EA013053B1 - Двуслойная таблетка, содержащая телмисартан и амлодипин - Google Patents

Двуслойная таблетка, содержащая телмисартан и амлодипин Download PDF

Info

Publication number
EA013053B1
EA013053B1 EA200700977A EA200700977A EA013053B1 EA 013053 B1 EA013053 B1 EA 013053B1 EA 200700977 A EA200700977 A EA 200700977A EA 200700977 A EA200700977 A EA 200700977A EA 013053 B1 EA013053 B1 EA 013053B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
telmisartan
layer
amlodipine
tablet according
Prior art date
Application number
EA200700977A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700977A1 (ru
Inventor
Вольфрам Айзенрайх
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35757435&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013053(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200700977A1 publication Critical patent/EA200700977A1/ru
Publication of EA013053B1 publication Critical patent/EA013053B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Abstract

В изобретении описана двуслойная таблетка, включающая первый слой, приготовленный для немедленного выделения антагониста рецептора ангиотензина II телмисартана из растворяющейся матрицы таблетки, и второй слой, приготовленный для немедленного выделения блокатора кальциевых каналов амлодипина из распадающейся или разрушающейся матрицы таблетки.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетке, включающей первый слой, содержащий антагонист рецептора ангиотензина II телмисартан в растворяющейся матрице таблетки, и второй слой, содержащий блокатор кальциевых каналов амлодипин в распадающейся или разрушающейся матрице таблетки.
Уровень техники
Телмисартан является антагонистом рецептора ангиотензина II, разработанным для лечения гипертензии и других патологических состояний, раскрытый в ЕР-А-502314. Его химическое название - 4'-[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-илметил]бифенил-2-карбоновая кислота, которая обладает следующей структурой:
Телмисартан изготавливается и поставляется в виде свободной кислоты. Он характеризуется очень плохой растворимостью в водных системах в диапазоне физиологических значений рН в желудочнокишечном тракте, составляющем от 1 до 7. Как показано в АО 00/43370, кристаллический телмисартан существует в двух полиморфных формах, обладающих разными температурами плавления. При воздействии тепла и влаги обладающая более низкой температурой плавления полиморфная форма В необратимо превращается в обладающую более высокой температурой плавления полиморфную форму А.
Амлодипин впервые был раскрыт в ЕР-А-89167. Он относится к группе блокаторов кальциевых каналов и его химическое название 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат, 020Η2501Ν2Ο5, Мк 408,88, и он обладает следующей структурой:
В фармацевтике амлодипин применяется в виде малеата (024Η2901Ν2Ο9; М9 524,96), бензолсульфоната или безилата (026Η3ι01Ν2Ο88; Мк 567,10; ЕР-А-244944) и мезилата (02ιΗ2601Ν2Ο8δ; Мк 502,01).
Блокаторы кальциевых каналов также называют антагонистами кальция или блокаторами кальция. Они являются лекарственными средствами, которые уменьшают интенсивность работы сердечного насоса и расслабляют кровеносные сосуды. Их применяют для лечения высокого артериального давления, стенокардии (боли в грудной клетке или дискомфорта, вызванного уменьшенным кровоснабжением сердечной мышцы) и некоторых типов аритмии.
Объект изобретения
Считают, что механизмы действия телмисартана и амлодипина благоприятно сочетаются при лечении гипертензии, в особенности пациентов, для которых необходимое артериальное давление невозможно установить с помощью только одного лекарственного средства. Все в большей степени необходим комбинированный лекарственный препарат с фиксированной дозой, содержащий активные ингредиенты телмисартан и амлодипин. Однако и телмисартан, и амлодипин являются химическими соединениями, которые трудно обрабатывать. Поэтому пероральный комбинированный лекарственный препарат с фиксированной дозой, в котором сочетаются фармакологическая эффективность, достаточная стабильность лекарственного препарата и надежный и эффективный способ изготовления, должен привести к преодолению ряда технических проблем. Объектом настоящего изобретения является получение такого комбинированного лекарственного препарата с фиксированной дозой.
Имеются различные дозированные формы с фиксированной дозой, но невозможно предсказать, для какой из этих дозированных форм наилучшим образом сочетаются стабильность продукта, фармакологическая эффективность и надежный способ изготовления. Обычно комбинации двух активных фармацевтических ингредиентов можно приготовить в виде пероральных твердых или жидких дозированных форм, таких как таблетки, капсулы, таблетки с покрытием или таблетки с покрытием из сахара, гранулы, пероральные растворы, эмульсии или суспензии, сиропы и пастилки. Вследствие данных, имеющихся для жидких дозированных форм телмисартана, пероральные жидкие дозированные формы не считаются предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Твердую пероральную дозированную форму немедленного высвобождения, содержащую два лекарственных средства, можно пригото
- 1 013053 вить путем или приготовления порошкообразной смеси, или совместного гранулирования двух активных ингредиентов с необходимыми инертными наполнителями. Однако для комбинации телмисартана и амлодипина этот подход не приводит к дозированной форме, характеризующейся достаточной стабильностью продукта. Препарат телмисартана, обладающий приемлемыми характеристиками ίη νίνο, должен включать щелочные компоненты, такие как, например, гидроксид натрия или меглумин, тогда как амлодипин неожиданно не является достаточно стабильным при непосредственном соприкосновении с инертными наполнителями, использующимися в препарате телмисартана. Сложноэфирные группы, содержащиеся в молекуле амлодипина, при воздействии щелочной среды подвергаются гидролизу. Поэтому стандартную методику непосредственного смешивания активных компонентов с необходимыми инертными наполнителями невозможно использовать для комбинации с фиксированной дозой телмисартана и амлодипина и необходимы более сложные методики отделения щелочной композиции телмисартана от лекарственного вещества амлодипина. В этом случае можно использовать технологии рег1опде1™. нанесения покрытия и изготовления двуслойных таблеток.
Технология рет1опде1™ заключается в изготовлении таблеток телмисартана и амлодипина с пленочным покрытием такого размера и формы, чтобы их можно было поместить в капсулы. Оказывается, что для комбинаций, содержащих большие дозы, необходимы большие капсулы, размера 0 или более крупные, что не является предпочтительным с точки зрения соблюдения пациентом режима лечения.
Другим подходом является нанесение пленочного покрытия на чистое лекарственное средство амлодипин или на гранулы/пеллеты, содержащие амлодипин. Неожиданно установлено, что такие частицы с покрытием нестабильны в щелочной и гигроскопичной среде препарата телмисартана.
Настоящее изобретение основано на том факте, что дозированной формой, для которой наилучшим образом сочетаются достаточная стабильность лекарственного средства, оптимальное высвобождение обоих активных ингредиентов из лекарственного средства, фармакологическая эффективность и надежная технология приготовления комбинации телмисартана и амлодипина, является двуслойная таблетка.
Краткое изложение сущности изобретения
В контексте настоящего изобретения затруднения, связанные с изготовлением комбинированного лекарственного препарата с фиксированной дозой, содержащего телмисартан и амлодипин, лучше всего преодолеть с помощью двуслойной фармацевтической таблетки, включающей первый слой, содержащий телмисартан, предпочтительно в основном в аморфной форме, в растворяющейся матрице таблетки, и второй слой, содержащий амлодипин в распадающейся или разрушающейся матрице таблетки.
Таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, обеспечивает в основном не зависящее от рН растворение плохо растворяющегося в воде телмисартана, тем самым облегчая растворение лекарственного препарата при физиологическом значении рН, и достаточную стабильность и выделение лекарственного препарата амлодипина. Структура таблетки также позволяет преодолеть затруднение, связанное со стабильностью вследствие несовместимости амлодипина со щелочными компонентами телмисартана.
Определения
При использовании в настоящем изобретении термин в основном аморфный означает препарат, включающий аморфные компоненты в количестве, равном не менее 90%, предпочтительно не менее 95% при определении с помощью рентгенографии порошка.
Термин растворяющаяся матрица таблетки означает композицию основы фармацевтической таблетки, характеризующуюся немедленным выделением (быстрым растворением), которая легко растворяется в физиологической водной среде.
Термин распадающаяся или разрушающаяся матрица таблетки означает композицию основы фармацевтической таблетки, характеризующуюся немедленным выделением, которая легко распадается или разрушается в физиологической водной среде.
Описание изобретения
Комбинация с фиксированной дозой, предлагаемая в настоящем изобретении, представляет собой двуслойную фармацевтическую таблетку, включающую первый слой, содержащий телмисартан в основном в аморфной форме, и второй слой, содержащий амлодипин в распадающейся или разрушающейся матрице таблетки.
Активный ингредиент телмисартан обычно поставляется в виде свободной кислоты, хотя можно использовать и фармацевтически приемлемые соли, такие как натриевую соль. Поскольку при последующей обработке телмисартан обычно растворяется и превращается в основном в аморфную форму, его исходная кристаллическая морфология и размер частиц мало влияют на физические и биофармацевтические характеристики полученной композиции двуслойной таблетки. Однако предпочтительно удалить из исходного вещества агломераты, например, путем просеивания, чтобы облегчить смачивание и растворение при последующей обработке.
В основном аморфный телмисартан можно получить по любой подходящей методике, известной специалистам в данной области техники, например путем сушки вымораживанием водного раствора, нанесения на частицы покрытия в псевдоожиженном слое и осаждением раствора на гранулы из сахара или других наполнителей. Однако в основном аморфный телмисартан предпочтительно получать по спе
- 2 013053 циальной методике распылительной сушки, описанной в \УО 03/059327.
Двуслойная таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно содержит от 10 до 160 мг, предпочтительно от 20 до 80 мг или от 40 до 80 мг телмисартана; и от 1 до 20 мг, предпочтительно от 2,5 до 10 мг амлодипина.
Предпочтительные дозы телмисартана составляют 20, 40 и 80 мг; предпочтительные дозы амлодипина составляют 2,5, 5 и 10 мг.
Предпочтительными в настоящее время формами являются двуслойные таблетки, содержащие 20/10, 40/10 и 80/10 мг, 20/5, 40/5 и 80/5 мг, 20/2,5, 40/2,5 и 80/2,5 мг телмисартана и амлодипина соответственно.
Первый слой таблетки содержит телмисартан в основном в аморфной форме, диспергированный в растворяющейся матрице таблетки, характеризующейся немедленным выделением (быстрым растворением). Растворяющаяся матрица таблетки может быть нейтральной или щелочной, хотя предпочтительной является щелочная матрица таблетки.
В таком предпочтительном варианте осуществления растворяющаяся матрица таблетки слоя, содержащего телмисартан, включает щелочной агент, растворимый в воде разбавитель и, необязательно, другие инертные наполнители и вспомогательные вещества.
Конкретными примерами подходящих щелочных реагентов являются гидроксиды щелочных металлов, такие как ΝαΟΗ и КОН; основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин; и меглумин (Ν-метил-Э-глюкамин), предпочтительными являются №ОН и меглумин.
Конкретными примерами подходящих растворимых в воде разбавителей являются углеводы, такие как моносахариды, такие как глюкоза; олигосахариды, такие как сахароза, безводная лактоза и моногидрат лактозы; и гидроксисахара, такие как сорбит, маннит, эритрит и ксилит. Сорбит является предпочтительным разбавителем.
Другие инертные наполнители и/или вспомогательные вещества, например, выбраны из группы, включающей связующие, носители, наполнители, смазывающие вещества, агенты, регулирующие сыпучесть, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, окрашивающие агенты, агенты, регулирующие рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы, конкретные примеры которых приведены ниже при описании композиции второго слоя таблетки. Инертные наполнители и/или вспомогательные вещества для композиции первого слоя таблетки предпочтительно выбирать так, чтобы получить некислую, быстро растворяющуюся матрицу таблетки.
Композиция первого слоя таблетки обычно включает от 3 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 35 мас.% активного ингредиента; от 0,25 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,40 до 15 мас.% щелочного агента и от 30 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.% растворимого в воде разбавителя (наполнителя).
Другие (необязательные) компоненты можно, например, выбрать из числа одного или большего количества следующих инертных наполнителей и/или вспомогательных веществ в указанных количествах:
от 10 до 30 мас.%, предпочтительно от 15 до 25 мас.% связующих, носителей и наполнителей, тем самым заменяя растворимый в воде разбавитель; от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% смазывающих веществ;
от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 2 мас.% агентов, регулирующих сыпучесть;
от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% замедлителей кристаллизации;
от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% солюбилизаторов;
от 0,05 до 1,5 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 0,8 мас.% окрашивающих агентов;
от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% агентов, регулирующих рН;
от 0,01 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 1 мас.% поверхностно-активных веществ и эмульгаторов.
Композиция второго слоя таблетки включает амлодипин, диспергированный в распадающейся или разрушающейся матрице таблетки, характеризующейся немедленным выделением (быстрым растворением). Эта распадающаяся или разрушающаяся матрица таблетки может быть слабокислой, нейтральной или слабощелочной, предпочтительна нейтральная матрица таблетки.
В предпочтительном варианте осуществления распадающаяся или разрушающаяся матрица включает один или большее количество наполнителей, вещество, обеспечивающее распадаемость, смазывающее вещество и, необязательно, агенты, регулирующие сыпучесть, связующие или полимеры, другие инертные наполнители и вспомогательные вещества.
Предпочтительные наполнители для второго слоя выбираются из группы, включающей предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозу, маннит, эритрит, моногидрат лактозы, сахарозу, безводный гидрофосфат кальция, сорбит и ксилит. Особенно предпочтительными являются предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, безводный гидрофосфат кальция и моногидрат лактозы.
Предпочтительными смазывающими веществами являются стеарилфумарат натрия и стеарат магния. Особенно предпочтительным является стеарат магния.
Предпочтительные вещества, обеспечивающие распадаемость, выбираются из группы, включаю
- 3 013053 щей натриевую соль кроскармелозы (натриевую соль сшитого карбоксиметилового эфира целлюлозы), гликолят натриевой соли крахмала, кросповидон (сшитый поливинилпирролидон), кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения и микрокристаллическую целлюлозу. Особенно предпочтительными являются гликолят натриевой соли крахмала и кросповидон.
Предпочтительные связующие выбираются из группы, включающей поливинилпирролидон (повидон), сополимеры винилпирролидона с другими виниловыми производными (соповидон), микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и предварительно желатинизированный крахмал. Особенно предпочтительными являются гидроксипропилметилцеллюлоза и повидон.
Особенно предпочтительными наполнителями для композиции второго слоя таблетки являются предварительно желатинизированный крахмал и/или микрокристаллическая целлюлоза, поскольку эти наполнители могут дополнительно выступать в качестве связующего или вещества, обеспечивающего распадаемость.
Предпочтительными агентами, регулирующими сыпучесть, являются коллоидный диоксид кремния и тальк. Особенно предпочтительным является коллоидный диоксид кремния.
Другими инертными наполнителями и/или вспомогательными веществами, если они используются, являются, например, окрашивающие агенты, включая красители и пигменты, такие как оксиды железа.
Композиция второго слоя таблетки обычно включает от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.% амлодипина и от 59 до 99,5 мас.%, предпочтительно от 80 до 99 мас.% наполнителей.
Другие инертные наполнители и/или вспомогательные вещества, например, выбраны из группы, включающей связующие (от 0 до 7 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.%), вещества, обеспечивающие распадаемость (от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.%), смазывающие вещества (от 0,25 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 2 мас.%), агенты, регулирующие сыпучесть (от 0,25 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 2 мас.%), и окрашивающие агенты (от 0,05 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 1 мас.%), конкретные примеры которых также приведены ниже. Инертные наполнители и/или вспомогательные вещества для композиции второго слоя таблетки предпочтительно выбирать так, чтобы получить нейтральную, распадающуюся или разрушающуюся матрицу таблетки.
В качестве растворителя для гранулирующей жидкости, который, как летучий компонент, не должен оставаться в конечном продукте, можно использовать метанол, этанол, изопропанол или очищенную воду; предпочтительными растворителями являются этанол и очищенная вода.
Слои можно сделать различающимися с помощью окраски в разные цвета.
Для приготовления двуслойной таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, композиции первого и второго слоев таблеток можно спрессовать обычным образом на прессе для двуслойных таблеток, например на высокоскоростном ротационном прессе в режиме изготовления двуслойных таблеток. Однако следует соблюдать осторожность и не использовать для первого слоя слишком большую прессующую силу. Предпочтительно, чтобы отношение прессующей силы, действующей при прессовании первого слоя таблетки, к прессующей силе, действующей при прессовании первого и второго слоя таблетки, находилось в диапазоне от 1:10 до 1:2. Например, первый слой таблетки можно прессовать при умеренной силе, составляющей от 4 до 8 кН, а основное прессование первого слоя со вторым слоем проводить при силе, составляющей от 10 до 20 кН.
При прессовании двуслойной таблетки достаточное связывание двух слоев обеспечивается дальнодействующими притягивающими силами (межмолекулярными силами) и механическим сцеплением частиц.
Полученные двуслойные таблетки выделяют активные ингредиенты быстро и в основном независимо от рН и полное выделение происходит менее чем за 60 мин, а выделение основной фракции происходит менее чем за 15 мин.
В контексте настоящего изобретения обеспечивается существенно повышенная скорость растворения активных ингредиентов и, в частности, телмисартана. Обычно не менее 70% и типично не менее 90% содержащегося лекарственного средства растворяется за 30 мин.
Двуслойные таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, склонны являться немного гигроскопичными и поэтому их предпочтительно упаковывать с использованием влагонепроницаемого упаковочного материала, такого как блистерная упаковка из алюминиевой фольги или полипропиленовые тубы и флаконы из ПЭВП (полиэтилен высокой плотности), и предпочтительно, чтобы в них находился осушитель.
Предпочтительный способ изготовления двуслойной таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, включает:
(ί) приготовление композиции первого слоя таблетки с помощью:
a) приготовления водного раствора телмисартана, по меньшей мере одного щелочного агента и, необязательно, солюбилизатора и/или замедлителя кристаллизации;
b) распылительной сушки указанного водного раствора с получением высушенного с помощью распылительной сушки гранулята;
- 4 013053
с) смешивания указанного высушенного с помощью распылительной сушки гранулята с растворимым в воде разбавителем с получением премикса;
б) смешивания указанного премикса со смазывающим веществом с получением конечной смеси для первого слоя;
е) необязательно, прибавления других инертных наполнителей и/или вспомогательных веществ на любой из стадий от а) до б), (ίί) приготовление композиции второго слоя таблетки с помощью:
a) технологии прямого прессования, включающей стадии смешивания активного ингредиента амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, одного или большего количества наполнителей, агентов, регулирующих сыпучесть, веществ, обеспечивающих распадаемость, и/или других инертных наполнителей в смесителе;
необязательного сухого просеивания смеси через сито для отделения слипшихся частиц и улучшения однородности содержимого;
смешивания смеси с остальными инертными наполнителями, такими как смазывающее вещество, в смесителе для получения конечной композиции;
b) технологии мокрого гранулирования, включающей стадии:
смешивания активного ингредиента амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, одного или большего количества наполнителей, связующих, веществ, обеспечивающих распадаемость, и, необязательно, других инертных наполнителей в смесителе;
гранулирования смеси путем прибавления гранулирующей жидкости, предпочтительно воды; мокрого просеивания гранул через сито для отделения крупных агломератов;
сушки гранул в сушилке с псевдоожиженным слоем или полочной вакуумной сушилке; необязательного сухого просеивания смеси через сито для отделения слипшихся частиц и улучшения однородности содержимого;
смешивания смеси с остальными инертными наполнителями, такими как смазывающее вещество (вещества), в смесителе для получения конечной композиции;
c) технологии сухого гранулирования, включающей стадии:
смешивания активного ингредиента амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли с частью наполнителя (наполнителей), вещества (веществ), обеспечивающего распадаемость, связующего (связующих), агента (агентов), регулирующего сыпучесть и смазывающего вещества (веществ) или со всеми инертными наполнителями в смесителе;
уплотнения смеси на подходящем вальцовом уплотнителе;
превращения лент, полученных на предыдущей стадии, в небольшие гранулы с помощью подходящих стадий размола или просеивания;
необязательного смешивания гранул с остальными инертными наполнителями в смесителе для получения конечной композиции, (ίίί) прессование первого и второго слоя таблетки, полученных на стадиях (ί) и (ίί), на подходящем таблетирующем прессе с получением двуслойной таблетки.
Для приготовления композиции первого слоя таблетки водный щелочной раствор телмисартана готовят растворением активного ингредиента в очищенной воде с помощью одного или большего количества щелочных агентов, таких как гидроксид натрия и меглумин. Необязательно, можно прибавить солюбилизатор и/или замедлитель повторной кристаллизации. Содержание сухого вещества в исходном водном растворе обычно составляет от 10 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.%. Затем водный раствор подвергают распылительной сушке при комнатной температуре или предпочтительно при повышенных температурах, например, составляющих от 50 до 100°С, в прямоточном или противоточном устройстве для распылительной сушки при давлении распыления, равном, например, от 1 до 4 бар. В общем, условия распылительной сушки предпочтительно выбирать таким образом, чтобы в разделительном циклоне получить высушенный с помощью распылительной сушки гранулят, обладающий остаточной влажностью, составляющей <5 мас.%, предпочтительно <3,5 мас.%. Для этого температуру выходящего воздуха в устройстве для распылительной сушки предпочтительно поддерживать при значении, равном примерно от 80 до 90°С, и, соответственно, регулировать другие технологические параметры, такие как давление распыления, скорость распыления, температура входящего воздуха и т.п.
Полученный высушенный с помощью распылительной сушки гранулят предпочтительно представляет собой тонкоизмельченный порошок, обладающий следующим распределением частиц по размерам:
б10: <20 мкм, предпочтительно <10 мкм, б50: <80 мкм, предпочтительно от 20 до 55 мкм, б90: <350 мкм, предпочтительно от 50 до 150 мкм.
После распылительной сушки активный ингредиент телмисартан, а также инертные наполнители, содержащиеся в высушенном с помощью распылительной сушки грануляте, находятся в основном в аморфном состоянии, в котором не обнаруживается кристалличность. С физической точки зрения высушенный с помощью распылительной сушки гранулят является затвердевшим раствором или стеклом,
- 5 013053 обладающим температурой стеклования Тд, предпочтительно составляющей >50°С, более предпочтительно >80°С.
В пересчете на 100 мас.ч. активного ингредиента телмисартана высушенный с помощью распылительной сушки гранулят предпочтительно содержит от 5 до 200 мас.ч. щелочного агента и, необязательно, солюбилизатор и/или замедлитель кристаллизации.
Растворимый в воде разбавитель обычно используется в количестве, составляющем от 30 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.% в пересчете на массу композиции первого слоя таблетки.
Смазывающее вещество обычно прибавляют в премикс в количестве, составляющем от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 2 мас.% в пересчете на массу композиции первого слоя таблетки.
Смешивание проводят в две стадии, т. е. на первой стадии смешивания высушенный с помощью распылительной сушки гранулят и разбавитель смешивают с помощью, например, смесителя с большим сдвиговым усилием или смесителя свободного падения, и на второй стадии смешивания смазывающее вещество смешивают с премиксом также предпочтительно при воздействии большого сдвигового усилия. Однако способ, предлагаемый в настоящем изобретении, не ограничивается этими методиками смешивания и на стадиях с), 6), а также на последующих стадиях Г) и д) обычно можно использовать альтернативные методики смешивания, такие как, например, смешивание в контейнере с промежуточным просеиванием.
Для приготовления композиции второго слоя таблетки, включающей амлодипин, можно использовать различные производственные технологии, например технологии прямого прессования, мокрого гранулирования или вальцового уплотнения.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу приготовления композиции второго слоя таблетки, содержащего амлодипин, по технологии прямого прессования, включающей стадии:
(1) приготовления композиции, включающей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, один или большее количество наполнителей, таких как, например, микрокристаллическая целлюлоза, безводный гидрофосфат кальция или предварительно желатинизированный крахмал, вещество, обеспечивающее распадаемость, такое как гликолят натриевой соли крахмала или кросповидон, агент, регулирующий сыпучесть, такой как коллоидный диоксид кремния, и/или другие инертные наполнители путем смешивания компонентов в смесителе;
(2) необязательного сухого просеивания композиции, полученной на стадии (1), через сито для отделения слипшихся частиц и улучшения однородности содержимого и (3) смешивания композиции, полученной на стадии (2), и остальных инертных наполнителей, таких как смазывающее вещество стеарат магния, в смесителе.
В случае мокрого гранулирования амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль предварительно смешивают в грануляторе с большим сдвиговым усилием с подходящими наполнителями, такими как микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы или безводный гидрофосфат кальция, и агентами для мокрого связывания, такими как гидроксипропилметилцеллюлоза или повидон, веществами, обеспечивающими распадаемость, такими как кросповидон, и, необязательно, другими подходящими инертными наполнителями. Агломерацию порошка стимулируют путем прибавления гранулирующей жидкости (например, очищенной воды или этанола). После гранулирования при большом сдвиговом усилии гранулят подвергают мокрому просеиванию через подходящее сито и затем сушат с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем или лотковой вакуумной сушилки. Высушенные гранулы, необязательно, подвергают сухому просеиванию через подходящее сито. После прибавления смазывающего вещества (например, стеарата магния) и/или других инертных наполнителей смесь смешивают в смесителе свободного падения или в смесителе с большим сдвиговым усилием.
Альтернативными методиками мокрого гранулирования активного ингредиента и инертных наполнителей с гранулирующей жидкостью являются гранулирование в псевдоожиженном слое и однореакторное гранулирование.
В случае вальцового уплотнения или, другими словами, мокрого гранулирования или смесь амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли с частью инертных наполнителей, использующихся в технологии прямого прессования, или полную смесь, содержащую все инертные наполнители, обрабатывают с помощью обычного вальцового уплотнителя с получением лент, которые затем просеивают с получением гранул, которые, необязательно, смешивают с другими инертными наполнителями, такими как вещества, придающие скользкость, смазывающие вещества и антиадгезивы.
Композиции первого и второго слоя таблетки, описанные выше, можно спрессовать в двуслойную таблетку, обладающую заданной массой, подходящим размером и сопротивлением разрушению с помощью подходящего таблетирующего пресса. При изготовлении таблетки для улучшения смазывания, необязательно, можно использовать систему наружного опрыскивания пуансонов и матриц смазывающим веществом.
Для изготовления двуслойных таблеток, предлагаемых в настоящем изобретении, отдельные композиции слоев таблеток можно спрессовать в прессе для изготовления двуслойных таблеток, например в ротационном прессе в режиме изготовления двуслойных таблеток, по описанной выше методике. Для исключения перекрестного смешивания слоев таблетки (которое может привести к разложению амлоди
- 6 013053 пина) все остатки гранулята необходимо тщательно удалять при таблетировании путем интенсивного отсасывания стола матрицы в таблетирующей камере.
Описанный выше способ можно применять для изготовления таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, предназначенной для лечения гипертензии по отдельности или в комбинации с лечением или предупреждением патологического состояния, выбранного из группы, включающей хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, удар, инфаркт миокарда, преходящий ишемический приступ, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, резистентность к инсулину, нарушение переносимости глюкозы, преддиабет, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, метаболический синдром (синдром X), ожирение, дислипидемию, гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию С-реактивного белка в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина (а) в сыворотке, повышенную концентрацию гомоцистеина в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина низкой плотности (ЛНП)-холестерина в сыворотке, повышенную концентрацию связанной с липопротеином фосфолипазы (А2) в сыворотке, пониженную концентрацию липопротеина высокой плотности (ЛВП)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию ЛВП(2Ь)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию адипонектина в сыворотке, ухудшение познавательной способности и слабоумие.
Особенно предпочтительным является дополнительное лечение или предупреждение хронической стабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии, удара, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, диабета, дислипидемии или слабоумия.
Чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение, приведены представленные ниже неограничивающие примеры.
Примеры композиций
Пример 1. 2-Слойные таблетки телмисартан 80 мг/амлодипин 10 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в слое на основе телмисартана, % Содержание в слое на основе амлодипина, %
Телмисартан 80,000 16,667
Гидроксид натрия 6,720 1,400
Повидон 24,000 5,000
Меглумин 24,000 5,000
Сорбит 337,280 70,267
Стеарат магния 8,000 1,667
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий телмисартан 480,000 100,000
Амлодипинмезилат 12,800 6,400
Микрокристаллическая 100,000 50,000
целлюлоза
Гидрофосфат кальция 79,700 39,850
Гликолят натриевой соли 6,000 3,000
крахмала Стеарат магния 1,500 0,750
Весь слой, содержащий 200,000 100,000
амлодипин
Вся 2-слойная таблетка 680,000
* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.
- 7 013053
Пример 2. 2-Слойные таблетки телмисартан 80 мг/амлодипин 5 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в Содержание в слое на основе слое на основе телмисартана, % амлодипина, %
Телмисартан 80,000 16,667
Гидроксид натрия 6,720 1,400
Повидон 24,000 5,000
Меглумин 24,000 5,000
Сорбит 337,280 70,267
Стеарат магния 8,000 1,667
Очищенная вода * * *
Компоненты мг/таблетка Содержание в слое на основе телмисартана, % Содержание в слое на основе амлодипина, %
Весь слой, содержащий 480,000 100,000
телмисартан
Амлодипинбезилат 6,944 3,472
Микрокристаллическая 100,000 50,000
целлюлоза
Гидрофосфат кальция 85,556 42,778
Гликолят натриевой соли 6,000 3,000
крахмала
Стеарат магния 1,500 0,750
Весь слой, содержащий 200,000 100,000
амлодипин
Вся 2-слойная таблетка 680,000 * Летучий компонент, не остается в готовом препарате.
Пример 3. 2-Слойные таблетки телмисартан 80 мг/амлодипин 2,5 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в Содержание в слое на основе слое на основе телмисартана, % амлодипина, %
Телмисартан 80,000 16,667
Гидроксид натрия 6,720 1,400
Повидон 24,000 5,000
Меглумин 24,000 5,000
Сорбит 337,280 70,267
Стеарат магния 8,000 1,667
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий телмисартан 480,000 100,000
Амлодипин мезилат 3,200 1,600
Микрокристаллическая 100,000 50,000
целлюлоза
Гидрофосфат кальция 89,300 44,650
Гликолят натриевой соли 6,000 3,000
крахмала
Стеарат магния 1,500 0,750
Весь слой, содержащий 200,000 100,000
амлодипин
Компоненты мг/таблетка Содержание в Содержание в
слое на основе слое на основе
телмисартана, % амлодипина, %
Вся 2-слойная таблетка 680,000
* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.
- 8 013053
Пример 4. 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 10 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в Содержание в слое на основе слое на основе телмисартана, % амлодипина, %
Телмисартан 40,000 16,667
Гидроксид натрия 3,360 1,400
Повидон 12,000 5,000
Меглумин 12,000 5,000
Сорбит 168,640 70,267
Стеарат магния 4,000 1,667
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий телмисартан 240,000 100,000
Амлодипинмалеат 12,840 3,210
Микрокристаллическая 200,000 50,000
целлюлоза Предварительно желатинизированный 171,600 42,790
крахмал Гликолят натриевой соли 12,000 3,000
крахмала Коллоидный диоксид 2,000 0,500
кремния Стеарат магния 2,000 0,500
Весь слой, содержащий 400,000 100,000
амлодипин
Вся 2-слойная таблетка 640,000 * Летучий компонент, не остается в готовом препарате.
Пример 5. 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 5 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в слое на основе телмисартана, % Содержание в слое на основе амлодипина, %
Телмисартан 40,000 16,667
Гидроксид натрия 3,360 1,400
Повидон 12,000 5,000
Меглумин 12,000 5,000
Сорбит 168,640 70,267
Стеарат магния 4,000 1,667
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий телмисартан 240,000 100,000
Амлодипинмалеат 6,420 3,210
Микрокристаллическая 100,000 50,000
целлюлоза Предварительно желатинизированный 85,580 42,790
крахмал Гликолят натриевой соли 6,000 3,000
крахмала Коллоидный диоксид 1,000 0,500
кремния Стеарат магния 1,000 0,500
Весь слой, содержащий 200,000 100,000
амлодипин
Вся 2-слойная таблетка 440,000 * Летучий компонент, не остается в готовом препарате.
- 9 013053
Пример 6: 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 2,5 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в слое на основе телмисартана, % Содержание в слое на основе амлодипина, %
Телмисартан 40,000 16,667
Гидроксид натрия 3,360 1,400
Повидон 12,000 5,000
Меглумин 12,000 5,000
Сорбит 168,640 70,267
Стеарат магния 4,000 1,667
Компоненты мг/таблетка Содержание в слое на основе телмисаргаиа, % Содержание в слое на основе амлодипина, %
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий телмисартан 240,000 100,000
Амлодипинмалеат 3,210 3,210
Микрокристаллическая 50,000 50,000
целлюлоза Предварительно желатинизированный 42,790 42,790
крахмал Гликолят натриевой соли 3,000 3,000
крахмала Коллоидный диоксид 0,500 0,500
кремния Стеарат магния 0,500 0,500
Весь слой, содержащий амлодипин 100,000 100,000
Вся 2-слойная таблетка 340,000
* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.
- 10 013053
Пример 7. 2-Слойные таблетки телмисартан 20 мг/амлодипин 10 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в слое на основе телмисартана, % Содержание в слое на основе амлодипина, %
Телмисартан 20,000 16,667
Гидроксид натрия 1,680 1,400
Повидон 6,000 5,000
Меглумин 6,000 5,000
Сорбит 84,320 70,267
Стеарат магния 2,000 1,667
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий 120,000 100,000
телмисартан
Амлодипинмалеат 12,840 6,420
Моногидрат лактозы 100,000 50,000
Микрокристаллическая 74,160 37,080
целлюлоза
Повидон 6,000 3,000
Компоненты мг/таблетка Содержание в Содержание в слое на основе слое на основе ___________________________________телмисартана, % амлодипина, % Кросповидон 5,0002,500
Старил фумарат натрия 2,0001,000
Очищенная вода* * *
Весь слой, содержащий 200,000 100,000 амлодипин
Вся 2-слойная таблетка 320,000 * Летучий компонент, не остается в готовом препарате
Пример 8. 2-Слойные таблетки телмисартан 20 мг/амлодипин 5 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в Содержание в слое на основе слое на основе телмисартана, % амлодипина, %
Телмисартан 20,000 16,667
Гидроксид натрия 1,680 1,400
Повидон 6,000 5,000
Меглумин 6,000 5,000
Сорбит 84,320 70,267
Стеарат магния 2,000 1,667
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий телмисартан 120,000 100,000
Амлодипинмалеат 6,420 3,210
Моногидрат лактозы 100,000 50,000
Микрокристаллическая 80,580 40,290
целлюлоза
Повидон 6,000 3,000
Кросповидон 5,000 2,500
Старилфумарат натрия 2,000 1,000
Очищенная вода* * *
Весь слой, содержащий амлодипин 200,000 100,000
Вся 2-слойная таблетка 320,000
* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.
- 11 013053
Пример 9. 2-Слойные таблетки телмисартан 20 мг/амлодипин 2,5 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в Содержание в слое на основе слое на основе телмисартана, % амлодипина, %
Телмисартан 20,000 16,667
Гидроксид натрия 1,680 1,400
Повидон 6,000 5,000
Меглумин 6,000 5,000
Сорбит 84,320 70,267
Стеарат магния 2,000 1,667
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий телмисартан 120,000 100,000
Амлодипинмалеат 3,210 1,605
Моногидрат лактозы 100,000 50,000
Микрокристаллическая 83,790 41,895
целлюлоза
Повидон 6,000 3,000
Кросповидон 5,000 2,500
СтарилфуМарат натрия 2,000 1,000
Очищенная вода* * *
Весь слой, содержащий 200,000 100,000
амлодипин
Вся 2-слойная таблетка 320,000 * Летучий компонент, не остается в готовом препарате
Пример 10. 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 10 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в слое на основе телмисартана, % Содержание в слое на основе амлодипина, %
Телмисартан 40,000 16,667
Гидроксид натрия 3,360 1,400
Повидон 12,000 5,000
Меглумин 12,000 5,000
Сорбит 168,640 70,267
Стеарат магния 4,000 1,667
Очищенная вода * * *
Компоненты мг/таблетка Содержание в Содержание в
слое на основе слое на основе телмисартана, % амлодипина, %
Весь слой, содержащий телмисартан 240,000 100,000
Амлодипинмалеат 12,840 3,210
Микрокристаллическая 212,000 53,000
целлюлоза Предварительно желатинизированный 169,160 42,290
крахмал Желтый оксид железа 2,000 0,500
Коллоидный диоксид 2,000 0,500
кремния Стеарат магния 2,000 0,500
Весь слой, содержащий 400,000 100,000
амлодипин
Вся 2-слойная таблетка 640,000 * Летучий компонент, не остается в готовом препарате.
- 12 013053
Пример 11. 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 5 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в слое на основе телмисартана, % Содержание в слое на основе амлодипина, %
Телмисартан 40,000 16,667
Гидроксид натрия 3,360 1,400
Повидон 12,000 5,000
Меглумин 12,000 5,000
Сорбит 168,640 70,267
Стеарат магния 4,000 1,667
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий телмисартан 240,000 100,000
Амлодипинбезилат 6,944 3,472
Микрокристаллическая 120,000 60,000
целлюлоза Предварительно желатинизированный 70,056 35,028
крахмал Желтый оксид железа 1,000 0,500
Компоненты мг/таблетка Содержание в Содержание в
слое на основе слое на основе телмисартана, % амлодипина, %
Коллоидный диоксид кремния Стеарат магния 1,000 1,000 0,500 0,500
Весь слой, содержащий 200,000 100,000
амлодипин
Вся 2-слойная таблетка 440,000
* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.
Пример 12. 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 2,5 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в слое на основе телмисартана, % Содержание в слое на основе амлодипина, %
Телмисартан 40,000 16,667
Гидроксид натрия 3,360 1,400
Повидон 12,000 5,000
Меглумин 12,000 5,000
Сорбит 168,640 70,267
Стеарат магния 4,000 1,667
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий телмисартан 240,000 100,000
Амлодипинмезилат 3,200 1,600
Микрокристаллическая 120,000 60,000
целлюлоза Предварительно желатинизированный 73,300 36,650
крахмал Желтый оксид железа 0,500 0,250
Коллоидный диоксид 1,000 0,500
кремния Стеарат магния 2,000 1,000
Весь слой, содержащий 200,000 100,000
амлодипин
Вся 2-слойная таблетка 440,000
* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.
- 13 013053
Пример 13: 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 5 мг.
Компоненты мг/таблетка Содержание в слое на основе телмисартана, % Содержание в слое на основе амлодипина, %
Телмисартан 40,000 23,529
Полоксамер 8,000 4,706
Меглумин 40,000 23,529
Маннит 80,500 47,353
Стеарат магния 1,500 0,883
Очищенная вода * * *
Весь слой, содержащий 170,000 100,000
телмисартан
Амлодипинмалеат 6,420 3,210
Микрокристаллическая 100,000 50,000
целлюлоза
Предварительно 91,580 45,790
желатинизированный
крахмал
Коллоидный диоксид 1,000 0,500
кремния
Стеарат магния 1,000 0,500
Весь слой, содержащий 200,000 100,000
амлодипин
Вся 2-сдойная таблетка 370,000
* Летучий компонент, не остается в готовом препарате

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая таблетка, включающая первый слой, содержащий телмисартан в растворяющейся матрице таблетки, включающей щелочной агент, растворимый в воде разбавитель, и второй слой, содержащий амлодипин в распадающейся или разрушающейся матрице таблетки, включающей один или большее количество наполнителей, вещество, обеспечивающее распадаемость, и смазывающее вещество.
  2. 2. Таблетка по п.1, в которой телмисартан находится в основном в аморфной форме.
  3. 3. Таблетка по п.1, в которой растворяющаяся матрица таблетки характеризуется немедленным выделением.
  4. 4. Таблетка по п.1, в которой растворяющаяся матрица таблетки дополнительно включает другие инертные наполнители и вспомогательные вещества.
  5. 5. Таблетка по п.4, в которой щелочной агент выбран из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, основные аминокислоты и меглумин.
  6. 6. Таблетка по п.4, в которой растворимый в воде разбавитель выбран из группы, включающей моносахариды, такие как глюкоза; олигосахариды, такие как сахароза и лактоза; и гидроксисахара, такие как сорбит, маннит и ксилит.
  7. 7. Таблетка по п.4, в которой другие инертные наполнители и вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей связующие, носители, наполнители, смазывающие вещества, агенты, регулирующие сыпучесть, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, окрашивающие агенты, агенты, регулирующие рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы.
  8. 8. Таблетка по п.1, в которой распадающаяся или разрушающаяся матрица таблетки второго слоя дополнительно включает связующее, агент, регулирующий сыпучесть, или другие инертные наполнители и вспомогательные вещества.
  9. 9. Таблетка по п.1, в которой первый слой содержит 10-160, предпочтительно 20-80 или 40-80 мг телмисартана.
  10. 10. Таблетка по п.1, в которой второй слой содержит 1-20, предпочтительно 2,5-10 мг амлодипина.
  11. 11. Таблетка по любому из пп.1-10, в которой первый слой содержит телмисартан в форме фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Способ изготовления таблетки по п.1 путем спрессовывания первого и второго слоя композиции таблетки на прессе для таблеток с образованием двуслойной таблетки, отличающийся тем, что композицию первого слоя таблетки получают посредством распылительной сушки водного раствора, содержащего телмисартан и щелочной агент, смешивания полученного высушенного с помощью распылительной сушки гранулята с растворимым в воде разбавителем с получением премикса и смешивания указанного премикса со смазывающим веществом с получением конечной смеси, а композицию второго слоя таб
    - 14 013053 летки получают посредством прямого прессования, мокрого гранулирования и процесса вальцового уплотнения.
  13. 13. Применение таблетки по п.1 для лечения гипертензии по отдельности или в комбинации с лечением или предупреждением патологического состояния, выбранного из группы, включающей хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, удар, инфаркт миокарда, преходящий ишемический приступ, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, резистентность к инсулину, нарушение переносимости глюкозы, преддиабет, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, метаболический синдром (синдром X), ожирение, дислипидемию, гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию С-реактивного белка в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина (а) в сыворотке, повышенную концентрацию гомоцистеина в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина низкой плотности (ЛНП)-холестерина в сыворотке, повышенную концентрацию связанной с липопротеином фосфолипазы (А2) в сыворотке, пониженную концентрацию липопротеина высокой плотности (ЛВП)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию ЛВП(2Ь)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию адипонектина в сыворотке, ухудшение познавательной способности и слабоумие.
  14. 14. Применение по п.13, в котором патологическим состоянием, которое лечат или предупреждают, является хроническая стабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия, удар, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, диабет, дислипидемия или слабоумие.
EA200700977A 2004-11-05 2005-10-29 Двуслойная таблетка, содержащая телмисартан и амлодипин EA013053B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04026234 2004-11-05
PCT/EP2005/011596 WO2006048208A1 (en) 2004-11-05 2005-10-29 Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700977A1 EA200700977A1 (ru) 2007-10-26
EA013053B1 true EA013053B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=35757435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700977A EA013053B1 (ru) 2004-11-05 2005-10-29 Двуслойная таблетка, содержащая телмисартан и амлодипин

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20060110450A1 (ru)
EP (1) EP1814527B2 (ru)
JP (1) JP5134963B2 (ru)
KR (1) KR20070085801A (ru)
CN (2) CN101052381A (ru)
AR (1) AR051618A1 (ru)
AU (1) AU2005300787B2 (ru)
BR (1) BRPI0517809B1 (ru)
CA (1) CA2582049C (ru)
CY (1) CY1114957T1 (ru)
DK (1) DK1814527T4 (ru)
EA (1) EA013053B1 (ru)
ES (1) ES2452019T5 (ru)
HR (1) HRP20140212T1 (ru)
IL (1) IL182926A (ru)
ME (1) ME01615B (ru)
MX (1) MX366895B (ru)
MY (1) MY150758A (ru)
NO (1) NO20071514L (ru)
NZ (1) NZ555284A (ru)
PE (2) PE20061046A1 (ru)
PL (1) PL1814527T5 (ru)
PT (1) PT1814527E (ru)
RS (1) RS53141B (ru)
SI (1) SI1814527T1 (ru)
TW (1) TWI355268B (ru)
UA (1) UA89065C2 (ru)
UY (1) UY29188A1 (ru)
WO (1) WO2006048208A1 (ru)
ZA (1) ZA200702119B (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101384841B1 (ko) * 2005-06-27 2014-04-15 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를함유한 약학 제제
WO2007001067A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid dosage form comprising an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
CN102160865A (zh) 2006-05-16 2011-08-24 诺普神经科学股份有限公司 R(+)和s(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法
EP2465500A1 (en) 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
AR061627A1 (es) * 2006-06-27 2008-09-10 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina, e hidroclorotiazida, y metodo para elaborarlas
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
KR100888131B1 (ko) 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
TWI488658B (zh) * 2006-12-26 2015-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 溶出性之改善方法
AU2008224844B2 (en) * 2007-03-14 2012-08-09 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
CN102186350A (zh) 2008-08-19 2011-09-14 诺普神经科学股份有限公司 使用(r)-普拉克索的组合物与方法
JO3239B1 (ar) * 2008-09-22 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات جالينية من مركبات عضوية
CZ2008740A3 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
UA102721C2 (ru) 2009-01-23 2013-08-12 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Твердая фармацевтическая композиция, которая содержит амлодипин и лозартан, и способ ее получения
TW201109040A (en) 2009-05-20 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Vetmed Oral suspension comprising telmisartan
CN104958273B (zh) * 2009-05-27 2017-10-13 株式会社茶山医化 含有泡腾层的多层片
CA2765876A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
DK2448561T3 (da) * 2009-06-30 2013-11-25 Sanofi Sa Faste farmaceutiske fast dosis-sammensætninger omfattende irbesartan og amlodipin, deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse
CN101947219B (zh) * 2009-12-01 2012-04-18 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种复方替米沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物及其制备方法
CN102085201B (zh) * 2009-12-08 2014-05-07 华润双鹤药业股份有限公司 阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂
CN101797250A (zh) * 2010-04-22 2010-08-11 重庆市力扬医药开发有限公司 一种稳定的复方制剂
CN102274223B (zh) * 2010-06-12 2012-10-24 重庆市力扬医药开发有限公司 含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂
EP2632438A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
CN102058591A (zh) * 2010-12-16 2011-05-18 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种左旋氨氯地平和替米沙坦的复方制剂
KR20140030237A (ko) * 2011-05-23 2014-03-11 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 고체 약제학적 조성물
US9512096B2 (en) 2011-12-22 2016-12-06 Knopp Biosciences, LLP Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
CN103169701B (zh) * 2011-12-22 2015-05-13 天津康鸿医药科技发展有限公司 替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法
CN203123076U (zh) * 2012-03-12 2013-08-14 成都自豪药业有限公司 替米沙坦氨氯地平片
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
LT3019167T (lt) 2013-07-12 2021-03-25 Knopp Biosciences Llc Eozinofilų ir (arba) bazofilų padidintų kiekių gydymas
JP6141580B2 (ja) * 2013-08-02 2017-06-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ラノラジンおよびドロネダロンの医薬組成物
WO2015023786A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
US9763918B2 (en) 2013-08-13 2017-09-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
CN103463082A (zh) * 2013-09-10 2013-12-25 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法
KR101910901B1 (ko) * 2013-11-29 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR20150111686A (ko) * 2014-03-26 2015-10-06 주식회사 종근당 산화안정성이 향상된 텔미사르탄 및 (ｓ)-암로디핀을 포함하는 약제학적 제제
CN104000821B (zh) * 2014-06-02 2020-06-19 浙江华海药业股份有限公司 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂及其制备方法
WO2016029290A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Duchesnay Inc. Plurimodal release formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof
CN104188968B (zh) * 2014-09-23 2017-01-18 广西壮族自治区药用植物园 一种抗高血压的口服片剂及其制备方法
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR101750689B1 (ko) * 2015-09-15 2017-06-26 주식회사 종근당 약제학적 복합제제
KR101710441B1 (ko) * 2015-12-28 2017-02-28 신풍제약주식회사 안정성 및 용출성이 향상된 정제
KR101823071B1 (ko) * 2016-02-15 2018-01-29 한림제약(주) 텔미사르탄-함유 정제의 제조방법
JP6411662B2 (ja) * 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
WO2018030559A1 (ko) * 2016-08-11 2018-02-15 주식회사 인트로팜텍 텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제
CN106420739A (zh) * 2016-10-31 2017-02-22 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法
KR101883664B1 (ko) 2016-11-29 2018-07-31 안국약품 주식회사 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단층 복합정제 및 이의 제조방법
CN107519144A (zh) * 2017-07-25 2017-12-29 江西中医药大学 一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法
KR20190023940A (ko) 2017-08-30 2019-03-08 대원제약주식회사 안정성 및 용출율이 개선된 텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 함유하는 복합제제 및 그 제조방법
KR20190023939A (ko) 2017-08-30 2019-03-08 대원제약주식회사 텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 함유하는 복합제제 및 그 제조방법
KR102108396B1 (ko) * 2018-04-25 2020-05-07 제일약품주식회사 약학적 제제
TWI745725B (zh) * 2019-07-29 2021-11-11 生達化學製藥股份有限公司 速放醫藥組成物
EP4093381A1 (en) 2020-01-20 2022-11-30 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine
CN116898816A (zh) * 2023-08-31 2023-10-20 北京百奥药业有限责任公司 一种替米沙坦氨氯地平片及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059327A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof
WO2003097045A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2005070462A2 (en) * 2004-01-12 2005-08-04 Sepracor, Inc. Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4265847A (en) * 1978-03-30 1981-05-05 Kirby Pharmaceuticals Ltd Tabletting process
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US6162802A (en) † 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
US5496831A (en) * 1994-05-13 1996-03-05 The General Hospital Corporation Inhibition of insulin-induced adiposis
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
ES2246575T3 (es) * 1998-06-17 2006-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Prevencion del infarto cerebral mediante la administracion de una combinacion de un farmaco antiplaquetario bloqueador del receptor adp y un farmaco antihipertensivo.
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
US7064141B1 (en) * 1999-04-28 2006-06-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for preventing, treating or inhibiting development of simple retinopathy and preproliferative retinopathy
US6784207B2 (en) * 2000-08-04 2004-08-31 Roche Vitamins Inc. Phytanic acid derivative compositions
AT5874U1 (de) * 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
US20030078190A1 (en) * 2001-05-25 2003-04-24 Weinberg Marc S. Methods for tissue protection using highly effective inhibition of the renin-angiotensin system
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US20030114469A1 (en) * 2001-09-27 2003-06-19 Cohen David Saul Combinations
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US6828339B2 (en) * 2001-11-21 2004-12-07 Synthon Bv Amlodipine salt forms and processes for preparing them
AUPS236902A0 (en) * 2002-05-16 2002-06-13 Northern Sydney Area Health Service Composition and method for treating hypertension
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) * 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
DE10301371A1 (de) * 2003-01-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE502004003880D1 (de) * 2003-01-16 2007-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmazeutische kombination zur prophylaxe oder therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen krankheiten
US9029363B2 (en) * 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059327A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof
WO2003097045A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2005070462A2 (en) * 2004-01-12 2005-08-04 Sepracor, Inc. Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NEUTEL J.M. ET AL.: "The efficacy and safety of telmisartan compared to enalapril in patients with severe hypertension", INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PRACTICE, vol. 53, no. 3, 1999, pages 175-178, XP008060086, abstract, page 175, left-hand column, paragraph 1 - right-hand column, paragraph 2, page 177, left-hand column, paragraph 6 - right-hand column, paragraph 4, page 178, left-hand column, paragraph 4 - right-hand column, paragraph 2 *
STANGIER J. ET AL.: "PHARMACOKINETICS OF REPEATED ORAL DOSES OF AMLODIPINE AND AMLODIPINE PLUS TELMISARTAN IN HEALTHY VOLUNTEERS", JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, LIPPINCOTT CO, HAGERSTOWN, MD, US, vol. 40, no. 12, PART 1, December, 2000 (2000-12), pages 1347-1354, XP008058908, ISSN: 0091-2700, abstract, page 1348, right-hand column, paragraph 2, page 1349, left-hand column, lines 10-13, page 1353, left-hand column, paragraph 2, right-hand column, last paragraph *

Also Published As

Publication number Publication date
SI1814527T1 (sl) 2014-03-31
PL1814527T3 (pl) 2014-05-30
DK1814527T4 (da) 2020-12-07
BRPI0517809B1 (pt) 2022-05-17
NZ555284A (en) 2008-10-31
CY1114957T1 (el) 2016-12-14
UA89065C2 (ru) 2009-12-25
ME01615B (me) 2014-09-20
NO20071514L (no) 2007-03-22
ES2452019T5 (es) 2021-06-28
ZA200702119B (en) 2008-07-30
IL182926A (en) 2015-09-24
MX366895B (es) 2019-07-30
TW200630094A (en) 2006-09-01
MY150758A (en) 2014-02-28
PE20110216A1 (es) 2011-04-16
PE20061046A1 (es) 2006-11-01
PT1814527E (pt) 2014-01-16
AU2005300787A1 (en) 2006-05-11
JP5134963B2 (ja) 2013-01-30
ES2452019T3 (es) 2014-03-31
CA2582049C (en) 2010-08-24
EP1814527A1 (en) 2007-08-08
UY29188A1 (es) 2006-06-30
KR20070085801A (ko) 2007-08-27
CN101052381A (zh) 2007-10-10
IL182926A0 (en) 2007-09-20
EA200700977A1 (ru) 2007-10-26
DK1814527T3 (da) 2014-01-27
EP1814527B2 (en) 2020-11-18
CN103083318A (zh) 2013-05-08
AU2005300787B2 (en) 2011-05-26
RS53141B (en) 2014-06-30
WO2006048208A1 (en) 2006-05-11
AR051618A1 (es) 2007-01-24
JP2008518888A (ja) 2008-06-05
US20060110450A1 (en) 2006-05-25
BRPI0517809A (pt) 2008-10-21
EP1814527B1 (en) 2013-12-18
PL1814527T5 (pl) 2021-08-02
MX2007005235A (es) 2007-07-09
HRP20140212T1 (hr) 2014-04-11
TWI355268B (en) 2012-01-01
CA2582049A1 (en) 2006-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013053B1 (ru) Двуслойная таблетка, содержащая телмисартан и амлодипин
KR100851770B1 (ko) 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 약제학적 정제 및이의 제조방법
US8586082B2 (en) Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
US20060078615A1 (en) Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
JP5742045B2 (ja) 医薬組成物
IL167610A (en) Solid pharmaceutival formulations comprising telmisartan
EP1718281A1 (en) Multilayer tablet
US8980870B2 (en) Solid telmisartan pharmaceutical formulations
US20120270949A1 (en) Melt-granulated cinacalcet
US20220362235A1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
US20220387418A1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
US20220280500A1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
MX2007004286A (en) Bilayer tablet
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
RH4A Grant of a duplicate of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent
NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AZ KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ