CS418891A3 - Dihydropyridine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals containing said derivatives - Google Patents

Description

-7

Dihydropyridinové deriváty, způsob jejich přípravy a farma-ceutické prostředky obsahující tyto deriváty.

Oblast techniky

Vynález se týká určitých nových dihydropyridinovýchderivátů, které mají bazickou skupinu obsahující aminoskupi-nu připojenou na druhou polohu, dále způsobu přípravytěchto nových dihydropyridinových derivátů a farmaceutic-kých prostředků obsahujících tyto deriváty, přičemž tytoprostředky jsou použitelné jako antiischemická činidla a jakoantihypertenzní činidla.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu účinkují tak,že omezují transport vápníku do buněk a tímto způsobem jsouschopné zpožďovat nebo zabraňovat srdeční kontrakci, okteré se předpokládá, že je způsobována akumulací vápníkuuvnitř buněk při ischemických stavech. Nadměrné nahromaděnívápníku během ischemické poruchy může mít řadu dalšíchnepříznivých účinků, které mohou dále zahrnovat ischemiimyokardu. Do těchto dalších nepříznivých účinků je možnozahrnout menší účinné využití kyslíku pro produkci ATP,aktivaci mitochondriální oxidace mastné kyseliny a pří-padné promotování nekrozy buněk. Z výše uvedeného vyplývá,že zde vyplývá potřeba nalézt takové sloučeniny, které bybyly vhodné pro léčení nebo prevenci různých srdečníchporuch, jako jsou například angína pektoris, srdečníarythmie, infarkt myokardu a hypertrofie srdce. Sloučeninypodle uvedeného vynálezu tyto účinky projevuji. Kromě tohoje nutno uvést, že tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezumají rovněž vazodilatační účinnost, nebot mohou inhibovatpřísun vápníku do buněk vaskulámích tkání a z tohoto důvodu - 2 - je možno těchto sloučenin použít jako antihypertenzních čini-del a pro léčení koronárního angiospazmu. Pokud se týčedihydropyridinových sloučenin jako takových, jsou tytosloučeniny z dosavadního stavu techniky známy, přičemžv tomto směru je možno uvést evropský patent EP A 0031801,patent SRN A 2629892 a japonský patent JP A 55/47656. V posledně uváděném patentu jsou chráněny sloučeniny^ kterémají ve druhé poloze připojenou skupinu -CHgCHgNR R ,ve které substituenty R° a R? oba představují nižší alky-lovou skupinu nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterémujsou připojeny představují heterocyklickou skupinu.

Podstata vynálezu

Podstata uvedeného vynálezu tvoří nové 1,4-di-hydrDpyridinové deriváty obecného vzorce I

(I) ve kterém znamená : Y představuje skupiny -(CHg^“ > ”^^2^3** ’ -CH2CH(CH3)- nebo -0^0(01^) , R je substituent vybraný z následujících možností : (a) fenylová skupina případně substituova- ná jedním nebo dvěma substituenty, přičemž každý z nich jevybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenu,alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxysku- piny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, tri-fluormethylovou skupinu a kyanoskupinu , (b) 1-naftylová skupina nebo 2-naftylová skupina, a (c) benzofuranylová skupina, benzothienylo-vá skupina, pyridylová skupina, která je případně monosubsti-tuovaná methylovou skupinou nebo kyanoskupinou, dále chino-lylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylováskupina, furylová skupina, pyrimidinylová skupina, thiazoly-lová skupina, 2,l,3-benzoxadiazol-4-ylová skupina,2,l,3-benzothiadiazol-4-ylová skupina nebo thienylová skupina,která je případně mono substituovaná halogenem nebo alkylovouskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. 1 2 R a R každý představují nezávisle alkylovouskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxy-ethylovou skupinu, a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsa-hující 1 až 4 atomy uhlíku, 2-alkoxyethylovou skupinuobsahující v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-propylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu ’ ve které m znamená 1 , 2 nebo 3 a R^ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 15 ó až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NR R , ve které5 6 substituenty R a R každý nezávisle představují atomvodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomyuhlíku, a dále farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami,které jsou odvozené od těchto sloučenin. Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I obsa-hující jedno nebo více asymetrických center mohou existovatve formě jednoho nebo více párů enantiomerů a tyto páry neboindividuální isomery mohou být separovatelné různýmifyzikálními metodami, jako je například frakční krystalizace - 4 - volných bází nebo vhodných solí nebo chromátografické roz-dělení volných bazických sloučenin. Do rozsahu uvedenéhovynálezu rovněž náleží jak tyto separované páry tak rovněži jejich směsi, jako jsou například racemické směsi neboseparované d- a 1- opticky aktivní isomerní formy.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami,které jsou odvozené od těchto sloučenin podle uvedenéhovynálezu obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kteréjsou odvozeny od kyselin tvořících netoxické adiční solis kyselinami, přičemž tyto kyseliny obsahují farmaceutickypřijatelné anionty, jako jsou například soli odvozené odkyseliny chlorovodíkové, od kyseliny bromovodíkové, odkyseliny sírové, od kyseliny fosforečné nebo od kyselinyhydrogenfosforečné, od kyseliny octové, od kyselinymaleinové, od kyseliny fumarové, od kyseliny mléčné, odkyseliny vinné, od kyseliny citrónové a od kyselily glukono-vé. Výhodnými solemi odvozenými od sloučenin podle uvede-ného vynálezu jsou soli od kyseliny maleinové.

Termínem "halogen" použitým v textu tohoto vy-nálezu se míní fluor, chlor, brom nebo jod.

Alkylové skupiny a alkoxyskupiny obsahující 3a 4 atomy uhlíku mohou mít přímý řetězec nebo rozvětvenýřetězec.

Substituentem R^ je ve výhodném provedenípodle uvedeného vynálezu atom vodíku, methylová skupina CH^ ,benzylová skupina, 2-methoxyethylová skupina , skupina-CH2COOCH3 , -CH2COOC2H5 , -CH2CONHCH^ nebo skupina-CHgCOOH .

Podle nejvýhodnějšího provedení je substituentempodle vynálezu atom vodíku nebo methylová skupina GH^ . - 5 -

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuje substituentem R 2-chlorfenylová skupina, 2-fluorfeny-lová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3-chlorfenylováskupina, 2-chlor-3-hydroxyfenylová skupina, 2-chlor-6-fluorfenylová skupina, nesubstituovaná fenylová skupinanebo 2,3-dichlorfenylová skupina.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuje substituentem R1 methylová skupina CH^ . Substituen-tem R je ve výhodném provedení podle vynálezu ethylováskupina * Substituentem Y je ve výhodném provede-

ní podle uvedeného vynálezu skupina -(CH2)2~ neboskupina -CH^CHCCH^)- . Symbolem "m" je ve výhodnémprovedení podle vynálezu 1 , Podle nejvýhodnějšíhoprovedení podle uvedeného vynálezu je substituentem R 2-chlorfenylová skupina. Podle nejvýhodnějšího provedenípodle uvedeného vynálezu je substituentem Y skupina-(ch2)2- .

Podle nejvýhodnějšího provedení podle uvedenéhovynálezu představuje ve sloučeninách obecného vzorce I substituent R 2-chlorfenylovou skupinu, substituent

1 2R znamená methylovou skupinu CH-, , substituentem R j 3 je ethylová skupina C2H^ ’ substi'tueráe111 R je atomvodíku nebo methylová skupina CH^ a substituentem Y jeskupina -(CH2)2~

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží i pos-tup přípravy výše uvedených sloučenin, přičemž různá prove-dení tohoto postupu přípravy výše uvedených sloučenin budoudetailněji uvedena v následujícím textu.

Sloučeniny obecného vzorce I představují primár-ní nebo sekundární aminy, přičemž podle první metody jemožno tyto sloučeniny připravit odstraněním chránící skupinyaminoskupiny z odpovídajících dihydropyridinů, ve kterých je chráněna tato aminoskupina. Tento obecný postup je možnotrovat detailněji následujícím způsobem : ilus-

odstraněníchránící skupiny -> sloučenina obecného vzorce (I) (II) kde Q znamená chránící skupinu aminoskupiny, a R , RR , a Ϊ mají stejný význam jako bylo uvedeno výšesloučeniny obecného vzorce I , nebo

// o odstranění chránící skupiny sloučenina obecného vzorce I (R^ = vodík) - 7 - 1 2 kde R , R , R a Ϊ jsou definovány stejným způsobem jakou sloučeniny obecného vzorce I .

Jednou z výhodných používaných chránících skupinaminoskupiny je benzylová skupina. Tato benzylová skupinase podle obvyklého provedení odstraní hydrogenací zapoužití například vodíku a paladia na aktivním uhlí,přičemž se tato hydrogenace provede za acidických podmínekve vhodném organickém rozpouštědle, jako je napříkladmethanol. Těchto acidických podmínek se ve výhodném provede-ní podle vynálezu dosáhne použitím sloučeniny obecného vzor-ce II ve formě adiční soli s organickou kyselinou, jakoje například oxalátová sůl nebo acetátová sůl.

Podle obvyklého provedení, při kterém se provádíodstraňování benzylová skupiny, se postup provádí násle-dujícím způsobem. Sloučenina obecného vzorce II ve forměoxalátové soli v methanolu se přidá k suspenzi, která jetvořena 10 % předem hydrogenovaného paladia na aktivnímuhlí v methanolu, přičemž takto získaná směs se potommíchá pod atmosférou vodíku za tlaku 344 kPa po dobuaž asi 18 hodin, jako je například po dobu přes noc, apři teplotě místnosti. V případě potřeby je možno provádětzahřívání na teplotu až asi 60 °C . Takto získaný produktje možno potom isolovat a vyčistit běžnými postupy. V případech, kdy oba substituenty Q a R^představují benzylovou skupinu, potom se při hydrogenaciprováděné za výše uvedených podmínek běžně odstraní pouzejedna z uvedených benzylových skupin. K odstranění zbývajícíbenzylová skupiny je potom možno použít další hydrogenacetakto získaného monobenzylového produktu, přičemž tato hydro-genace se provádí za výše uvedených podmínek s čerstvýmkatalyzátorem. Řada z výchozích sloučenin obecného vzorce II , - 8 - ve kterém substituentem Q je benzylová skupina, je uvedenoa nárokováno v publikované evropské patentové přihlášce č.0060674, ve které přihlašovatel je stejný jako u předmětnéhovynálezu. Typické postupy přípravy, které vedou k N-benzylo-vým výchozím sloučeninám obecného vzorce II , jsou násle-dující : (a) meziprodukt obecného vzorce II chráněný benzylo-vou skupinou je možno připravit Hantzschovou syntézou násle-dujícím způsobem

H NH„ + RCHO +

COOR

CÍL 0 ch2-0-y-nr3 CH2Ph (III) (IV)

- 9 -

Pokud se týče výše uvedeného postupu, potom se vobvyklém provedení uvedený ketoester obecného vzorce IVa aldehyd zahřívají za použití zpětného chladiče přiteplotě varu ve vhodném organickém rozpouštědle, jakoje například alkanolové rozpouštědlo obsahující 1 až 4atomy uhlíku, jako je například ethanol, po dobu asi 15minut, přičemž potom se přidá aminokrotonát obecného vzorce III. V alternativním provedení podle tohoto postupu jemožno výše uvedený aminokrotonát obecného vzorce III ,ketoester obecného vzorce IV a aldehyd zahřívatspolečně v rozpouštědle. Ve výhodném provedení tohotopostupu se přidá k reakční směsi malé množství nižší alka-nové kyseliny, jako je například kyselina odtová za účelemneutralizování roztoku. Takto získaný výsledný roztok sepotom zahřívá na teplotu v rozmezí od 60 do 130 °C ,ve výhodném provedení za použití zpětného chladiče, až dov podstatě úplného dokončení reakce, což je obvykle vintervalu 24 hodin nebo v intervalu kratším. Taktozískaný produkt obecného vzorce II je možno potom isolovata vyčistit běžnými postupy z dosavadního stavu techniky. Výše uvedené ketoestery obecného vzorce IVpředstavují buďto všeobecně známé sloučeniny, nebo je mož-no tyto sloučeniny připravit analogickými postupy jakojsou postupy známé z dosavadního stavu techniky, napříkladjako je metoda ilustrovaná v dále uváděné části "Přípravy” ,která v podstatě představuje metodu podle Troostwijka aKellogga, viz J. C. S. Chem. Comm. 1977, str. 932. Podobněje možno uvést, že výše uvedené amino-krotonáty obecnéhovzorce III představují buďto všeobecně známé sloučeniny,nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami obvyklýmipodle dosavadního stavu techniky. Rovněž výše uvedené alde-hydy představují běžně známé sloučeniny, neboje možno tytosloučeniny připravit známými postupy podle dosavadního sta-vu techniky. - 10 (b) Meziprodukt obecného vzorce II obsahující benzy-lovou skupinu je možno rovněž připravit následujícímzpůsobem :

NHz COOR"

CH

II c ch2-o-y-nr- CH2Ph (V) (VI)

V

sloučeninaobecného vzorce II

Výše uvedený krotonát obecného vzorce VI se obvyklepřipraví in šitu reakcí odpovídajícího acetoacetátu obecnéhovzorce IV

COOR CH, CH2-O-Y-NR- (IV) CH^h - 11 - s acetátem amonným, což se provede například zahříváním podzpětným chladičem při teplotě varu ve vhodném organickémrozpouštědle, jako je například alkanol obsahující 1 až 4atomy uhlíku, jako je například ethanol, přičemž tato reakceprobíhá po dobu až jedné hodiny. Tento krotonát obecného vzor-ce VI se potom uvádí do reakce se sloučeninou obecnéhovzorce V , což se obvykle provádí při zahřívání v rozpou-štědle po dobu až asi 5 hodin a použitá teplota se pohybujev rozsahu od 60 °C do 130 °C , jako například pod zpětnýmchladičem při teplotě varu rozpouštědla. Takto získanýprodukt obecného vzorce II je potom možno isolovat avyčistit běžnými postupy známými z dosavadního stavu tech-niky. v Výchozí sloučeniny obecného vzorce V jsou budtoznámými sloučeninami nebo je možno tyto sloučeniny připravitmetodami analogickými jako jsou metody známé z dosavadníhostavu techniky, viz například Can. -J. Chem., 1967, 45 , 1001 .

Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém substituentiP znamená atom vodíku je možno připravit z odpovídajícíchftalimidových derivátů následujícím postupem : - 12

(a) primární aminnebo (b) hydrazinhydrátnebo (c) hydroxid alkalického kovu s následujícím zpracováním kyselinouchlorovodíkovou nebo sírovou ch2oynh2

Ve výhodném provedení je při provádění tohoto pos-tupu použitým aminem methylamin. Výhodným hydroxidem alkalic-kého kovu je hydroxid draselný. Reakce za použití methylaminuse v obvyklém provedení provádí v ethanolu při teplotěmístnosti, popřípadě za použití zahřívání reakční směsi.

Reakce za použití hydrazinhy drátu se obvykle provádí v etha-nolu při teplotě varu za použití zpětného chladiče nebopři teplotě nižší. Uvedená reakce za použití hydroxidudraselného se obvykle provádí při teplotě místnosti (přičemžv případě potřeby se provádí při zahřívání reakčních složek)v tetrahydrofuranu, přičemž potom následuje přídavekkyseliny a zahřívání této reakční směsi při teplotě varu podzpětným chladičem nebo při teplotě nižší. Ve všech uvedených - 13 - případech se produkt isoluje obvyklým způsobem známým z dosa vadního stavu techniky.

Uvedená výchozí ftalimidová sloučenina se připra-ví běžným způsobem, jako například : (a) 0

0 - 14 - (b)

//

Uvedená reakce je opět Hantzschovou reakcí.

Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých substi-tuentem je atom vodíku mohou být rovněž vyčištěny do vysokého stupně čistoty reakcí těchto sloučenin sanhydridem kyseliny ftalové, přičemž vzniknou ftalimidovéderiváty, které je potom možno převést zpět na sloučeninyobecného vzorce I , ve kterých substituentem R^ je atomvodíku, za použiti metod, které již byly v předchozím textupopsány. - 15 - Při přípravě sloučenin, ve kterých substituentemje alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je možno použít jako chránící skupiny aminoskupiny následující skupiny -COOd^CCl^ . Tuto skupinu je možnoodstranit běžně známým způsobem podle dosavadního stavutechniky za použití zinku a buďto kyseliny mravenčí nebokyseliny octové. N-chráněné výchozí látky, které jsounezbytné k provedení tohoto postupu je možno připravit násle-dujícím způsobem : C^-O-I-NCG^^ alkyl)2 G1.COOCH2CC13 ''i" CH9-O-I-N-(C -G alkyl)

I COOCí^CCl^ nebo CH2-O-Y-N-(C1-C4 alkyl) benzyl ci.cooch2cci3

V CH2-o-Y-n-(C1-C4 alkyl) COOCH2CC13 - 16 -

Obvykle se výše uvedená reakce s 2,2,2-trichlor-ethylmravenčanem provádí zahříváním reakčních složek ažna teplotu varu pod zpětným chladičem, například v toluenu.Sada z uvedených dialkylamino a N-alkyl-N-benzylaminovýchvýchozích sloučenin, které jsou zapotřebí k přípravě výšeuvedených N-chráněných meziproduktů, je popsána a nárokovánav publikované evropské patentové přihlášce c. 0060674,ve které je stejný přihlašovatel jako u předmětného vynálezu,a ostatní podobné sloučeniny je možno připravit analogickýmipostupy.

Sloučeniny obecného vzorce 1 , ve kterých sub- stituentem iP je atom vodíku je rovněž možno získat zodpovídajících azidových sloučenin, ve kterých je azidováskupina schopná převedení na skupinu -NHg redukcí, jakonapříklad s trifehylfosfinem nebo reakcí se zinkem a kyse-linou chlorovodíkovou, nebo za použití za běžně známých podmínek.

- 17 - V obvyklém provedení, při kterém se používá prachuzinku, se tato výše uvedená reakce provádí v přítomnostimethanolu a vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Tuto reakci je možno provádět při zahřívání, ovšem obvyklenení nutno toto zahřívání reakční směsi provádět. Podob-ným způsobem je možno provádět tuto hydrogenační reakcinapříklad v methanolu nebo v ethanolu v přítomnosti kata-lyzátoru, jako je například Pd/CaCO^ , při teplotě míst-nosti .

Azidové výchozí látky je možno připravit Hantzscho-vou syntézou, která se provádí za podobných podmínek, jakobylo výše uvedeno :

iP-OOC

COOR CH-f o

C

II c. NH,

RCHO CH. CH2-O-Y-N3 \/

Uvedené acetoacetáty obsahující azidovou skupinuje možno rovněž připravit běžnými postupy, jako jenapříklad : - 18 - COOR2

CH 9 HaH | ΗΟ-Ϊ-Ν + C1.CH2COCH cooir -> c

O CH2-O-I-N3

Podobným způsobem je možno uvedené výchozí azidovésloučeniny rovněž připravit za použití analogického postupujako je metoda (b) , viz výše, popisovaná v souvislostis přípravou N-benzylových výchozích sloučenin. Některé ze sloučenin podle uvedeného vynálezuje rovněž možno připravit z jiných sloučenin podle uvede-ného vynálezu, přičemž se použije běžných metod, například : - 19

Hal.(CH2)mCOO(C1-C4 alkyl) ,bazická látka V (Hal = chlor nebo brom)

NH(CHO) COOH2 m NHCCHO) C0NR5R62 m - 20 -

Schopnost sloučenin podle uvedeného vynálezu inhi-bovat transport vápníku do buněk je v textu tohoto vynálezudemonstrována účinností těchto sloučenin při snižováníodezvy isolované srdeční tkáně na zvýšenou koncentracivápníkových iontů in vitro. Tento test byl proveden tak,že spirálovitě odříznuté pásky aorty krysy byly přichycenyjedním koncem na pevno, přičemž druhý konec těchto páskůtkáně byl připevněn na silový převaděč. Tkáň byla potomponořena do lázně s fyziologickým solným roztokem, kterýobsahoval draslíkové ionty o koncentraci 45 milimolů,přičemž tento roztok neobsahoval žádný vápník. Chloridvápenatý byl dodáván do této lázně pipetou, přičemž koneč-ná dosažená koncentrace vápníkových iontů byla 2 milimoly.Při provádění tohoto testu byla zaznamenávána změna napětízpůsobená takto vzniklou kontrakcí tkáně. Potom byla tatolázeň vypuštěna a nahražena čerstvým solným roztokem a po45 minutách byl tento test opakován s danou sloučeninouurčenou pro testování, která byla nyní přítomna v solnémroztoku. Požadovanou zaznamenávanou veličinou bylakoncentrace sloučeniny potřebná ke snížení odezvy o50 % .

Podle vynálezu byla rovněž vyhodnocena antihyper-tenzní aktivita sloučenin podle vynálezu po orálním podá-ní, přičemž byl zjištován pokles krevního tlaku u spontánněhypertenzních krys a u renálně hypertenzních psů. Při podávání sloučenin podle uvedeného vynálezulidem při léčení nebo při profylaktickém ošetřovánírůzných srdečních poruch nebo při léčení hypertenze seorální dávky těchto sloučenin podle uvedeného vynálezupohybují v rozmezí od 2 do 50 miligramů za den pro průměrného dospělého pacienta (o hmotnosti asi 70 kilogramů). Toznamená, že pro typického dospělého pacienta se vhodnádávka této sloučeniny v jednotlivých tabletách nebo kapslíchpohybuje v rozmezí od 1 miligramu do 10 miligramů účinné - 21 - sloučeniny, přičemž tato dávka je kombinována se vhodnýmfarmaceuticky přijatelným vehikulem nebo nosičovou látkou.Dávka pro intravenozní podávání se může pohybovat v rozmezíod 1 miligramu do 10 miligramů na jednotlivou dávku, podledané potřeby.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farma-ceutické prostředky, které obsahují sloučeninu podle uvede-ného vynálezu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přija-telnou adiční sůl s kyselinou odvozenou od těchto sloučeninspolečně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovoulátkou.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzor-ce I nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami,které jsou odvozené od těchto sloučenin, jsou vhodné propoužití při léčení ischemických poruch srdce, zejména proléčení angíny pektoris, nebo pro léčení hypertenze u lidí. Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a postupyjejich přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrét-ních příkladů, které rozsah uvedeného vynálezu nijak neomezujíale slouží pouze k jeho ilustrování. Všechny teploty jsouuvedeny ve °C . Tyto příklady jsou doplněny v závěrumetodami příprav jednotlivých výchozích sloučenin. Příklad 1

Postup přípravy oxalátové soli 4-(2-chlorfenyl)-2-/”2-(methylamino)ethoxymethyl7-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbo-nyl-6-methy1-1,4-dihydro pyridinu. - 22

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok obsahující oxalátovou sůl 2-/“2-(N-benzyl-N-methyl-amino)ethoxymethyl7-4-/ 2-chlorfenyl7-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridinu (v množství 4,3 gramu) v methanolu (v množství 220 mililitrů) přidándo suspenze 10 %-ního (koncentrace ve hmotnostních procen-tech) paladia na aktivním uhlí (v množství 0,4 gramu),která byla předem hydrogenována v methanolu (50 %, ml).

Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána za - 23 - tlaku vodíku 344 kPa při teplotě místnosti po dobu pres noc,přičemž výsledkem tohoto zpracovávání bylo úplné odstraněníbenzylové skupiny. Potom byl použitý katalyzátor odstraněnodfiltrováním, přičemž methanol byl odstraněn odpařováníma takto získaný zbytek byl krystalován z malého množstvímethanolu, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovanásloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu.

Teplota tání : 211 °C . Analýza (%) : vypočteno pro C í21H27C1N2O5 * G2H2°4 ’’ C = 53,85 H = 5,70 N = 5,46 nalezeno C = 53,99 H = 5,76 N = 5,60 . Volná báze měla (eter) . teplotu tání v rozmezí od 88 do 90 °C Příklady 2-10

Podle těchto příkladů byly připraveny následujícísloučeniny, přičemž při jejich přípravě bylo použito podob-ného postupu jako je postup podle výše uvedeného přikladu 1,přičemž tyto sloučeniny jsou charakterizovány uvedenouformou, ve které byly připraveny. Při jejich přípravě sevycházelo ze vhodného oxalátu N-substituovaného dihydro-pyridinu a í^/Pd * poznamenat, že při hydrogenaci N,N-dibenzylové výchozí sloučeniny při provádění postupupodle příkladu 8 byl získán monobenzylový produkt, kterýbyl ihned využit jako výchozí složka k provádění postupupodle příkladu 9 . - 24

cooch2ch3 ch2och2ch2nhr3 Výsledky postupů podle těchto příkladu jsou přehledněuvedeny v následující tabulce. 25 Příklad R RJ Charakte- Teplota Analýza (%) č. rizovaná tágí Teoretické hodnoty jsou forma ( °G ) uvedeny v závorkách

z—x X“X ’τΤ o Os CM o so Ό c- o •x Ό ^x trs Λ •X C"- «X «X VO c- trs o X-Z z—\ Ό x—x m m CM M“ 00 O CM m *x 00 «X Ό •X •X c*·— «X trs •X r- c- * ir\ X—Z c- m z*x Tj- σ\ trs o r- rH rH •X n ·> co •X •X e· «X trs trs Ό trs trs cn S0 SO · lí\ —* Ό

t- trs o O o CM i-1 co 1 1 1 irs m Os O o c- CM rH

P MJ Ό3 ΧΠ C <U r~t c Φ i—1 N as 1-1 tSJ O X0 X o OJ > JO o > JO

26 Příklad R RJ Charakte- Teplota Analýza (%) δ. rizovaná tání Teoretické hodnoty jsou forma z °p \ uvedeny v závorkách

EU O c- cr\ r-> M3 lf\ CM O •k ir\ r» ir\ ir\ ir\ O σ\ H c*· oo rH C- ·* ·»► ·* irs «t trs ·* trs lf\ lT\

z—s *<—S líX CM M“ 00 CM m rH ·* rH » O m ·» CM ·* Tý- ΙΛ CM IXX CM irs X—* trs v-· IfX UX xť OX O O σ\ CM CM <-1 1 1 1 Xť n b- O O σ\ CM CM r~1

-P xa

r-1<8XO +»X8t—I<8o -p X8

rH (8

X

O (52,03) (5,30) (5,30)

27 Příklad R RJ Charakte- Teplota Analýza (%) č, rizovaná tání Teoretické hodnoty jsou forma / on v uvedeny v závorkách 'd- rn M3 r- 'd· m i—t O 00 m σ\ ** ·* Tt· a trs ** trs "d- ua Z—s ir\ r- O l tr\ vo ua ir\ o σ' i t'- UA «* r-1 ** IT\ LT\ ·» u\ IÍA X-Z u\ x-z VO x-z z"x Z"S Z-X m rH r—1 00 r-H m σ r- σ\ r-1 00 «* UA «* ·* «» M- «* m σ\ lf\ lf\ m UA ua x-z IX\ vz UA x»«z c- o ft

I m cr» m

00 vO O i—I r—I r-t

O - 28 - Příklad 11

Postup přípravy maleátu 2-/”(2-aminoethoxy)methyl7-4-/ 2-chlorfenyl7-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbony1-6-methy1-1,4-dihydro-pyridinu.

Při provádění postupu podle tohotopříkladu byl 2-azidoethanol (v množství 3 gramy) převeden na 4-(2-azido- - 29 - ethoxy)acetoacetát ethylnatý, přičemž k této konverzi bylopoužito metody, která bude popsána dále, viz Příprava 3 ,a dále bylo použito 4-chloracetoacetátu ethylnatého atakto získaný ketoester (který nebyl nijak charakterizován)byl použit pro Hantzschovu reakci, která byla provedenadále popsaným způsobem, viz Příprava 9 , to znamenábylo použito reakce této výše uvedené sloučeniny s 3-aminokrotonátem methylnatým a 2-chlorbenzaldehydem.

Takto získaný surový produkt po provedení Hantzschovysyntézy (nebyl charakterizován) byl potom rozpuštěn vmethanolu (v množství 250 mililitrů) a 3 N roztokukyseliny chlorovodíkové (v množství 200 mililitrů), přičemžtakto získaná reakční směs byla potom promíchávána na vodnílázni při teplotě místnosti, přičemž k této reakční směsibyl přidáván zinkový prášek (celkem v množství 15 gramů),což bylo prováděno po částech a toto přidávání trvalo 10minut. Potom byla takto získaná reakční směs promíchávánapo dobu dalších 10 minut a takto vzniklý roztok byl potomdekantován a zbaven přebytku zinku, přičemž methanol bylpotom odpařen a takto získaný vodný kyselý zbytek byl potompromyt toluenem (v množství 100 mililitrů), přičemž taktozískaný podíl byl potom převeden na bazickou formu přídav-kem koncentrovaného amoniaku a tento podíl byl potomextrahován methylenchloridem (ve formě dvou podílů po100 mililitrech). Takto získané extrakty byly spojenya spojený podíl byl usušen (za pomoci uhličitanu sodnéhoNa^CO^) , zfiltrován a odpařen do sucha. Takto získanýzbytek v toluenu byl potom zpracováván chromátografickoumetodou ve středotlaké koloně naplněné silikagelem (jakostpro chromátografii v tenké vrstvě, produkt Merck "Kieselgel" 60 H /obchodní označení/, v množství 7 gramů), přičemžjako elučního činidla bylo použito v počáteční fázi toluenua potom byl tento toluen postupně nahražován methylenchloridema potom až směs methylenchloridu plus 3 % methanolu.

Potom byly vhodné frakce spojeny a tento podíl byl potom - 30 - převeden na maleátovou sůl v ethylesteru kyseliny octové.Rekrystalizací ze směsi acetonu a ethylesteru kyseliny octové(v poměru 1:1) byla získána konečná sloučenina uvedenáv záhlaví tohoto příkladu (ve formě maleátové soli) vmnožství 190 miligramů, což je výtěžek 1 % z 2-azido-ethanolu, ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání : 169 °C ; identická látka pokud se týče identifikace metodou TLC(chromátografie v tenké vrstvě) s produktem získaným podlepříkladu 9 . Příklad 12

Postup přípravy maleátu 2-/”(2-aminoethoxy)methyl/-4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridinu.

- 31 -

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylasuspenze 2-(2-azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydro-pyridinu (v množství 103 gramů) v ethanolu (v množství 2,5 litru) promíchávána po dobu 16 hodin při teplotěmístnosti pot atmosférou vodíku a v přítomnosti 5 %-níhopaladia na uhličitanu vápenatém (v množství 40 gramů)·»Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována a odpařena, přičemž vzniklý zbytek byl potom zpracován roztokemkyseliny maleinové (v množství 22 gramů) v ethanolu(v množství 100 mililitrů). Takto vzniklá reakční směsbyla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu dvouhodin, čímž byl získán pevný produkt, který byl isolován,promyt ethanolem a potom byl usušen, čímž byl získán konečný požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladuv množství 100 gramů.

Teplota tání : 169 - 170,5 °C .

Analýza (%) : vypočteno pro C2OH25C1N2°5-C4H4°4 : C = 54,91 H = 5,57 N = 5,34 C = 54,82 H = 5,62 N = 5,46 . nalezeno 32 - Příklady 13-15 Následující příklady byly provedeny stejným způ-sobem jako postup podle příkladu 12, přičemž se vycházeloze vhodného azidu a í^/Pd .

Tyto připravené sloučeniny podle uvedených příkladů jsoupřehledné uvedeny v následující tabulce současné s jejichcharakteristikami. 33 Příklad R Charakterizovaná Teplota Analýza (%) č. forma tání Teoretické hodnoty jsou _____XI -_______ť___ ir\ ir\ ».- tr\ ic\

CO ·* ir\ ir\ c o α

M

Sh

O >

CO

N >5

C

OJ σ <υ > 3 m ·* IT\ C\l

- O Ό 00 r-4 tTsIT\ >—» <0 ·** C— LC\ITS >-* m i> 00

vO

H

I oo ir\ -p

XO P CO -p XO P -P XO a Ό -P Ό 3 >5 X0 >s $-t x: x 04 <M § CM X X 3 X r“l t—) <u rM fumarát 152 56,95 6,02 5,93 (56,68) (5,75) (5,5)

- 34 - Příklad 16

Postup přípravy N-(2-// 4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl7methoxy/ethyl)aminoacetátu methylnatého.

Cl

CH-jCOO COOC H<- 5 CH- CH20CH CH NH2

BrCH2COOCH3 K2C°3

CH3OOC

C00CoHK2 5 CH2OCH2CH2NHCH2COOCH3 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok bromacetátu methylnatého (v množství 1,53 gramu) vacetonitrilu (v množství 20 mililitrů) přidáván po kapkách - 35 - během intervalu 30 minut k promíchávané směsi při teplotěvaru pod zpětným chladičem obsahující 2-/~(2-amino-e thoxy)methyl7-4-(2,3-ůi chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin (v množství5,01 gramu) a uhličitan draselný (v množství 2,76 gramu)v acetonitrilu (v množství 60 mililitrů). Takto připravenásměs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětnýmchladičem po dobu 3 hodin, přičemž potom byla zfiltrovánaa odpařena. Tímto způsobem byl získán zbytek, který bylrozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu a organickávrstva byla potom promyta vodou, potom byl tento podíl sušenza pomoci síranu sodného Na^SO^ a potom byl odpařen. Tímto postupem byl získán zbytek, který byl zpracovávánchromatografickým způsobem na silikagelu (TLC postup, t.j.chromatografický postup v tenké vrstvě,silikagel jakostipro tento postup, produkt Merck obchodního označeníKieselgel 60H, v množství 40 gramů), přičemž jako eluč-ního činidla bylo použito dichlormethanu plus 0 až 3 %methanolu. Takto získané vhodné frakce byly spojeny a odpa-řeny, přičemž byla získána požadovaná sloučenina uvedená vzáhlaví tohoto příkladu (vmnožství 2,10 gramu).

Teplota tání : 96 - 98 °C .

Analýza (%) : vypočteno pro Ο23Η28Ο12Ν2Ο7 C = 53,60 H = 5,48nalezeno C = 53,25 H = 5,49 Příklady 17 a 18 N = 5,44N = 5,48 . Při provádění postupů podle těchto příkladů bylypřipraveny následující sloučeniny, přičemž při jejichpřípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 16s tím rozdílem, že bylo použito odpovídajících vhodnýchvýchozích látek. - 36 -

Takto připravené sloučeniny jsou uvedeny v následujícítabulce společně s jejich charakteristikou. - 37 - Příklad Iv Teplota Analýza (%) nebo a φ Ό Φ > 3 3

O co •o >5

-P

O

G Ό

O x: x

XV O Λ!

O

♦rH

-P Φ

G o Φ e-· Ή

G

XO

-P

KJ 53

XO Λ4

G

O >

XO

N

> O <oir\ k£)kO ···» lf\ tr\ O com

·» kOkO •4·kO CMCM * - 0000 lf\ir\ x-» 00 t—

CM 55

O

CM 55

O

CM

O a

CM 55

O

I r—r-1 >s

-P

O

G Ό

O X5 co a o a <n xo G. m r-t 55

CM r- 55 't· ·» F—

I

KO

OX * ju z~' σ’ ® ® kO co -p 55 55 55 55 -cm cm m m m m co o co mxt c— rH c- ko m

2,38 (3H1,20 (3H 55

O

CM

O

O

CM 55

O

I 00 (—1 - 38 - Příklad 19

Postup přípravy 2-(2-//~4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-ó-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl7methoxy/ethylamino)acetamidu.

Cl

CH-jOOC COOC2H5 N CH2OCH2CH2NHCH2COOC2H5 CH-

Cl COOC.H2 5 CH20CH2CH2NHCH2C0NH2 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylN-(2-// 4-(2-chlorfeny1)-3-eth oxykarbonyl-5-methoxykarbo-nyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl7methoxy/ethyl)amino-acetát ethylnatý (v množství 2,50 gramu) ve směsi s - 39 - ethanolem (v množství 40 mililitrů) a 0,880 vodným roztokemamoniaku (v množství 30 mililitrů) promícháván přiteplotě místnosti po dobu čtyř dní a potom bylo provedenoodpaření. Tímto způsobem vznikl zbytek, který byl rozdě-len mezi ethylester kyseliny octové a vodu a získaná orga-nická vrstva byla potom promyta vodou, potom byla sušenasíranem hořečnatým a potom byl tento podíl odpařen. Taktovzniklý zbytek byl potom zpracováván chromatografickoumetodou za použití silikagelu (jakosti pro TLC-metodu, t. zn.pro chromátografický postup v tenké vrstvě, obchodní ozna-čení Merck Kieselgel 60H, v množství 30 gramů) , přičemžjako elučního činidla bylo použito dichlormethanu plus0 - 5 % methanolu.Vhodné frakce byly potom spojeny atento podíl byl potom odpařen. Takto získaný zbytek bylpotom triturován s ethylesterem kyseliny octové a získanýpevný podíl byl potom oddělen, promyt ethylesterem kyseli-ny octové a potom byl usušen, přičemž tímto způsobem bylapřipravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohotopříkladu (v množství 1,23 gramu).

Teplota tání : 126 - 129 °C .

Analýza (%) : vypočteno pro nalezeno

C22H28C1N3°6C = 56,71 H

C = 56,78 H 6,06 6,06 N = 9,02N - 8,68 . Příklad 20

Podle tohoto příkladu byla připravena následující sloučenina, přičemž bylo použito stejného postupu jakoje postup podle příkladu 19 a stejného dihydropyridinua methylaminu. - 40 - R-

Teplota tání( °C ) -ch2conhch3 123 - 124

Analýza (%)

Teoretické hodnoty jsouuvedeny v závorkáchC Η N 57,80 6,55 8,73 (57,56) (6,30) (8,76) Příklad 21

Postup přípravy hemihydrátu kyseliny N-(2-//~4-(2-chlor-fenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl7methoxy/ethyl)aminooctové. - 41

CH3OOC C00CoH£ 5 N'

H CH- CH2OCH2CH2NHCH2COOCH3

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok obsahující N-(2-//~4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbo-nyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl7metho-xy/ethyl)aminoacetátu methylnatého (v množství 2,40 gramu)v dioxanu (v množství 80 mililitrů) zpracováván 1 Mvodným roztokem hydroxidu sodného (v množství 10 mililitrů),přičemž takto vytvořená reakční směs byla potom promíchávánapři teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom bylo pro-vedeno odpaření. Tímto způsobem byl získán zbytek, který bylpotom přečištěn iontovýměnnou chromatografickou metodou(Bio-Rad AG 5OW-X8 /obchodní označení/, velikost 200 až - 42 - 400 mesh , kationtová forma , v množství 40 gramů) , přičemžjako elučního činidla bylo použito dioxanu, a po této počáteč-ní fázi bylo jako elučního činidla použito 2 %-ního pyridi-nu ve vodě. Takto získané vhodné frakce byly potom spojenya odpařeny, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvede-ná v záhlaví tohoto přikladu ve formě hemihydrátu (v množ-ství 0,56 gramu).

Teplota tání : 140 - 150 °C (za rozkladu).

Analýza (%) : vypočteno pro nalezeno C22H27C1N2O7 . 1/2 H20 C = 55,52 H = 5,93 C = 55,52 H = 5,95 N = 5,89N = 5,92 . Příklad 22

Postup přípravy maleátu 2-/”(2-aminoethoxy)methyl7-4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbony1-5-methoxykarbony1-6-methyl- 1,4-dihydropyridinu.

v - 43 - ethanolický methylamin,nebo hydrazinhydrát,nebo hydroxid draselný,s následujícím zpracováním HC1

Cl ch3o2c

co2ch2ch3

COCH

CH2OCH2CH2NH2

HC

HC

COCH

Metoda A (za použití ethanolického methanolaminu) : Při provádění postupu podle této metody byl 4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl2-(2-ftalimidoethoxy)methyl-l,4-dihydropyridin (v množství80 gramů) promícháván ve 33 %-ním roztoku ethanolickéhomethylaminu (v množství 1C67 mililitrů) při teplotěmístnosti po dobu tří hodin. Použité rozpouštědlo bylopotom odpařeno a takto získaný zbytek byl potom suspen-dován v běžném průny slově vyrobeném methyl ováném alkoholu(v množství 300 mililitrů) a potom byla tato směs zfil-trována. K takto získanému filtrátu byla potom přidánakyselina maleinová (v množství 17,4 gramu), přičemž popromíchání této směsi vznikla sraženina. Tato sraženinabyla potom oddělena odfiltrováním a potom byla promytaběžným průmyslově vyrobeným methylovaným alkoholem. Tímto způsobem byla získána pevná látka, která bylakrystalována z běžného průmyslového methylovaného alkoho-lu (v množství 430 mililitrů) a tato látka byla potom - 44 - sušena při teplotě 55 °C a tímto způsobem byla získána požadováná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množ-ství 38,4 gramu) ve formě bílé pevné látky. Tento produkt byl spektroskopickým způsobem potvrzen jako identický s produkty podle příkladů 9 a 12 .

Metoda B (za použití hydrazinhydrátu) : Při provádění postupu podle této metody byl4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methy1-2-(2-ftalimi doethoxy)me thyl-1,4-dihydropyridin(v množství 383 gramů) promícháván pod zpětným chladičempři teplotě varu s ethanolem, který obsahoval hydrazin-hydrát (v množství 1C6,7 gramu). Po dvou hodinách bylatakto získaná reakční směs ochlazena a zfiltrována.

Takto získaný filtrát byl potom odpařen a takto získanýzbytek byl potom rozpuštěn v methylenchloridu (v množství2000 mililitrů), přičemž takto získaný roztok byl potompromyt vodou (v množství 2000 mililitrů). Takto vzniklýorganický roztok byl potom odpařen, čímž vznikl zbytkovýolej, který byl potom rozpuštěn v běžném průmyslovémmethyloveném alkoholu (v množství 1120 mililitru). K tomuto roztoku byla potom přidána kyselina maleinová(v množství 82,5 gramu), čímž vznikla sraženina, kterábyla potom oddělena, promyta běžným průmyslovým methylovanýmalkoholem, a potom byla tato sraženina sušena při teplotě55 °C , čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedenáv záhlaví tohoto příkladu (v množství 304 gramu) veformě bílé pevné látky. Tato látka byla spektroskopickyopět potvrzena jako identická s požadovaným produktem.

Metoda C (za použití hydroxidu draselného s následnýmzpracováváním kyselinou chlorovodíkovou) : Při provádění postupu podle tohoto provedení byl - 45 - 4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbony1-5-methoxykarbony1-6-methy12-(2-ftalimidoethoxy)methyl-l,4-dihydropyridin (v množství15 gramů) rozpuštěn ve směsi tetrabydrof uranu (v množství150 mililitrů) a vody (v množství 100 mililitrů),která obsahovala hydroxid draselný (v množství 3,13 gramu).Potom byla tato reakční směs promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 1,5 hodiny a potom byla přidána 2 Nkyselina chlorovodíková (v množství 100 mililitrů) atakto získaná výsledná suspenze byla potom zahřívána podzpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 2,5 hodiny. Takto získaný roztok byl potom extrahovándvakrát methylenchloridem (ve formě dvou podílů po 100mililitrech) Čímž byly získány extrakty, které byly spojenya tento spojený podíl byl potom sušen za pomoci síranuhořečnatého a odpařen, čímž byl získán olej, který bylpotom rozpuštěn v běžném průmyslovém methylovaném alkoholu(v množství 57 mililitrů). Potom byl k tomuto roztokupřidána kyselina maleinová (v množství 3,24 gramu) atakto získaná sraženina byla oddělena, promyta běžnýmprůmyslově vyráběným methylovaným alkoholem a potom bylatato látka sušena při teplotě 55 °C , čímž byla získánapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu(v množství 10,2 gramu) ve formě špinavě bílé látky (pevné)Tato látka byla spektroskopicky opět potvrzena jako iden-tická s požadovaným produktem. Příklad 23

Postup přípravy maleinanu 4-(2-chlorfenyl)-2-/“2-(N-methylamino) ethoxymethy l7-3-ethoxykarbonyl-5-methoxy karbo-ny 1-6-methy1-1,4-di hy dropyri di nu. Η

co2ch2ch3 CH2OCH CH2N-CH3

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylasměs obsahující 2-/"2-(N-benzyl-N-methylaniino)ethoxymethyl74-/~ 2-chlorfenyl7-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin (v množství 4,8 gramu) a2,2,2-trichlorethylchlormravenčan (v množství 2,7 gramu)zahřívána v toluenu při teplotě varu rozpouštědla podzpětným chladičem po dobu 20 hodin. Potom byla tatosměs ochlazena na teplotu místnosti a potom byla tato - 47 - směs promíchávána s 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové(v množství 50 mililitrů) a potom byl takto získaný produktextrahován eterem. Takto získané extrakty byly potom odpařenyčímž byl získán surový olej (v množství 6,9 gramu) obsahujícíodpovídající 2-Z" 2-(N72,2,2-trichlorethoxykarbonyl-N- methylamino)ethoxymethylové7 deriváty.

Tento výše uvedený olej (v množství 3,0 gramy) bylpotom rozpuštěn v dimethylformamidu (v množství 10,5 mili-litru) a v kyselině mravenčí (v množství Q,5 gramu) apotom byl při teplotě 5 °C přidán zinek (v množství 0,7gramu).

Takto získaná směs byla potom ponechána ohřát nateplotu místnosti a potom byla udržována po dobu třídní při této výše uvedené teplotě. Takto získaná reakčnísměs byla potom dekantována a nalita do vody (v množství100 mililitrů) a potom byl tento roztok okyselen na hodnotupH 1 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tentovodný roztok byl potom promyt n-hexanem (v množství 50mililitrů) a potom byl přidán roztok 0,88 amoniaku, čímžse vytvořila sraženina. Tato sraženina byla potom oddělenaa sušena a potom byla tato látka rozpuštěna v ethylesterukyseliny octové. Potom byla k tomuto roztoku přidána kyse-lina maleinová (v množství 0,34 gramu) a potom následovalpřídavek eteru. Potom byla tato látka triturována a pevnálátka byla oddělena a sušena, přičemž byl získán pevnýprodukt, který byl analyzován metodou NMR a IR, přičemžbylo potvrzeno (kromě formy soli), že tento produkt jeidentický s produktem podle příkladu 1 . Příklad 24

Postup přípravy maleinanu 4-(2-chlorfenyl)-2-Z*2-(N-methylamino) ethoxymethyl7-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridinu. - 48 -

CH^ I) C13CCH2O2C . Cl

II) Zn/EÍCOOH

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly4-/ 2-chlorfenyl7-2-/“2-(N,N-dimethylamino)ethoxymethyl7- 3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydro-pyridin (v množství 147,6 gramu) a 2,2,2-trichlorethyl-chlormravenčan (v množství 98,7 gramu) společně promíchává-ny pod zpětným chladičem při teplotě varu v toluenu po dobu - 49 20 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazenana teplotu místnosti a potom byl přidán 1 N roztok kyse-liny chlorovodíkové (v množství 1147 mililitru).

Takto získaná reakční směs byla potom extrahována dvakráteterem (dva podíly po 1147 mililitrech), přičemž taktozískané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl bylpotom odpařen, čímž byl získán surový olej (v množství201,6), který obsahoval odpovídající 2-/“2-(N-2,2,2-trichlorethoxykarbonyl-N-methylamino)ethoxymethyl7 deri-vát.

Takto získaný olej (v množství 196 gramů) bylpotom rozpuštěn v dimethylformamidu (v množství 686mililitrů) a v kyselině mravenčí (v množství 35,5 gramu),přičemž takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu5 °C . Potom byl k tomuto podílu přidán zinek (v množství 50,5 gramu), přičemž tento přídavek byl proveden po částechv intervalu 20 minut a potom byla tato směs promíchávánapři teplotě místnosti po dobu 90 hodin. Tato reakční směsbyla potom dekantována, potom byla k této směsi přidánavoda (v množství 1500 mililitrů) a potom byla hodnota pHtéto směsi upravena na pH 1 za pomoci koncentrovanékyseliny chlorovodíkové. Takto získaný vodný roztok bylpotom promyt n-hexanem (v množství 500 mililitrů) azbývající podíl vodné fáze byl upraven na hodnotu pH 10za pomoci 0,88 roztoku amoniaku. Takto získaná výslednásměs byla granulována a pevná látka byla oddělena a sušena,přičemž tímto způsobem byl získán surový produkt (v množ-ství 138 gramu). Tato pevná látka byla potom rozpuštěnav horkém ethylesteru kyseliny octové, který obsahovalkyselinu maleinovou (v množství 37,1 gramu) a po ochlaze-ní této směsi byla získána požadovaná sloučenina uvedenáv záhlaví tohoto příkladu (v množství 82,3 gramu) veformě bílé pevné látky, přičemž spektroskopickou analýzoubylo potvrzeno, že se jedná o látku identickou s produktem - 50 - připraveným postupem podle příkladu 23 . Příklad 25

Postup přípravy hemifumarátu hemihydrátu 2-(2-aminoprop-l-oxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5~methoxy-karbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridinu.

CH-jOOC s ch3^ NH2

H2/£d/CaCO3 \/ - 51 -

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylasi£ěs obsahující 2-(2-azidoprop-l-oxy)acetoacetát ethylnatý(v množství 13,05 gramu), 2-chlorbenzaldehyd (v množství 8,3 gramu) a 3-aminokrotonát methylnatý (v množství 6,8 gramu) v methanolu (v množství 80 mililitrů) zahřívánapod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 19 hodin,přičemž potom byl objem zmenšen na polovinu apotom bylatato směs chlazena po dobu přes noc při teplotě -20 °C .Tímto způsobem byla získána sraženina, která byla oddělena,potom byla tato sraženina promyta malým množstvím chladnéhomethanolu a potom byla sušena, přičemž tímto způsobem bylzískán 2-(2-azidoprop-l-oxymethyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin (v množství4,0 gramy) ve formě světle žluté pevné látky, přičemžteplota tání této látky byla 115 °C , a tato látka bylapotvrzena spektroskopickou analýzou.

Suspenze výše uvedeného produktu (v množství 4,0gramy) v methanolu (v množství 100 mililitrů) byla potompromíchávána při tlaku vodíku 0,1 MPa a při teplotě místnos-ti v přítomnosti paladia na uhličitanu vápenatém (v množství1,0 gram) po dobu 18 hodin. Takto získaná směs byla potom - 52 - zfiltrována přes "Solkafloc" (obchodní označení) a potombylo provedeno odpaření. Takto získaný zbytek byl potomrozpuštěn v methanolu (v množství 20 mililitrů) a potombyl tento podíl zpracováván horkým roztokem kyselinyfumarové (v množství 1,00 gram) v methanolu (v množství10 mililitrů) a tato směs byla potom ponechána po dobupřes noc při teplotě 0 °C . Tímto způsobem byla získánapevná látka, která byla oddělena a rekrystalována z ethano-lu, přičemž potom byl tento produkt sušen, čímž byl získánkonečný požadovaný hemifumarát hemihydrát (v množství 2,4gramu) uvedený v záhlaví tohoto příkladu.

Teplota tání : 180 - 183 °C ;

Analýza (%) : vypočteno pro c 21^27^^2° 5 C = 56,38nalezeno C = 56,46 1/2 C.H.O.4 4 4 H = 6,17H = 6,63 1/2 H2O : N = 5,72N - 5,68 . V následující části nazvané "Přípravy” jsouilustrovány postupy přípravy určitých výchozích látek.Všechny teploty jsou ve °C . Příprava 1

Postup přípravy 4-/"2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxy7acetoacetátu ethylnatého. ch3nch2ch2oh

NaH + ClCHoC0CH_C0 <2„H_ -> CH^Ph CH3NCH2CH2OCH2COCH2CO2C2H5 CH2Ph - 53 - Při provádění tohoto postupu byl hydrid sodný(60 % hmotnostních v oleji, v množství 8 gramů) promíchávánv suchém tetrahydrofuranu (THF) (v množství 100 mililitrů)pod atmosférou dusíku, přičemž byl k této směsi pomalýmzpůsobem přidáván 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethanol(v množství 17 gramů). Tato ohřátá směs byla potom pro-míchávána po dobu 1 hodiny, přičemž potom byla ochlazenaa v tomto ochlazeném stavu za pomoci vodní lázně bylapotom udržována při teplotě místnosti (20 °G) , přičemž k tomuto roztoku byl mezitím přidáván roztok 4-chloraceto-acetátu ethylnatého (v množství 16,5 gramu) v suchémtetrahydrofuranu (THF) (v množství 100 mililitrů) a totopřidávání bylo prováděno po kapkách po dobu 3,5 hodiny.

Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přesnoc při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, potombyl tento podíl ochlazen přídavkem malého množství ethanolua tato směs byla potom nalita na led (v množství 100 gramů)a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (v množství 30mililitrů). Použitý tetrahydrofuran byl potom odstraněnodpařováním a takto získaný zbytek byl potom promytlehkou ropnou frakcí (o teplotě varu v rozmezí od 60 do 80 °C)za účelem odstranění minerálního oleje. Takto získanýzbytek byl potom převeden do zásaditého stavu přídavkempevného uhličitanu sodného, přičemž potom byl tento podílextrahován ethylesterem kyseliny octové (v množství 200mililitrů a 100 mililitrů). Takto získaný spojený podílextraktů byl potom sušen (za pomoci uhličitanu sodného),potom byl tento podíl zfiltrován a odpařen, čímž bylazískána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkla-du ve formě oleje (v množství 30 gramů), přičemž tatolátka byla dostatečně čistá pro další použiti. 4,06 (2H,s);1,23 (3H,t); hodnoty :

4,12 (2H,q) *,2,61 (2H, t) J NMR spektrum v CDCl^ ,7,27 (5H,s) ; 3,45 - 3,70 (6H,m) ; - 54 - Následující acetoacetáty byly připraveny podobnýmzpůsobem jako je uvedeno výše, přičemž se vycházelo zevhodného N-substituovaného 2-aminoethanolu a 4-chloraceto-acetátu ethylnatého, a tyto látky byly použity přímo bezanalyzování : r3nch2ch2och2coch2cq2c2h5 CH2Ph ve kterém R3 = -CH2Ph nebo -CI^C^OCH^ Příprava 2

Postup přípravy oxalátové soli 2-/ 2-(N-benzyl-N-methyl-amino)ethoxymethyl 7-4-(2-chlor-fenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridinu.

Metoda (a)

CH^OOC

<?OOC2H5 ch2 c

Cr CH2OCH2CH2NCH3 CH2Ph kyselina octová - 55 -

Při provádění postupu podle tohoto provedení byly 4-/ 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxy7acetoacetát ethylnatý(v množství 25 gramů) , 2-chlorbenzaldehyd (v množství11 gramů), 3-aminokrotonát methylnatý (v množství 9,1 gramu)a kyselina octová (v množství 5 mililitrů) v ethanolu(v množství 100 mililitrů) promíchávány a potom byla tatosměs zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 3,5 hodiny. Potom byla takto získaná reakční směs ochlazenaa potom byla odpařena do sucha a takto vzniklý zbytek bylpotom rozdělen mezi 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové(v množství 200 mililitrů) a methylenchlorid (v množství300 mililitrů). Takto získaný methylenchloridový roztokbyl potom promyt nasyceným roztokem uhličitanu sodného(v množství 200 mililitrů), potom byl tento podíl sušenza pomoci síranu hořečnatého MgSO^ , zfiltrován a odpařendo sucha. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn v eteru apotom byl zpracováván přebytkem kyseliny štavelové rozpuš-těné v eteru za účelem vysrážení surového produktu. Tentovysrážený produkt byl potom rekrystalován z methanolu,přičemž tímto způsobem byla získánapožadovaná sloučeninauvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 6,5 gramu) - 56 - N = 4,65 N = 4,39 . ve formě bílé pevné látky.Teplota tání · 181 °C JAnalýza (%) : vypočteno pro nalezeno C28H33G1N2°5C = 59,75C = 59,42 H = 5,85H = 5,85

Metoda (b) ch3ooc

Cl COOC2H5 CH3 o NH,

CH

II CH2OCH2CH2NCH3 CH2Ph Ψ požadovaná sloučenina uvedenáv záhlaví tohoto příkladu(ve formě volné báze) Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyly 4-/”2-(N-benzyl-N-methylamino)ethox27acetoacetátethylnatý (v množství 141 gramů) a acetát amonný (v množ-ství 37,3 gramu) v ethanolu (v množství 280 mililitrů)zahřívány opatrným způsobem pod zpětným chladičem při teplotěvaru po dobu 20 minut. Potom byl přidán 2-(2-chlorbenzylidfin)acetoacetát methylnatý (v množství 115 gramů) a zahřívánípod zpětným chladičem při teplotě varu bylo potom prováděno - 57 - pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 4 hodin.Takto získaná ochlazená reakční směs byla potom podrobenaodpařování až do sucha, takto získaný zbytek byl potomznovu rozpuštěn v toluenu (v množství 200 mililitrů) atento podíl byl potom extrahován roztokem 2 N kyselinychlorovodíkové (ve formě dvou podílu po 150 mililitrech).Hustá olejová vrstva a vodná fáze samotná byly potomextrahovány methylenchloridem (v množství 400 mililitrůa 200 mililitrů) a získané extraky byly potom spojenya promyty nasyceným roztokem uhličitanu sodného v přebytkua potom byl tento produkt sušen pomocí uhličitanu sodného.Potom byl použitý methylenchlorid odstraněn odpařováníma takto získaný zbytek v toluenu plus 20 % benzínu bylpotom zfiltrován ve středotlakové koloně na silikagelu(jakost pro TLC neboli chromátografii v tenké vrstvě,výrobek Merck "Kieselgel" 60 H, obchodní označení, v množství100 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použitotoluenu plus 20 % benzínu (v množství 500 mililitrů) apotom toluenu (v množství 1 litr). Takto získané eluátybyly spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen dosucha, přičemž byl získán surový produkt, to znamená slou-čenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě volnébaze, přičemž tato požadovaná sloučenina byla ve formě oleje(výtěžek 177 gramů), přičemž tato látka byla dostatečněčistá (což bylo zjištěno metodou chromátografie v tenkévrstvě) aby mohla být použita pro další hydrogenačnístupeň . Následující výchozí látky byly rovněž připravenypostupem obdobným jako je výše uvedená metoda (b), přičemžse vycházelo ze vhodných N-substituovaných acetoacetátůa acetátu amonného, a tyto látky byly použity přímo bezi dentifikování: - 58 -

ve kterém znamená íP skupinu -CH2Ph nebo -CHgC^OCH^ Příprava 3

Postup přípravy 2-(2-azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorfenyl)- 3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropy-ridinu. ch3ooc

Cl + CH^COONH.3 4 % cooc2h5 ch3 '0 CH,

CH2OCH2CH2N3 - 59 -

Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyl roztok obsahující 2-azidoethanol (v množství 160 gramů)v tetrahydrofuranu (v množství 300 mililitrů) přidávánběhem intervalu 40 minut k suspenzi obsahující hydridsodný (v množství 114 gramůj ve formě 80 %-ní disperze voleji) v tetrahydrofuranu (v množství 500 mililitrů).

Takto připravená směs byla promíchávána při teplotě místnostipo dobu 1 hodiny, přičemž potom byla ochlazena na vodnílázni s ledem a potom byla tato reakční směs zpracovávánatak, že k ní byl po kapkách přidáván roztok obsahující 4-chloracetoacetát ethylnatý (v množství 276 gramů) vtetrahydrofuranu (v množství 250 mililitrů), což probíhalov intervalu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potompromíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, potombyla zředěna ethanolem (v množství 150 mililitrů) apotom byla hodnota pH této reakční směsi upravena na6 až 7 přídavkem 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Potom bylo k této reakční směsi přidáno dostatečné množstvívody za účelem rozpuštění vzniklé pevné látky a taktovytvořené vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla potomodpařena a takto získaný zbytek byl potem zředěn vodou(v množství 600 mililitrů) a odpařen. Takto vzniklý zbytekbyl potom rozdělen mezi ethylester kyseliny octové avodu a vodná vrstva byla potom extrahována dvakrát - 60 - ethylesterem kyseliny octové. Takto získané ethylacetátovéextrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potomsušen (za pomoci síranu horečnatého MgSO^) a potom bylodpařen , čímž byl získán 4-(2-azidoethoxyl)-acetoacetátethylnatý ve formě hnědého oleje, přičemž plyno-kapalinovouchromatografickou analýzou byla prokázána čistota 73 % .Směs tohoto surového produktu a acetátu amonného (v množství92,3 gramu) v ethanolu (v množství 600 mililitrů) bylapotom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varupo dobu 1 hodiny, přičemž potom byla tato reakční směsponechána ochladit na teplotu místnosti a potom bylazpracována přídavkem 2-(2-chlorbenzyliden)acetoacetátumethylnatého (v množství 286,6 gramů). Takto získanásměs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotěvaru rozpouštědla po dobu 5,5 hodiny a potom byla odpa-řena. Takto získaný zbytek byl potom promíchán s methano-lem (v množství 1,5 litru), přičemž toto promícháváníbylo prováděno po dobu ló hodin a tímto způsobem bylzískán pevný produkt, který byl oddělen, potom byldvakrát promyt methanolem, usušen a nakonec rekrystalovánz methanolu, čímž byla získánapožadovaná sloučenina uvedená78 gramů). v záhlaví tohoto příkladu (v množství

Teplota táníAnalýza (%)vypočteno pro nalezeno

145 - 146 °C C2OH23C1N4°5C = 55,23C = 55,39 H = 5,33H = 5,37 N = 12,88N = 13,01 . Příprava 4 až 6

Podle těchto postupů byly připraveny následující azidovésloučeniny, přičemž se postupovalo obdobným způsobemjako v přípravě 3 a vycházelo se ze vhodných výcho-zích sloučenin. - 61 -

Charakteristika takto získaných produktů je přehledně uveděna v následující tabulce . Ό' Λί tl Ο > Ό3 Ν -Ρ Ο β — Λ4ο•Η ® -ΡtS) Φ'>> ΡΓ-1 ΟC0 ΦC -Ρ< 62

Χ-Χ χ“χ ω σ ffl X“X P m Ολ 00 σ> ♦» r* »> Γ- «* σ\ ·* S £C X X ·* γΗ *· ΡΊ ιΉ <M m m γΗ m γΗ χ-χ —' ’—' rH ‘«^Χ rH 00 CM o CM O CO CM ΙΓ\ cn r-l II χ·χ οα m t- r-* ο rH ·* Μ •w κθ • ** • ·» • ·* • — νχ ·♦ Χ“Χ z—s Γ'Ί a Φ a 03 γ"1 Ο «t «* «* Ď Μ μΡ ÍC X X χ“χ χ-χ Ο trs CM 'd- m 00 σ\ x-x v-z C0 γΗ -'Φ Ch > C0 ·* kO Μ Tť O IT\ LÍA γΗ ·% σ\ (¾ 00 Ό ΡΠ ο ΙΓ\ σ\ ιτ\ «* ·* #» — ΙΓ\ ^-χ m Χ-Χ S O m CM Ή

C

OJ +-> ®ΡΟr—I£ΧΦΕΗ ® > « β · Ο. >οΉΧηΡ-* Μ"

CM Ο ι-Ί ι—4

I σ>

CM

ΙΛ - 63 - Příprava 7

Postup přípravy 4-/”2-(ftalimido)ethoxy7acetoacetátu ethyl-natého.

+ cich2coch2cooch2ch3

NaH 0

-NCH2CH2OCH2COCH2COOCH2CH3

Podle tohoto provedení byl hydříd sodný (o koncen-traci 57 % hmotnostních v olejij množství 66,1 gramu)promícháván v suchém tetrahydrofuranu (v množství 500mililitrů) pod atmosférou dusíku při teplotě -10 °Cza přidávání N-(2-hydroxyethyl)ftalimidu (v množství150 gramů). K takto získané suspenzi byl potom přidávánpři teplotě -10 °C roztok obsahující 4-chloracetoacetátethylnatý (v množství 129,3 gramu) v suchém tetrahydro-furanu, přičemž toto přidávání probíhalo po dobu jednéhodiny. Takto získaná reakční směs bylapotom ponechánaohřát na teplotu místnosti a potom bylo prováděno promí-chávání dál po dobu 18 hodin. Takto získaná reakční směsbyla potom nalita do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové(v množství 800 mililitrů) a potom byl přidáván ethylester - 64 - kyseliny octové (v množství 750 mililitrů). Tímto způsobemzískaná vodná vrstva byla potom promyta ethylssterem kyse-liny octové (v množství 300 mililitrů) a organickéroztoky byly spojeny. Po promytí vodou (v množství300 mililitrů) byl ethylester kyseliny octové odpařen,čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlavítohoto postupu přípravy ve formě surového oleje (v množství243 gramů), který byl dostatečně čistý pro další použití. NMR spektrum v cdci3 , J hodnoty : 7,80 (4H, m) } 4,15 (2H,s ) ; 4,10 (2H, q) ; 3,92 (2H, t) ; 3,78 (2h, t) ; 3,49 (2H, s) ; 1,22 (3H, t) ; P ř í p r a v a 8

Postup přípravy 4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-metho-xykarbonyl-6-methyl-2-(2-ftalimidoethoxy)methyl-l,4-dihydropyridinu. (A) Z 2-/~(2-aminoethoxy)methyl7-4-(2-chlorfenyl)- 3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methy1-1,4-dihydro-py ri dinu :

nalezeno Při provádění postupu podle tohoto provedení byly2-/ 2-aminoethoxy)methyl?-4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl- 5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin (v množství2,0 gramy) a anhydrid kyseliny ftalové (v množství 0,73gramu) promíchávány při zahřívání pod zpětným chladičem vkyselině octové (v množství 20 mililitrů) po dobu 2,5hodiny. Potom byla takto získaná reakční směs ochlazena anerozpustný podíl byl oddělen a promícháván s methanolem(v množství 10 mililitrů). Po zfiltrování této směsi bylzískán produkt, t. zn. konečná požadovaná sloučenina uvedenáv záhlaví tohoto postupu přípravy ve formě bílé pevné látky(v množství 1,0 gram) .

Teplota tání : 146 - 147 °C ;

Analýza (%) : vypočteno pro C28H27ClN207 - C = 62,39 H = 5,05 N = 5,20 C = 62,18 H = 5,02 N = 5,20 . - 66 - (B) Z 4-/“2-(ftalimido)ethoxy7acetoacetátu ethylnatého.

o

II Při provádění postupu podle tohoto provedení byl4-(2-/ftalimido/ethoxy)acetoacetát ethylnatý (v množství200 gramů) rozpuštěn v isopropanolu (v množství 1000mililitrů) a k takto připravené směsi byl potom přidán2-chlorbenzaldehyd (v množství 83,1 gramu) a 3-amino-krotonát methylnatý (v množství 72,2 gramu). Takto připravenáreakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu podzpětným chladičem po dobu 21 hodin , přičemž potom bylodpařen methanol a zůstal olej, který byl v dalším postupu - 67 - rozpuštěn v kyselině octové (v množství 1000 mililitrů). Potombyl tento produkt ponechán aglomerovat, což probíhalo podobu pres noc, a takto získaná sraženina byla potom odděle-na, potom byla promyta kyselinou octovou a tento produktbyl potom suspendován v methanolu (v množství 300 mililitrů).Po zfiltrování této směsi byl získán požadovaný produktuvedený v záhlaví tohoto příkladu, jehož hodnoty NMR a IRbyly identické s hodnotami produktu získaného postupem podleshora uvedeného provedení (A) . Příprava 9

Postup přípravy 2-(2-azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridinu. ch3o2c.

CH CH, NH,

CH, CO2C2H5 0^ CH2OCH2CH2N3 CH3O2C,

Cl ,co2c2h5 CH. 'N'

H

CH2OCH2CH2N - 68 - Při provádění postupu podle tohoto provedení byldo reakce uveden 4-(2-azidoethoxy)acetoacetát ethylnatý(v množství 46,4 gramu), který byl připraven z 2-azido-ethanolu podobným způsobem jako je postup popsaný vpřípravě 3, s 3-aminokrotonátem methylnatým (v množství 24,8 gramu) a s 2-chlorbenzaldehydem (v množství 30,3gramu) v methanolu (v množství 150 mililitru), přičemžtato reakce probíhala při teplotě varu pod zpětnýmchladičem po dobu 18 hodin. Potom byla takto získanáreakční směs ochlazena na teplotu místnosti, přičemžzískaná pevná látka byla oddělena, promyta dvakrátmethanolem a potom byla sušena, přičemž tímto způsobembyla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohotoprovedení (v množství 28 gramů). Tento produkt bylo možnokrystalovat z methanolu, acetonu nebo ethylesteru kyseli-ny octové. Tento produkt byl potom použit přímo běz dalšíhozpracovávání. Příprava 10

Postup přípravy 4-(2-azidoprop-l-oxy)acetoacetátu ethyl-natého.

(a) CH3CH(Br)CH2OH + NaN^ -> CHýZHÍN^CI^OH

I) NaOH (b) ch3ch(n3)ch2oh + cich2coch2cooc2h5 -* II) HC1 CH3CH(N3)CH2OCH2COCH2COOC 2H5 Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující 2-brompropan-l-ol (viz. J. Am. Chem. Soc., - 69 - 7681, 96 /1974/) (v množství 19,75 gramu) a azid sodný (v množ-ství 10,0 gramu) zahřívána na parní lázni po dobu čtyřdnů, přičemž potom byla tato reakční směs ochlazena nateplotu místnosti a potom byla promyta čtyřikrát eterem.

Potom byly jednotlivé promyté podíly spojeny a tento spo-jený podíl byl potom zfiltrován a potom byl odpařen, při-čemž byl získán 2-azidopropan-l-ol (v množství 12,3 gramu)ve formě světle hnědého oleje, který byl analyzován plyno-kapalinovou chromatografickou metodou, přičemž byla zjištěnačistota 98 % .

Potom byl roztok obsahující 2-azidopropan-l-ol(v množství 10,1 gramu) v tetrahydrofuranu (v množství100 mililitrů) přidáván během intervalu dvou minutdo míchané suspenze hydridu sodného (v množství 6,6 gramu J80 %-ní disperze v oleji) v tetrahydrofuranu (v množství50 mililitrů), která byla chlazena na ledové lázni. Tatoreakční směsbyla promíchávána po dobu 15 minut zachlazení na ledové lázni a potom byla zpracovávána po dobu20 minut roztokem 4-chloracetoacetátu ethylaatého (v množ-ství 16,4 gramu) v tetrahydrofuranu (v množství 150 milili-trů). Takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 16 hodin a potom byla odpařena. Takto * získaný zbytek byl potom zředěn vodou, potom byl tentopodíl promyt dvakrát eterem, potom byl okyselen přídavkem2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byl tentopodíl extrahován třikrát do eteru. Takto získané spojenéeterové extrakty byly potom sušeny za pomoci síranu sodnéhoa potom byl tento podíl odpařen, přičemž byl získán suro-vý 4-(2-azidoprop-l-oxy)acetoacetát ethylnatý (v množství20 gramů), který byl potom použit přímo pro další použití.

Hodnoty účinnosti

Hodnoty molární koncentrace sloučenin, které jsounutné ke snížení odezvy o 50 % při provádění testu, který - 70 - je podrobně specifikován v popisné časti tohoto vynálezu,jsou uvedeny v následující tabulce , t. zn. hodnoty ΙΟ^θ(1M » 1 grammol/litr). Čím menší je uváděná koncentrace,tím je účinnější použitá sloučenina, to znamená, že nejúčinnějšími sloučeninami byly produkty získané postupy podlepříkladů 1 , 9 , 11 , 12 , 22 , 23 a 24 .

Hodnoty ΙΟ^θ

Sloučenina

IC produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt produkt podle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladupodle příkladu 50

1 3,2 . 10'9 M 2 3,2 . 1C'8 M 3 2 . 10"8 M 4 6,3 . 10~8 M 5 4 . ΙΟ"8 M 6 2 . 10’7 M 7 1,3 . 10“8 M 8 5 . 10’8 M 9 3,2 . 10 M 10 2,5 . 1C'8 M 11 3,2 . 10"9 M 12 3,2 . ΙΟ"9 M 13 6,3 . 1C~9 M 14 1,6 . 10’7 M 15 1,8 . 10"8 M 19 4 . 10'9 M 20 2,2 . 10’8 M 22 3,2 . ΙΟ’9 K - 71 -

Sloučenina

IC 50 produkt podle příkladu 23produkt podle příkladu 24

3,2 . 10"9 M3,2 . ΙΟ"9 M

Claims (22)

1. - 72 - 1. PATENTOVÉ NÁROKY Dihydropyridinové deriváty obecného vzorce I

   •liyd I 'dď j λΛ3Γ9° V T(i) ! í i 6 11 i r· ve kterém znamená : Y skupinu —, -CH2CH(CH3)- nebo -CH2C(CH3)2- , R je substituent vybraný z následujících možností :(a) fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, přičemž každý je vybránze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenu, alkylovéskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinyobsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluor-methylovou skupinu a kyanoskupinu, (b) 1-naftylová skupina nebo 2-naftylová skupina, a (c) benzofuranylová skupina, benzothieny-lová skupina, pyridylová skupina případně monosubstituovanámethylovou skupinou nebo kyanoskupinou , dále chinolylováskupina, benzoxazolylová skupina, furylová skupina,pyrimidinylová skupina, thiazolylová skupina, 2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl , 2,l,3-benzothiadiazol-4-yl nebo thienylovéskupina případně monosubstituovaná atomem halogenu nebo - 73 - alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku , 1 2 R a R jsou každý nezávisle alkylová skupinaobsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxyethylováskupina, a R^ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 2-alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -(CH?) COR^ , ve které m znamená 1 , 2 nebo 3 a R je hydroxyskupi- na, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo5 6 5 6 skupina -NR R , ve které R a R jsou každý nezávisleatom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomyuhlíku, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozenéod těchto sloučenin.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 , ve které zna-mená R fenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 2- fluorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3- chlorfenylovou skupinu, 2-chlor-3-hydroxyfenylovou skupinu, 2-chlor-6-fluorfenylovou skupinu nebo 2,3-dichlor-fenylovou skupinu.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 , vekteré Ϊ je skupina —neb° -Cí^CHCCH^)-
4. 4. Sloučenina podle některého z předchozíchnároků, ve které R^ je atom vodíku, methylová skupinaCH^ , benzylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, -ch2cooch3 , -ch2cocc2h5 , -ch2conh2 , -ch2conhch3nebo -CH^COOH
5. 5. Sloučenina podle nároku 4 , ve kterésubstituent R^ znamená atom vodíku nebo methylová skupina CH^ . - 74 -
6. 6. Sloučenina podle nároku 1 , ve které znamenáR 2-chlorfenylovou skupinu, R1 je methylová skupina, R je ethylová skupina, Y je a je atom vodíku nebo methylová skupina.
7. 7. Sloučenina podle některého z předchozích nároků,která je ve formě maleátové soli.
8. 8. Farmaceutický prostředek , vyznačujícíse tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce Inebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou odvozenouod této sloučeniny, společně s farmaceuticky přijatelnýmnosičem nebo ředidlem.
9. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebofarmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozenéod této sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 propřípravu léčiva pro léčení ischemických srdečních onemocnění,zejména anginy,nebo pro léčení hypertenze u lidí.
10. 10. Způsob přípravy dihydropyridinových derivátůobecného vzorce I podle nároku 1, vyznačujícíse tím, že se odstraní chránící skupina aminoskupi- ny z 1,4-dihydropyridinové sloučeniny s chráněnou aminorr~~skupinou obecného vzorce ΙΑ I— ΑΛ3ΓΘ0 VAZ31VNaz\ oydavgn CH R1OOC

    COOR2 ch2-o-y-x 2 6 Λ Ό 2! ¢1.---- (IA)j ’ 6 S o i 7, 0 - 75 - 1 2 ve kterém R , R , R a Y mají stejný význam jako bylouvedeno shora, a X je vhodným způsobem chráněná primární nebosekundární aminoskupina, přičemž uvedená sekundární ‘'O aminoskupina má obecný vzorec -NHR"5 , ve kterém R"5 mástejný význam, který je definován u sloučeniny obecnéhovzorce I s výjimkou vodíku, přičemž potom popřípadě následuje jeden nebo více následu-jících stupňů : (a) převedení sloučeniny obecného vzorce 1 , ve kterémznamená atom vodíku, na sloučeninu obecného vzorce I , ve kterém R^ znamená skupinu -(C^Í^COOalkyl , kde alkylováskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a m je 1,2 nebo 3,reakcí se sloučeninou obecného vzorce Hal-(CH-) COOalkylí m kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a Hal je chlor nebobrom , (b) převedení sloučeniny obecného vzorce I , vekterém R^ je skupina -(CHg) COOalkyl, kde alkylováskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a m je 1 , 2 nebo 3,na sloučeninu obecného vzorce I , ve kterém R^ je skupi-na -(CHO) COOH nebo -(CHO) GONR^R^ ve kterém m , R? a R° mají stejný význam jako bylo definováno v souvis-losti se sloučeninou obecného vzorce I, hydrolýzou neboreakcí s ami novnu sloučeninou obecného vzorce R5R6NH , a (c) převedení sloučeniny obecného vzorce I na farma-ceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou reakcí s netoxic-kou kyselinou.
11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačují- - 76 - c í se tím, že se při tomto postupu použije slou ženina obecného vzorce IA , ve kterém X znamená skupinu 3 3 -NR (benzyl) , kde R má stejný význam jako bylo defino-váno u sloučeniny obecného vzorce I , dále skupinu-NR^COOCt-^CCl^) , ve které R^ je alkylová skupina obsahu-jící 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina

    0
12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačují-cí se tím, že se při tomto postupu použijesloučenina obecného vzorce IA , ve kterém X představujeskupinu NR^(benzyl) , přičemž uvedená benzylová skupina se odstraní zpracováním sloučeniny IA vodíkem.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznaču-jící se tím, že se provádí v přítomnostipaladia jako katalyzátoru za acidických podmínek.
14. 14. Způsob podle nároku 11, vyznaču-jící se tím, že se při něm použije sloučenina obecného vzorce IA , ve kterém X znamená skupinu -NR^(CCOC^CCl^) a uvedená skupina -COOCH^CCl^ se odstra-ní zpracováním uvedené sloučeniny obecného vzorce IAzinkem v kyselině mravenčí nebo v kyselině octové.
15. 15. Způsob podle nároku 10, vy značu-jící se tím, že se při tomto postupu použijesloučenina obecného vzorce IA , ve kterém X znamenáskupinu - 77 - \\ -N \

    il přičemž tato ftaloylová skupina se odstraní zpracováváním sloučeniny obecného vzorce IA (a) primárním aminem, (b) hydražinhydrátem, nebo (c) hydroxidem alkalického kovu, přičemž potom následuje zpracovávání kyselinou chlorovodí- kovou nebo kyselinou sírovou. *
16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačují cí se tím, že uvedeným primárním aminem jemethylamin a uvedeným hydroxidem alkalického kovu je hydro-xid draselný.
17. 17. Způsob přípravy 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce I

    COOR' ,2 (I)

    CH2-O-Y-NHR3 ve kterém znamená

    9 - 78 - -CH2CH(CH3)- nebo -Cí^CCCH )2> , R má stejný význam jako v nároku 1 , 1 2 R a R každý nezávisle znamenají alkylovou sku-pinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxy-ethýlovou skupinu, a 3 4 R je atom vodíku nebo skupina -(CH2) COR ,ve které m je 1,2 nebo 3 a 4 R je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující5 6 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -NR R , ve které5 6 substituenty R a R každý nezávisle představují atom vodíkunebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelných adiSních solí s kyselinami,vyznačující se tím, že se redukuje azidová sloučenina obecného vzorce

    1 2 ve kterém mají R , R , R a Y stejný význam jako usloučeniny obecného vzorce I , přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce 1 , ve kte-rém je substituentem R“1 atom vodíku, a po tomto procesupopřípadě následuje jeden nebo více následujících stupňů : (a) převedení sloučeniny obecného vzorce i , ve kterémsubstituentem R^ je atom vodíku, na sloučeninu obecnéhovzorce I , ve kterém substituentem R je skupina-(CH2)^000alkyl, přičemž v alkylové části je 1 až 4 atomyuhlíku a m je 1, 2 nebo 3 , reakcí se sloučeninou - 79 - obecného vzorce Hal-(CHO) COOalkylá. m přičemž v alkylové části je 1 až 4 atomy uhlíku, a Hal znamenáatom chloru nebo bromu, (b) převedení sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém substituentem R^ je skupina -(C^^COOalkyl, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a m je 1,2 nebo 3 , na sloučeninu obecného vzorce I , ve kterém R^ ie skupina -(CHO) COOH nebo -(CH0) CONR^R , kde m , 5 6 ά na á m R^ a R mají stejný význam jako u sloučeniny obecnéhovzorce I , buďto hydrolýzou nebo reakcí s aminovou slouče-ninou obecného vzorce 5 6 R?R NH , a (c) převedení sloučeniny obecného vzorce I na farma-ceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou reakcí snetoxickou kyselinou.
18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačují-s e t í m , že uvedená redukce se provádí vodíkem.
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačují-s e tím, že uvedená hydrogenace se provádí v přítomnosti paladia jako katalyzátoru.
20. 20. Způsob podle nároku 17, vyznačují-cí se tím, že uvedená redukce se provádí zapoužití zinku a kyseliny chlorovodíkové.
21. 21. Způsob podle nároku některého 10 až 16 ,vyznačující se tím, že se při tomtoprocesu připraví sloučenina obecného vzorce , ve kterémje substituentem R 2-chlorřenylová skupina, R1 je methy-lová skupina CH^ , R je ethylová skupina ^2^5 ’ - 80 Ϊ představuje skupinu —(CH^)a R^ je atom vodíku nebomethylová skupina CH^ .
22. 22. Způsob podle některého z nároků 17 - 20 ,vyznačující se tím, že se použijíodpovídající výchozí sloučeniny, přičemž se připraví slou-čenina obecného vzorce 1 , ve kterém R je 2-chlorfenylová skupina, R je methylová skupina GH^ , R je ethylovéskupina , Y je -(CH2)2- a je atom vodíku. Zastupuje : A • Dr. Pavel Zelený 9 *

    f ‘ζ/κΐ/ - 82 - K anotaci (obecné vzorce I a IA) : V,, '-z.

    (I) (IA) -llíjd 1 λΛ3Γθθν , λΣ3™Ν·7 -hdi l·