各组均为30mg/Kg,各给药组药物用1%的羧甲基纤维素钠配制。给药容积除肾炎康复片为2ml/100mg,其余各组均为1ml/100g,空白对照组和模型组每次给予同容量的1%的羧甲基纤维素钠加吐温。
上午8:00禁食,除空白组外其余各组中午12:00腹腔注射顺铂,剂量为8mg/kg,给药容积为1ml/100g,空白组腹腔注射与顺铂等体积的生理盐水,当天下午2:00左右给药,晚6:00左右给食。第2天上午8:00禁食,下午2:00左右给药,晚6:00左右给食并于晚10:00禁食。每日给药后观察2小时内大鼠的一般活动情况,称体重一次。第3天早8:00末次给药,称体重一次。于当日12:00即造模48小时后、禁食14小时后腹主动脉取血,柠檬酸钠抗凝,离心取血清测定血液生化学指标,包括尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)。
结果见表1,模型组BUN和Cr均较空白对照组显著升高,表明顺铂造成了大鼠肾功能的损伤,阳性药肾炎康复片组BUN和Cr明显降低,与模型组比较差异具有统计学意义(BUN,p<0.05),该结果表明本方法模型的可靠性。TY-501琥珀酸单钠盐不同给药方式均能降低血中BUN和Cr,改善肾功能,表明对大鼠急性肾损伤均有保护作用,从数值上看,静脉作用的效果更好一些。
表1、TY-501琥珀酸单钠盐不同给药方式对大鼠血液生化学指标的影响(n=7)
与模型组相比:**p<0.01;*p<0.05
实施例2
试剂:庆大霉素注射液,天津药业焦作有限公司。肾炎康复片,天津同仁堂集团股份有限公司。
动物及饲养管理:健康Wistar雄性大鼠,雄性,由中国医学科学院放射医学研究所实验动物中心提供,实验动物许可证号“SCKK津2008-0001”。
主要仪器:SELECTAA-2型自动生化分析仪:荷兰威图公司
动物分组及给药剂量:Wistar雄性大鼠48只,体重200-240g,按体重随机分为空白对照组、模型组、阳性药肾炎康复片组(600mg/Kg,2ml/100mg)、TY501琥珀酸单钠盐口服及静脉注射组(剂量30mg/kg,1ml/100g)。各给药组药物用1%的羧甲基纤维素钠配制,空白对照组和模型组每次给予同容量的1%的羧甲基纤维素钠。
模型建立和给药方案:每天上午8:00禁食,除对照组外其余各组每天上午10:00腹腔注射庆大霉素,剂量为100mg/kg,给药容积为1ml/100g,对照组腹腔注射与庆大霉素等体积的生理盐水。同时每日下午2:00左右口服给药,晚6:00左右给食。每日给药后观察2小时内大鼠的一般活动情况,称体重一次,如此程序连续9天。第9天晚10:00禁食,第10天早8:00末次给药,称体重一次。
检测方法和指标:末次口服给药后4小时及禁食14小时腹主动脉取血,柠檬酸钠抗凝,离心取血清测定血液生化指标:尿素氮(BUN)和血清肌酐(Cr)。
如表2结果显示,模型组与空白组相比,血清尿素氮和肌酐明显增高,表明肾损伤造模成功。口服和静脉注射剂量30mg/kg的TY-501琥珀酸单钠盐对庆大霉素造成的大鼠急性肾功能损伤有显著的保护作用,差异具有统计学意义(P<0.05,P<0.01),剂量相关性明显。
表2、TY-501琥珀酸单钠盐对庆大霉素诱发的大鼠肾损伤的影响(n=7)
与模型组相比,**P<0.01;*P<0.05
实施例3
制备工艺:将活性成分和辅料预先粉碎过筛80目,称取主药加辅料乳糖、预胶化淀粉羧甲淀粉钠、和微晶纤维素充分混合,过60目筛三次,加入聚维酮溶液,混合,制软材,过20目筛,制湿颗粒,于50~60℃干燥后,加硬脂酸镁和微粉硅胶预先过筛,然后加入到上述的颗粒中充分混合后,测定中间体颗粒,压片。
实施例4
制备工艺:将活性成分与交联聚维酮和硬脂酸镁先混合均匀,再加乳糖和微晶纤维素混合均匀,测定中间体含量,灌装于2号胶囊。
实施例5
制备工艺:称取活性成分加乳糖、混合均匀;加入2%羟丙甲纤维素水溶液制软材,过24目筛,55℃烘箱干燥,干颗粒20目整粒,加入硬脂酸镁、羟丙基纤维素15KM、羟丙基纤维素100KM混合均匀,测定中间体含量后,压片,制得缓释片。
实施例6
制备工艺:将活性成分、乳糖、预胶化淀粉混合均匀,加入30%乙醇水溶液为粘合剂,用挤压造粒机先压条,再切割并滚丸至所需的目数15~30目(边滚丸边加入润滑剂和助流剂),烘干,筛出最佳的18~25目作为含药微丸。
包衣处方:
包衣:将含药微丸置于流化床(或包衣锅)中,使微丸的温度保持在35℃~40℃。将丙烯酸树脂溶于乙醇中,再加入柠檬酸三乙酯和滑石粉,搅拌均匀,以5ml/min的流速,喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。测定含量,根据不同规格(10到100mg)灌装不同的胶囊。
实例7
颗粒剂处方(1000包量,规格200mg)
制备工艺:
原辅料分别过80目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将主药加到辅料中,使主药与辅料充分混匀。将8%聚维酮水溶液加入到混合料中制软材,过16目筛摆荡制粒,在Glatt流化床中干燥10~20分钟,干颗粒过14目筛整粒,测定中间体含量,装袋。
实施例81000支量
工艺:
在容器中先加1000ml注射用水,依次加入枸橼酸、磷酸二氢钠、氯化钠,室温搅拌溶解约30分钟,加1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠调pH至4~8,加TY-501琥珀酸单钠盐充分搅拌使之完全溶解。加活性炭0.1%,室温搅拌20分钟,过滤除炭,加剩余的注射用水补足全量,测定中间体含量,精滤,以每支2ml灌封、灭菌,即得TY-501琥珀酸单钠盐注射液。
实施例91000支量
工艺:
在容器中加400ml注射用水,加甘露醇、半乳糖、氯化钠、泊洛沙姆室温搅拌溶解约30分钟,加0.1mol/L磷酸或氢氧化钠调pH至4~8,加TY-501琥珀酸单钠盐充分搅拌使之完全溶解。加剩余的注射用水补足全量,加活性炭0.2%,室温搅拌20分钟,脱碳,采用微孔滤膜过滤除菌,滤液按每支5ml进行分装,预冻3小时后,冷冻下减压干燥15小时,至样品温度到室温后,再干燥5小时,制得白色疏松块状物,封口即得TY-501琥珀酸单钠盐冻干粉针。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的药物,其特征在于,所述药物为口服固体制剂或注射制剂。
3.根据权利要求2所述的药物,其特征在于,单位制剂含式I所示化合物的重量为1~200mg,优选为5~100mg,更优选为10~50mg。
4.根据权利要求2所述的口服固体制剂,其特征在于,包含片剂、胶囊、颗粒剂、缓释制剂。
5.根据权利要求2所述的注射制剂,其特征在于,包括小针注射剂、冻干注射剂。
6.根据权利要求2所述的注射制剂,其特征在于,由式I所示的化合物和水溶性填充剂、PH调节剂、稳定剂、注射用水或渗透压调节剂组成。
7.根据权利要求4所述的口服固体制剂,其特征在于,所述的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂、胃溶衣、肠溶衣或缓释材料中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求7所述的口服固体制剂,其特征在于所述的填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素中的一种或几种的混合物;所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水中的一种或几种的混合物;所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂中的一种或几种的组合物;所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000、氢化植物油中的一种或几种的组合物;所述的矫味剂包括蔗糖、山梨醇、糖精钠、麦芽糖醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜中的一种或几种的混合物;所述的芳香剂包括天然芳香剂、薄荷、橙皮酊或桂皮油;人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精或柠檬香精。
9.根据权利要求4所述的缓释制剂,其特征在于,所述的缓释材料包括不同规格粘度的羟丙甲纤维素、瓜尔胶、以及不同型号的丙烯酸树脂中的一种或几种的混合物。
10.根据权利要求2、5、6任一项所述的注射制剂,其特征在于,所述的制剂在水溶液状态下其PH值为4~8。
11.根据权利要求2、5、6任一项所述的注射制剂,其特征在于,水溶性填充剂是甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖或半乳糖;PH调节剂是枸橼酸、磷酸、盐酸或其他非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸氢铵等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐;稳定剂是泊洛沙姆、磷酸二氢钠、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷;其中优选磷酸二氢钠和泊洛沙姆;渗透压调节剂是氯化钠、氯化钾中的一种或两种的组合。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104045823A (zh) * | 2014-06-26 | 2014-09-17 | 武汉大学 | 一种甘草次酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN105434444A (zh) * | 2014-09-29 | 2016-03-30 | 上海奥奇医药科技有限公司 | 一种A-失碳-5α雄甾烷化合物的口服制剂 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1948332A (zh) * | 2005-10-14 | 2007-04-18 | 天津药物研究院 | 甘草次酸-30-酰胺类衍生物及其用途 |
CN101229172A (zh) * | 2007-12-28 | 2008-07-30 | 天津药物研究院 | 甘草次酸30-酰胺类衍生物的固体分散物、其制备方法和用途 |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1948332A (zh) * | 2005-10-14 | 2007-04-18 | 天津药物研究院 | 甘草次酸-30-酰胺类衍生物及其用途 |
CN101229172A (zh) * | 2007-12-28 | 2008-07-30 | 天津药物研究院 | 甘草次酸30-酰胺类衍生物的固体分散物、其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
汤立达,等: "新型含异噁唑的甘草次酸酰胺类衍生物的合成研究", 《中草药》 * |
蔡敏超,等: "肾小管上皮细胞在肾损伤局部微环境中的免疫调节作用", 《细胞生物学杂志》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104045823A (zh) * | 2014-06-26 | 2014-09-17 | 武汉大学 | 一种甘草次酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN105434444A (zh) * | 2014-09-29 | 2016-03-30 | 上海奥奇医药科技有限公司 | 一种A-失碳-5α雄甾烷化合物的口服制剂 |
CN105434444B (zh) * | 2014-09-29 | 2021-02-05 | 上海奥奇医药科技有限公司 | 一种A-失碳-5α雄甾烷化合物的口服制剂 |
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