CS240954B2

CS240954B2 - Preparation method of 1,2-dihydropyridines

Info

Publication number: CS240954B2
Application number: CS831499A
Authority: CS
Inventors: Simon F Campbell; Peter E Gross; John K Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-03-11
Filing date: 1983-03-03
Publication date: 1986-03-13
Also published as: ES8505201A1; PT76370A; SU1227110A3; YU43417B; KE3778A; NL930063I2; JPS626703B2; HRP930370B1; PL141830B1; NZ203521A; AU1235183A; LU88332I2; PL140575B1; PL240854A1; DK81383D0; HRP930369B1; UA7082A1; NO864435D0; ES520389A0; NO1994020I1

Description

(54) Způsob výroby 1,4-dihydropyridinů

Vynález se týká způsobu výroby určitých dihydropyridinů, konkrétně určitých 1,4-iihydropyridinů nesoucích v poloze 2 zbytek obsahující bázickou aminoskupinu. Tyto sloučeniny lze používat jako antiischemická a antihypertensivní činidla.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu brání vstupu vápníku do báněk a mohou tudíž zbrzdit nebo zabránit srdeční kontraktuře o níž se předpokládá, že je způsobována nahromaděním nitrobuněčného vápníku při ischemii.

Nadbytečný přísun vápníku·během ischemie může mít řadu dalších nepříznivých ' účinků, které · ještě dále ztěžují činnost ischemického myokardu. Mezi tyto účinky náležej?' méně účinné využití kyslíku k produkci ATP, aktivace oxidace mitochondriální mastné · kyseliny a pravděpodobně i stimulace nekrosy buněk.

Popisované sloučeniny jsou tudíž užitečné k léčbě nebo prevenci řady srdečních obtíží, jako jsou angína pectoris, srdeční arytmie, záchvaty srdeční ischemie a srdeční hypertrofie. Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují vasodilatační aktivitu, protože mohou inhibovat přívod vápníku do buněk cévní tkáně a jsou tudíž také užitečné · jako antihypertensivní činidla a prostředky k léčbě spasmu koronárních cév. '

V souhlase s tím popisuje vynález způsob výrob' nových derivátů 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce I

^CH3 H CH₂-O-Y-NHR³

/I/ ve kterém

Y znamená ethylenovou nebo isopropylenovou skupinu,

R představuje fenylovou, 2-chlorfenylovou, 2-fluorfenylovou, 2-methoxyfenylovou, 3-chlorfenylovou, 2-chlor-3-hydroxyfenylovou, 2-chlor-6-fluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 2-chlor-3-trifluormethylfenylovou nebo 2-chlorpyrid-3-ylovou skupinu,

R¹ znamen^á meth^ylovou, et^hylovou, ⁱso^pro^pylovou ne^bo ²~met^hoxye^thylovou s^pi-nu, э

R představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a o

R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, benzylovouskupinu, skupinu CHjCOOH, C^COOCH^, CH₂COOC₂H₅, CHjCONHj nebo CHjCONHCH^, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jedno neboněkolik center asymetrie, existují ve formě jednoho nebo několika párů enantiomer.ů, kteréžto páry nebo individuální isomery je možno oddělit fyzikálními metodami, například frakční krystalizaci volných bází nebo vhodných solí, nebo chromatografií volných bází. Vynález zahrnuje jak oddělené páry tak jejich směsi, jako racemické směsi nebo oddělené opticky aktivní d- a 1-formy.

Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou jsou soli s takovými kyselinami, které tvoří netoxické adíční soli obsahující farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako jsou-hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty či hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty a glukonáty. Výhodnými solemi jsou . .maleáty.

O

S výhodou představuje R atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Symbol R znamená s výhodou 2-chlorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-chiorfenyiovou skupinu, ' 2-chlor-3-hydroxyfenylovou skupinu, 2-chlor-6-fluorfenylovou skupinu, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo 2,3-dichlorfenylovou skupinu.

S^ym^bo^l R¹ znamen^á s výtodou met^hylovou stopinu.

Symbol R² představuje s výhodou ethylovou skupinu.

Nejvýhodněji znamená R 2-chlorfenylovou skupinu.

Y znamená nejvýhodněji skupinu -/C^^“.

Nejvýhodnější sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I, ve kterém

R¹ znamená met^hylovou sku^pinu,

R2 představuje ethylovou skupinu,

R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, .

R představuje 2-chlorfenylovou skupinu a

Y znamená skupinu -/C^^-·

Sloučeniny obecného vzorce I jsou primárními nebo sekundárními aminy a v souladu se způsobem podle· vynálezu je lze připravit odštěpením chránící skupiny aminové funkce z odpovídajících dihydropyridinů s chráněnou aminoskupinou.

Tento obecný postup je možno popsat následujícími schématy:

odštěpení chránící skupiny --------->

Ve shora uvedeném obecném vzorci II znamená Q chránící skupinu aminové funkce s R, R¹, R³ a Y mají význam jako v obecném vzorci I.

odštěpení chrá-----------------=► ničí skupiny /I/ [r³ = h]

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají symboly R, R¹

R a Y vyznám jako v obecném vzorci I.

Jednou z výhodných chránících skupin aminové funkce je skupina benzylová. Tato skupina se obvykle odštěpuje hydrogenací, například vodíkem v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru, za kyselých podmínek ve vhodném organickém rozpouštědle, například v methanolu.

Kyselé podmínky se s výhodný ,/tvářejí použitím sloučeniny obecného vzorce II ve formě adiční soli s organickou kyselinou, například soli s kyselinou ščavelovou nebo octovou.

V souladu s typickým provedením se benzylová skupina odštěpuje následujícím způsobem. К suspenzi předhydrogenovaného 10% paladia na uhlí v methanolu se přidá sloučenina obecného vzorce II ve formě soli s kyselinou šřavelovou, v methanolu.

Směs se míchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,35 MPa po dobu zhruba do 18 hodin, například přes noc, při teplotě místnosti. Je-li to nutné, lze reakční směs zahřívat zhruba až do 60 °C. Produkt je možno izolovat a vyčistit obvyklými postupy.

Pokud oba symboly Q a R³ znamenají benzylovou skupinu, dochází při hydrogenací za shora uvedených podmínek normálně pouze к odštěpení jedné benzylové skupiny. Zbývající benzylovou skupinu pak lze odštěpit další hydrogenací vzniklého monobenzylderivátu za výše zmíněných podmínek za použití čerstvého katalyzátoru.

Četné výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém Q znamená benzylovou skupinu, jsou popsány a chráněny v naší publikované evropské přihlášce vynálezu č. 0060674. V následující části jsou uvedeny typické způsoby přípravy výchozích N-benzylderivátů obecného vzorce II.

/а/ Meziprodukty obecného vzorce II, obsahující benzylovou chránící skupinu, je možno připravit Hantschovou syntézou ve smyslu následujícího reakčního schématu, v němž pH znamená fenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam:

V souladu s typickým provedením se postupuje tak, Že, se ketoester vzorce IV a aldehyd zahřívají zhruba 15 minut к varu pod zpětným chladičem ve vhodném organickém rozpouštědle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v ethanolu, načež se přidá aminokrotonát vzorce III.

Alternativně lze v rozpouštědle společně zahřívat aminokrotonát vzorce III, ketoester vzorce IV a aldehyd. К neutralizaci roztoku se s výhodou přidává malé množství nižší alkanové kyseliny, jako kyseliny octové.

Výsledný roztok lze pak zahřívat na teplotu 60 až 130 °C, s výhodou к varu pod zpětným chladičem, až do prakticky úplného ukončení reakce, což obvykle trvá 24 hodiny nebo méně. Výsledný produkt obecného vzorce II pak lze izolovat a vyčistit běžným způsobem.

Ketoestery vzorce IV jsou bud známé nebo je lze připravit metodami analogickými metodám známým z dosavadního stavu techniky, jako postupem ilustrovaným níže uvedenými přípravami, které v podstatě odpovídají metodě, jíž popsali Troostwijk a Kellogg, J. C. S. Chem. Comm._r1977, str. 932.

Obdobně také aminokerotonáty vžorce III jsou bud známé nebo je lze získat obvyklými postupy. Rovněž aldehydy jsou bud známé nebo je lze připravit obvyklými metodami.

/Ь/ Meziprodukty obecného vzorce II, obsahující benzylovou chránící skupinu, lze rovněž připravit následujícím postupem

COOR

/VI/

II

Krotonát shora uvedeného obecného vzorce VI vídajícího acetoctanu vzorce IV se obvykle připravuje in šitu reakcí odpoCOOR

/IV/

CH₂Ph s octanem amonným, například varem pod zpětným chladičem ve vhodném organickém rozpouštědle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v ethanolu po dobu zhruba do 1 hodiny. Krotonát obecného vzorce VI se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V, což se obvykle provádí záhřevem v rozpouštědle na teplotu 60 až 130 °C, například к varu pod ·zpětným chladičem, po dobu zhruba do 5 hodin. Výsledný produkt obecného vzorce II*lze pak izolovat a vyčistit běžnými postupy.

Výchozí látky obecného V jsou bu<3 známé nebo je lze přiravit metodami analogickými postupům známým z dosavadního stavu techniky /viz například Can. J. Chem. 1967, 45, 1001.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R³ znamená atom vodíku, je možno připravit z odpovídajících ftalimidoderivátů obvyklými postupy, například podle následujícího reakčního

Výhodným primárním aminem je methylamin. Výhodným hydroxidem alkalického kovu je hydroxid draselný.

Reakce za použití methylaminu se obvykle provádí v ethanolu při teplotě místnosti, v případě potřeby za záhřevu. Reakce za použití hydrazinhydrátu se obvykle provádí v ethanolu za varu pod zpětným chladičem nebo při nižší teplotě.

Reakce za použití hydroxidu draselného se obvykle provádí při teplotě místnosti /i když v případě potřeby je možno reakční směs zahřát/ v tetrahydrofuranu, načež se přidá kyselina a směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem nebo na nižší teplotu. Ve všech těchto případech je produkt možno izolovat obvyklým způsobem.

Výchozí ftalimidoderiváty lze rovněž připravit obvyklým způsobem, například následujícími postupy:

NaH

O

-Y-0 -CH₂COCH₂ - COOR²

+ RCHO -Ι(Ь)

COOR²

Jedná se tedy opět o Hantzschovu reakci.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R'³ znamená atom vodíku, lze rovněž vyčistit do velmi vysokého stupně čistoty reakcí s ftalanhydridem za vzniku ftalimidoderivátů, které pak lze shora popsanými metodami převést zpět na příslušné sloučeniny, v nichž R^ znamená atom vodíku.

К přípravě těch sloučenin, v nichž R³ znamená methylovou skupinu, je možno jako chránící skupinu aminové funkce použít seskupení -COOCI^CCl^. Toto seskupení lze odštěpit obvyklým způsobem za použití zinku a bučí kyseliny mravenčí nebo kyseliny octové. Výchozí látky chráněné na dusíku, potřebné pro tento postup, lze připravit následovně:

z^ch₂-o-y-n/ch₃/₂

С1С00СН₉ССЦ

------- ---—> CH о -О-Y-N СН _э ₍ 3

СООСН₂СС1₃ nebo

Λν/vCH _q-O-Y-N-CH _э ] 3 benzyl cicooch₂cci₃

СН_о-Ο-Υ-N-CH_э ² I ³

С00СН₂СС1

Reakce s 2,2,2-trichlorethyl-chlorformiátem se typicky provádí záhřevem reakčních složek к varu pod zpětným chladičem, například v toluenu. Četné výchozí dimethylamino- a N-methyl-N-benzylaminoderiváty, potřebné к přípravě těchto meziproduktů chráněných na dusíku, jsou popsány a chráněny v naší evropské patentové publikaci č. 0060674 a další lze připravit analogicky. Některé ze sloučenin podle vynálezu je možno připravit z jiných sloučenin podle vynálezu obvyklými metodami, například podle následujícího reakčního schématu, v němž vlnovka představuje zbytek o struktuře

COOR²

CH₂0Y-

a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.

. H. ^R ₂ R¹00CTC><<xC00R²	Hal.CHj.COO-alk /Hal=Cl nebo Br/ /alk = CH₃ nebo C2H₅/ -------------------------_>
CH₃ H CH^jOYNH₂	báze

CH3

CH₂^YNHCH₂COO ' alk hydrolýza //např.

NaOH/

NHCH₂COOH \^NH3 /ch₃nh₂/ ^VNHCH₂CONH₂ /~v NHCH₂CONHCH₃/

Schopnost sloučenin podle vynálezu bránit vstupu vápníku do buněk dokládá jejich účinnost co do potlačování odezvy izolované srdeční tkáně na zvýšení koncentrace vápníkových iontů in vitro.

K testu se používají spirálně nařezané proužky aorty krysy, které se na jednom konci upevní a druhým koncem se napojí na převaděč silového posunu. Tkáň je ponořena do lázně fyziologického solného roztoku obsahujícího draselné ionty v koncentraci 45 mM a žádný vápník.

Do lázně se pipetou přidává roztok chloridu vápenatého až do finální koncentrace vápníkových iontů 2 mM. Zaznamená se změna napětí způsobená výslednou kontrakcí tkáně. Lázeň se vypustí, nahradí se čerstvým solným roztokem a po 45 minutách se pokus opakuje s tím, že v solném roztoku je přítomna testovaná sloučenina. Zjištuje se koncentrace testované látky potřebná k 50% potlačení odpovědi.

Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu byla vyhodnocována po orální aplikaci spontánně hypertensivním krysám nebo renálně hypertensivním psům měřením poklesu krevního tlaku pokusných zvířat.

Ke kurativnímu nebo profylaktickému ošetřování srdečních potíží a hypertense v humánní medicíně se orálně podávané dávky sloučenin podle vynálezu budou v případě průměrného dospělého pacienta . /70 kg/ pohybovat v rozmezí od 2 do 50 mg denně.

Jednotlivé tablety nebo kapsle určené k podání typickým dospělým pacientům tedy budou účelně obsahovat 1 až 10 mg účinné látky ve vhodném farmaceuticky přijatelném ředidle nebo ‘nosiči. Dávky pro intravenosní podání se budou podle potřeby pohybovat v rozmezí od 1 do 10 mg na jednotlivou dávku.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s.kyselinami' se hodí zejména pro léčbu ischemické choroby srdeční, zejména angíny pectoris, nebo hypertense v humánní medicíně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Příprava 4-/2-chlorfenyl/-2-[2“/methylamino/ethoxymethylJ-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dnhydropyrndnn-/ymláhu

Cl

H

CH₃00C

ch₂och₂ch₂nch₃

CH₂Ph

H₂/Pd

Cl

Ή CH₂OCH₂CH₂NHCH3

K přtdhydr/gtn/vaoé suspenzi 0,4 g 10% /Oeohnoshoí %/ paladia om uhlí v 50 el ethOao/lu se přidá roztok 4,3 g 2-f2-/N-benzyl-N-methylamino/ethokymethyl]-4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarb/nya-5-etthoyykmrb/oyl/6-eethyl/l,4/dnhydropyrndno/Oyaaáhu vt 220 el et^an/lu a směs st přts o/c eíchá při ttpl/tě eíshn/stn vt v/dík/vé mhm/sféře za tlaku 0,35 MPa, přičtrnž d/jdt k úploéeu /dstranění btozyl/vé skupiny.

P/ /dfiltr/vání katalyzát/ru st etthao/l /dpaří a zbyttk st krystalujt z ealéh/ en/žství etthao/lu. Zís^ká st ^{2,4 g} s^učto^y uvtdtoé v názv^ ^taj^íc^í p^{ři 211} °C.

Analýza: pr/ C₂ vypočten/ 53,85 % C, 5,70 % H, 5,46 % Nj nmaezen/ 53,99 % C, 5,76 % H, 5,60 % N.

V/^loá bázt tajt ^p/ ^kr^ysta^lizaci z tttoru p^{ři 88} až ⁹⁰ °C.

Příklady 2-10

Anmlognckýe p/stupte jak/ v příkladu 1 st vždy z příslušnéh/ N-substitu/vanéh/ dlhydr/pyrndnn//yaaátu půs/btníe v/díku v přítomnosti paladi/véh/ katalyzátoru připraví násltdující sl/učto^y cha^k^^z/vané vt ^reš uvtdtné v tabulct. Jt třtba poznamtoat, žt při hydr/gtnaci vých/zíh/ Ν,Ν/dnbenzyldtrivátu v příkladu 8 vzniknt e/n/btnzylovaný pr/dukt, kttrý st p/užívá jak/ vých/zí eattriál v příkladu 9. Pr/dukty /dp/vídají /btcoéeu vz/rci

příklad číslo

R³ charakterizovaná forma teplota tání /°С/ analýza /%/ nalezeno /vypočteno/

Příklad

Meth^yl-N-{2 h^ydrop^yri^d-2-

	c	Η	M
-CHj	volná báze	79-80	65,14	7,33	7,09
			/64,93	7,26	7,21/
-CHj	oxalát	205-207	55,35	5,84	5,60
			/55,64	5,84	5,64/
-CHj	volná báze	103-105	63,87	7,60	6,56
			/63,14	7,23	6,70/
-CHj	oxalát	204-205	54,14	5,71	5,57
			/53,85	5,70	5,46/
-CHj .	oxalát	203-204	52,14	5,68	5,29
			/52,22	5,49	5,30/
-CHj	oxalát	197-199	52,03	5,41	5,06
			/52,03	5,30	5,30/
^CH2^C6^H5	oxalát	185	59,18	5,75	4,86
			/59,13	5,65	4,76/
-H	maleát	169	54,83	5,55	5,34
			/54,91	5,57	5,34/
I₂CH₂OCH₃	oxalát	105-107	53,57	6,10	4,91
			/53,91	5,97	5,03/

Di íl

-/ [4 -/2 _t 3-dichlorfenyl/-3-ethox^yk.arbon^y1-⁵-met^hoxykarbony¹-6-iíiethyl.-1^,4-сИylj me^thoxy/et^hyl^amⁱnoace^tát

CH3OOC

.Cl

Cl

COOC2H5

CH3

CH^OC^C^N^

BrCH^OOCl·^

K2CO3

Cl

V

CH3OOC cooc₂h₅

Cl

H CH2OCH2CH2NHCH2COOCH3 ^CH3

К směsi 5,01 д 2-Г/2-ат i пое thoxy, methyl]-4-/2,3-dichlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridinu a 2,76 g uhličitanu draseného v 60 ml acetonitrilu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape během 30 minut roztok 1,53 g bromoctanu methylnatého ve 20 ml acetonitrilu.

Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a odpaří. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se.

Odparek se chromatografuje na 40 g silikagelu za použití dichlormethanu s 0 až 3 % methanolu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a odpaří se, Čímž se získá 2,10 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 96 až 98 °C.

Analýza: pro C₂3^H28^C^2^N2^O7 vypočteno 53,60 % C, 5,48 % H, 5,44 % N?

nalezeno 53,25 % C, 5,49 % H, 5,48 % N.

Příklady 12a 13

Postupem popsaným v přikladu Ы se za použití příslušných výchozích látek připraví následující sloučeniny

CH₃O₂C. X ^CH3 Й'

X

Cl co₂ch₂ch₃

R³

H příklad číslo R^ teplota tání /°с/

Analýza /%/ nebo NMR nalezeno /vypočteno/

Η N

-ch₂co₂ch₂ch₃

78-80.

58,26

6,30 5,65 /58,24

6,31 5,66/

-ch₂co₂ch₃ olej

NMR /CDC1₃, hodnoty X /: 7,72 /1Н, široký singlet/ 6,96-7,51 /4Н, multiplet/,

5,43 /1Н,

4.78 /2Н,

4,10 /2Н,

3.78 /ЗН,

3,63 /ЗН, singlet/, singlet/, kvartet/, singlet/, singlet/,

3,3-3,7 /6Н, multiplet/,

2,38 /ЗН, singlet/,

1,20 /ЗН, triplet/ příklad 14

2-/2-{T4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbony1-5-теthoxykarbony1-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-ylj теthoxyJethylamino/acetamid

1

Cl

COOCjHg

CH₂OCH2CH₂NHCH₂COOC₂H

CH jOOC

CHл . . cooc₂H₅

Γ1.

H CH₂OCH₂CH₂NHCH₂CONH₂

2,50 g ethyl-N-/2-ý[4-/2-chlor fenvl·/-3-ethoxykar bony 1-5-methoxy kar bony 1-6 , 4-dihydropyrid-2-yl]methoxy^ethyl/aminoacetátu ve směsi 40 ml ethanolu a -0 ml vodného amoniaku /hustota 0,880/ se 4 dny míchá při teplotě mísSnosSi.' . Reakční směs se odppaí, zbytek se' roztřepe meei ethylacetát a vodu, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se chroma/osgafujt na -0 g silia^gel^u za poožits di^chorniet^h^anu s 0 až 5 % methanolu jako elučního činidla.

Příslušné frakce se spo^í a odppaí, odparek se trituruje s tthylacteáttm, výsledný pevný maaeeiál se shromáždí a po promytí ethyl^e^c^ť^íte^m se vysuší. Získá se 1,2- g sloučeniny uveden^é v názvu o ^ttp^lse^s tán^s 1²⁶ až 129 °c.

Analýza: pro C22^H2qC1N-°6

Vypočteno 56,71 % C, 6,06 % H, 9,02 % N;

nalezeno 56,78 % C, 6,06 % H, 8,68 % N.

příklad 15

Postupem popsaným v příkaadu 14 se za poožiiS téhož dihydropyridinu a meeh^ylaminu připraví násseedjící sloučenina:

příklad

č.

-CH₂CONHCH₃

Analýza /%/ nalezeno /vypočteno/

123-124	57,80	6,55	8,7-
	/57.56	6 , -0	8,76/

příklad 16

Hemihydrát N-/2-{[4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxy^karbony^l~⁵-methoxy^karbony^l-6-methy^l-¹,4~^dihy^dro^pyri^d-2-yl] ^me^thox^y^e^thyl/amⁱnooc^tové ^kyse^liny

К roztoku 2,40 g methyl-N-/2-^[4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6) ml dioxanu se přidá 10 ml 1M teplotě místnosti

-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy^ethyl/aminoacetátu v 80 vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se 2 hodiny míchá při odpaří.

а рак se

Zbytek se vyčistí chromatografií na iontoměniči /Bio-Rad AG 50W-X8, 200 až 400 mesh, kationická forma, 40 g/, který se vymývá nejprve dioxanem a pak 2% pyridinem ve vodě. Příslušné frakce se spojí a odpaří se, Čímž se získá 0,56 g sloučeniny uvedené v názvu. Získaný mehihydrát taje za rozkladu při 140 až 150 °C.

Analýza: pro ^C22^H27^C1N2°7 . 1/2 H₂0 vypočteno 55,52 % C, 5,93 % H, 5,89 % N; nalezeno 55,52 % C, 5,95 % H, 5,92 % N.

Příklad 17

Příprava 2-[/2-aminoethoxy/methylJ-4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbony1-5-methoxykarbony1-

ethanolický methylamin nebo hydrazin-hydrát nebo КОН а pak HC1

.COOH

HC

II

HC

COOH

Metoda A /použití ethanolického methylaminu/ g 4-/2-chlorfeny1/-3-ethoxykarbony1-5-methoxykarbony1-6-methy1-2-/2-fralimidoethoxy/methyl-1,4-dihydropyridinu se v 1 067 ml 33% ethanolického roztoku methylaminu 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří, zbytek se rozmíchá ve 300 ml ethanolu denaturovaného methanolem a suspenze se zfiltruje.

K filtrátu se přidá 17,4 g kyseliny maleinové, směs se promíchá, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se denaturovaným ethanolem. Pevný zbytek se krystaluje ze 430 ml ^denaturovan^ého ethanok se ^pa^k se vysu^{ší př}i 55 °c.

Získá se 38,4 .. g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, která podle spektroskopických údajů je identická s produktem připraveným v příkladu 9.

Metoda B /použití hydrazin-hydrátu/

383 g 4-/2-chlorfeny1/-3-ethoxykarbony1-5-methoxykarbony1-6-methy1-2-/2-ftalimid,oethoxy/methyl-1,4-dihydropyridinu se míchá za varu pod zpětným chladičem v ethanolu obsahujícím 106,7_g hydrazin-hydrátu.

Po 2 hodinách se reakční směs ochladí a zfiltruje se, filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí ve 2 .000 ml methylenchloridu a roztok se promyje 2 000 ml vody. Organický roztok se odpaří a olejovitý zbytek se rozpustí v 1 120 ml denaturovaného ethanolu.

K tomuto roztoku se přidá 82,5 g kyseliny maleinové, vyloučená sraženina se shromáždí a p^o promy^{tí d}enat.urovaným ekanolem se v^ysuiší ^při te^plot^{ě 55} °C. ^Zís^ká se ^{304 g} slouten^ uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, která je opět tvořena podle spektroskopických údajů žádaným produktem.

Metoda C /použití hydroxidu draselného a pak kyseliny chlorovodíkové/ g 4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbony1-5-methoxykarbonyi-6-methy1-2-/2-ftalimid,oethoxy/methy1-1,4-dihydropyridinu se rozpustí ve směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 100 ml vody obsahující 3,13 g hydroxidu draselného.

Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a výsledná suspenze se 2,5 . hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se extrahuje dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu, spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se.

Olejovitý odparek se rozpustí v 57 ml denaturovaného ethanolu, přidá se 3,24 g kyseliny maleinové, vyloučená sraženina se shromáždí, promyje se denaturovaným ethanolem a vysuší se při teplo^tě 55 °C.

Získá se 10,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky, která je podle spektroskopických údajů opět tvořena žádaným produktem.

Analogickým postupem jako v příkladu 17, metoda A, se vždy z odpovídajícího ftalimidoderivátu získají za použití 40% vodného methylaminu /namísto ethanolického methylaminu/ následující sloučeniny:

COOR²

CH₂0CH₂CH₂NH2

sloučenina	R	R¹	2 R teplota tání	Analýza /%/ nalezeno /vypočteno/ Η	N
/°с/	C
/a/	2,3-dichlorfeny1	C-2H₅	CH3 131-132	53,9	5,5	6,4
				/54,2	5,5	6,3/
/0/	².³-dichlor^fenyl^X//	^C2^H5	C2H5 127-129	52,8	5,5	5,1
				/52,7	5,6	5,3/
/c/	2-chy<inr636tiflunri
	eethylfeny^	ch₃	C2H5 122	53,25	4,9	5,75
				/52,9	5,1	5,9/
/</	2 3-31^1^^7-^/0^/	₂CH , C2H5 105-109	51,8	5,8	5,2
				/51,8	6,0	5,1/
/h/	2,3-dicyiorfhny1	CH3OCH2CH2- C₂H₅ 88-90	54,5	5,8	6,0
				/54,2	5,8	5,75/
/f/	2-cblorpy-id-3-yl	CH3	C₂H₅ 12*9-131 2 5	55,6	5,9	10,6
				/66,7	5,9	10,25/
Legenda:	x/ / produkt izolován	jako	yemifvuneart-yemehydrát
	^{XX/ p}ro^dukt dolován	jako	he re if 1 íe eaát- a e t к k ih у d rá t

p řík ad

Příprava 4-/2-chlorfenyl/-2-f2-/N-met.hylamino/ethoxymethyl]-3-ethoxykarbony 1-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-ealeátu .

CH₃0₂C.

CH₃O₂C^

i/ ci₃ccH₂o₂c.ci ii/ Zn/HCOOH

CO₂CH₂CH₃

CH₃ ch₂och₂ch₂n~ch₃ ^CH2C6^H5

CH3

CH2OCH₂CH2NHCH₃

Směs 4,8 g 2-^f2-/N-benzyl-^N-methylamino/ethoxymethyl]-4-[2-chlorfenyl]-3-ethOxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methy1-1,4-dihydropyridinu a 2,7 g 2,2,2-trichlorethyl-chlorformiátu se v toluenu 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení na teplotu místnosti se směs rozmíchá s.50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etherem. Po odpaření extraktů·se získá 6,9 g surového olejovitého zbytku ^obsa^huj^íc^ího p^říslušný ^^-/^-2,2, ^tr^hlorethox^artionyd-N-methyflamjLno/ethoxymethyl] derivát.

3,0 g tohoto olejovitého zbytku se rozpustí v 10,5 ml dimethylformamidu, k roztoku se p^{řidá 0,5} g ^kyseHny mravenči a p^ři te^plot^ě 5 °C se do sm^ěsi vnese 0^,7 ^g · zinku. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, na této teplotě se udržuje 3 dny, pak se oddekantuje, vylije se do 100 ml vody a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 1.

Vodný roztok se promyje 50 ml n-hexanu a pak se k němu přidá roztok amoniaku /hustota 0,88/, čímž se vyloučí sraženina, která se.-shromáždí, vysuší a rozpustí v ethylacetátu. K roztoku se přidá nejprve 0,34 g kyseliny maleinové a pak ether.

Po trituraci se pevný materiál shromáždí a vysuší se. Získá se pevný produkt, který je podle NMR a IČ spektroskopie identický s produktem připraveným v příkladu 1 /nebere-li se v úvahu, že produkt podle tohoto příkladu je ve formě soli/.

Příklad 19

P^říprava ^4-/2-chlorfenyl/^-2-[²-/N-met^hylamino/e^thoxyme^thyl^]-³-et^hoxykar^bony^l-5^-me^thox^ykarbony1-6-methyl-l,4-dihydrop^yridin-maleátu

Cl.

H

CH₃O₂C x. >< CO₂CH2CH₃

А X

CH₃ CH2OCH2CH₂N · CH3

CH3

1/ C1₃CCH₂O₂C-Cl

2/ Zn/HCOOH

CH3O2C v

Cl

H

CO2CH2CH3

CH^{3 X} H ^XCH²OCH²CH²NHCH³ • 147^,6 ^{g 4}-/2-ch^lorfenyl/-2-^[2-/N,N-dimethylamino/et^hox^yJ-3-ethox^ykar^bon^yl-5-met.hoxykarbon^y1-6-methyl-l,4-dihydropyridinu se spolu s 98,7 g 2,2,2-trichlorethyl-chlorformiátu 20 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem v toluenu'.

Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní 1 147 ml IN kyseliny chlorovodíkové, směs se extrahuje dvakrát vždy 1 147 ml etheru, extrakty se spojí a odpaří se. Zís^ká se 2⁰1,^{6 g} surové^ho olejov^éto z^byt^ku o^ahuj^^o od^poví^dající 2^-£2^-/N^-2,2,2-trⁱc^hloret^hox^ykar^b<on^yl-N -me^^amino/e thoxyme th^y ljcle r i vá t.

196 g tohoto olejovitého zbytku se rozpustí v 686·ml eimeth^ylfoimamieu a 35,5'g kyseliny mraven^, sm^ěs se oc^hla^dí na 5 °C, ^během ²0 mⁱnu^t se ^k n^í po čás^tec^h p^{řidá 50,5} g z^ku, reakční směs se · 90 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se oddekantuje, vnese·se do 1·500 ml- vody a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 1. Vodný roztok se promyje 500 ml n-hexanu a zbylá vodná fáze se roztokem amoniaku /hustota 0,88/ zalkalizuje na pH 10.

Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 138 g surového produktu, který se rozpustí v horkém ethylacetátu obsahujícím 37,1 g kyseliny malinové. Po ochlazení se získá 82,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve · formě bílé pevné látky, která je podle spektroskopických údajů identická s produktem podle příkladu 18.

Způsobem podle vynálezu lze rovněž připravit následující nové sloučeniny:

²-[^/2-aminoethoxy^/methyl^J-4^-/2-chlor^fenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbony^1-6^-me^thyl^-1,⁴-ii^hydro^pyri^din^-ma^le^át o te^plot^ě t^án^í 16⁹ °C, ^{2- [/2 -}aminoet^hox^y/meth^y i] -⁴-/²-ch^lor^fen^yl/^-3-et^hox^ykar^bon^yl^-5-me^thoxy^kar^bony^l-6-me^thy^l-1,4-d^ihydro^pyri^din-ma^leát o te^plot^ě t^ání 1⁶⁹ a^{ž 17}0 °C, ²- [/²-íoninoethoxy/methylj—é—/2^,3-<3iíbh^lor^f<Bn^yl/-3-ethox^ykar^bon^yl^-5-met^hox^ykar^bony^l-6-meth^yl-1^,4-dih^ydro^pyri^din-hemi^fumar^át-hemima^le^áť o te^plotě t^án^í 171 a^ž 1⁷³ °C, ^2-£/^2-aminoв^ťhoxy/me^ťh^ylJ-⁴-^fenyl-3-e^ťhox^ykarbon^yl-^5-mвťhox^ykar^bon^yl-⁶—ne^thyi^-1,⁴-^dih^ro^ri^n-fumará^tem^^r^ o ^teplo^{tě tá}n^í 15⁸ až 1⁶⁸ °C, ²- [^{/2 -am}inoв^ťhox^y/mвth^yl]-⁴-/²-fluorfвn^yl/-³-вthox^ykar^bonyl-5-mвť^hox^ykarbon^yl-⁶-mвthyl-1^,4-^dih^ydro^pyri^din-^fumar^át o ^te^plo^tě t^ání 1⁵² c,

2-/²-aminoprop-l-ox^ymвťhyl/-4-/2-chlorfвnyl/-3-вthoxykarbon^yl-5-meťhox^ykarbonyl-6-mвť^hvl-1,4-^dih^ydro^pyridin-hem^ifumar^át-hem^ihydr^áť o teplotó ^tán^í 1⁸0 a^{ž 183} °C.

Výrobu určitých výchozích látek ilustrují následující přípravy.

Příprava · 1 ^příprava ethyl-⁴- ^[2“/N-benzyl“N“methy^lamⁱno/вthox^y]-acв^ťoace^tátu

CH3NCH2CH20H + C1CH2COCH2CO2C2H₅

CH2C6H5

NaH сн ₃nch₂ch₂och₂cock₂co₂c₂h₅ ^CH2^C6^H5

K 8 ^g natriu^lh^yd^:^(^u ^[60% /^hmotnostn^í %/ ^disperze v oleji^] ve ¹⁰⁰ m^l su^ché^h° hy^drofuranu se za míchání pod dusíkem pomalu přidá 17 g 2-/N-bвnzyl-N-mвťhylamino/вťhanolu. Teplá směs se 1 hodinu mích^ nače^ž se к n^í za c^hlazen^í ve vodn^{í lá}zni p^ři teptató mistaos^ ^/20 °^{C/ př}ika^pe během ^3,5 ^ho^din^y roz^^k 1^^{5 g} ettyl-^c^oracetoace^ta v^e Ю0 ml ^su^ch^ého te^ahyd^furanu.

Reakční směs se přes noc míchá pod dusíkem při teplotě místnosti, pak se k ní přidá malé množství ethanolu a výsledná směs se vylije do 100 g ledu·a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Tetrah^ydro^furan se od^pa^ří a z^byte^k se ^prom^yje·leWkým tenzlnem /^teplota var^{u 60} až ⁸⁰ °^C/ k odstranění minerálního oleje. Zbytek se zalkalizuje pevným uhličitanem sodným a extrahuje se nejprve 200 ml a pak 100 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší uhličitanem sodným a po filtraci se odpaří.

i.

Získá se 30 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje o dostatečné čistotě pro další použití.

NMR /^deut.erochloro^form, hodnoty ^β /: 7,²⁷ /5И, sin^e^ 4,12 /2H, . ^kvartet, 4,06 /2H, singlet/, 3,45 až 3,70 /6H, multiplet/, 2,61 /2H, . triplet/, 2,25 /3H, singlet/, 1,23 /3H, triplet/.

Následující acetoacetáty se připraví analogickým postupem jako výše·za použití vždy příslušného N-substituovaného 2-aminoethanolu a ethyl-4-chloracetoacetátu jako výchozích látek, a bez charakterizace se přímo používají k další reakci:

R³NCH₂CH₂OCH₂COCH₂CO₂C₂H₅ ch₂c₆ ^h ₅ kde

R³ znamen^á ~CH2C6H5 nebo -CH2CH²OCH3.

Příprava 2

P^říprava ^2- O² —/N—beiazy 1—N—me thy^lamino/ethox^ynethy^{lj -4-}/^2-c^hlor^fen^yl/-^3-e^thox^ykar^bon^yl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-oxalátu

Metoda /a/

CH-OOC H ^-

CH₃

NH₂

CHO

C00C_oH,

I ^{2 5}

CHI ² · ·CH2OCH2CH2NCH3

CH2C6H5

S^měs ²⁵ g ^et^hy^l-4^-(2-/^N-benzy^l-N^-i^<et^;y^lia^:in<^_j^<^'^l^<^:^:^y]<^c^(^i^<^í^c^(^1^<^1^u, 11 ^g 2-chlorbenzaldehydu, 9,1 g methyl-3-aminokrotonátu, 5 ml kyseliny octové a 100 ml ethanolu se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem.

Ochlazená reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se roztřepe mezi 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 300 ml methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se promyje 200 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří k suchu.

Zbytek se vyjme etherem a přidáním nadbytku kyseliny šfavelové rozpuštěné v etheru se vysráží surový produkt. Po překrystalování sraženiny z methanolu se získá 6,5 g sloučeniny ^uvedené v n^ázvu ve ^form^{ě bílé} pevn^é l^átky o teplot^ě tání 181 °C.

Analýza: pro ^C ₂8^H33^C1N2°5*^C2^H2°4 vypočteno 59,75 % C, 5,85 % H, 4,65 % Ν» nalezeno 59,42 % C, 5,85 % H, 4,39 % N.

Metoda /Ь/

sloučenina uvedená v názvu, ve formě volné báze

Směs 141 g ethyl-4-[2-/N-benzyl-N-methylamino/ethoxylacetoacetátu a 37,3 octanu amonného ve 280 ml ethanolu se 20 minut zahřívá к mírnému varu pod zpětným chladičem, pak se přidá 115 g methyl-2-/2-chlorbenzylidin/acetoacetátu a výsledná směs se ještě 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem.

Reakční směs se ochladí, odpaří se к suchu, odparek se znovu rozpustí ve 200 ml toluenu a extrahuje se dvakrát vždy 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Hustá olejovitá vrstva ve vodné fázi a samotná vodná fáze se extrahují nejrpve 400 ml a pak 200 ml methylenchloridu, spojené extrakty se promyjí nadbytkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného a vysuší se uhličitanem sodným.

Methylenchlorid se odpaří a zbytek se v toluenu obsahujícím 20 % petroletheru zfiltruje přes středotlakou kolonu obsahující 100 g silikagelu, která se vymývá nejprve 500 ml toluenu s 20 % petroletheru, a. pak 1 litrem toluenu.

Odpařením spojených eluátů к suchu se získá 177 g olejovité surové sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné báze, dostatečně čisté /podle chromátográfie na tenké vrstvě/ pro použití v následujícím hydrogenačním stupni.

Analogickým postupem jako v odstavci /Ь/ se za použití vždy příslušných N-substituovaných acetoacetátů a octanu amonného jako výchozích látek připraví následující sloučeniny, které

se používají bez další charakterizace:

^н 1	1 J
cH₃ooc .v* í 1	- cooc₂h₅
CH₃ ^X Й	CH₂OCH₂CH₂NR³

CH₂CgH_s kde

R³ znamená skupinu “CH₂C₆H₅ nebo -CH₂CH₂OCH₃·

Příprava 3

Příprava ethyl-4-[2-/ftalimido/ethoxy]acetoacetátu

К 66,1 g natriumhydridu./57% disperze v oleji/ v 500 ml suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě -10 °C za míchání přidá 150 g N-/2-?hydroxyethyl/ftalimidu а к této suspenzi se při teplotě -10 °C během 1 hodiny přidá roztok 129,3 g ethyl-4-chloracetoacetátu v suchém tetrahydrofuranu.

Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se ještě 18 hodin, pak se vylije do 800 ml IN kyseliny chlorovodíkové a přidá se 750 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se promyje 300 ml ethylacetátu, organické roztoky se spojí, promyjí se 300 ml vody a ethylacetát se odpaří.

Získá se 243 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě surového oleje, dostatečně čistého pro další použití.

NMR /deuterochloroform, hodnoty (ý /: 7,80 /4Н, multiplet/, 4,15 /2Н, singlet/, 4,10 /2Н, kvartet/, 3,92 /2Н, triplet, 3,78 /2Н, triplet/, 3,49 /2Н, singlet/, 1,22 /ЗН, triplet/.

Příprava 4

Příprava 4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-/2-ftalimidoethoxy/methyl-1,4-dihydropyridinu /А/ Z Ž-[/2-aminoethoxy/methylJ-4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridinu

2,0 g 2-[/2-aminoethoxy/methylJ-4-/2-chlorfenyl/-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridinu a 0,73 g ftalanhydridu se ve 20 ml kyseliny octové 2,5 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se nerozpustný materiál shromáždí a rozmíchá se v 10 methanolu. Filtrací se získá 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 146 až 147 °C.

Analýza: pro ^c ₂gH₂₇clN₂O₇ vypočteno 62,39 % C, 5,05 % H, 5,20 % H>

nalezeno 62,1 В % C, 5,02 % H, 5,20 % N.

/В/ Z ethyl-4-[2-/ftalimido/ethoxyjacetoacetátu

V 1 000 ml isopropanolu se rozpustí 200 g ethyl-4-Q2-/ftalimido/ethoxy]acetoacetátu a к roztoku se přidá 88,1 g 2-chlorbenzaldehydu s 72,2 g methyl-3-aminokrotonátu. Směs se 21 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se methanol odpaří.

Olejovitý zbytek se rozpustí v 1 000 ml kyseliny octové, roztok se nechá přes noc stát, vyloučená sraženina se shromáždí, promyje se kyselinou octovou a rozmíchá se ve 300 ml methanolu. Filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu, která je podle NMR a IČ spekter identická s materiálem připraveným výše v části /А/.

Analogickým postupem jako v přípravě 4/В/ se z příslušných výchozích látek získají nássledující intermediární ftalimidoderiváty.

R

COOH² o

CH₂OCH₂CH₂N Й J

sloučenina	R	^r1	^r2	teplota tání /°C/	C	Analýza /%/ nalezeno
/vypočteno/ * H	N
/g/	2,3-dichlorfenyl	C2H5	CH3	165	58,5	4,7	5,0
					/58,65	4,6	4,9/
/h/	2,3-dichlorfenyl	^C2^K5	C2H5	149-150	59,45	4,9	4,8
				v	/59; 3	4,8	4,8/
/i/	2-chlor-3-trifluor-				57,2	4 45	4,8
	methylfenyl	ch₃	C2H5	179	/57,4	4,3	4,6/
/3/	2,3-dichlorfenyl	/ch₃/₂ch	C2H5	174-180		-
/k/	2,3-dichlorfenyl	CH₃OCH2CH₂	C2H5	106-109	56,7	4,8	4,5
					/56,7	5,1	4,4/
/1/	2-chlorpyrid-3-yl	^СНз	C2H5	123-125	60,05	4 9	7,6
					/60,1	4,85	7,8/

Následující postupy'ilustrují přípravu výchozích aldehydů.

Příprava 2-chlor-3-trifluormethylbenzaldehydu

54,15 g 2-chlor-l-trifluormethylbenzenu se rozpustí v 500 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se za m^íchán^í v prou^du suché^ho dusftu och^^dí na -68 °C 'celé reakce, až ^do ^př^idává~ ní destilované vody, se provádí v atmosféře suchého dusíku/.

Za udr^žov^ání tep^lo^ty po^{d -6}° °C se p^řikape 180 m^l 1^,6M rozto^ku n-buty^llithⁱa v hexany směs -se 2 ^ho^diny m^^há p^{ři t}e^plotě ^-68 °C a ^pa^k se ^k n^í za u^dr^žov^án^í te^plot^{y p}o^d -60 °C přikape roztok 22 ml dimethylformamidu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu.

Reakční směs se nechá během 17 hodin pomalu ohřát na teplotu místnosti, přidá se k ní

200 ml destilované vody, organická fáze se oddělí a vodný podíl se extrahuje 100 ml etheru. · Etherický extrakt se spojí s organickou fází, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zfiltruje a odpaří. Získá se 61,5 g surové sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

Tento olejovitý materiál se vnese do roztoku 65 g hydrogensiřičitanu sodného v 600 ml des^tilovan^é vo^dy a ^0,5 ho^din^y se zatóívá na 60 °C. Rea^kčn^í rozto^k se extrahuje tř^ikrát vždy 100 ml methylenchloridu, vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou sírovou na pH 1 a da^lší 0,^{5 h}o^din^y se zah^řívá na 100 °C.

Výsledný vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 200 ml methylenchloridu, spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 42 g bezbarvé pevné látky, která po krystalizaci z hexanu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 43 až 44 °C.

Analýza: pro CgH4F3C10 , vypočteno 46,MC,2,O%lb nalezeno 45,9 % C, 2,0 % H.

Příprava 2,3—dichlorbenzaldehydu

Sloučenina uve^dená v názvu, tající p^{ři 62} °C, se nejlě^pe ^připraví analog^kým ^postu^pem jako v předcházející přípravě, za použití 1,2-dichlorbenzenu jako výchozího materiálu.

Analýza: pro C^C^O vypočteno 48,04 % C, 2,30 % Hj nalezeno 47,62 % C, 2,38 % H.

V následující části jsou uvedeny hodnoty účinnosti sloučenin podle vynálezu ve formě molárních koncentrací jednotlivých sloučenin potřebných k 50% potlačení odpovědi při shora popsaném testu na.aortě krysy /hodnoty IC_5q; 1M · 1 gmol/litr/. '

Cím nižší je tato koncentrace, tím účinnější je daná sloučenina. Z dále uvedených hodnot vyplývá, že nejúčinnějšími látkami jsou tedy produkty z příkladů č. 1, 9, 17, 18 a 19.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Zzpsob výroby 1,4--ihydropyridinů obecného vzorce I

1 ^H И

RO0C, „COOR² ^CH3^ H CH₂-O-Y-NHR3 /I/ ve kterém

Y znamená ethylenovou nebo isonropylenovou skupinu,

R představuje fenylovou, 2-chlorfenylovou4 2-fluorfenylovou4 2-methoxyfenylovou,

3-chlorfenylovou, 2-chlor-3-hydroxyfenylovou, 2-chlor-6-fluorfenylovou4 2,3-dichlorfenylovou, 2-chlor-3-trifluormethylfenylovou nebo 2-chlorpyrid-3-ylovou skupinu.

R¹ znamená methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo 2-methoxyethylovou skupinu,

R³ představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a

R³ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu сн₂соон, сн₂соосн₃, ch₂cooc₂h₅, ch₂conh₂ nebo ch₂conhch₃, a jejich farmacetuicky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se odštěpí chránicí skupina aminové funkce z chráněného 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce IA

COOR²

CH₂'O — Y —X /1А/ ve kterém

19·

R, R , R a Y mají shora uvedený význam a

X představuje chráněnou primární nebo sekundární aminoskupinu, přičemž tato sekundární aminoskupina odpovídá vzorci -NHR³, kde

R³ má význam jako v obecném vzorci I, s výjimkou vodíku, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R³ znamená atom vodíku, převede reakcí se sloučeninou obecného vzorce

Hal-CH₂C00alk kde

Hal znamená chlor a brom a alk znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž R³ znamená zbytek -CH2COOalk, kde alk má shora uvedený význam, nebo/a se vzniklá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R³ znamená zbytek -CH2C00alk, kde alk má shora uvedený význam, převede hydrolýzou nebo reakcí s amoniakem nebo methylaminem na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R³ znamená zbytek -CH₂COOH resp. -CH₂CONH₂ nebo -CH₂CONHCH₃, nebo/a se výsledná sloučenina obecného vzorce I převede reakcí s netoxickou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, ze se jako výchozí obecného vzorce IA, ve kterém ’ látky použijí sloučeniny

X znamená zbytek -NR³/benzyl/, kde R³ má význam jako v obecném vzorci I, -NCH₃/COOCH₂CC1₃/ nebo zbytek vzorce zbytek a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém X znamená zbytek -NR³ /benzyl/ a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, přičemž tato benzylová skupina se odštěpí působením vodíku na sloučeninu obecného vzorce IA.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti paladiového katalyzátoru za kyselých podmínek.
5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém X znamená zbytek -NCH₃/COOCH₂CC1₃/ a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, přičemž tato skupina -COOCH₂CC1₃ se odštěpí reakcí sloučeniny obecného vzorce IA se zinkem v kyselině, mravenčí nebo kyselině octové.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém X znamená zbytek

O a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, přičemž tato ftaloylová skupina se odštěpí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IA působí bud primárním aminem, nebo hydrazinhydrátem, nebo hydroxidem alkalického kovu a pak kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, Že se jako primární amin použije methylamin a jako hydťoxid alkalického kovu hydroxid duaselný.
8. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IA, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R znamená 2-chlorfenylovou skupinu, r! představuje methylovou skupinu,

R znamená ethylovou skupinu,

Y představuje skupinu -/QH₂/₂- a

R³ znamená atom vodíku netío methylovou skupinu.