CN101428027B - 用于防治血栓形成的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于防治血栓形成疾病的药物组合物及其制备方法，以及该组合物在治疗与血栓形成有关的疾病中的用途。所述组合物含有槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚。

Description

用于防治血栓形成的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种用于防治血栓形成疾病的药物组合物及其制备方法，以及该组合物在治疗与血栓形成有关的疾病中的用途。

背景技术

血栓的发生常见于临床各科疾病，因血管内血栓形成所造成的组织缺血和坏死可影响器官功能乃至危及生命。特别是，由血栓引起的心脑血管急性事件已位居我国致残、致死原因的首位。

目前，临床上主要的抗血栓形成药物如阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、肝素、水蛭素、链激酶等，主要是针对血液成分的改变研究开发的抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。其主要缺点是或有出血副作用、或有严重胃肠道反应，或因给药时间窗等不适于一般人群长期服用。

影响血栓形成的重要因素除血液成分的改变外，尚包括血管壁的改变。主要见于内皮细胞损伤、抗栓功能减弱。无论何种血栓形成，均有血管内皮细胞的损伤。近年来迅速发展的血管生物学的研究发现，血管内皮细胞在维持血管内血液的正常流动、生理性止血和病理性血栓形成中起关键作用。在正常生理状况下，完整无损的血管内皮细胞通过合成和分泌PGI₂、NO、t-PA以及其表面的硫酸乙酰肝素抑制血小板在其表面粘附、聚集，阻止纤维蛋白沉积于其管壁上。在病理状况下，血管内皮细胞可因物理的、化学的、免疫性的因素受损，功能失衡，通过释放PAI等促进血栓的形成。

本发明基于血管内皮细胞在血栓形成中的重要作用，通过组方研究发现了能够保护血管内皮细胞的抗血栓形成的药物组合物。该药物组合物由槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚三味药物组成。研究发现，口服施用该药物组合物能有效抑制角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血栓形成，无胃肠道刺激和出血的副反应。

槟榔碱是棕榈科植物槟榔种子中提取的生物碱，分子式为C₈H₁₃NO₂，结构式为

除由槟榔提取外，也可由人工合成。已有的研究发现，槟榔碱能够通过抑制氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和同型半胱氨酸(HCY)所致的血管内皮细胞对MCP-1、ICAM-1和VCAM-1的病理性过度表达，具有内皮细胞保护效应(中华心血管病杂志32(7)：650；2004)(中国药理学通报，22(5)：537-42；2006)。

川芎嗪为中药川芎(伞形科植物川芎的根茎)和郁金(姜科植物郁金的根茎)的主要活性成分，其化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪，分子式为C₈H₁₂N₂，结构式为

除由中药川芎和郁金中提取外，可由人工合成。研究发现，川芎嗪能够升高血小板中的cAMP，从而抑制血小板聚集，并抑制血小板的释放；川芎嗪还能活化细胞膜上的“钙泵”，能使血小板内Ca²⁺降低，阻断Ca²⁺对血小板的激活和前列腺素代谢，对ADP、胶原、凝血酶诱发的血小板聚集均具有较强的抑制作用；川芎嗪也能促进体外内皮细胞对PGI₂的分泌，通过调节内皮细胞功能发挥抗血栓形成作用。

丹皮酚为中药牡丹皮(芍药科植物牡丹的根皮)和徐长卿(罗摩科植物徐长卿的全草)的主要活性成分，其化学名为2-羟基-4甲氧基苯乙基酮，分子式为C₉H₁₀O₃，结构式为：除由中药牡丹皮和徐长卿中提取外，也可由人工合成。已有的研究发现，丹皮酚能够抑制环氧化酶活性，减少TXA₂的合成；还能通过降低全血表观粘度、降低红细胞压积，同时降低红细胞聚集性和血小板粘附性，增强红细胞变性能力等影响血栓的形成。

发明内容

本发明提供了一种含有槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚的药物组合物，还提供了所述药物组合物作为防治血栓、特别是预防血栓形成的药物的应用。

用于本发明的槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚，可分别为由中药材中提取或化学合成制得的槟榔碱、川芎嗪、丹皮酚及其药学上可接受的盐。其中，槟榔碱药学上可接受的盐可以为例如氢溴酸盐和盐酸盐等，优选槟榔碱氢溴酸盐；川芎嗪药学上可接受的盐可以为例如盐酸盐、磷酸盐、乳酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐和酒石酸盐等，优选盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪；丹皮酚药学上可接受的盐特别优选为丹皮酚磺酸钠。

在根据本发明的技术解决方案中，将槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚按一定比例组合在一起，可选择性地加入药学上可接受的载体，配制成药物组合物。所述药物组合物作为防治血栓的药物，特别适合于血栓的预防，特别是预防血栓形成。

本发明提供了一种具有防治血栓作用的药物组合物，其中含有有效量的槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚，以及选择性的药学上可接受的载体。在优选的技术方案中，本发明的药物组合物中作为活性成分的槟榔碱、川芎嗪、丹皮酚的含量以质量份数计，槟榔碱为0.5％-5.5％，川芎嗪为9％-50％，丹皮酚为45％-90.5％；更优选槟榔碱为1％-5％，川芎嗪为24％-49％，丹皮酚为47％-75％。此时所述药物组合物具有较好的抗血栓作用。

申请人的研究发现，含有上述比例的槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚的药物组合物，在角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血栓形成的模型上，能够明显抑制小鼠血栓的发生，并能减少血栓长度。

可以将上述成分分别制成制剂，在使用时可按照说明书的描述同时服用或顺序服用，也可以将上述三种成分混合后制成任何所需的临床上或药学上可接受的剂型，如注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊、滴丸、口服液、缓控释剂型等，优选为片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊、滴丸等口服制剂。

本发明的口服制剂根据需要可添加药学上可接受的载体作为辅料，所述辅料可选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂中的一种或几种混合。其中填充剂优选为预胶化淀粉、淀粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁中的一种或几种混合；润滑剂优选为硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉或聚乙二醇中的一种或几种混合；崩解剂优选为干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或几种混合；粘合剂优选为淀粉浆、糊精、纤维素及其衍生物的一种或几种混合。优选添加剂用量为0-80％。优选崩解剂用量为0.5％-5％，更优选为0.8％-2％，特别优选为1.0％-1.5％。优选润滑剂用量为0.3％-1.0％，更优选为0.5％-0.9％。填充剂用量视制剂规格而定，粘合剂用量视具体生产中颗粒的流动性以及崩解情况而定。

附图说明

图1.显示了含有不同比例槟榔碱、川芎嗪、丹皮酚的药物组方对角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血栓形成的影响。与模型对照组比*P＜0.05；**P＜0.01。

图2.显示了含有不同比例槟榔碱、川芎嗪、丹皮酚的药物组方对角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血栓形成长度的影响。与模型对照组比*P＜0.05；**P＜0.01。

具体实施方式

实施例1

取氢溴酸槟榔碱(Sigma公司产品)、盐酸川芎嗪(北京双鹤现代医药技术有限责任公司产品)、丹皮酚(上海青浦凤凰精细化工有限公司产品)，根据均匀设计原理，将三种成分溶解于水中，分别按下表组成配制成水溶液，向动物给药。以动物体重的单位重量计，给药剂量如下：

	槟榔碱(mg/kg)	川芎嗪(mg/kg)	丹皮酚(mg/kg)
				组方I组方II组方III组方IV组方V	0.050.050.10.050.1	101111	1101011

昆明种小鼠，♂，体重18-22g(军事医学科学院实验动物中心提供)。研究共分如下七组：1.模型对照组小鼠腹腔注射角叉菜胶(美国SIGMA公司产品)5.0mg/kg；2.阿司匹林(军事医学科学院毒物药物研究所合成)组；3.组方I组；4.组方II组；5.组方III组；6.组方IV组；7.组方V组。其中阿司匹林组和组方I组至组方V组于注射角叉菜胶前24小时(h)、1h，以及注射角叉菜胶后24h，分别腹腔注射阿司匹林5.0mg/kg以及含有不同量的槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚的药物组方。在注射角叉菜胶后48h观察小鼠血栓黑尾数及血栓形成长度。

结果发现在注射角叉菜胶后48h，模型对照组70只小鼠中有64只发生血栓，其血栓发生率达91％。给予阿司匹林和含有不同量槟榔碱、川芎嗪、丹皮酚的组方I组-组方V组小鼠在注射角叉菜胶后48h血栓的发生率分别降为35％、60％、70％、50％、35％、50％。其中，阿司匹林组的20只小鼠中7只发生血栓；组方I组的10只小鼠中有6只发生血栓；组方III组的10只小鼠中有5只发生血栓；组方IV组的20只小鼠中有7只发生血栓；组方V组的20只小鼠中有10只发生血栓(图1)。

	血栓发生率		血栓长度(mm)
				模型对照组阿司匹林组组方I组组方II组组方III组组方IV组组方V组	64/707/206/107/105/10*7/20**10/20**	91％35％**60％70％50％*35％**50％**	41.6±5.07.7±1.8**5.8±1.7**8.0±2.7**6.4±3.9**6.6±1.1**5.7±1.5**

进一步的观察研究发现给予阿司匹林和含有不同量槟榔碱、川芎嗪、丹皮酚的组方I组-组方V组均能抑制角叉菜胶诱发的小鼠尾动脉血栓形成的长度(图2)。

结论：

本发明的含有槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚的药物组合物可以用于防治血栓的形成以及抑制血栓形成长度。

实施例2

槟榔碱片的制备

制剂配方

氢溴酸槟榔碱    4mg

盐酸川芎嗪      80mg

磷酸钙          60mg

预胶化淀粉      12mg

滑石粉          24mg

水、乙醇        适量

方法：将氢溴酸槟榔碱、盐酸川芎嗪、磷酸钙和预胶化淀粉混合，加水、乙醇糅合，过16目筛制粒。干燥，加滑石粉混合，压片。

实施例3

丹皮酚微丸的制备

丹皮酚          100g

微晶纤维素      35g

淀粉            65g

硬脂酸镁        10g

                1000粒

将上述药物分别粉碎成细粉，过100目筛，混合后置于微丸机中，喷5％或10％的糖浆制备成微丸，于25-45℃减压干燥，整粒，取40-80目微丸，装胶囊。

在使用时，可以将实施例2和3制成的制剂给予患者，同时服用或连续服用。所述剂量根据患者的身体状况、病情、年龄和医生的判断等因素而变化。

Claims (5)

1.一种用于治疗血栓的药物组合物，其中含有有效量的槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚，以及选择性的药学上可接受的载体，其中作为活性成分的槟榔碱、川芎嗪、丹皮酚的含量以质量份数计，槟榔碱为0.5％-5.5％，川芎嗪为9％-50％，丹皮酚为45％-90.5％。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中以质量份数计槟榔碱为1％-5％，川芎嗪为24％-49％，丹皮酚为47％-75％。

3.槟榔碱、川芎嗪和丹皮酚相结合作为活性成分在制备用于防治血栓的药物中的应用，其中作为活性成分的槟榔碱、川芎嗪、丹皮酚的含量以质量份数计，槟榔碱为0.5％-5.5％，川芎嗪为9％-50％，丹皮酚为45％-90.5％。

4.根据权利要求3的应用，其中以质量份数计槟榔碱为1％-5％，川芎嗪为24％-49％，丹皮酚为47％-75％。

5.根据权利要求3或4的应用，其中所述药物用于预防血栓形成。